ES2327706A1 - Proceso para la hidrogenacion homogenea de cetonas usando sistemas cataliticos de rutenio. - Google Patents
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Abstract
El objeto de la presente invención es proporcionar un proceso nuevo para la preparación de alcoholes secundarios sustituidos con cadenas de alquilo de C1-C6 o sus derivados deuterados. El proceso comprende la hidrogenación de cetonas (incluyendo proquirales) usando sistemas catalizador es de rutenio aquirales o quirales para producir alcoholes quirales racémicos o no racémicos o alcoholes quirales deuterados racémicos o no racémicos a presión alta y temperatura ambiente.
Description
Proceso para la hidrogenación homogénea de
cetonas usando sistemas catalíticos de rutenio.
La presente invención se refiere a nuevos
procesos para la preparación de alcoholes secundarios sustituidos
con alquilo de C_{1}-C_{6} y/o sus derivados
deuterados. El proceso comprende la hidrogenación de cetonas
(incluyendo cetonas proquirales) usando sistemas catalíticos de
rutenio (II) aquirales o quirales para dar los alcoholes y/o
alcoholes deuterados.
La presencia de grandes cantidades de cetonas
sustituidas con alquilos de C_{1}-C_{6} como
solventes o subproductos representa un reto para la industria
porque se tienen que tratar desde el punto de vista de la
recuperación internamente o por medio de un tratamiento de planta
de aguas residuales debido a aspectos relacionados con la
seguridad. Una forma de convertir estas cetonas en productos útiles
para la industria es someterlas a una reacción de reducción en
presencia de un catalizador para obtener alcoholes secundarios. De
hecho, la producción de alcoholes secundarios es de gran interés ya
que pueden ser intermediarios valiosos para la fabricación de
varios compuestos en química orgánica así como solventes
convencionales importantes.
En el proceso de reducción hay dos parámetros
principales decisivos en la reacción, denominados TON y TOF, que se
definen, respectivamente, como la razón entre la concentración del
producto y la concentración del catalizador y la razón entre la
concentración del producto y la concentración del catalizador por
el tiempo. Se requieren valores altos de TON y TOF para
proporcionar un sistema catalizador activo y eficaz, especialmente
para la fabricación de productos a granel.
La reducción de cetonas (incluyendo cetonas
proquirales) en síntesis orgánica para obtener alcoholes
secundarios se ha propuesto ampliamente en la bibliografía
científica. Por ejemplo, Frediani, P., et al. (J.
Organomet. Chem., 1995, vol. 498, p.187-197);
Shvo, Y., et al. (J. Organomet. Chem., 1986, vol.
315, p. C25-C28); Grey, R.A., et al. (J.
Am. Chem. Soc., 1981, vol. 103, p.7536-7542);
Sánchez-Delgado, R.A., et al. (J.
Organomet. Chem., 1980, vol. 202, p.427-434) o
Sánchez-Delgado, R.A., et al. (J. Molecular
Catal., 1979, p.303-305), describen la
hidrogenación directa de acetona a isopropanol en presencia de
catalizadores de rutenio a presiones altas. Sin embargo, bien los
TOF's normalizados a 1 bar son demasiado pequeños (33 como máximo)
o las temperaturas son mucho más altas que la temperatura ambiente
(85-150ºC).
Los resultados publicados con otros complejos de
metales (Rh, Cr, Mo, W, Os) son mucho peores que los resultados
alcanzados con Ru de modo que estos sistemas no son apropiados para
la aplicación práctica (ver por ejemplo Dahlenburg, L., et
al. J. Organomet. Chem., 2000, vol. 616, no.
19-28; Marko, L., et al. J. Organomet.
Chem., 1985, vol. 285, p.193-203;
Sánchez-Delgado, R.A., et al. J. Chem.
Soc., Dalton Trans., 1985, p.1859-1863;
Sánchez-Delgado, R.A., et al. J. Chem.
Soc., Chem. Commun., 1983, p.444-445 o Fujitsu,
H., et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans I., 1981,
p.2650-2655).
Además para la hidrogenación directa de la
3-pentanona a 3-pentanol se pueden
encontrar de manera espectacular menos sistemas catalizadores que
para la hidrogenación correspondiente de la acetona. Como ya se ha
mencionado para la acetona el Ru es más favorable que otros metales
de transición. Sin embargo, la presión y/o temperatura necesarias
son demasiado altas para una aplicación técnica con éxito (ver por
ejemplo, Blum, Y., et al. Organometallics, 1995, vol.
4, p.1459-1461; Kimmrich, B.F.M., et al.
Chem. Commun., 2004, p.1014-1015; Voges,
M.H., et al. J. Chem. Soc., Dalton Trans., 2002,
p.759-770 o BULLOK, R.M., et al. J. Am.
Chem. Soc., 2000, vol. 122, p.12594-
12595).
12595).
Para la hidrogenación directa de
2-butanona a 2-butanol de forma
sorprendente no se describe hidrogenación directa con complejos de
Ru en la bibliografía (sólo se conocen hidrogenaciones de
transferencia y reacciones estequiométricas). Hasta ahora solo se
usaban complejos de Rh aquiral que son catalíticamente activos en
condiciones suaves (temperatura ambiente y presión de hasta 4 bar)
pero los TON's y TOF's publicados son demasiado bajos (ver por
ejemplo Burk, M.J., et al. Tetrahedron Lett., 1994,
vol. 35, p.4963-4966; Tani, K., et al.
Chem. Lett., 1982, p.261-264 o Fujitsu, H.,
J. Chem. Soc., Perkin Trans I., 1981,
p.2650-2655). Además, no hay información a
enantioselectividades accesibles.
El documento US2003/0181318 describe la
preparación de alcoholes quirales a partir de cetonas mediante un
proceso de hidrogenación en presencia de un sistema catalizador que
comprende rutenio, una difosfina quiral y una diamina aquiral. Sin
embargo, el sistema utilizado en el proceso junto con las
condiciones de reacción (17-18 bar) llevan a valores
de TON y TOF (500 y 30 h^{-1}, respectivamente) que son todavía
muy bajos para proporcionar una reacción de reducción eficaz. El
documento WO2005/007662 también se refiere a un proceso de
reducción en presencia de un catalizador que comprende, entre otros
metales del grupo 8, rutenio, una fosfina quiral y una diamina
quiral pero de nuevo los valores de TON y TOF (<500 y 30
h^{-1}, respectivamente) están lejos de los que se requieren para
una reacción eficaz.
A la luz de estos datos, existe todavía una
necesidad de desarrollar un proceso industrial aplicable catalizado
homogéneo que sea mucho más activo y eficaz y que lleve a una
mejora notable para la hidrogenación de cetonas
alquil-alquilo.
Los inventores de la presente solicitud han
encontrado de forma sorprendente que el uso de sistemas
catalizadores de rutenio (II) aquirales o quirales en condiciones
de presión alta y temperatura ambiente conduce a un proceso de
hidrogenación muy activo y eficaz (TON y TOF altos) de cetonas de
alquilo de C_{1}-C_{6} (incluyendo cetonas
proquirales) o sus derivados deuterados. Este proceso debería
operar particularmente bien a escala industrial y ser satisfactorio
con respecto a rendimiento, conversión y, en donde es el caso,
exceso de enantiómero. En particular el proceso es adecuado para
proporcionar de manera ventajosa alcoholes específicos y/o
alcoholes enriquecidos en enantiómeros donde la eficacia del
catalizador (TON y TOF) es de importancia.
Una ventaja más del proceso según la invención
es la aproximación fácil a los derivados deuterados de tales
alcoholes que normalmente son difíciles de producir (por ejemplo
CH_{3}-CD(OD)-CH_{3};
CD_{3}-CH(OH)-CD_{3}
alcanzados mediante la deuteración de la acetona o la hidrogenación
de acetona deuterada respectivamente).
De acuerdo con esto, un objeto de la presente
invención se dirige a un proceso para la preparación de un alcohol
secundario de fórmula (II)
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\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{1} y R_{2} se seleccionan de forma
independiente de alquilo de C_{1}-C_{6} y
alquilo de C_{1}-C_{6} parcial o totalmente
deuterado;
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o deuterio,
caracterizado en que una cetona o una cetona
proquiral (cuando R_{1} y R_{2} son diferentes) de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} y R_{2} son como se ha
definido anteriormente,
se hidrogena en presencia de un sistema
catalizador de rutenio (II) quiral o aquiral que comprende al menos
un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando diamina a
una presión de 25 a 200 bar y a una temperatura de 20ºC a 30ºC.
En una forma de realización particular de la
invención R_{1} y R_{2} se seleccionan de forma independiente de
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, t-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Preferiblemente se seleccionan tanto R_{1} como R_{2} de
metilo, etilo y n-propilo, incluso más
preferiblemente ambos son metilo.
En una forma de realización particular de la
invención, el sistema catalizador comprende además una base.
En una forma de realización preferida de la
invención, la presión varía desde 40 a 150 bar, más preferiblemente
de 50 a 120 bar.
En otra forma de realización preferida la
temperatura es temperatura ambiente.
En otra forma de realización preferida el
ligando bidentado que contiene fósforo es un ligando de bifosfina
que comprende un grupo biarilo. Más preferiblemente, el ligando
bidentado que contiene fósforo se selecciona del grupo que consiste
en
1,1'-bifenil-2,2'-diilbis(difenil
fosfina) (BIPHEP), estereoisómeros de
2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,l'-binaftilo
(BINAP), RuHBH_{4}[(R)BINAP], TolBINAP, XylBINAP y
Ru(NNPCy)Cl_{2}.
En otra forma de realización preferida la
diamina es una 1,2-diamina. Más preferiblemente, la
diamina se selecciona del grupo que consiste en
1,2-etilendiamina (EN),
1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina
(DAIPEN), 1,2-difeniletilendiamina (DPEN) y
1,2-diaminaciclohexano (DACH).
En una forma de realización particular de la
invención el proceso de la invención comprende además una reacción
de deuteración del compuesto de fórmula (II) en donde R_{1} y/o
R_{2} no son independientemente alquilos de
C_{1}-C_{6} deuterados y/o R_{3} y/o R_{4}
no son independientemente deuterio.
Otro objeto de la invención se refiere a un
proceso para la preparación de un alcohol secundario
enantioméricamente enriquecido de fórmula (II):
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\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{1} y R_{2} se seleccionan de forma
independiente de alquilo de C_{1}-C_{6} y
alquilo de C_{1}-C_{6} parcial o totalmente
deuterado, siempre que R_{1} y R_{2} sean diferentes, y
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y/o deuterio;
caracterizado en que una cetona proquiral de
fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} y R_{2} son como
se ha definido
anteriormente,
se hidrogena, en presencia de un sistema
catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al menos un
ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando diamina
enantioméricamente enriquecido a una presión de 25 a 200 bar y a
una temperatura de 20ºC a 30ºC.
En la presente invención el término "a
granel", con respecto a los alcoholes, significa alcoholes que
no están empaquetados.
El término "alquilo de
C_{1}-C_{6}" significa un grupo alquilo
seleccionado de metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
El sistema catalizador de rutenio usado en el
proceso de la presente invención es conocido para el experto en la
materia y comprende complejos de rutenio (II) aquirales y quirales
con dos ligando diferentes, un ligando bidentado que contiene
fósforo y una diamina, si es necesario, en presencia de una base.
Dichos componentes del sistema catalizador se pueden proporcionar a
la mezcla de reacción de forma individual para formar el sistema
catalizador reactivo in situ o se pueden proporcionar como
complejos preformados. Cuando se desea obtener un alcohol
secundario enantioméricamente enriquecido, el complejo de rutenio
es quiral.
El ligando bidentado que contiene fósforo es en
general de los tipos bifosfinas o bifosfitos, más preferiblemente
es del tipo bifosfina. Ejemplos ilustrativos de bifosfinas
aquirales son
[1,1'-bifenil]-2,2'-diilbis[difenilfosfina]
(BIPHEP) y derivados (Schlosser, M. J. Organomet. Chem.,
1996, vol. 507, p.257-261); ejemplos ilustrativos
de bifosfinas quirales no racémicas son
2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP), TolBINAP y XylBINAP (Noyori, R., Angew. Chem., Int. Ed.
Engl., 2001, vol. 40, p. 40-73.),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-diciclopentano
(BICP) (Cao, P., et al. J. Org. Chem., 1999, vol. 64,
p.2127-2129),
2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'bis3,3'-bipiridina
(P-Phos), Tol-P-Phos
y Xyl-P-Phos (Wu, J., et al.
J. Org. Chem., 2002, vol. 63, p.7908-7910),
4,12-bis(difenilfosfino)[2.2] paraciclofano
(PhanePhos) y Xyl-PhanePhos (Burk, M.J., et
al. Org. Lett., 2000, vol. 2,
p.4173-4176) y equivalentes a ellos que son
reconocidos por el experto en la materia.
En una forma de realización preferida el ligando
de difosfina comprende un grupo biarilo. Se seleccionan más
preferiblemente del grupo que consiste en
[1,1'-bifenil]-2,2'-diilbis[difenilfosfina]
(BIPHEP) (ver Schlosser, M. anteriormente),
2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP), TolBINAP y XylBINAP (ver Noyori, R., et al.,
anteriormente).
Las diaminas adecuadas son especies de
1,2-diaminas que muestran actividad y/o
selectividad suficientes en el catalizador en consideración. Pueden
ser quirales o no quirales. Ejemplos ilustrativos son cualquier
diasteroisómero de
1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina
(DAIPEN), 1,2-difeniletilendiamina (DPEN),
1,2-diaminaciclohexano (DACH) o diaminas aquirales
tal como etilendiamina (EN). Las aminas aquirales se discuten más en
US6743921 (DMS Catalytica Pharmaceuticals; 31.07.2003) que se
incorpora aquí por referencia en su totalidad.
El ligando bidentado que contiene fósforo junto
con la diamina y el rutenio forma un complejo denominado de aquí en
adelante como el componente de rutenio del sistema catalizador.
Ejemplos de complejos preformados de rutenio con el ligando de
difosfina y la diamina incluyen complejos representados por la
fórmula RuXYLA en donde X representa un átomo de halógeno, un grupo
pseudohaluro o un grupo borhidruro, Y representa un átomo de
halógeno, un grupo pseudohaluro o un átomo de hidrógeno. L
representa el ligando de difosfina y A es la diamina. Ejemplos
adecuados son RuCl_{2}(BIPHEP) (EN),
RuCl_{2}(NNPCy)(EN),
RuCl_{2}(BIPHEP)(Fenilendiamina),
RuCl_{2}(NNPCy)(Fenilendiamina), RuCl_{2} (BIPHEP) ((R,
R) -DPEN), RuCl_{2} (NNPCy) ((R,R) -DPEN),
RuCl_{2}(BIPHEP)((R)-DAIPEN),
RuCl_{2}(NNPCy)((R)-DAIPEN) RuCl_{2}
[(S)-BINAP] [(R,R)-DPEN], RuCl_{2}
[(S)BINAP] [(S,S)-DPEN], RuCl_{2}
[(R)-BINAP] [(R,R)-DPEN],
RuCl_{2}[(R)BINAP][(S,S)-DPEN],
RuCl_{2}[(R)-BINAP][(R)-DAIPEN],
RuCl_{2}[(S)BINAP][(S)-DAIPEN], RuHBH4[(R)BINAP][(R,R)-DPEN].
RuCl_{2}[(S)BINAP][(S)-DAIPEN], RuHBH4[(R)BINAP][(R,R)-DPEN].
Dicho componente está presente en cantidades
catalíticas, que significa menos que estequiométrica relativo a los
reactivos de cetonas y tan poco como sea posible al tiempo que se
asegura la velocidad de conversión óptima posible. La cantidad
mínima del componente de rutenio (II) del sistema catalizador puede
depender de la actividad de la composición del sistema catalizador
específico, la temperatura de reacción, la concentración de los
reactivos y de los componentes del sistema catalizador en la
solución, y el máximo tiempo permitido para la terminación de la
reacción. En una forma de realización típica la razón molar del
componente de rutenio (II) del catalizador al reactivo de cetona
(s/c) está en el intervalo desde alrededor de 50 hasta 2000000,
preferiblemente desde alrededor de 50 hasta
100000.
100000.
Las bases adecuadas, si es necesario, incluyen
bases orgánicas y bases inorgánicas que no deberían tener
influencia negativa en, por ejemplo, la pureza enantiomérica de los
productos que se forman si este es el caso. Preferiblemente, la
base se selecciona del grupo que consiste en un hidróxido, un
alcóxido de C_{1}-C_{5}, bicarbonato, carbonato,
fosfato di- y tribásico, borato, fluoruro, amina opcionalmente
sustituida con alquilo o arilo de C_{1}-C_{4},
y silano opcionalmente sustituido con alquilo de
C_{1}-C_{3}.
Con respecto a esto los alcoholatos de metales
alcalinos son provechosos, tal como por ejemplo t-BuOK, así
como bases inorgánicas tal como por ejemplo KOH o K_{2}CO_{3}.
También se usan bases orgánicas de nitrógeno tal como NEt_{3} y
sales como por ejemplo AgCF_{3}SO_{3}. En una forma de
realización más preferida se usa t-BuOK. Cuando la base
usada es t-BuOK preferiblemente se añade al recipiente de
reacción en forma de una solución de t-BuOK en t-BuOH
o en i-PrOH.
Se ha encontrado que un exceso molar de base
respecto al componente de rutenio (II) del sistema catalizador es
provechoso. La razón molar típica base componente de rutenio (II)
del sistema catalizador está comprendida entre 20000:1 y 1, más
preferiblemente entre alrededor de 100:1 y alrededor de 4:1. Se ha
encontrado que tanto la actividad como la selectividad (según sea
el caso) de la hidrogenación varía con la cantidad de base. Además,
si la concentración de la base es demasiado alta existe posibilidad
de recemización del producto final, que no es deseable en el caso
de un producto quiral.
La reacción de hidrogenación se lleva a cabo en
un sistema de solvente que es capaz de disolver el sistema
catalizador y es inerte a la reacción. El término sistema de
solvente se usa para indicar que se puede usar un único solvente o
una mezcla de dos o más solventes. El término inerte a la reacción
se usa para significar que el sistema de solvente no reacciona
desfavorablemente con los reactivos, productos, o el sistema del
catalizador. El sistema de solvente no necesita producir la
disolución completa del reactivo cetona (incluyendo proquiral) o el
alcohol o producto de alcohol quiral. Se prefiere que se lleve a
cabo la reacción sin solvente adicional. Solventes representativos
son solventes alcoholes tal como metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, n-butanol,
sec-butanol o terc-butanol y sus mezclas, solventes
orgánicos que contienen heteroátomos tal como DMF y éteres como
THF. La adición de productos como solventes puede ser provechosa.
Preferiblemente el sistema solvente comprende un solvente alcohol,
más preferiblemente metanol, isopropanol, t-butanol y sus
mezclas. El isopropanol es particularmente preferido.
La hidrogenación tiene lugar en un reactor
adecuado conocido para el experto en la materia, tal como un
autoclave. Es aconsejable llevar a cabo la hidrogenación en una
atmósfera de gas inerte. Medios adecuados son gas nitrógeno o un
gas noble como argón.
La temperatura durante la reacción se puede
elegir en principio de forma arbitraria por el experto en la
materia siempre que se garantice una reacción lo suficientemente
rápida y selectiva (si este es el caso). Sin embargo, se debe tener
en cuenta que la temperatura depende mucho del solvente y que
algunos sistemas catalizadores son inestables por encima de 40ºC.
En formas de realización típicas la reacción se realiza de forma
adecuada a una temperatura comprendida desde 10 hasta 60ºC,
preferiblemente desde 20 hasta 40ºC.
La hidrogenación se refiere a hacer reaccionar
la cetona con una fuente de átomos de hidrógeno en las condiciones
adecuadas de modo que se añaden dos átomos de hidrógeno al grupo
carbonilo de la cetona para producir el grupo hidroxilo del alcohol
(incluyendo alcohol quiral). Preferiblemente la fuente de átomos de
hidrógeno incluye hidrógeno molecular (H_{2}). Si la
hidrogenación se lleva acabo en presencia de hidrógeno molecular,
la presión de hidrógeno en la reacción es de 25 bar o superior,
preferiblemente en el intervalo de 25 a 200 bar. Más típicamente la
presión de hidrógeno está en el intervalo de 50 a 120 bar.
La cetona de fórmula (I) es conocida o se puede
preparar mediante un método aparente fácil para el experto en la
materia. Normalmente se introducen el sustrato cetona (I), el
sistema catalizador, el sistema solvente y, si es necesario, la
base en el reactor. El reactor se lleva a la temperatura y presión
adecuadas para completar la reacción.
La cantidad de cetona (c/s) varía desde
alrededor de 1:2000000, preferiblemente desde alrededor de
1:100000. En general se deja que la reacción continúe hasta la
conversión completa de la cetona.
Las ventajas asociadas con la invención son
numerosas: El proceso según la invención proporciona un medio de
acceso sencillo a por ejemplo isopropanol. El proceso se puede
llevar a cabo a gran escala industrial con una productividad
excelente. El proceso según la invención hace posible preparar el
producto deseado no solo con rendimiento alto hasta la conversión
completa sino también con enantioselectividad usando un catalizador
quiral y un sustrato proquiral.
En la mayoría de los casos no se necesitan pasos
de purificación adicionales, los productos de pueden procesar más
directamente tal como se producen.
Según la invención también es posible manipular
grandes cantidades de cetonas a granel para reciclarlas usando como
solventes que son muy útiles en la industria química. Se alcanzan
conversiones del 100% de la cetona mediante el proceso de la
presente invención. Puesto que los constituyentes del catalizador
(diamina, rutenio (II) y ligando bidentado que contiene fósforo) se
pueden usar en varias formas diasteroisoméricas y enantioméricas y
el complejo en cada caso puede estar por lo tanto presente en las
así llamadas configuraciones emparejadas o desemparejadas con
respecto a la cetona quiral, el experto en la materia debe
comprobar que par funciona de la forma más adecuada respecto a la
selectividad.
Una vez que se ha completado la hidrogenación,
si el compuesto obtenido de fórmula (II) no está parcial o
totalmente deuterado, se puede someter a un proceso de deuteración.
De esta manera, en otro aspecto, la invención se refiere a un
proceso como se ha definido anteriormente que comprende además una
reacción de deuteración de un compuesto de fórmula (II) en donde
R_{1} y/o R_{2} no son de forma independiente alquilo de
C_{1}-C_{6} deuterado y/o R_{3} y/o R_{4}
no son independientemente deuterio. Esta reacción de deuteración se
puede llevar a cabo mediante cualquier método conocido en el estado
de la técnica.
La deuteración se lleva a cabo preferiblemente
directamente en el mismo medio de reacción que resulta del proceso
de la invención, sin una separación intermedia o purificación
adicional del carbinol.
Los siguientes ejemplos ilustrarán
adicionalmente la invención; no se deben interpretar como
limitantes del ámbito de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento entero se llevó a cabo en una
atmósfera de argón.
Las reacciones son en autoclave (a presión
alta).
El sistema catalizador (bien un catalizador
preformado bien un sistema de catalizador
Ru-difosfina y diamina), el sustrato, el solvente
(si es necesario) y la base (si es necesario) se colocaron en el
recipiente de reacción. La mezcla se agitó, la solución se
transfirió a un autoclave con selección de temperatura y la
atmósfera de argón se remplazó por hidrógeno. La conversión de
cetona se registró a través del consumo del hidrógeno y/o análisis
por CG.
\vskip1.000000\baselineskip
Entrada
1
Se preparó i-PrOH a partir de 50
mL (680 mmol) de acetona, usando
Ru((S)-BINAP)Cl_{2} 0,01 mmol (7.9 mg),
(S,S)-DPEN 0,01 mmol (2,1 mg) y
t-BuOK 0.5 mmol (1 mL, solución 0,5 M de
t-BuOK en t-BuOH) a 25ºC y 100
bar.
Conversión: 98% después de 20 h, TON = 66640,
TOF = 3332 h^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Entrada
2
Se preparó i-PrOH a partir de 25
mL (340 mmol) de acetona, usando Ru(NNPCy)Cl_{2}
0,01 mmol (7,3 mg), EN 0,01 mmol (20,8 \mul, solución 0,48 M de
EN en acetona) y t-BuOK 0,5 mmol (1 mL, solución
0,5 M de t-BuOK en t-BuOH) a 25ºC y
100 bar.
Conversión: 98% después de 17 h, TON = 33320,
TOF = 1960. TOF máximo = 22500 h^{-1} (15% de conversión).
\vskip1.000000\baselineskip
Entrada
3
Se preparó i-PrOH a partir de
12,5 mL (170 mmol) de acetona, usando
Ru(BIPHEP)(EN)Cl_{2} 0,01 mmol (7,5 mg),
i-PrOH 12,5 mL (265 mmol) y t-BuOK
0,5 mmol (1 mL, solución 0,5 M de t-BuOK en
t-BuOH) a 25ºC y 50 bar.
Conversión: 100% después de 1 h, TON = 17000,
TOF = 17000 h^{-1}. TOF máximo = 67500 h^{-1} (15% de
conversión).
\vskip1.000000\baselineskip
Entrada
4
Se preparó i-PrOH a partir de
220 mL (3000 mmol) de acetona, usando Ru (BIPHEP) (EN) Cl_{2}
0,01 mmol (7,5 mg), y t-BuOK 1,7 mmol (1,7 mL,
solución 1,0 M de t-BuOK en t-BuOH)
a 25ºC y 115 bar.
Conversión: 100% después de 5 h, TON = 300000,
TOF = 60000 h^{-1}.
Todos los resultados obtenidos de las entradas 1
a 4 se resumen en la Tabla 1:
\newpage
Entrada
5
Se preparó
i-PrOH-d_{6} a partir de 10 mL
(136 mmol) de acetona-d_{6}, usando
Ru((S)-BINAP)((S,S)-DPEN)(H)H-BH_{3}
0,01 mmol (9,4 mg) a 25ºC y 113 bar.
Conversión: 100% después de 19 h, TON = 12340,
TOF = 650 h^{-1}. Razón de las integrales de los grupos CH y los
grupos CH_{3} = 1:0,3.
Los resultados se resumen en la tabla 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (14)
1. Un proceso para la preparación de un alcohol
secundario de fórmula (II):
en
donde
R_{1} y R_{2} se seleccionan de forma
independiente de alquilo de C_{1}-C_{6} y
alquilo de C_{1}-C_{6} parcial o totalmente
deuterados;
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y/o deuterio,
caracterizado en que una cetona o una
cetona proquiral (cuando R_{1} y R_{2} son diferentes) de
fórmula (I):
en donde R_{1} y R_{2} son como
se ha definido anteriormente, se hidrogena en presencia de un
sistema catalizador de rutenio (II) quiral o aquiral que comprende
al menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando
1,2-diamina a una presión de 40 a 200 bar y a una
temperatura de 20ºC a
30ºC.
2. El proceso según la reivindicación 1 en donde
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de alquilo de
C_{1}-C_{6} seleccionado de metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, n-pentilo y
n-hexilo, preferiblemente ambos son metilo, etilo,
o n-propilo y más preferiblemente ambos son
metilo.
3. El proceso según la reivindicación 1 ó 2 en
donde el sistema catalizador comprende además una base.
4. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en donde la presión varía desde 40 a 150
bar, más preferiblemente de 50 a 120 bar.
5. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en donde la temperatura es temperatura
ambiente.
6. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde el ligando bidentado que contiene
fósforo es un ligando de bifosfina que comprende un grupo biarilo,
preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en
1,1'-bifenil-2,2'-diilbis(difenil
fosfina) (BIPHEP), estereoisómeros de
2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP), RuHBH_{4}[(R)BINAP], TolBINAP, XylBINAP y Ru(NNPCy)Cl_{2}.
(BINAP), RuHBH_{4}[(R)BINAP], TolBINAP, XylBINAP y Ru(NNPCy)Cl_{2}.
7. El proceso según las reivindicaciones 1 a 6
en donde la 1,2-diamina se selecciona del grupo que
consiste en 1,2-etilendiamina (EN),
1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina
(DAIPEN) y 1,2-difeniletilendiamina (DPEN).
8. El proceso según la reivindicación 3 en donde
la base se selecciona de un alcóxido de metal alcalino,
preferiblemente t-butóxido.
9. El proceso según la reivindicación 8 en donde
la base se selecciona de t-BuOK, K_{2}CO_{3}, NEt_{3}
y AgCF_{3}SO_{3}, preferiblemente es t-BuOK.
10. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en donde la hidrogenación se realiza en un
sistema de solvente.
11. El proceso según la reivindicación 10 en
donde el sistema de solvente es un alcohol, preferiblemente
seleccionado de metanol, isopropanol, t-butanol y sus
mezclas, más preferiblemente es isopropanol.
12. El proceso según las reivindicaciones 1 a 11
que comprende además una reacción de deuteración de un compuesto de
fórmula (II) en donde R_{1} y/o R_{2} no son independientemente
alquilo de C_{1}-C_{6} deuterado y/o R_{3}
y/o R_{4} no son independientemente deuterio.
13. El proceso según la reivindicación 12 en
donde la deuteración se lleva a cabo sobre el producto del proceso
según se ha definido en las reivindicaciones 1 a 11, sin una
separación intermedia o paso de purificación.
14. Un proceso para la preparación de un alcohol
secundario enantioméricamente enriquecido de fórmula (II):
en
donde
R_{1} y R_{2} se seleccionan de forma
independiente de alquilo de C_{1}-C_{6} y
alquilo de C_{1}-C_{6} parcial o totalmente
deuterado, siempre que R_{1} y R_{2} sean diferentes, y
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y/o deuterio,
caracterizado en que una cetona proquiral
de fórmula (I):
en donde R_{1} y R_{2} son como
se ha definido anteriormente, se hidrogena, en presencia de un
sistema catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al menos
un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando de
1,2-diamina enantioméricamente enriquecido a una
presión desde 40 a 200 bar y a una temperatura desde 20ºC a
30ºC.
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