ES2327706A1 - Proceso para la hidrogenacion homogenea de cetonas usando sistemas cataliticos de rutenio. - Google Patents

Proceso para la hidrogenacion homogenea de cetonas usando sistemas cataliticos de rutenio. Download PDF

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Abstract

El objeto de la presente invención es proporcionar un proceso nuevo para la preparación de alcoholes secundarios sustituidos con cadenas de alquilo de C1-C6 o sus derivados deuterados. El proceso comprende la hidrogenación de cetonas (incluyendo proquirales) usando sistemas catalizador es de rutenio aquirales o quirales para producir alcoholes quirales racémicos o no racémicos o alcoholes quirales deuterados racémicos o no racémicos a presión alta y temperatura ambiente.

Description

Proceso para la hidrogenación homogénea de cetonas usando sistemas catalíticos de rutenio.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos procesos para la preparación de alcoholes secundarios sustituidos con alquilo de C_{1}-C_{6} y/o sus derivados deuterados. El proceso comprende la hidrogenación de cetonas (incluyendo cetonas proquirales) usando sistemas catalíticos de rutenio (II) aquirales o quirales para dar los alcoholes y/o alcoholes deuterados.
Antecedentes
La presencia de grandes cantidades de cetonas sustituidas con alquilos de C_{1}-C_{6} como solventes o subproductos representa un reto para la industria porque se tienen que tratar desde el punto de vista de la recuperación internamente o por medio de un tratamiento de planta de aguas residuales debido a aspectos relacionados con la seguridad. Una forma de convertir estas cetonas en productos útiles para la industria es someterlas a una reacción de reducción en presencia de un catalizador para obtener alcoholes secundarios. De hecho, la producción de alcoholes secundarios es de gran interés ya que pueden ser intermediarios valiosos para la fabricación de varios compuestos en química orgánica así como solventes convencionales importantes.
En el proceso de reducción hay dos parámetros principales decisivos en la reacción, denominados TON y TOF, que se definen, respectivamente, como la razón entre la concentración del producto y la concentración del catalizador y la razón entre la concentración del producto y la concentración del catalizador por el tiempo. Se requieren valores altos de TON y TOF para proporcionar un sistema catalizador activo y eficaz, especialmente para la fabricación de productos a granel.
La reducción de cetonas (incluyendo cetonas proquirales) en síntesis orgánica para obtener alcoholes secundarios se ha propuesto ampliamente en la bibliografía científica. Por ejemplo, Frediani, P., et al. (J. Organomet. Chem., 1995, vol. 498, p.187-197); Shvo, Y., et al. (J. Organomet. Chem., 1986, vol. 315, p. C25-C28); Grey, R.A., et al. (J. Am. Chem. Soc., 1981, vol. 103, p.7536-7542); Sánchez-Delgado, R.A., et al. (J. Organomet. Chem., 1980, vol. 202, p.427-434) o Sánchez-Delgado, R.A., et al. (J. Molecular Catal., 1979, p.303-305), describen la hidrogenación directa de acetona a isopropanol en presencia de catalizadores de rutenio a presiones altas. Sin embargo, bien los TOF's normalizados a 1 bar son demasiado pequeños (33 como máximo) o las temperaturas son mucho más altas que la temperatura ambiente (85-150ºC).
Los resultados publicados con otros complejos de metales (Rh, Cr, Mo, W, Os) son mucho peores que los resultados alcanzados con Ru de modo que estos sistemas no son apropiados para la aplicación práctica (ver por ejemplo Dahlenburg, L., et al. J. Organomet. Chem., 2000, vol. 616, no. 19-28; Marko, L., et al. J. Organomet. Chem., 1985, vol. 285, p.193-203; Sánchez-Delgado, R.A., et al. J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1985, p.1859-1863; Sánchez-Delgado, R.A., et al. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1983, p.444-445 o Fujitsu, H., et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans I., 1981, p.2650-2655).
Además para la hidrogenación directa de la 3-pentanona a 3-pentanol se pueden encontrar de manera espectacular menos sistemas catalizadores que para la hidrogenación correspondiente de la acetona. Como ya se ha mencionado para la acetona el Ru es más favorable que otros metales de transición. Sin embargo, la presión y/o temperatura necesarias son demasiado altas para una aplicación técnica con éxito (ver por ejemplo, Blum, Y., et al. Organometallics, 1995, vol. 4, p.1459-1461; Kimmrich, B.F.M., et al. Chem. Commun., 2004, p.1014-1015; Voges, M.H., et al. J. Chem. Soc., Dalton Trans., 2002, p.759-770 o BULLOK, R.M., et al. J. Am. Chem. Soc., 2000, vol. 122, p.12594-
12595).
Para la hidrogenación directa de 2-butanona a 2-butanol de forma sorprendente no se describe hidrogenación directa con complejos de Ru en la bibliografía (sólo se conocen hidrogenaciones de transferencia y reacciones estequiométricas). Hasta ahora solo se usaban complejos de Rh aquiral que son catalíticamente activos en condiciones suaves (temperatura ambiente y presión de hasta 4 bar) pero los TON's y TOF's publicados son demasiado bajos (ver por ejemplo Burk, M.J., et al. Tetrahedron Lett., 1994, vol. 35, p.4963-4966; Tani, K., et al. Chem. Lett., 1982, p.261-264 o Fujitsu, H., J. Chem. Soc., Perkin Trans I., 1981, p.2650-2655). Además, no hay información a enantioselectividades accesibles.
El documento US2003/0181318 describe la preparación de alcoholes quirales a partir de cetonas mediante un proceso de hidrogenación en presencia de un sistema catalizador que comprende rutenio, una difosfina quiral y una diamina aquiral. Sin embargo, el sistema utilizado en el proceso junto con las condiciones de reacción (17-18 bar) llevan a valores de TON y TOF (500 y 30 h^{-1}, respectivamente) que son todavía muy bajos para proporcionar una reacción de reducción eficaz. El documento WO2005/007662 también se refiere a un proceso de reducción en presencia de un catalizador que comprende, entre otros metales del grupo 8, rutenio, una fosfina quiral y una diamina quiral pero de nuevo los valores de TON y TOF (<500 y 30 h^{-1}, respectivamente) están lejos de los que se requieren para una reacción eficaz.
A la luz de estos datos, existe todavía una necesidad de desarrollar un proceso industrial aplicable catalizado homogéneo que sea mucho más activo y eficaz y que lleve a una mejora notable para la hidrogenación de cetonas alquil-alquilo.
Compendio de la invención
Los inventores de la presente solicitud han encontrado de forma sorprendente que el uso de sistemas catalizadores de rutenio (II) aquirales o quirales en condiciones de presión alta y temperatura ambiente conduce a un proceso de hidrogenación muy activo y eficaz (TON y TOF altos) de cetonas de alquilo de C_{1}-C_{6} (incluyendo cetonas proquirales) o sus derivados deuterados. Este proceso debería operar particularmente bien a escala industrial y ser satisfactorio con respecto a rendimiento, conversión y, en donde es el caso, exceso de enantiómero. En particular el proceso es adecuado para proporcionar de manera ventajosa alcoholes específicos y/o alcoholes enriquecidos en enantiómeros donde la eficacia del catalizador (TON y TOF) es de importancia.
Una ventaja más del proceso según la invención es la aproximación fácil a los derivados deuterados de tales alcoholes que normalmente son difíciles de producir (por ejemplo CH_{3}-CD(OD)-CH_{3}; CD_{3}-CH(OH)-CD_{3} alcanzados mediante la deuteración de la acetona o la hidrogenación de acetona deuterada respectivamente).
De acuerdo con esto, un objeto de la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de un alcohol secundario de fórmula (II)
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en donde
R_{1} y R_{2} se seleccionan de forma independiente de alquilo de C_{1}-C_{6} y alquilo de C_{1}-C_{6} parcial o totalmente deuterado;
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno o deuterio,
caracterizado en que una cetona o una cetona proquiral (cuando R_{1} y R_{2} son diferentes) de fórmula (I):
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en donde R_{1} y R_{2} son como se ha definido anteriormente,
se hidrogena en presencia de un sistema catalizador de rutenio (II) quiral o aquiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando diamina a una presión de 25 a 200 bar y a una temperatura de 20ºC a 30ºC.
En una forma de realización particular de la invención R_{1} y R_{2} se seleccionan de forma independiente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Preferiblemente se seleccionan tanto R_{1} como R_{2} de metilo, etilo y n-propilo, incluso más preferiblemente ambos son metilo.
En una forma de realización particular de la invención, el sistema catalizador comprende además una base.
En una forma de realización preferida de la invención, la presión varía desde 40 a 150 bar, más preferiblemente de 50 a 120 bar.
En otra forma de realización preferida la temperatura es temperatura ambiente.
En otra forma de realización preferida el ligando bidentado que contiene fósforo es un ligando de bifosfina que comprende un grupo biarilo. Más preferiblemente, el ligando bidentado que contiene fósforo se selecciona del grupo que consiste en 1,1'-bifenil-2,2'-diilbis(difenil fosfina) (BIPHEP), estereoisómeros de 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,l'-binaftilo (BINAP), RuHBH_{4}[(R)BINAP], TolBINAP, XylBINAP y Ru(NNPCy)Cl_{2}.
En otra forma de realización preferida la diamina es una 1,2-diamina. Más preferiblemente, la diamina se selecciona del grupo que consiste en 1,2-etilendiamina (EN), 1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina (DAIPEN), 1,2-difeniletilendiamina (DPEN) y 1,2-diaminaciclohexano (DACH).
En una forma de realización particular de la invención el proceso de la invención comprende además una reacción de deuteración del compuesto de fórmula (II) en donde R_{1} y/o R_{2} no son independientemente alquilos de C_{1}-C_{6} deuterados y/o R_{3} y/o R_{4} no son independientemente deuterio.
Otro objeto de la invención se refiere a un proceso para la preparación de un alcohol secundario enantioméricamente enriquecido de fórmula (II):
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en donde
R_{1} y R_{2} se seleccionan de forma independiente de alquilo de C_{1}-C_{6} y alquilo de C_{1}-C_{6} parcial o totalmente deuterado, siempre que R_{1} y R_{2} sean diferentes, y
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno y/o deuterio;
caracterizado en que una cetona proquiral de fórmula (I):
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en donde R_{1} y R_{2} son como se ha definido anteriormente,
se hidrogena, en presencia de un sistema catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando diamina enantioméricamente enriquecido a una presión de 25 a 200 bar y a una temperatura de 20ºC a 30ºC.
Descripción detallada de la invención
En la presente invención el término "a granel", con respecto a los alcoholes, significa alcoholes que no están empaquetados.
El término "alquilo de C_{1}-C_{6}" significa un grupo alquilo seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
El sistema catalizador de rutenio usado en el proceso de la presente invención es conocido para el experto en la materia y comprende complejos de rutenio (II) aquirales y quirales con dos ligando diferentes, un ligando bidentado que contiene fósforo y una diamina, si es necesario, en presencia de una base. Dichos componentes del sistema catalizador se pueden proporcionar a la mezcla de reacción de forma individual para formar el sistema catalizador reactivo in situ o se pueden proporcionar como complejos preformados. Cuando se desea obtener un alcohol secundario enantioméricamente enriquecido, el complejo de rutenio es quiral.
El ligando bidentado que contiene fósforo es en general de los tipos bifosfinas o bifosfitos, más preferiblemente es del tipo bifosfina. Ejemplos ilustrativos de bifosfinas aquirales son [1,1'-bifenil]-2,2'-diilbis[difenilfosfina] (BIPHEP) y derivados (Schlosser, M. J. Organomet. Chem., 1996, vol. 507, p.257-261); ejemplos ilustrativos de bifosfinas quirales no racémicas son 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), TolBINAP y XylBINAP (Noyori, R., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 2001, vol. 40, p. 40-73.), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-diciclopentano (BICP) (Cao, P., et al. J. Org. Chem., 1999, vol. 64, p.2127-2129), 2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'bis3,3'-bipiridina (P-Phos), Tol-P-Phos y Xyl-P-Phos (Wu, J., et al. J. Org. Chem., 2002, vol. 63, p.7908-7910), 4,12-bis(difenilfosfino)[2.2] paraciclofano (PhanePhos) y Xyl-PhanePhos (Burk, M.J., et al. Org. Lett., 2000, vol. 2, p.4173-4176) y equivalentes a ellos que son reconocidos por el experto en la materia.
En una forma de realización preferida el ligando de difosfina comprende un grupo biarilo. Se seleccionan más preferiblemente del grupo que consiste en [1,1'-bifenil]-2,2'-diilbis[difenilfosfina] (BIPHEP) (ver Schlosser, M. anteriormente), 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), TolBINAP y XylBINAP (ver Noyori, R., et al., anteriormente).
Las diaminas adecuadas son especies de 1,2-diaminas que muestran actividad y/o selectividad suficientes en el catalizador en consideración. Pueden ser quirales o no quirales. Ejemplos ilustrativos son cualquier diasteroisómero de 1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina (DAIPEN), 1,2-difeniletilendiamina (DPEN), 1,2-diaminaciclohexano (DACH) o diaminas aquirales tal como etilendiamina (EN). Las aminas aquirales se discuten más en US6743921 (DMS Catalytica Pharmaceuticals; 31.07.2003) que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
El ligando bidentado que contiene fósforo junto con la diamina y el rutenio forma un complejo denominado de aquí en adelante como el componente de rutenio del sistema catalizador. Ejemplos de complejos preformados de rutenio con el ligando de difosfina y la diamina incluyen complejos representados por la fórmula RuXYLA en donde X representa un átomo de halógeno, un grupo pseudohaluro o un grupo borhidruro, Y representa un átomo de halógeno, un grupo pseudohaluro o un átomo de hidrógeno. L representa el ligando de difosfina y A es la diamina. Ejemplos adecuados son RuCl_{2}(BIPHEP) (EN), RuCl_{2}(NNPCy)(EN), RuCl_{2}(BIPHEP)(Fenilendiamina), RuCl_{2}(NNPCy)(Fenilendiamina), RuCl_{2} (BIPHEP) ((R, R) -DPEN), RuCl_{2} (NNPCy) ((R,R) -DPEN), RuCl_{2}(BIPHEP)((R)-DAIPEN), RuCl_{2}(NNPCy)((R)-DAIPEN) RuCl_{2} [(S)-BINAP] [(R,R)-DPEN], RuCl_{2} [(S)BINAP] [(S,S)-DPEN], RuCl_{2} [(R)-BINAP] [(R,R)-DPEN], RuCl_{2}[(R)BINAP][(S,S)-DPEN], RuCl_{2}[(R)-BINAP][(R)-DAIPEN],
RuCl_{2}[(S)BINAP][(S)-DAIPEN], RuHBH4[(R)BINAP][(R,R)-DPEN].
Dicho componente está presente en cantidades catalíticas, que significa menos que estequiométrica relativo a los reactivos de cetonas y tan poco como sea posible al tiempo que se asegura la velocidad de conversión óptima posible. La cantidad mínima del componente de rutenio (II) del sistema catalizador puede depender de la actividad de la composición del sistema catalizador específico, la temperatura de reacción, la concentración de los reactivos y de los componentes del sistema catalizador en la solución, y el máximo tiempo permitido para la terminación de la reacción. En una forma de realización típica la razón molar del componente de rutenio (II) del catalizador al reactivo de cetona (s/c) está en el intervalo desde alrededor de 50 hasta 2000000, preferiblemente desde alrededor de 50 hasta
100000.
Las bases adecuadas, si es necesario, incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas que no deberían tener influencia negativa en, por ejemplo, la pureza enantiomérica de los productos que se forman si este es el caso. Preferiblemente, la base se selecciona del grupo que consiste en un hidróxido, un alcóxido de C_{1}-C_{5}, bicarbonato, carbonato, fosfato di- y tribásico, borato, fluoruro, amina opcionalmente sustituida con alquilo o arilo de C_{1}-C_{4}, y silano opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1}-C_{3}.
Con respecto a esto los alcoholatos de metales alcalinos son provechosos, tal como por ejemplo t-BuOK, así como bases inorgánicas tal como por ejemplo KOH o K_{2}CO_{3}. También se usan bases orgánicas de nitrógeno tal como NEt_{3} y sales como por ejemplo AgCF_{3}SO_{3}. En una forma de realización más preferida se usa t-BuOK. Cuando la base usada es t-BuOK preferiblemente se añade al recipiente de reacción en forma de una solución de t-BuOK en t-BuOH o en i-PrOH.
Se ha encontrado que un exceso molar de base respecto al componente de rutenio (II) del sistema catalizador es provechoso. La razón molar típica base componente de rutenio (II) del sistema catalizador está comprendida entre 20000:1 y 1, más preferiblemente entre alrededor de 100:1 y alrededor de 4:1. Se ha encontrado que tanto la actividad como la selectividad (según sea el caso) de la hidrogenación varía con la cantidad de base. Además, si la concentración de la base es demasiado alta existe posibilidad de recemización del producto final, que no es deseable en el caso de un producto quiral.
La reacción de hidrogenación se lleva a cabo en un sistema de solvente que es capaz de disolver el sistema catalizador y es inerte a la reacción. El término sistema de solvente se usa para indicar que se puede usar un único solvente o una mezcla de dos o más solventes. El término inerte a la reacción se usa para significar que el sistema de solvente no reacciona desfavorablemente con los reactivos, productos, o el sistema del catalizador. El sistema de solvente no necesita producir la disolución completa del reactivo cetona (incluyendo proquiral) o el alcohol o producto de alcohol quiral. Se prefiere que se lleve a cabo la reacción sin solvente adicional. Solventes representativos son solventes alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol o terc-butanol y sus mezclas, solventes orgánicos que contienen heteroátomos tal como DMF y éteres como THF. La adición de productos como solventes puede ser provechosa. Preferiblemente el sistema solvente comprende un solvente alcohol, más preferiblemente metanol, isopropanol, t-butanol y sus mezclas. El isopropanol es particularmente preferido.
La hidrogenación tiene lugar en un reactor adecuado conocido para el experto en la materia, tal como un autoclave. Es aconsejable llevar a cabo la hidrogenación en una atmósfera de gas inerte. Medios adecuados son gas nitrógeno o un gas noble como argón.
La temperatura durante la reacción se puede elegir en principio de forma arbitraria por el experto en la materia siempre que se garantice una reacción lo suficientemente rápida y selectiva (si este es el caso). Sin embargo, se debe tener en cuenta que la temperatura depende mucho del solvente y que algunos sistemas catalizadores son inestables por encima de 40ºC. En formas de realización típicas la reacción se realiza de forma adecuada a una temperatura comprendida desde 10 hasta 60ºC, preferiblemente desde 20 hasta 40ºC.
La hidrogenación se refiere a hacer reaccionar la cetona con una fuente de átomos de hidrógeno en las condiciones adecuadas de modo que se añaden dos átomos de hidrógeno al grupo carbonilo de la cetona para producir el grupo hidroxilo del alcohol (incluyendo alcohol quiral). Preferiblemente la fuente de átomos de hidrógeno incluye hidrógeno molecular (H_{2}). Si la hidrogenación se lleva acabo en presencia de hidrógeno molecular, la presión de hidrógeno en la reacción es de 25 bar o superior, preferiblemente en el intervalo de 25 a 200 bar. Más típicamente la presión de hidrógeno está en el intervalo de 50 a 120 bar.
La cetona de fórmula (I) es conocida o se puede preparar mediante un método aparente fácil para el experto en la materia. Normalmente se introducen el sustrato cetona (I), el sistema catalizador, el sistema solvente y, si es necesario, la base en el reactor. El reactor se lleva a la temperatura y presión adecuadas para completar la reacción.
La cantidad de cetona (c/s) varía desde alrededor de 1:2000000, preferiblemente desde alrededor de 1:100000. En general se deja que la reacción continúe hasta la conversión completa de la cetona.
Las ventajas asociadas con la invención son numerosas: El proceso según la invención proporciona un medio de acceso sencillo a por ejemplo isopropanol. El proceso se puede llevar a cabo a gran escala industrial con una productividad excelente. El proceso según la invención hace posible preparar el producto deseado no solo con rendimiento alto hasta la conversión completa sino también con enantioselectividad usando un catalizador quiral y un sustrato proquiral.
En la mayoría de los casos no se necesitan pasos de purificación adicionales, los productos de pueden procesar más directamente tal como se producen.
Según la invención también es posible manipular grandes cantidades de cetonas a granel para reciclarlas usando como solventes que son muy útiles en la industria química. Se alcanzan conversiones del 100% de la cetona mediante el proceso de la presente invención. Puesto que los constituyentes del catalizador (diamina, rutenio (II) y ligando bidentado que contiene fósforo) se pueden usar en varias formas diasteroisoméricas y enantioméricas y el complejo en cada caso puede estar por lo tanto presente en las así llamadas configuraciones emparejadas o desemparejadas con respecto a la cetona quiral, el experto en la materia debe comprobar que par funciona de la forma más adecuada respecto a la selectividad.
Una vez que se ha completado la hidrogenación, si el compuesto obtenido de fórmula (II) no está parcial o totalmente deuterado, se puede someter a un proceso de deuteración. De esta manera, en otro aspecto, la invención se refiere a un proceso como se ha definido anteriormente que comprende además una reacción de deuteración de un compuesto de fórmula (II) en donde R_{1} y/o R_{2} no son de forma independiente alquilo de C_{1}-C_{6} deuterado y/o R_{3} y/o R_{4} no son independientemente deuterio. Esta reacción de deuteración se puede llevar a cabo mediante cualquier método conocido en el estado de la técnica.
La deuteración se lleva a cabo preferiblemente directamente en el mismo medio de reacción que resulta del proceso de la invención, sin una separación intermedia o purificación adicional del carbinol.
Los siguientes ejemplos ilustrarán adicionalmente la invención; no se deben interpretar como limitantes del ámbito de la invención.
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Procedimiento General
El procedimiento entero se llevó a cabo en una atmósfera de argón.
Las reacciones son en autoclave (a presión alta).
El sistema catalizador (bien un catalizador preformado bien un sistema de catalizador Ru-difosfina y diamina), el sustrato, el solvente (si es necesario) y la base (si es necesario) se colocaron en el recipiente de reacción. La mezcla se agitó, la solución se transfirió a un autoclave con selección de temperatura y la atmósfera de argón se remplazó por hidrógeno. La conversión de cetona se registró a través del consumo del hidrógeno y/o análisis por CG.
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Entrada 1
Se preparó i-PrOH a partir de 50 mL (680 mmol) de acetona, usando Ru((S)-BINAP)Cl_{2} 0,01 mmol (7.9 mg), (S,S)-DPEN 0,01 mmol (2,1 mg) y t-BuOK 0.5 mmol (1 mL, solución 0,5 M de t-BuOK en t-BuOH) a 25ºC y 100 bar.
Conversión: 98% después de 20 h, TON = 66640, TOF = 3332 h^{-1}.
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Entrada 2
Se preparó i-PrOH a partir de 25 mL (340 mmol) de acetona, usando Ru(NNPCy)Cl_{2} 0,01 mmol (7,3 mg), EN 0,01 mmol (20,8 \mul, solución 0,48 M de EN en acetona) y t-BuOK 0,5 mmol (1 mL, solución 0,5 M de t-BuOK en t-BuOH) a 25ºC y 100 bar.
Conversión: 98% después de 17 h, TON = 33320, TOF = 1960. TOF máximo = 22500 h^{-1} (15% de conversión).
\vskip1.000000\baselineskip
Entrada 3
Se preparó i-PrOH a partir de 12,5 mL (170 mmol) de acetona, usando Ru(BIPHEP)(EN)Cl_{2} 0,01 mmol (7,5 mg), i-PrOH 12,5 mL (265 mmol) y t-BuOK 0,5 mmol (1 mL, solución 0,5 M de t-BuOK en t-BuOH) a 25ºC y 50 bar.
Conversión: 100% después de 1 h, TON = 17000, TOF = 17000 h^{-1}. TOF máximo = 67500 h^{-1} (15% de conversión).
\vskip1.000000\baselineskip
Entrada 4
Se preparó i-PrOH a partir de 220 mL (3000 mmol) de acetona, usando Ru (BIPHEP) (EN) Cl_{2} 0,01 mmol (7,5 mg), y t-BuOK 1,7 mmol (1,7 mL, solución 1,0 M de t-BuOK en t-BuOH) a 25ºC y 115 bar.
Conversión: 100% después de 5 h, TON = 300000, TOF = 60000 h^{-1}.
Todos los resultados obtenidos de las entradas 1 a 4 se resumen en la Tabla 1:
\newpage
TABLA 1 Preparación de i-PrOH a partir de acetona
5
Entrada 5
Se preparó i-PrOH-d_{6} a partir de 10 mL (136 mmol) de acetona-d_{6}, usando Ru((S)-BINAP)((S,S)-DPEN)(H)H-BH_{3} 0,01 mmol (9,4 mg) a 25ºC y 113 bar.
Conversión: 100% después de 19 h, TON = 12340, TOF = 650 h^{-1}. Razón de las integrales de los grupos CH y los grupos CH_{3} = 1:0,3.
Los resultados se resumen en la tabla 2:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Preparación de ^{i}PrOH-d_{6}* a partir de acetona-d_{6}
6

Claims (14)

1. Un proceso para la preparación de un alcohol secundario de fórmula (II):
7
en donde
R_{1} y R_{2} se seleccionan de forma independiente de alquilo de C_{1}-C_{6} y alquilo de C_{1}-C_{6} parcial o totalmente deuterados;
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno y/o deuterio,
caracterizado en que una cetona o una cetona proquiral (cuando R_{1} y R_{2} son diferentes) de fórmula (I):
8
en donde R_{1} y R_{2} son como se ha definido anteriormente, se hidrogena en presencia de un sistema catalizador de rutenio (II) quiral o aquiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando 1,2-diamina a una presión de 40 a 200 bar y a una temperatura de 20ºC a 30ºC.
2. El proceso según la reivindicación 1 en donde R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de alquilo de C_{1}-C_{6} seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo, preferiblemente ambos son metilo, etilo, o n-propilo y más preferiblemente ambos son metilo.
3. El proceso según la reivindicación 1 ó 2 en donde el sistema catalizador comprende además una base.
4. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde la presión varía desde 40 a 150 bar, más preferiblemente de 50 a 120 bar.
5. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde la temperatura es temperatura ambiente.
6. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el ligando bidentado que contiene fósforo es un ligando de bifosfina que comprende un grupo biarilo, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en 1,1'-bifenil-2,2'-diilbis(difenil fosfina) (BIPHEP), estereoisómeros de 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP), RuHBH_{4}[(R)BINAP], TolBINAP, XylBINAP y Ru(NNPCy)Cl_{2}.
7. El proceso según las reivindicaciones 1 a 6 en donde la 1,2-diamina se selecciona del grupo que consiste en 1,2-etilendiamina (EN), 1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina (DAIPEN) y 1,2-difeniletilendiamina (DPEN).
8. El proceso según la reivindicación 3 en donde la base se selecciona de un alcóxido de metal alcalino, preferiblemente t-butóxido.
9. El proceso según la reivindicación 8 en donde la base se selecciona de t-BuOK, K_{2}CO_{3}, NEt_{3} y AgCF_{3}SO_{3}, preferiblemente es t-BuOK.
10. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde la hidrogenación se realiza en un sistema de solvente.
11. El proceso según la reivindicación 10 en donde el sistema de solvente es un alcohol, preferiblemente seleccionado de metanol, isopropanol, t-butanol y sus mezclas, más preferiblemente es isopropanol.
12. El proceso según las reivindicaciones 1 a 11 que comprende además una reacción de deuteración de un compuesto de fórmula (II) en donde R_{1} y/o R_{2} no son independientemente alquilo de C_{1}-C_{6} deuterado y/o R_{3} y/o R_{4} no son independientemente deuterio.
13. El proceso según la reivindicación 12 en donde la deuteración se lleva a cabo sobre el producto del proceso según se ha definido en las reivindicaciones 1 a 11, sin una separación intermedia o paso de purificación.
14. Un proceso para la preparación de un alcohol secundario enantioméricamente enriquecido de fórmula (II):
9
en donde
R_{1} y R_{2} se seleccionan de forma independiente de alquilo de C_{1}-C_{6} y alquilo de C_{1}-C_{6} parcial o totalmente deuterado, siempre que R_{1} y R_{2} sean diferentes, y
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno y/o deuterio,
caracterizado en que una cetona proquiral de fórmula (I):
10
en donde R_{1} y R_{2} son como se ha definido anteriormente, se hidrogena, en presencia de un sistema catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando de 1,2-diamina enantioméricamente enriquecido a una presión desde 40 a 200 bar y a una temperatura desde 20ºC a 30ºC.
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