ES2330692T3 - Uso de toxina botulinica para aliviar dolor testicular. - Google Patents
Uso de toxina botulinica para aliviar dolor testicular. Download PDFInfo
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Abstract
Una toxina botulínica para uso en un método para aliviar un dolor testicular, comprendiendo el método la etapa de administrar localmente la toxina botulínica a por lo menos un sitio anatómico seleccionado entre el grupo que consiste en: (a) un testículo; y (b) un tejido asociado con el testículo; aliviando así el dolor testicular.
Description
Uso de toxina botulínica para aliviar dolor
testicular.
La presente invención se refiere a una toxina
botulínica para uso en un método para aliviar un dolor testicular,
en particular un método para tratar un dolor testicular crónico.
Un dolor testicular (orquialgia) puede ser una
dolencia de duración breve o una dolencia de larga duración. Cuando
un dolor testicular dura tres meses o más, se denomina dolor
testicular crónico.
Un dolor testicular puede interferir de modo
importante con las actividades cotidianas del paciente. Por
desgracia, el dolor testicular crónico parece un problema creciente
entre la población masculina (Granitsiotis y col., European Urology
(2004) 45:430-436). Por otra parte, el tratamiento
del paciente con dolor testicular crónico es a menudo difícil y
ocupa una cantidad considerable del tiempo de la mayoría de los
urólogos.
El dolor testicular crónico puede asociarse con
(por ejemplo, estar causado por) diferentes etiologías como
traumatismo, infección, hidrocele, varicocele, tumor testicular,
vasectomía. Casi el 25% de estos casos son de origen desconocido.
Convencionalmente, el método para aliviar un dolor testicular
crónico es no quirúrgico, lo que incluye la administración de
antibióticos, analgésicos, medicaciones antiinflamatorias y bloqueos
regionales de nervios. Sin embargo, estos tratamientos no
quirúrgicos pueden no aliviar adecuadamente el dolor. Cuando el
tratamiento convencional fracasa, el siguiente curso de terapia no
está claro. Los médicos han intentado métodos radicales, por
ejemplo, orquiectomía inguinal, para aliviar el dolor. Sin embargo,
estos métodos radicales tienen un éxito limitado. Por ejemplo, se
ha comunicado que hasta el 80% de los pacientes que se han sometido
a una orquiectomía inguinal no experimentan un alivio adecuado del
dolor después de la operación.
Los genitales masculinos incluyen los
testículos, los conductos deferentes, las vesículas seminales, los
conductos eyaculadores, el pene y estructuras accesorias.
Los testículos son dos órganos glandulares, que
secretan el semen. Están suspendidos en el escroto por los cordones
espermáticos (fig. 1 y 2). Las cubiertas de los testículos son la
piel, la túnica dartos, la fascia intercrural, el escroto, el
cremáster, la fascia infundibuliforme, la tunica vaginalis y la
fascia intercrural.
El escroto es una bolsa cutánea que contiene los
testículos y partes de los cordones espermáticos. Está dividido en
su superficie en dos partes laterales por una cresta o rafe, que
continúa hacia delante hasta la superficie inferior del pene, y
hacia atrás, a lo largo de la línea media del perineo hasta el ano.
De estas dos partes laterales, la izquierda cuelga más abajo que la
derecha, en correspondencia con la mayor longitud del cordón
espermático izquierdo. El escroto consiste en dos capas, el
integumento y la túnica dartos. El integumento es muy fino, de un
color parduzco, y generalmente está envuelto en pliegues o arrugas.
Está provisto de folículos sebáceos, cuya secreción tiene un olor
peculiar, y está erizado de pelos crespos finamente dispersos, cuyas
raíces se ven a través de la piel. La túnica dartos (tunica
dartos) es una fina capa de fibras musculares no rayadas,
continuas, alrededor de la base del escroto, con las capas de la
fascia superficial de la ingle y el perineo; proyecta hacia dentro
un tabique, que divide la bolsa escrotal en dos cavidades para los
testículos, y se extiende entre el rafe y la superficie inferior
del pene, hasta su raíz.
La Fascia Intercrural (fascia intercolumnar o
fascia espermática externa) es una fina membrana, prolongada
hacia abajo alrededor de la superficie del cordón y el testículo
(véase página 411). Está separada de la túnica dartos por tejido
areolar poco firme.
El Cremáster consiste en haces dispersos de
fibras musculares conectadas conjuntamente en una cubierta continua
por tejido areolar intermedio.
La Fascia Infundibuliforme (tunica vaginalis
communis [testis et funiculi spermatici]) es una fina
capa, que reviste el cordón de manera poco firme; es una
continuación hacia abajo de la fascia transversal.
Los nervios son las ramas ilioinguinal y
lumboinguinal del plexo lumbar, las dos ramas perineales
superficiales del nervio pudendo interno y la rama pudenda del
nervio cutáneo femoral posterior.
El cordón espermático (funiculus
spermaticus) (fig. 2) se extiende desde el anillo inguinal
abdominal, en el que convergen las estructuras de las que está
compuesto, a la parte posterior del testículo. En la pared
abdominal el cordón pasa en oblicuo a lo largo del conducto
inguinal, tendiéndose al principio bajo el obliquus internus, y
sobre la fascia transversal; pero más cerca del pubis, descansa en
los ligamentos inguinal y lacunar, que tienen la aponeurosis del
obliquus externus enfrente, y el falce inguinal detrás. A
continuación se escapa en el anillo subcutáneo, y desciende casi
verticalmente al escroto. El cordón izquierdo es bastante más largo
que el derecho, y en consecuencia el testículo izquierdo cuelga algo
más bajo que su compañero.
El cordón espermático está compuesto por
arterias, venas, nódulos linfáticos, nervios y el conducto excretor
del testículo. Estas estructuras están conectadas conjuntamente por
tejido areolar, y revestidas por las capas arrastradas por el
testículo en su descenso.
Los nervios son el plexo espermático del
simpático, unidos por filamentos del plexo pélvico que acompañan a
la arteria del conducto deferente.
Los testículos están suspendidos en el escroto
por los cordones espermáticos, con el testículo izquierdo colgando
un poco más bajo que su compañero. Las dimensiones medias del
testículo son de 4 a 5 cm de longitud, 2,5 cm de anchura y 3 cm de
diámetro antero-posterior; su peso varía de 10,5 a
14 g. Cada testículo es de una forma oval comprimida lateralmente,
y que tiene una posición oblicua en el escroto; la extremidad
superior se dirige hacia delante y un poco en lateral; la inferior,
hacia atrás y un poco medial; el borde convexo anterior mira
adelante y hacia abajo, el borde posterior o recto, al que está
unido el cordón, hacia atrás y hacia arriba.
El borde anterior y las superficies laterales,
así como las dos extremidades del órgano, son convexos, libres,
lisos y van revestidos por la capa visceral de la tunica vaginalis.
El borde posterior, al que está unido el cordón, tiene sólo un
revestimiento parcial de esa membrana. Tendido sobre el borde
lateral de este borde posterior hay un cuerpo largo, estrecho y
aplanado, denominado epidídimo.
El epidídimo consiste en una parte central o
cuerpo; una extremidad superior agrandada, la cabeza (globus
major); y una extremidad inferior en punta, la cola (globus
minor), que continúa con el conducto deferente, el conducto del
testículo (fig. 3). La cabeza está conectada íntimamente con el
extremo superior del testículo por medio de los conductillos
eferentes de la glándula; la cola está conectada con el extremo
inferior por tejido celular, y un reflejo de la tunica vaginalis.
La superficie lateral, la cabeza y la cola del epidídimo están
libres y cubiertas por la membrana serosa; el cuerpo está también
revestido completamente por ella, salvo a lo largo de su borde
posterior; mientras, entre el cuerpo y el testículo hay una bolsa,
denominada seno del epidídimo (fosa digital). El epidídimo
está conectado a la parte posterior del testículo por un pliegue de
la membrana serosa.
En la extremidad superior del testículo, justo
debajo de la cabeza del epidídimo, hay un diminuto cuerpo oval
sésil, el apéndice del testículo (hidátide de Morgagni); es
el vestigio del extremo superior del conducto de Müller. En la
cabeza del epidídimo hay un segundo apéndice pequeño y pedunculado
(a veces duplicado); se denomina apéndice del epidídimo
(hidátide pedunculada), y habitualmente se contempla como un
conducto eferente desprendido.
El testículo está revestido por tres túnicas: la
tunica vaginalis, la tunica albuginea y la tunica vasculosa. La
Tunica Vaginalis (tunica vaginalis propria testis) es la
cubierta serosa del testículo. Es una bolsa de membrana serosa,
derivada del saco vaginal del peritoneo, que en el feto precedió al
descenso del testículo desde el abdomen al escroto. Después de este
descenso, esa parte de la bolsa que se extiende desde el anillo
inguinal abdominal a cerca de la parte superior de la glándula se
oblitera; la parte inferior permanece en un saco cerrado, que
reviste la superficie del testículo, y se refleja en la superficie
interna del escroto; de ahí que pueda describirse como consistente
en una lámina visceral y una parietal.
La lámina visceral (lamina visceralis)
cubre la mayor parte del testículo y el epidídimo, conectando el
segundo al testículo por medio de un pliegue diferenciado. Desde el
borde posterior de la glándula se refleja en la superficie interna
del escroto.
La lámina parietal (lamina parietalis) es
bastante más extensa que la visceral, extendiéndose hacia arriba
durante una cierta distancia enfrente y en el lado medial del
cordón, y llegando debajo del testículo. La superficie interna de
la tunica vaginalis es lisa, y está cubierta por una capa de células
endoteliales. El intervalo entre las láminas visceral y parietal
constituye la cavidad de la tunica vaginalis.
La Tunica Albuginea es la cubierta fibrosa del
testículo. Es una membrana densa, de un color blanco azulado,
compuesta por haces de tejido fibroso blanco que se entrelazan en
todas direcciones. Está cubierta por la tunica vaginalis, excepto
en los puntos de unión del epidídimo al testículo, y a lo largo de
su borde posterior, en el que los vasos espermáticos entran en la
glándula. Se aplica a la tunica vasculosa sobre la sustancia
glandular del testículo, y, en su borde posterior, se refleja en el
interior de la glándula, formando un tabique vertical incompleto,
denominado mediastino testicular (corpus Highmori).
El mediastino testicular se extiende desde la
extremidad superior a cerca de la inferior de la glándula, y es más
ancho arriba que abajo. Desde su parte anterior y los laterales se
emiten numerosos tabiques imperfectos (trabéculas), que
irradian hacia la superficie del órgano, y están unidos a la tunica
albuginea. Dividen el interior del órgano en una serie de espacios
incompletos que tienen forma un tanto de cono, siendo anchos en sus
bases en la superficie de la glándula, y estrechándose cuando
convergen en el mediastino. El mediastino da sostén a los vasos y
el conducto del testículo en su paso a y desde la sustancia de la
glándula.
El género Clostridium tiene más de ciento
veintisiete especies, agrupadas de acuerdo con su morfología y
funciones. La bacteria anaerobia gram-positiva
Clostridium botulinum produce una potente toxina
polipeptídica clostridial, la toxina botulínica, que causa una
enfermedad neuroparalizante en seres humanos y animales referida
como botulismo. Las esporas de Clostridium botulinum se
encuentran en el suelo y pueden crecer en recipientes de alimentos
inadecuadamente esterilizados y sellados de envasadoras domésticas,
que son la causa de muchos de los casos de botulismo. Los efectos
del botulismo aparecen normalmente de 18 a 36 horas después de comer
los alimentos infectados con un cultivo o esporas de Clostridium
botulinum. La toxina botulínica puede pasar aparentemente sin
atenuar a través de la mucosa del tracto digestivo y atacar a las
neuronas motoras periféricas. Los síntomas de intoxicación con
toxina botulínica pueden progresar desde dificultad para caminar,
deglutir y hablar a parálisis de los músculos respiratorios y
muerte.
La toxina botulínica de tipo A es el agente
biológico natural más letal conocido por el hombre. Aproximadamente
50 picogramos de una toxina botulínica de tipo A disponible
comercialmente (complejo de toxina clostridial
purificada)^{1} es una DL_{50} en ratones (es decir, 1
unidad). Una unidad de BOTOX® contiene aproximadamente 50
picogramos (aproximadamente 56 attomoles) de complejo de toxina
botulínica de tipo A. De modo interesante, sobre una base molar, la
toxina botulínica de tipo A es aproximadamente 1.800 millones de
veces más letal que la difteria, aproximadamente 600 millones de
veces más letal que el cianuro de sodio, aproximadamente 30
millones de veces más letal que la toxina de la cobra y
aproximadamente 12 millones de veces más letal que el cólera.
Singh, Critical Aspects of Bacterial Protein Toxins, páginas
63-84 (capítulo 4) de Natural Toxins II, editado
por B. R. Singh y col., Plenum Press, Nueva York (1996) (donde la
DL_{50} nominal de toxina botulínica de tipo A de 0,3 ng igual a
1 U se corrige por el hecho de que aproximadamente 0,05 ng de
BOTOX® es igual a 1 unidad). Una unidad (U) de toxina botulínica se
define como la DL_{50} en inyección intraperitoneal en ratones
hembra Swiss Webster que pesan de 18 a 20 gramos cada uno.
Se han caracterizado siete toxinas clostridiales
botulínicas inmunológicamente distintas, siendo respectivamente los
serotipos de toxinas clostridiales botulínicas A, B, C_{1}, D, E,
F y G cada uno de los cuales se distingue por neutralización con
anticuerpos específicos del tipo. Los diferentes serotipos de toxina
botulínica varían en las especies animales a las que afectan y en
la gravedad y duración de la parálisis que evocan. Por ejemplo, se
ha determinado que la toxina botulínica de tipo A es 500 veces más
potente, según se mide por la velocidad de parálisis producida en
la rata, que es toxina botulínica de tipo B. Adicionalmente, se ha
determinado que la toxina botulínica de tipo B es no tóxica en
primates a una dosis de 480 U/kg que es aproximadamente 12 veces la
DL_{50} del primate para toxina botulínica de tipo A. Moyer E y
col., Botulinum Toxin Type B: Experimental and Clinical
Experience, siendo el capítulo 6, páginas 71-85
de "Therapy With Botulinum Toxina", editado por Jankovic, J. y
col. (1994), Marcel Dekker, Inc. La toxina botulínica se une
aparentemente con alta afinidad a neuronas motoras colinérgicas, se
transloca en la neurona y bloquea la liberación de acetilcolina.
Con independencia del serotipo, el mecanismo
molecular de intoxicación por toxinas parece ser similar y afectar
a por lo menos tres etapas o fases. En la primera etapa del método,
la toxina se une a la membrana presináptica de la neurona objeto a
través de una interacción específica entre la cadena pesada, la
cadena H y un receptor superficial de células; se cree que el
receptor es diferente para cada tipo de toxina botulínica y para la
toxina tetánica. El segmento terminal de carboxilo de la cadena,
H_{C}, parece ser importante para la fijación de la toxina a la
superficie de la célula.
En la segunda etapa, la toxina cruza la membrana
plasmática de la célula intoxicada. La toxina primero es absorbida
por la célula a través de endocitosis mediada por receptores, y se
forma un endosoma que contiene la toxina. A continuación, la toxina
escapa del endosoma al citoplasma de la célula. Se cree que esta
etapa está mediada por el segmento terminal amino de la cadena H,
H_{N}, que activa un cambio conformacional de la toxina en
respuesta a un pH de aproximadamente 5,5 o inferior. Se sabe que los
endosomas poseen una bomba de protones que disminuye el pH
intraendosómico. El desplazamiento conformacional expone residuos
hidrófobos en la toxina, que permite que la toxina se integre en la
membrana endosómica. La toxina (o como mínimo la cadena ligera) se
transloca entonces a través de la membrana endosómica en el
citoplasma.
La última etapa del mecanismo de actividad de la
toxina botulínica parece implicar la reducción del enlace de
disulfuro que se une a la cadena pesada, cadena H, y a la cadena
ligera, cadena L. La actividad tóxica conjunta de las toxinas
botulínica y tetánica está contenida en la cadena L de la
holotoxina; la cadena L es una endopeptidasa de zinc (Zn++) que
segmenta selectivamente proteínas esenciales para reconocimiento y
acoplamiento de vesículas que contienen neurotransmisores con la
superficie citoplásmica de la membrana plasmática, y la fusión de
las vesículas con la membrana plasmática. La toxina clostridial
tetánica, toxina botulínica de tipos B, D, F y G, causa degradación
de sinaptobrevina (también denominada proteína de membrana asociada
a vesículas (VAMP)), una proteína de membrana sinaptosómica. La
mayoría de las VAMP presentes en la superficie citoplásmica de la
vesícula sináptica es eliminada como consecuencia de cualquiera de
los episodios de segmentación. La toxina botulínica de serotipo A y
E escinde SNAP-25. En un principio se pensaba que la
toxina botulínica de serotipo C_{1} segmentaba la sintaxina, pero
se encontró que segmenta la sintaxina y SNAP-25.
Cada una de las toxinas botulínicas segmenta específicamente un
enlace diferente, excepto la toxina botulínica de tipo B (y la
toxina tetánica), que segmentan el mismo enlace.
\newpage
Aunque todos los serotipos de toxinas
botulínicas inhiben aparentemente la liberación de la acetilcolina
de neurotransmisores en la unión neuromuscular, lo hacen afectando
a diferentes proteínas neurosecretoras y/o segmentando estas
proteínas en diferentes sitios. Por ejemplo, las botulínicas de
tipos A y E segmentan la proteína sinaptosómica asociada de 25
kiloDalton (kD) (SNAP-25), pero se dirigen a
diferentes secuencias de aminoácidos dentro de esta proteína. Las
toxinas botulínicas de tipos B, D, F y G actúan sobre la proteína
asociada a vesículas (VAMP, también denominada sinaptobrevina), con
cada serotipo segmentando la proteína en un sitio diferente.
Finalmente, se ha demostrado que la toxina botulínica de tipo
C_{1} segmenta la sintaxina y SNAP-25. Estas
diferencias en el mecanismo de acción pueden afectar a la potencia
y/o duración de acción relativas de los diversos serotipos de
toxina botulínica. Aparentemente, puede encontrarse un sustrato para
una toxina botulínica en una diversidad de tipos de células
diferentes. Véase, por ejemplo, Gonelle-Gispert,
C., y col., SNAP-25a and -25b isoforms are both
expressed in insulin-secreting cells and can
function in insulin secretion, Biochem J. 1; 339 (pt
1):159-65:1999, y Boyd R. S. y col., The effect
of botulinum Clostridial toxin-B on insulin release
from a \exists-cell line, y Boyd R. S. y col.,
The insulin secreting \exists-cell line,
HIT-15, contains SNAP-25 which is
a target for botulinum Clostridial toxin-A,
ambos publicados en Mov Disord, 10(3):376:1995 (las células
B de islotes pancreáticos contienen por lo menos
SNAP-25 y sinaptobrevina).
El peso molecular de la molécula de proteínas de
toxina botulínica, para los siete serotipos conocidos de toxina
botulínica, es aproximadamente de 150 kD. De modo interesante, las
toxinas botulínicas son liberadas por la bacteria clostridial como
complejos que comprenden la molécula de proteína de toxina
botulínica de 150 kD junto con proteínas asociadas que no son
toxinas. Así, el complejo de toxina botulínica de tipo A puede ser
producido por bacteria clostridial como formas de 900 kD, 500 kD y
300 kD. La toxina botulínica de tipos B y C_{1} es producida
aparentemente sólo como complejo de 700 kD o 500 kD. La toxina
botulínica de tipo D es producida como complejos de 300 kD y 500
kD. Finalmente, la toxina botulínica de tipos E y F es producida
sólo como complejos de aproximadamente 300 kD. Se cree que los
complejos (es decir, peso molecular mayor que 150 kD
aproximadamente) contienen una proteína de hematoglutinina no toxina
y una proteína sin hemaglutinina no tóxica y no toxina. Estas dos
proteínas no toxinas (que junto con la molécula de toxina botulínica
comprenden el complejo de toxina clostridial relevante) pueden
actuar para proporcionar estabilidad frente a desnaturalización
para la molécula de toxina botulínica y protección frente a ácidos
digestivos cuando se ingiere la toxina. Adicionalmente, es posible
que los complejos de toxina botulínica más grandes (de peso
molecular mayor que 150 kD aproximadamente) puedan derivar en un
ritmo más lento de difusión de la toxina botulínica alejándose de
un sitio de inyección intramuscular de un complejo de toxina
botulínica.
Todos los serotipos de toxinas botulínicas están
formados por bacterias Clostridium botulinum como proteínas
de cadena única inactiva que deben ser segmentadas o cortadas por
proteasas para volverse neuroactivas. Las cepas bacterianas que
hacen que los serotipos de toxinas botulínicas A y G posean
proteasas endógenas y los serotipos A y G puedan, por tanto, ser
recuperados a partir de cultivos bacterianos predominantemente en su
forma activa. En contraste, los serotipos de toxinas botulínicas
C_{1}, D y E son sintetizados por cepas no proteolíticas y, por
tanto, se inactivan normalmente cuando se recuperan del cultivo. Los
serotipos B y F son producidos por cepas proteolíticas y no
proteolíticas y, por tanto, pueden recuperarse en la forma activa o
inactiva. Sin embargo, incluso las cepas proteolíticas que producen,
por ejemplo, el serotipo de toxina botulínica de tipo B sólo
segmentan una parte de la toxina producida. La proporción exacta de
moléculas cortadas con respecto a las no cortadas depende de la
duración de la incubación y de la temperatura del cultivo. Por
tanto, es probable que un cierto porcentaje de cualquier
preparación, por ejemplo, de la toxina botulínica de tipo B esté
inactivo, lo que explica posiblemente la menor potencia de la toxina
botulínica de tipo B en comparación con la toxina botulínica de
tipo A. La presencia de moléculas de toxina botulínica inactiva en
una preparación clínica contribuirá a la carga global de proteínas
de la preparación, que se ha vinculado con el aumento de la
antigenicidad, sin contribuir a su eficacia clínica.
Las toxinas botulínicas y los complejos de
toxinas pueden obtenerse, por ejemplo, de List Biological
Laboratories, Inc., Campbell, Calif.; Centre for Applied
Microbiology and Research, Porton Down, R.U.; Wako (Osaka, Japón),
así como de Sigma Chemicals de St Louis, Mo. Las toxinas botulínicas
disponibles comercialmente que contienen composiciones
farmacéuticas incluyen BOTOX® (complejo de toxina clostridial de
toxina botulínica de tipo A con albúmina de suero humano y cloruro
de sodio) disponible en Allergan, Inc., de Irvine, Calif. en viales
de 100 unidades como un polvo liofilizado que se reconstituirá con
cloruro de sodio al 0,9% antes de su uso), Dysport® (complejo de
hemaglutinina de toxina Clostridium botulinum de tipo A con
albúmina de suero humano y lactosa en la formulación), disponible
en Ipsen Limited, Berkshire, R.U. como un polvo que se reconstituirá
con cloruro de sodio al 0,9% antes de su uso) y MyoBoc^{TM} (una
solución inyectable que comprende toxina botulínica de tipo B,
albúmina de suero humano, succinato de sodio y cloruro de sodio a un
pH de aproximadamente 5,6, disponible en Elan Corporation, Dublín,
Irlanda).
El éxito de la toxina botulínica de tipo A para
tratar una diversidad de dolencias clínicas ha llevado a interesarse
en otros serotipos de toxinas botulínicas. Adicionalmente, la
toxina botulínica pura se ha usado para tratar a seres humanos.
Véase por ejemplo Kohl A., y col., Comparison of the effect of
botulinum toxin A (BOTOX (R)) with the
highly-purified Clostridial toxin (NT 201) in the
extensor digitorum brevis muscle test, Mov Disord 2000;
15(Supl. 3):165. De ahí que pueda prepararse una composición
farmacéutica usando una toxina botulínica pura.
Se sabe que la toxina botulínica de tipo A es
soluble en soluciones acuosas diluidas a pH de 4 a 6,8. A un pH por
encima de 7 aproximadamente, las proteínas no tóxicas
estabilizadoras se disocian de la toxina clostridial, para dar como
resultado una pérdida gradual de toxicidad, especialmente cuando el
pH y la temperatura aumentan. Schantz E. J., y col. Preparation
and characterization of botulinum toxin type A for human
treatment (en particular páginas 44-45), siendo
el capítulo 3 de Jankovic, J., y col., Therapy with Botulinum
Toxin, Marcel Dekker, Inc (1994).
La molécula de toxina botulínica
(aproximadamente 150 kDa), así como los complejos de toxina
botulínica (aproximadamente de 300 a 900 kDa), como el complejo de
toxina de tipo A, son también extremadamente susceptibles a
desnaturalización debido a desnaturalización de superficie, calor y
condiciones alcalinas. La toxina inactivada forma proteínas
toxoides que pueden ser inmunógenas. Los anticuerpos resultantes
pueden volver a un paciente refractario a la inyección de
toxinas.
Los estudios in vitro han indicado que la
toxina botulínica inhibe la liberación inducida por catión potasio
de acetilcolina y norepinefrina de cultivos de células primarios de
tejido del tronco del encéfalo. Adicionalmente, se ha comunicado
que la toxina botulínica inhibe la liberación evocada de glicina y
glutamato en cultivos primarios de neuronas de la médula espinal y
que en preparaciones de sinaptosomas encefálicas la toxina
botulínica inhibe la liberación de cada uno de los
neurotransmisores acetilcolina, dopamina, norepinefrina (Habermann
E., y col., Tetanus Toxin and Botulinum A and C Clostridial
toxins Inhibit Noradrenaline Release From Cultured Mouse Brain,
J Neurochem 51(2); 522-527:1988), CGRP,
sustancia P y glutamato (Sanchez-Prieto, J., y col.,
Botulinum toxin A Blocks Glutamate Exocytosis From Guinea Pig
Cerebral Cortical Synaptosomes, Eur J. Biochem 165;
675-681:1987). Así, cuando se usan concentraciones
adecuadas, la liberación evocada por estímulo de la mayoría de los
neurotransmisores es bloqueada por la toxina botulínica. Véase por
ejemplo Pearce, L. B., Pharmacologic Characterization of
Botulinum Toxin For Basic Science and Medicine, Toxicon
35(9); 1373-1412 en 1393; Bigalke H., y
col., Botulinum A Clostridial toxin Inhibits
Non-Cholinergic Synaptic Transmission in Mouse
Spinal Cord Neurons in Culture, Brain Research 360;
318-324:1985; Habermann E., Inhibition by Tetanus
and Botulinum A Toxin of the release of
[^{3}H]Noradrenaline and [^{3}H]GABA From Rat
Brain Homogenate, Experientia 44; 224-226:1988,
Bigalke H., y col., Tetanus Toxin and Botulinum A Toxin Inhibit
Release and Uptake of Various Transmitters, as Studied with
Particulate Preparations From Rat Brain and Spinal Cord,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 316;
244-251:1981, y; Jankovic J. y col., Therapy With
Botulinum toxin, Marcel Dekker, Inc., (1994), página 5.
La toxina botulínica de tipo A puede obtenerse
estableciendo y cultivando cultivos de Clostridium botulinum
en un fermentador y después recolectando y purificando la mezcla
fermentada de acuerdo con métodos conocidos. Todos los serotipos de
toxinas botulínicas se sintetizan inicialmente como proteínas de
cadena única inactivas que deben segmentarse o cortarse mediante
proteasas para volverse neuroactivas. Las cepas bacterianas que
forman serotipos de toxinas botulínicas A y G poseen proteasas
endógenas y, por tanto, los serotipos A y G pueden recuperarse de
cultivos bacterianos predominantemente en su forma activa. En
contraste, los serotipos de las toxinas botulínicas C_{1}, D y E
son sintetizados por cepas no proteolíticas y, por tanto,
normalmente se inactivan cuando se recuperan del cultivo. Los
serotipos B y F son producidos por cepas proteolíticas y no
proteolíticas y por tanto pueden recuperarse en la forma activa o
inactiva. Sin embargo, incluso las cepas proteolíticas que
producen, por ejemplo, el serotipo de toxina botulínica de tipo B
sólo segmentan una parte de la toxina producida. La proporción
exacta de moléculas cortadas o no cortadas depende de la duración de
incubación y de la temperatura del cultivo. Por tanto, es probable
que un cierto porcentaje de cualquier preparación de, por ejemplo,
la toxina botulínica de tipo B esté inactivo, lo que explica
posiblemente la potencia significativamente menor conocida de
toxina botulínica de tipo B en comparación con la toxina botulínica
de tipo A. La presencia de moléculas de toxina botulínica inactiva
en una preparación clínica contribuirá a la carga global de
proteínas de la preparación, que se ha vinculado con un aumento de
la antigenicidad, sin contribuir a su eficacia clínica.
Adicionalmente, se sabe que la toxina botulínica de tipo B tiene, en
inyección intramuscular, una duración de actividad más breve y es
también menos potente que la toxina botulínica de tipo A en el mismo
nivel de dosis.
Puede producirse toxina botulínica de tipo A
cristalina de alta calidad a partir de la cepa Hall A de Clostridium
botulinum con características de \geq 3\times10^{7} U/mg, una
A_{260}/A_{278} de menos de 0,60 y un patrón diferenciado de
formación de bandas en electroforesis en gel. Puede usarse el
procedimiento de Schantz conocido para obtener toxina botulínica
cristalina de tipo A, según se expone en Schantz, E. J., y col.,
Properties and use of Botulinum toxin and Other Microbial
Clostridial toxins in Medicine, Microbiol Rev. 56;
80-99:1992. Generalmente, el complejo de toxina
botulínica de tipo A puede aislarse y purificarse a partir de una
fermentación anaerobia mediante cultivo de Clostridium
botulinum de tipo A en un medio adecuado. También puede usarse
el procedimiento conocido, tras la separación de las proteínas no
toxinas, para obtener toxinas botulínicas puras, como por ejemplo:
toxina botulínica purificada de tipo A con un peso molecular de 150
kD aproximadamente con una potencia específica de
1-2 \times 10^{8} DL_{50} U/mg o superior;
toxina botulínica purificada de tipo B con un peso molecular de 156
kD aproximadamente con una potencia específica de
1-2 \times 10^{8} DL_{50} U/mg o superior, y;
toxina botulínica purificada de tipo F con un peso molecular de 155
kD aproximadamente con una potencia específica de
1-2 \times 10^{7} DL_{50} U/mg o superior.
Puede usarse la toxina botulínica pura (es
decir, la molécula de toxina botulínica de 150 kilodalton) o el
complejo de toxinas para preparar una composición farmacéutica.
Tanto la molécula como el complejo son susceptibles de
desnaturalización debido a desnaturalización de superficie, calor y
condiciones alcalinas. La toxina inactivada forma proteínas
toxoides que pueden ser inmunógenas. Los anticuerpos resultantes
pueden volver a un paciente refractario a la inyección de
toxinas.
Como en las enzimas en general, las actividades
biológicas de las toxinas botulínicas (que son peptidasas
intracelulares) dependen, por lo menos en parte, de su conformación
tridimensional. Así, la toxina botulínica de tipo A se destoxifica
por calor, diversos estiramientos superficiales de productos
químicos y secado de superficie. Adicionalmente, se sabe que la
dilución del complejo de toxinas obtenido por el cultivo,
fermentación y purificación conocidos para las concentraciones muy,
muy inferiores usadas para formulación de composición farmacéutica
produce una rápida destoxificación de la toxina a menos que esté
presente un agente adecuado de estabilización. La dilución de la
toxina a partir de cantidades de miligramos para una solución que
contenga nanogramos por mililitro presenta dificultades importantes
debido a la rápida pérdida de toxicidad específica para una
dilución tan importante. Como la toxina puede usarse meses o años
después de que se formule la composición farmacéutica que contiene
la toxina, la toxina puede estabilizarse con un agente de
estabilización como albúmina y gelatina.
Existe una composición farmacéutica, disponible
comercialmente, que contiene toxina botulínica y se vende bajo la
marca comercial BOTOX® (disponible en Allergan, Inc., de Irvine,
Calif.). BOTOX® consiste en un complejo de toxinas botulínicas
purificadas de tipo A, albúmina y cloruro de sodio empaquetado en
forma estéril secada al vacío. La toxina botulínica de tipo A está
hecha de un cultivo de la cepa de Hall de Clostridium
botulinum cultivado en un medio que contiene amina
N-Z y extracto de levadura. El complejo de toxina
botulínica de tipo A se purifica a partir de la solución de cultivo
mediante una serie de precipitaciones ácidas hasta un complejo
cristalino que consiste en la proteína de toxina activa de alto peso
molecular y una proteína de hemaglutinina asociada. El complejo
cristalino se vuelve a disolver en una solución que contiene suero
salino y albúmina y se filtra de forma estéril (0,2 micrómetros)
antes de secado al vacío. El producto secado al vacío se almacena
en un congelador a o por debajo de -5ºC. El BOTOX® puede
reconstituirse con solución salina estéril sin conservantes para
inyección intramuscular. Cada vial de BOTOX® contiene
aproximadamente 100 unidades (U) de complejo de toxina clostridial
purificada de toxina de Clostridium botulinum de tipo A, 0,5
miligramos de albúmina de suero humano y 0,9 miligramos de cloruro
de sodio en una forma estéril secada al vacío sin conservante.
Para reconstituir BOTOX® secado al vacío, se usa
solución salina normal estéril sin conservante (inyección de
cloruro de sodio al 0,9%) mediante extracción de la cantidad
apropiada de diluyente en la jeringuilla de tamaño apropiado. Como
el BOTOX® puede desnaturalizarse mediante burbujeo o agitación
violenta similar, el diluyente se inyecta suavemente en el vial.
Por motivos de esterilidad, el BOTOX® se administra preferentemente
en un plazo de cuatro horas después de que el vial se retire del
congelador y se reconstituya. Durante estas cuatro horas, el BOTOX®
reconstituido puede almacenarse en un refrigerador a entre
aproximadamente 2ºC y aproximadamente 8ºC. Se ha comunicado que el
BOTOX® en refrigerador constituido conserva su potencia durante por
lo menos dos semanas aproximadamente. Neurology,
48:249-53:1997.
Las toxinas botulínicas se han usado en
instalaciones clínicas para el tratamiento de trastornos
neuromusculares caracterizados por músculos esqueléticos
hiperactivos. La toxina botulínica de tipo A (BOTOX®) fue aprobada
por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos en 1989
para el tratamiento de blefarospasmo esencial, estrabismo y espasmo
hemifacial en pacientes de más de doce años. En 2000 la FDA aprobó
preparaciones comerciales de serotipos de toxina botulínica de tipo
A (BOTOX®) y tipo B (MyoBloc^{TM}) para el tratamiento de distonía
cervical, y en 2002 la FDA aprobó una toxina botulínica de tipo A
(BOTOX®) para el tratamiento cosmético de ciertas arrugas faciales
hipercinéticas (glabelares). Los efectos clínicos de la toxina
botulínica de tipo A intramuscular periférica se aprecian
habitualmente dentro de una semana desde la inyección y a veces en
un plazo de unas horas. La duración típica del alivio sintomático
(es decir, parálisis muscular flácida) a partir de una inyección
intramuscular única de toxina botulínica de tipo A puede ser de
aproximadamente tres meses, aunque en algunos casos se ha
comunicado que los efectos de una desnervación de una glándula, por
ejemplo una glándula salivar, inducida por toxina botulínica duran
varios años. Por ejemplo, se sabe que la toxina botulínica de tipo
A puede tener una eficacia de hasta 12 meses (Naumann M., y col.,
Botulinum toxin type A in the treatment of focal, axillary and
palmar hyperhidrosis and other hyperhidrotic conditions,
European J. Neurology 6 (Supl. 4):S111-S115:1999),
y en algunas circunstancias durante hasta 27 meses. Ragona, R. M.,
y col., Management of parotid sialocele with botulinum toxin,
The Laryngoscope 109:1344-1346:1999. Sin embargo,
la duración habitual de una inyección intramuscular de BOTOX® es
normalmente de aproximadamente 3 a 4 meses.
Se ha comunicado que se ha usado una toxina
botulínica de tipo A en diversas instalaciones clínicas, incluyendo
por ejemplo lo siguiente:
(1) aproximadamente 75-125
unidades de BOTOX® por inyección intramuscular (músculos múltiples)
para tratar distonía cervical;
(2) 5-10 unidades de BOTOX® por
inyección intramuscular para tratar líneas glabelares (surcos en las
cejas) (5 unidades inyectadas intramuscularmente en el músculo
procero y 10 unidades inyectadas intramuscularmente en cada músculo
corrugador superciliar);
(3) aproximadamente 30-80
unidades de BOTOX® para tratar estreñimiento por inyección
intraesfintérica del músculo puborrectal;
(4) aproximadamente 1-5 unidades
por músculo de BOTOX® inyectado intramuscularmente para tratar
blefarospasmo por inyección del músculo ocular orbicular
pretarsiano lateral del párpado superior y el ocular orbicular
pretarsiano lateral del párpado inferior;
(5) para tratar estrabismo, se ha inyectado
intramuscularmente en músculos extraoculares con entre
aproximadamente 1-5 unidades de BOTOX®, con la
cantidad inyectada variable basándose en el tamaño del músculo en el
que se inyectará y la extensión de la parálisis muscular deseada
(es decir, cantidad de corrección de dioptrías
deseada);
deseada);
(6) para tratar espasticidad de extremidades
superiores después de accidente cerebrovascular por inyecciones
intramusculares de BOTOX® en cinco músculos flexores diferentes de
las extremidades superiores, del modo siguiente:
- (a)
- flexor profundo de los dedos: 7,5 U a 30 U
- (b)
- flexor superficial de los dedos: 7,5 U a 30 U
- (c)
- flexor cubital del carpo: 10 U a 40 U
- (d)
- flexor radial del carpo: 15 U a 60 U
- (e)
- braquial del bíceps: 50 U a 200 U. En cada uno de los cinco músculos indicados se ha inyectado la misma sesión de tratamiento, de manera que el paciente reciba de 90 U a 360 U de BOTOX® en músculos flexores de las extremidades superiores en cada sesión de tratamiento;
\vskip1.000000\baselineskip
(7) para tratar migrañas, la inyección inyectada
pericranealmente (inyectada simétricamente en los músculos
glabelar, frontal y temporal) de 25 U de BOTOX® ha demostrado un
beneficio importante como tratamiento profiláctico de migraña en
comparación con el vehículo según se mide con medidas reducidas de
frecuencia de las migrañas, gravedad máxima, vómitos asociados y
uso agudo de la medicación durante un período de tres meses después
de la inyección de 25 U.
Adicionalmente, la toxina botulínica
intramuscular se ha usado en el tratamiento de temblores en
pacientes con enfermedad de Parkinson, aunque se ha comunicado que
los resultados no han sido extraordinarios.
Marjama-Lyons, J., y col.,
Tremor-Predominant Parkinson's Disease, Drugs
& Aging 16(4); 273-278:2000.
Se conoce el tratamiento de ciertos trastornos
gastrointestinales y de los músculos lisos con una toxina
botulínica. Véanse por ejemplo las patentes de EE.UU. nº 5.427.291
y 5.674.205 (Pasricha). Adicionalmente, se conoce la inyección
transuretral de una toxina botulínica en un esfínter de vejiga para
tratar un trastorno de la micción (véase por ejemplo Dykstra, D.
D., y col., Treatment of detrusor-sphincter
dyssynergia with botulinum A toxin: A double-blind
study, Arch Phys Med Rehabil 1990 Enero;
71:24-6), al igual que la inyección de una toxina
botulínica en la próstata para tratar hiperplasia prostática. Véase
por ejemplo la patente de EE.UU. nº 6.365.164 (Schmidt).
La patente de EE.UU. nº 5.766.605 (Sanders)
propone el tratamiento de varios trastornos autónomos, como
secreción excesiva de ácidos en el estómago, hipersalivación,
rinitis, con una toxina botulínica. Adicionalmente, se sabe que la
hipersecreción nasal es causada predominantemente por sobreactividad
de las glándulas nasales, que están principalmente bajo control
colinérgico y se ha demostrado que la aplicación de toxina
botulínica de tipo A a tejido mucoso nasal de mamíferos de los
turbinados del seno maxilar puede inducir una apoptosis temporal en
las glándulas nasales. Rohrbach S., y col., Botulinum toxin type
A induces apoptosis in nasal glands of guinea pigs, Ann Otol
Rhinol Laryngol 2001 Noviembre;
110(11):1045-50. Además, la aplicación local
de toxina botulínica A a una paciente humana con rinitis intrínseca
produjo una clara disminución de la hipersecreción nasal en cinco
días. Rohrbach S., y col., Minimally invasive application of
botulinum toxin type A in nasal hypersecretion, J
Oto-Rhino-Laryngol 2001
Noviembre-Diciembre;
63(6):382-4.
Se exponen varias dolencias, como hiperhidrosis
y cefalea, tratables con una toxina botulínica en el documento
WO-95/17.904 (PCT/US94/14.717) (Aoki). El documento
EP-0.605.501-B1 (Graham) expone el
tratamiento de parálisis cerebral con una toxina botulínica y la
patente de EE.UU. nº 6.063.768 (First) expone el tratamiento de
inflamación neurógena con una toxina botulínica.
Además de tener acciones farmacológicas en la
localización periférica, las toxinas botulínicas también pueden
tener efectos en el sistema nervioso central. El trabajo de Weigand
y col., (^{125}I-labelled botulinum A
Clostridial toxin: pharmacokinetics in cats after intramuscular
injection, Nauny-Schmiedeberg's. Arch.
Pharmacol. 1976; 292,161-165) y Habermann,
(^{125}I-labelled Clostridial toxin from
Clostridium botulinum A: preparation, binding to
synaptosomes and ascent to the spinal cord,
Nauny-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1974; 281,
47-56) demostró que la toxina botulínica es capaz de
ascender a la zona espinal por transporte retrógrado. De esta
forma, una toxina botulínica inyectada en una localización
periférica, por ejemplo intramuscularmente, puede ser transportada
de forma retrógrada a la médula espinal.
Los estudios in vitro han indicado que la
toxina botulínica inhibe la liberación inducida por catión potasio
de acetilcolina y norepinefrina desde cultivos de células primarios
de tejido del tronco del encéfalo. Adicionalmente, se ha comunicado
que la toxina botulínica inhibe la liberación evocada de glicina y
glutamato en cultivos primarios de neuronas de la médula espinal y
que en preparaciones de sinaptosomas encefálicos la toxina
botulínica inhibe la liberación de los neurotransmisores
acetilcolina, dopamina, norepinefrina, CGRP y glutamato.
La patente de EE.UU. nº 5.989.545 desvela que
puede usarse una toxina clostridial modificada o un fragmento de la
misma, preferentemente una toxina botulínica, conjugada químicamente
o fusionada de forma recombinante a una fracción objetivo en
particular para tratar el dolor por administración del agente a la
médula espinal.
También se ha propuesto una toxina botulínica
para el tratamiento de hiperhidrosis (sudoración excesiva, patente
de EE.UU. 5.766.605), cefalea (patente de EE.UU. 6.458.365), cefalea
con migraña (patente de EE.UU. 5.714.468), dolor postoperatorio y
dolor visceral (patente de EE.UU. 6.464.986), dolor por
administración intraespinal (patente de EE.UU. 6.113.915),
enfermedad de Parkinson por administración intracraneal (patente de
EE.UU. 6.306.403), conservación del cabello y crecimiento del
cabello (patente de EE.UU. 6.299.893), psoriasis y dermatitis
(patente de EE.UU. 5.670.484), lesiones musculares (patente de
EE.UU. 6.423.319), diversos cánceres (patente de EE.UU. 6.139.845),
trastornos pancreáticos (patente de EE.UU. 6.143.306), trastornos de
los músculos lisos (patente de EE.UU. 5.437.291, incluyendo
inyección de una toxina botulínica en los esfínteres esofágicos
superior e inferior, pilórico y anal), trastornos de la próstata
(patente de EE.UU. 6.365.164), inflamación, artritis y gota
(patente de EE.UU. 6.063.768), parálisis cerebral juvenil (patente
de EE.UU. 6.395.277), trastornos del oído interno (patente de
EE.UU. 6.265.379), trastornos tiroideos (patente de EE.UU.
6.358.513), trastornos paratiroideos (patente de EE.UU. 6.328.977).
Adicionalmente, se conocen implantes de toxinas de liberación
controlada (patentes de EE.UU. 6.306.423 y 6.312.708).
Cakmak y col. (2003) Urol Res
31:352-354 comunicaron una inyección de una toxina
botulínica en un músculo cremáster (que envuelve al testículo) para
tratar un testículo retráctil. Westhoff y col. (2002) Naunyn
Schmiedebergs Arch Pharmacol 365(Supl.) 2:R 48 comunicaron
una inyección de una toxina botulínica en un músculo iliopsoas (el
músculo que nace en la parte inferior de la espalda y se inserta en
el hueso del muslo (fémur)) para tratar síntomas como dolor en la
ingle. Sin embargo, ni Cakmak ni Westhoff enseñan o sugieren que
pueda administrarse una toxina botulínica al testículo o a los
tejidos conectados con el testículo para tratar un dolor
testicular.
La toxina tetánica, así como sus derivados (es
decir, con una fracción objeto no nativa), fragmentos, híbridos y
quimeras de la misma también puede tener utilidad terapéutica. La
toxina tetánica comporta muchas semejanzas con las toxinas
botulínicas. Así, tanto la toxina tetánica como las toxinas
botulínicas son polipéptidos formados por especies estrechamente
emparentadas de Clostridium (Clostridium tetani y
Clostridium botulinum, respectivamente). Adicionalmente,
tanto la toxina tetánica como las toxinas botulínicas son proteínas
de doble cadena compuestas por una cadena ligera (peso molecular de
aproximadamente 50 kD) unida covalentemente por un enlace de
disulfuro simple a una cadena pesada (peso molecular de
aproximadamente 100 kD). Por ello, el peso molecular de la toxina
tetánica y de cada una de las siete toxinas botulínicas (sin
complejos) es de aproximadamente 150 kD. Además, para la toxina
tetánica y las toxinas botulínicas, la cadena ligera comporta el
dominio que exige actividad biológica intracelular (proteasa),
mientras que la cadena pesada comprende la unión a receptores
(inmunógena) y los dominios translocacionales de membranas
celulares.
Además, tanto la toxina tetánica como las
toxinas botulínicas muestran una alta afinidad específica para
receptores de gangliósidos en la superficie de neuronas
colinérgicas presinápticas. La endocitosis mediada por receptores
de toxina tetánica por neuronas colinérgicas periféricas produce
transporte axonal retrógrado, bloqueo de la liberación de
neurotransmisores inhibidores de sinapsis centrales y una parálisis
espástica. Por el contrario, la endocitosis mediada por receptores
de toxina botulínica por neuronas colinérgicas periféricas produce
un transporte retrógrado escaso, si es que existe, inhibición de
exocitosis de acetilcolina desde las neuronas motoras periféricas
intoxicadas y una parálisis flácida.
Finalmente, la toxina tetánica y las toxinas
botulínicas se asemejan entre sí en su biosíntesis y su arquitectura
molecular. Así, existe una identidad global del 34% entre las
secuencias proteínicas de la toxina tetánica y la toxina botulínica
de tipo A, y una identidad de secuencia de hasta el 62% para algunos
dominios funcionales. Binz T. y col., The Complete Sequence of
Botulinum Clostridial toxin Type A and Comparison with Other
Clostridial toxins, J Biological Chemistry 265(16);
9153-9158:1990.
Normalmente sólo se libera un único tipo de
neurotransmisor de moléculas pequeñas por cada tipo de neurona en
el sistema nervioso de mamíferos. El neurotransmisor acetilcolina es
secretado por neuronas en muchas áreas del encéfalo, pero
específicamente por las células piramidales grandes de la corteza
motora, por varias neuronas diferentes en los ganglios basales, por
las neuronas motoras que inervan los músculos esqueléticos, por las
neuronas preganglionares del sistema nervioso autónomo (simpático y
parasimpático), por las neuronas posganglionares del sistema
nervioso parasimpático y por algunas de las neuronas posganglionares
del sistema nervioso simpático. Esencialmente, sólo las fibras
nerviosas simpáticas posganglionares para las glándulas sudoríparas,
los músculos piloerectores y algunos vasos sanguíneos son
colinérgicos, ya que la mayoría de las neuronas posganglionares del
sistema nervioso simpático secretan el neurotransmisor
norepinefrina. En la mayoría de los casos, la acetilcolina tiene un
efecto excitador. Sin embargo, se sabe que la acetilcolina tiene
efectos inhibidores en algunas de las terminaciones nerviosas
parasimpáticas periféricas, como inhibición de la frecuencia
cardiaca por el nervio vago.
Las señales eferentes del sistema nervioso
autónomo son transmitidas al cuerpo a través del sistema nervioso
simpático o del sistema nervioso parasimpático. Las neuronas
preganglionares del sistema nervioso simpático se extienden desde
los cuerpos celulares de las neuronas simpáticas preganglionares
situados en el cuerno intermediolateral de la médula espinal. Las
fibras nerviosas simpáticas preganglionares, que se extienden desde
el cuerpo celular, realizan sinapsis con las neuronas
posganglionares situadas en un ganglio simpático paravertebral o en
un ganglio prevertebral. Como las neuronas preganglionares del
sistema nervioso simpático y parasimpático son colinérgicas, la
aplicación de acetilcolina a los ganglios excitará a las neuronas
posganglionares simpáticas y parasimpáticas.
La acetilcolina activa dos tipos de receptores,
receptores muscarínicos y nicotínicos. Los receptores muscarínicos
se encuentran en todas las células efectoras estimuladas por las
neuronas posganglionares del sistema nervioso parasimpático así
como en las estimuladas por las neuronas colinérgicas
posganglionares del sistema nervioso simpático. Los receptores
nicotínicos se encuentran en la médula suprarrenal, así como dentro
de los ganglios autónomos, es decir, en la superficie celular de la
neurona posganglionar en la sinapsis entre las neuronas
preganglionares y posganglionares de los sistemas simpático y
parasimpático. Los receptores nicotínicos se encuentran también en
muchas terminaciones nerviosas no autónomas, por ejemplo en las
membranas de las fibras musculoesqueléticas en la unión
neuromuscular.
La acetilcolina se libera desde las neuronas
colinérgicas cuando las vesículas intracelulares, pequeñas y
claras, se funden con la membrana celular neuronal presináptica. Una
amplia variedad de células secretoras no neuronales, como las
células de la médula suprarrenal (así como la línea celular PC12) y
de los islotes pancreáticos, liberan catecolaminas y hormona
paratiroidea, respectivamente, desde vesículas grandes de núcleo
denso. La línea celular PC12 es un clon de células de feocromocitoma
de rata usado extensamente como un modelo de cultivo tisular para
estudios de desarrollo simpatosuprarrenal. La toxina botulínica
inhibe la liberación de los dos tipos de compuestos de los dos
tipos de células in vitro, permeabilizada (por ejemplo, por
electroporación) o por inyección directa de la toxina en la célula
desnervada. Se sabe también que la toxina botulínica bloquea la
liberación del neurotransmisor glutamato de cultivos celulares de
sinaptosomas corticales.
Se forma una unión neuromuscular en músculo
esquelético por la proximidad de axones a células musculares. Una
señal transmitida a través del sistema nervioso produce un potencial
de acción en el axón terminal, con activación de canales de iones y
liberación resultante del neurotransmisor acetilcolina desde las
vesículas sinápticas intraneuronales, por ejemplo en la placa
terminal motriz de la unión neuromuscular. La acetilcolina cruza el
espacio extracelular para unirse con proteínas receptoras de
acetilcolina en la superficie de la placa terminal muscular. Una
vez que se ha producido una unión suficiente, un potencial de acción
de la célula muscular provoca cambios específicos en los canales
iónicos de membrana, produciendo una contracción de las células
musculares. A continuación se libera acetilcolina desde las células
musculares y es metabolizada por colinesterasas en el espacio
extracelular. Los metabolitos se reciclan de nuevo en el axón
terminal para su reprocesamiento en más acetilcolina.
Según se expone anteriormente, los
procedimientos convencionales para tratar el dolor testicular tienen
una baja tasa de éxito para aliviar el dolor.
Lo que se necesita, por tanto, es un método
mejorado para aliviar el dolor testicular.
La presente invención satisface esta necesidad y
proporciona métodos mejorados para aliviar un dolor testicular.
Específicamente, la presente invención proporciona una toxina
botulínica para su uso en un método para aliviar el dolor
testicular, según se define en las reivindicaciones. En algunas
formas de realización, los métodos comprenden la etapa de
administrar localmente una toxina botulínica (por ejemplo, una
toxina botulínica de tipo A y/u otros tipos) a por lo menos un
sitio anatómico seleccionado entre el grupo que consiste en un
testículo y un tejido asociado con el testículo. Según se define en
la presente memoria descriptiva, un "tejido asociado con el
testículo" es un tejido que está conectado físicamente con el
testículo o un tejido que puede afectar funcionalmente al
testículo. Un "tejido asociado con el testículo" puede ser un
tejido conjuntivo, un tejido muscular o un tejido nervioso. Por
ejemplo, un tejido asociado con el testículo comprende por lo menos
uno entre un conducto deferente, un epidídimo o un cordón
espermático.
En algunas formas de realización, un tejido
asociado con el testículo comprende por lo menos un tejido nervioso
seleccionado entre el grupo que consiste en un nervio que inerva el
testículo y un plexo nervioso que inerva el testículo. Por ejemplo,
un tejido asociado con el testículo comprende por lo menos un tejido
nervioso seleccionado entre el grupo que consiste en una rama del
nervio ilioinguinal del plexo lumbar, una rama del nervio
lumboinguinal del plexo lumbar, una rama del nervio perineal
superficial del nervio pudendo interno, una rama del nervio pudendo
del nervio cutáneo femoral posterior y un filamento de plexo
espermático.
En algunas formas de realización, el dolor
testicular que se alivia es un dolor testicular crónico. En algunas
formas de realización, el dolor presente es causado por orquitis. En
algunas formas de realización, el dolor es causado por una
epididimitis. En algunas formas de realización, el dolor es causado
por una obstrucción del conducto deferente. En algunas formas de
realización, el dolor es causado por un espasmo del conducto
deferente. En algunas formas de realización, el dolor es causado por
una cirugía (por ejemplo, síndrome de dolor postvasectomía).
En algunas formas de realización, la toxina
botulínica se administra a un músculo cremáster para aliviar un
dolor testicular que no es causado por una retracción del testículo.
En algunas formas de realización, la presente invención excluye la
administración de una toxina botulínica a un músculo cremáster para
aliviar un dolor testicular debido a testículo retráctil.
En algunas formas de realización, la dosis de
toxina botulínica que se administrará es equivalente a
aproximadamente de 1 unidad a aproximadamente 500 unidades de una
toxina botulínica de tipo A.
El término "toxina botulínica" empleado en
la presente memoria descriptiva se refiere a una o más de una toxina
fabricada por una bacteria, por ejemplo, una Clostridium
botulinum. La toxina botulínica puede ser una toxina botulínica
de tipo A (incluyendo A_{1} o A_{2}), tipo B, tipo C_{1}, tipo
D, tipo E, tipo F o tipo G. En algunas formas de realización, la
toxina botulínica es una toxina botulínica de tipo A. A menos que
se indique lo contrario, la dosis de la toxina botulínica
referenciada en la presente memoria descriptiva es equivalente a la
de una toxina botulínica de tipo A. Los ensayos requeridos para
determinar la equivalencia con la eficacia terapéutica de la toxina
botulínica de tipo A en una cierta dosificación están bien
establecidos.
Además, la toxina botulínica de la presente
invención puede comprender un primer elemento que comprende un
elemento de unión capaz de unirse específicamente a un receptor de
superficie celular neuronal en condiciones fisiológicas; un segundo
elemento que comprende un elemento de translocación capaz de
facilitar la transferencia de un polipéptido a través de una
membrana celular neuronal, y un tercer elemento que comprende un
elemento terapéutico capaz, cuando está presente en el citoplasma
de una neurona, de inhibir la exocitosis de acetilcolina desde la
neurona. El elemento terapéutico puede segmentar una proteína SNARE,
con lo que inhibe la exocitosis de acetilcolina desde la neurona.
La proteína SNARE puede seleccionarse entre el grupo que consiste en
sintaxina, SNAP-25 y VAMP.
En la presente memoria descriptiva se aplican
las siguientes definiciones.
"Aproximadamente" significa más o menos el
10% del valor así calificado.
"Aliviar" según se aplica al dolor
significa una reducción del dolor. En algunas formas de realización,
la reducción del dolor se reduce en más del 25%. En algunas formas
de realización, la reducción de dolor es de más del 50%. La
reducción del dolor es medida por el paciente que refiere el grado
de dolor después del tratamiento con la toxina botulínica en
comparación con el grado de dolor antes del tratamiento.
"Cantidad eficaz" según se aplica a la
toxina botulínica significa la cantidad de la toxina botulínica
suficiente generalmente para efectuar un cambio deseado en el
sujeto. Por ejemplo, cuando el efecto deseado es disminuir el
espasmo de un conducto deferente, una cantidad eficaz del compuesto
es la cantidad que causa por lo menos una disminución en el espasmo
del conducto deferente de más del 30%. En algunas formas de
realización, la toxina botulínica puede administrarse en una
cantidad entre aproximadamente 0,01 U/kg y aproximadamente 35 U/kg
y el dolor tratado puede aliviarse sustancialmente durante entre
aproximadamente 1 mes y aproximadamente 27 meses, por ejemplo
durante entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 6 meses.
"Administrar localmente" o
"administración local" significa inyección directa a un órgano
(por ejemplo, testículo) y/o un tejido (por ejemplo, tejido
asociado con un testículo, definido más adelante). La administración
local excluye las rutas sistémicas de administración, como
administración intravenosa u oral.
Un "tejido asociado con el testículo" es un
tejido que está conectado físicamente al testículo o un tejido que
puede afectar funcionalmente al testículo. Un "tejido asociado con
el testículo" puede ser un tejido conjuntivo, un tejido muscular
o un tejido nervioso.
La fig. 1 muestra el escroto. En el lado
izquierdo, la cavidad de la tunica vaginalis se ha abierto. En el
lado derecho, sólo se han retirado las capas superficiales en el
cremáster;
la fig. 2 muestra un escroto en el que el pene
se ha girado hacia arriba, y se ha retirado la pared anterior del
escroto. En el lado derecho se muestran el cordón espermático, la
fascia infundibuliforme y el músculo cremáster. En el lado
izquierdo, la fascia infundibuliforme se ha dividido por una
incisión longitudinal que pasa a lo largo de la parte anterior del
cordón y el testículo, y una parte de la capa parietal de la tunica
vaginalis se ha retirado para mostrar el testículo y una parte de la
cabeza del epidídimo, que están cubiertas por la capa visceral de
la tunica vaginalis;
la fig. 3 muestra el testículo derecho, expuesto
al extenderse abierta la tunica vaginalis;
la fig. 4 muestra una técnica de tres dedos para
aislamiento del conducto deferente.
La presente invención se basa en parte en el
descubrimiento sorprendente de que una administración de una toxina
botulínica, por ejemplo una toxina botulínica de tipo A u otros
tipos, a un testículo o un tejido asociado con un testículo puede
aliviar un dolor que el paciente experimenta en el testículo.
En algunas formas de realización, la toxina
botulínica se administra localmente a por lo menos un sitio
anatómico seleccionado entre el grupo que consiste en un testículo
y un tejido asociado con el testículo. Según se define en la
presente memoria descriptiva, un "tejido asociado con el
testículo" es un tejido que está conectado al testículo o un
tejido que puede afectar funcionalmente al testículo. Un "tejido
asociado con el testículo" puede ser un tejido conjuntivo, un
tejido muscular o un tejido nervioso. Por ejemplo, un tejido
asociado con el testículo comprende por lo menos uno entre un
conducto deferente, un epidídimo o un cordón espermático.
En algunas formas de realización, un tejido
asociado con el testículo comprende por lo menos un tejido nervioso
seleccionado entre el grupo que consiste en un nervio que inerva el
testículo y un plexo nervioso que inerva el testículo. Por ejemplo,
un tejido asociado con el testículo comprende por lo menos un tejido
nervioso seleccionado entre el grupo que consiste en una rama del
nervio ilioinguinal del plexo lumbar, una rama del nervio
lumboinguinal del plexo lumbar, una rama del nervio perineal
superficial del nervio pudendo interno, una rama del nervio pudendo
del nervio cutáneo femoral posterior y un filamento de plexo
espermático.
Los presentes métodos son eficaces para tratar
un dolor testicular crónico, es decir, un dolor que dura más de
tres meses. Por ejemplo, una cirugía como, por ejemplo, una
vasectomía puede causar un dolor que dure más de tres meses, por
ejemplo, síndrome de dolor postvasectomía. En algunas formas de
realización, el síndrome de dolor postvasectomía puede tratarse
mediante la administración de una toxina botulínica (por ejemplo,
toxina botulínica de tipo A, u otros tipos) a un cordón
espermático. Sin desear limitar la invención a ninguna teoría o
mecanismo de operación, se cree que la administración de una toxina
botulínica al cordón espermático puede disminuir la transmisión de
señal de dolor, aliviando así el dolor testicular.
Los presentes métodos son eficaces para tratar
un dolor que es causado por una inflamación del testículo (orquitis)
o el epidídimo (epididimitis). En algunas formas de realización, el
dolor puede aliviarse mediante una administración local de una
toxina botulínica (por ejemplo, toxina botulínica de tipo A, u otros
tipos) al testículo y/o el epidídimo (fig. 2). En algunas formas de
realización, la toxina botulínica se administra al lado posterior
del testículo. Además, la toxina botulínica puede administrarse a
múltiples sitios en el testículo, por ejemplo, sitios que están
separados aproximadamente 1 cm. En algunas formas de realización, la
toxina botulínica se administra al epidídimo. Por otra parte, la
toxina botulínica puede administrarse a múltiples sitios en el
epidídimo, por ejemplo, sitios que están separados aproximadamente 1
cm. Sin desear limitar la invención a ninguna teoría o mecanismo de
operación, se cree que la toxina botulínica administrada es eficaz
para inhibir la liberación de citocinas proinflamación, reduciendo
así el
dolor.
dolor.
En ciertos casos, el dolor testicular se debe a
un espasmo del conducto deferente. En algunas formas de realización,
puede administrarse una toxina botulínica al conducto deferente
para tratar el dolor testicular.
En algunas formas de realización, la toxina
botulínica se administra a un músculo cremáster para aliviar un
dolor testicular que no es causado por una retracción del testículo.
En algunas formas de realización, la presente invención excluye la
administración de una toxina botulínica a un músculo cremáster para
aliviar un dolor testicular debido a testículo retráctil.
En algunas formas de realización, la dosis de
una toxina botulínica administrada es equivalente a entre
aproximadamente 1 unidad y aproximadamente 500 unidades de una
toxina botulínica de tipo A. En algunas formas de realización, la
dosis de una toxina botulínica administrada es equivalente a entre
aproximadamente 1 unidad y aproximadamente 300 unidades de una
toxina botulínica de tipo A. En algunas formas de realización, la
dosis de una toxina botulínica administrada es equivalente a entre
aproximadamente 1 unidad y aproximadamente 150 unidades de una
toxina botulínica de tipo A. En algunas formas de realización, la
dosis de una toxina botulínica administrada es equivalente a entre
aproximadamente 1 unidad y aproximadamente 75 unidades de una toxina
botulínica de tipo A. En algunas formas de realización, la dosis de
una toxina botulínica administrada es equivalente a entre
aproximadamente 1 unidad y aproximadamente 40 unidades de una toxina
botulínica de tipo A. En algunas formas de realización, la dosis de
una toxina botulínica administrada está en una cantidad de entre
aproximadamente 0,1 unidades y aproximadamente 5 unidades.
En algunas formas de realización, una toxina
botulínica, por ejemplo una toxina botulínica de tipo A u otros
tipos, puede administrarse localmente de acuerdo con los presentes
métodos desvelados en cantidades de entre aproximadamente 10^{-3}
U/kg y aproximadamente 10 U/kg. En algunas formas de realización,
una toxina botulínica, por ejemplo una toxina botulínica de tipo A
u otros tipos, puede administrarse localmente de acuerdo con los
presentes métodos desvelados en cantidades de entre aproximadamente
10^{-2} U/kg y aproximadamente 1 U/kg. En algunas formas de
realización, una toxina botulínica, por ejemplo una toxina
botulínica de tipo A u otros tipos, puede administrarse localmente
de acuerdo con los presentes métodos desvelados en cantidades de
entre aproximadamente 10^{-1} U/kg y aproximadamente 1 U/kg.
Significativamente, el efecto de alivio del dolor de los presentes
métodos desvelados puede persistir durante entre aproximadamente 2
meses y aproximadamente 6 meses.
Los métodos para determinar la ruta de
administración y la dosificación apropiadas se determinan
generalmente caso por caso por parte del médico responsable. Dichas
determinaciones son rutinarias para un experto en la materia (véase
por ejemplo, Harrison's Principles of Internal Medicine
(1998), editado por Anthony Fauci y col., 14ª edición, publicado
por McGraw Hill).
En algunas formas de realización, la toxina
botulínica se administra a un "paciente necesitado de la
misma", lo que significa que se ha diagnosticado específicamente
que el paciente tiene un dolor en el testículo y la toxina
botulínica se administra para el fin concreto de aliviar el dolor
testicular.
Preferentemente, una toxina botulínica usada
para aplicar un método dentro del ámbito de la presente invención
es una entre las toxinas botulínicas de serotipos A (incluyendo
A_{1} y A_{2}), B, C, D, E, F o G. Preferentemente, la toxina
botulínica usada es toxina botulínica de tipo A, debido a su alta
potencia en seres humanos, pronta disponibilidad y uso seguro y
eficaz conocido para el tratamiento de trastornos de los músculos
esqueléticos y los músculos lisos cuando se administran localmente
por inyección intramuscular.
La presente invención incluye dentro de su
ámbito: (a) complejo de toxina clostridial así como toxina
clostridial pura obtenida o procesada por cultivo bacteriano,
extracción de toxinas, concentración, conservación, secado por
congelación y/o reconstitución y; (b) toxina clostridial modificada
o recombinante, que es toxina clostridial que ha tenido uno o más
aminoácidos o secuencias de aminoácidos sometidos a deleción,
modificados o redesplegados deliberadamente por métodos conocidos
químicos/bioquímicos de modificación de aminoácidos o por el uso de
tecnologías conocidas de células hospedadoras/vectores
recombinantes, así como derivados o fragmentos de toxinas
clostridiales así preparadas, e incluye toxinas clostridiales con
una o más fracciones objeto anexas para un receptor de superficie
celular presente en una célula.
Las toxinas botulínicas, para su uso de acuerdo
con la presente invención, pueden almacenarse en forma liofilizada
o secada al vacío en recipientes a presión de vacío. Antes de
liofilización, la toxina botulínica puede combinarse con
excipientes, estabilizadores y/o soportes farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo albúmina. El material liofilizado o secado
al vacío puede reconstituirse con suero salino o agua.
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Los siguientes ejemplos exponen métodos
específicos comprendidos por la presente invención y no pretenden
limitar el ámbito de la presente invención.
Ejemplo
1
La administración de una toxina botulínica, por
ejemplo una toxina botulínica de tipo A u otros tipos, a un
testículo puede ser eficaz para aliviar, por ejemplo, un dolor
causado por orquitis.
La orquitis es una inflamación de uno o los dos
testículos, acompañada por inflamación, dolor, fiebre y una
sensación de pesadez en la zona afectada.
Las paperas víricas son la causa más común de
orquitis. Las infecciones bacterianas asociadas con el trastorno
son tuberculosis, sífilis, gonorrea y clamidia. Una lesión mecánica
en la ingle también puede causar orquitis. Entre el 15 y el 25% de
varones con paperas que han pasado la edad de la pubertad
desarrollan orquitis. La epididimo-orquitis
(inflamación del testículo y parte del conducto espermático) es el
tipo bacteriano más común de orquitis. Esta forma de la dolencia
tiene lugar con la máxima frecuencia en varones sexualmente activos
de quince años y más, y en hombres de más de 45 años con próstatas
agrandadas.
Las personas más susceptibles a orquitis son
aquellas con inoculación de paperas inadecuada y, en el caso de
orquitis transmitida sexualmente, las que practican sexo inseguro o
tienen una historia de enfermedad de transmisión sexual. La
protección inadecuada del área de las ingles durante deportes de
contacto u otras actividades físicas potencialmente dañinas puede
producir lesiones que conduzcan a orquitis.
Un paciente varón de veinte años se presenta con
orquitis del testículo izquierdo. Sus síntomas incluyen tumefacción
del testículo izquierdo, hipersensibilidad en la zona de la ingle,
fiebre, cefalea, náuseas, secreción con sangre desde el pene y
dolor durante la micción, el coito o la eyaculación. El análisis de
sangre muestra que la causa de la orquitis es infección bacteriana
(gonorrea). El paciente comunica que tiene dolor en el testículo
durante más de cuatro meses, y que ha debido ausentarse muchos días
del trabajo.
El médico que lo trata le administra
aproximadamente de 0,10 a aproximadamente 10 unidades de una toxina
botulínica (por ejemplo, toxina botulínica de tipo A) directamente
en el testículo izquierdo del paciente. Sin desear limitar la
invención a ninguna teoría o mecanismo de operación, se cree que una
administración de la toxina botulínica al testículo reduce la
liberación de citocinas proinflamatorias, por ejemplo, interleucina
6 y interleucina 8, dentro de la región del testículo. Se cree
además que la reducción de estos factores de inflamación puede
aliviar el dolor. Alternativamente, o adicionalmente, el médico
puede administrar también de aproximadamente 0,10 a aproximadamente
10 unidades de una toxina botulínica (por ejemplo, toxina botulínica
de tipo A) al epidídimo del paciente.
Aproximadamente cinco días después de la
administración de la toxina botulínica, el paciente comunica que el
dolor en el testículo se alivia en aproximadamente el 30%. El
paciente también comunica una mejoría en los demás síntomas de
orquitis.
Una administración de una toxina botulínica, por
ejemplo una toxina botulínica de tipo A u otros tipos, a un tejido
conectado con un testículo puede ser eficaz para aliviar, por
ejemplo, un dolor causado por cirugía (por ejemplo, síndrome de
dolor postvasectomía).
El síndrome de dolor postvasectomía representa
una causa muy específica de dolor testicular crónico. La etiología
es desconocida con causas citadas comúnmente como espasmo del
conducto deferente, dilatación del túbulo epididímico, inflamación,
fibrosis perineural, extravasación de espermatozoides o un proceso
todavía sin identificar. El síndrome de dolor postvasectomía ocurre
en aproximadamente del 15 al 19% de los pacientes que han tenido una
vasectomía (Granitsiotis y col., European Urology (2004)
45:430-436, en página 431).
A un paciente varón de 35 años se le diagnostica
que tiene un síndrome de dolor postvasectomía en el testículo
derecho. El médico que lo trata administra de aproximadamente 0,10 a
aproximadamente 10 unidades de una toxina botulínica (por ejemplo,
toxina botulínica de tipo A) directamente al conducto deferente del
paciente para aliviar el dolor.
El método de administración de la toxina
botulínica comienza con el aislamiento del conducto deferente usando
la técnica de los tres dedos (fig. 4). Empezando en el lado derecho
del paciente, se coloca el dedo medio de la mano izquierda del
médico debajo del escroto y se tira de las estructuras del cordón
espermático desde la línea media lateralmente hasta que el conducto
deferente queda atrapado entre el dedo medio, el pulgar y el dedo
índice. La posición del pulgar está justo debajo del sitio óptimo
para la herida de punción. El dedo medio eleva y aísla el conducto.
El dedo índice estabiliza el conducto. Una vez que el conducto se
fija firmemente usando la técnica de los tres dedos, el médico
administra la toxina botulínica al conducto, preferentemente a la
pared del conducto.
Sin desear limitar la invención a ninguna teoría
o mecanismo de operación, se cree que la administración de una
toxina botulínica al conducto deferente reduce el espasmo del
conducto deferente para aliviar el dolor.
Aproximadamente una semana después de la
administración de la toxina botulínica, el paciente comunica que el
dolor en el testículo se alivia aproximadamente en el 50%. Un mes
después de la administración, el paciente comunica que el dolor se
alivia en más del 75%.
Ejemplo
3
Una administración de una toxina botulínica, por
ejemplo una toxina botulínica de tipo A u otros tipos, a un nervio
que inerva el testículo puede ser eficaz para aliviar, por ejemplo,
un dolor referido.
Un dolor testicular crónico puede ser un dolor
referido. Cualquier órgano que comparta la misma ruta nerviosa con
el contenido escrotal puede presentar dolor en la región testicular.
El dolor que nace en el uréter, la cadera, el prolapso de un disco
intervertebral y neuropatías de atrapamiento del nervio ilioinginal
o genitofemoral, debido a menudo a hernias inguinales o después de
su reparación, son algunas de las causas secundarias de dolor
testicular crónico.
Se diagnostica a un paciente que tiene un dolor
testicular crónico referido, resultante de un prolapso de disco
intervertebral. El médico que lo trata administra de aproximadamente
0,10 a aproximadamente 10 unidades de una toxina botulínica (por
ejemplo, toxina botulínica de tipo A) directamente al cordón
espermático del paciente para aliviar el dolor. La administración
puede conseguirse usando una técnica similar a la técnica de los
tres dedos del Ejemplo 3, en la que el médico aísla el cordón
espermático y administra al mismo la toxina botulínica.
Preferentemente, el médico administra la toxina
botulínica específicamente a un filamento nervioso de un nexo
espermático dentro del cordón espermático (fig. 2) para tratar el
dolor.
Ejemplo
4
La administración de una toxina botulínica, por
ejemplo una toxina botulínica de tipo A u otros tipos a un plexo
nervioso que inerva el testículo puede ser eficaz para aliviar, por
ejemplo, un dolor causado por traumatismo en el testículo.
El traumatismo testicular es relativamente
infrecuente, a pesar de la posición expuesta de los testículos en
el perineo masculino. Las lesiones testiculares pueden dividirse en
3 grandes categorías basadas en el mecanismo de la lesión. Estas
categorías incluyen (1) traumatismo romo, (2) traumatismo penetrante
y (3) traumatismo al desenguantar. Las lesiones ocurren normalmente
en hombres de 15 a 40 años.
Son esenciales una historia cuidadosa y una
exploración física detallada para un diagnóstico preciso. Los
estudios escrotales de ecografía con Doppler son especialmente
útiles para determinar la naturaleza y la extensión de la lesión.
El traumatismo testicular penetrante requiere habitualmente
exploración escrotal para determinar la gravedad de la lesión
testicular, para evaluar la integridad estructural del testículo y
para controlar la hemorragia intraescrotal. Si se viola la tunica
albuginea, son necesarios la exploración quirúrgica precoz, el
desbridamiento y el cierre de la tunica albuginea.
Los pacientes se presentan normalmente en el
departamento de urgencias con una historia bastante directa de
lesión (por ejemplo, lesión deportiva, patada en la ingle, herida de
bala) poco después de que se produzca el episodio.
Se diagnostica a un paciente dolor testicular
debido a traumatismo romo en el testículo. El paciente muestra
síntomas de dolor escrotal grave, náuseas y vómitos. La exploración
física revela un testículo tumefacto, gravemente hipersensible con
hematoma visible. Puede estar presente equimosis escrotal o
perineal.
El médico que lo trata administra de
aproximadamente 0,10 a aproximadamente 10 unidades de una toxina
botulínica (por ejemplo, toxina botulínica de tipo A) directamente
al nexo espermático del paciente (fig. 2) para aliviar el
dolor.
Aproximadamente una semana después de la
administración de la toxina botulínica, el paciente comunica que el
dolor en el testículo se alivia aproximadamente en el 50%. Un mes
después de la administración, el paciente comunica que el dolor se
alivia en más del 75%.
En la presente invención puede usarse con
eficacia una amplia variedad de toxinas botulínicas. Adicionalmente,
la presente invención incluye formulaciones en las que se
administran dos o más toxinas botulínicas de forma concurrente o
consecutiva. Por ejemplo, puede administrarse toxina botulínica de
tipo A hasta una pérdida de respuesta clínica o hasta que se
desarrollen anticuerpos de neutralización, seguido por
administración también de una toxina botulínica de tipo B o E.
Alternativamente, puede administrarse localmente una combinación de
dos cualesquiera o más de los serotipos botulínicos
A-G para controlar el inicio y la duración del
resultado terapéutico deseado. Además, pueden administrarse
compuestos de toxinas no clostridiales antes de, concurrentemente
con o después de administración de la toxina botulínica de manera
que se proporcione un efecto auxiliar como un inicio potenciado o
más rápido de desnervación antes de que la toxina clostridial, por
ejemplo una toxina botulínica, empiece a ejercer su efecto
terapéutico.
Claims (15)
1. Una toxina botulínica para uso en un método
para aliviar un dolor testicular, comprendiendo el método la etapa
de administrar localmente la toxina botulínica a por lo menos un
sitio anatómico seleccionado entre el grupo que consiste en:
- (a)
- un testículo; y
- (b)
- un tejido asociado con el testículo;
aliviando así el dolor
testicular.
2. La toxina botulínica de la reivindicación 1
en la que el tejido asociado con el testículo comprende un tejido
conjuntivo, un tejido muscular o un tejido nervioso.
3. La toxina botulínica de la reivindicación 1
en la que el tejido asociado con el testículo comprende un conducto
deferente, un epidídimo y un cordón espermático.
4. La toxina botulínica de la reivindicación 1
en la que la toxina botulínica se administra a un conducto
deferente, un epidídimo o un cordón espermático.
5. La toxina botulínica de la reivindicación 1
en la que el tejido asociado con el testículo comprende por lo
menos un tejido nervioso seleccionado entre el grupo que consiste en
un nervio que inerva el testículo y un plexo nervioso que inerva el
testículo.
6. La toxina botulínica de la reivindicación 1
en la que el tejido asociado con el testículo comprende por lo
menos un tejido nervioso seleccionado entre el grupo que consiste en
una rama del nervio ilioinguinal del plexo lumbar, una rama del
nervio lumboinguinal del plexo lumbar, una rama del nervio perineal
superficial del nervio pudendo interno, una rama del nervio pudendo
del nervio cutáneo femoral posterior y un filamento de plexo
espermático.
7. La toxina botulínica de la reivindicación 1
en la que el tejido asociado con el testículo comprende un plexo
espermático.
8. La toxina botulínica de la reivindicación 1
en la que la toxina botulínica se selecciona entre el grupo que
consiste en toxinas botulínicas de tipos A, B, C_{1}, D, E, F y
G.
9. La toxina botulínica de la reivindicación 1
en la que la toxina botulínica es una toxina botulínica de tipo
A.
10. La toxina botulínica de la reivindicación 1
en la que la toxina botulínica es una toxina botulínica de tipo
A_{1}
o A_{2}.
o A_{2}.
11. La toxina botulínica de la reivindicación 1
en la que el dolor es un dolor testicular crónico.
12. La toxina botulínica de la reivindicación 1
en la que el dolor está
- (i)
- causado por orquitis, o
- (ii)
- causado por una epididimitis, o
- (iii)
- causado por una obstrucción del conducto deferente, o
- (iv)
- causado por un espasmo del conducto deferente.
13. La toxina botulínica de la reivindicación 1
en la que el dolor es un síndrome de dolor postvasectomía.
14. La toxina botulínica de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 8, 9 y 10, en la que el método es para aliviar
un dolor testicular postvasectomía, comprendiendo el método la etapa
de administrar localmente una toxina botulínica a un cordón
espermático.
15. La toxina botulínica de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 8, 9 y 10, en la que el método comprende la
etapa de administrar entre aproximadamente 1 unidad y
aproximadamente 500 unidades de una toxina botulínica a por lo
menos un sitio anatómico seleccionado entre el grupo que consiste en
un testículo y un tejido asociado con el testículo.
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