ES2323537T3 - Derivados de la 4-amino-5-oxo-8-fenil-5h-pirido-(2,3-d)-pirimidina como inhibidores de las tirosina cinasas y de las raf-cinasas para el tratamiento de tumores. - Google Patents
Derivados de la 4-amino-5-oxo-8-fenil-5h-pirido-(2,3-d)-pirimidina como inhibidores de las tirosina cinasas y de las raf-cinasas para el tratamiento de tumores. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2323537T3 ES2323537T3 ES05800485T ES05800485T ES2323537T3 ES 2323537 T3 ES2323537 T3 ES 2323537T3 ES 05800485 T ES05800485 T ES 05800485T ES 05800485 T ES05800485 T ES 05800485T ES 2323537 T3 ES2323537 T3 ES 2323537T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- het
- compounds
- alkylene
- amino
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Compuestos de la fórmula I ** ver fórmula** en la que R 6 , R 7 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, Hal, OH, OA o CN, R 8 , R 9 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A, Het 1 significa un heterociclo con uno o con dos núcleos, saturado, no saturado o aromático, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que puede estar no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, A, por OA, por OH, por alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, por alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, por NO2, por NH2, por NHA, por NA2, por COOH, por COOA, por CN, por -O-Het, por -O-alquilen-Het, por -Oalquilen-NR 8 R 9 , por -NR 8 -alquilen-NR 8 R 9 , CONR 8 R 9 , por -O-alquilen-NR 8 -alquilen-OR 8 y/o por oxígeno de carbonilo (=O), Het significa un heterociclo con uno o con dos núcleos, saturado, no saturado o aromático, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que puede estar no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OA, por COOA, por CN y/o por oxígeno de carbonilo (=O), A significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados, también, desde 1 hasta 7 átomos de H por F y/o por cloro, X, X'' significan respectivamente, de manera independiente entre sí, NH o no están presentes, Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus solvatos, sus sales, sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
Description
Derivados de la
4-amino-5-oxo-8-fenil-5H-pirido-[2,3-d]-pirimidina
como inhibidores de las tirosina cinasas y de las
Raf-cinasas para el tratamiento de tumores.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La invención tenía como tarea encontrar nuevos
compuestos con propiedades valiosas, de manera especial aquellos
que pudieran ser empleados para la fabricación de medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos y
al empleo de los compuestos, en los que juega un papel la
inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de
las señales de cinasas, especialmente de las tirosina cinasas y/o
de las serina/treonina-cinasas, así como a
composiciones farmacéuticas, que contengan estos compuestos, así
como al empleo de los compuestos destinados al tratamiento de
enfermedades condicionadas por las cinasas.
En particular, la presente invención se refiere
a compuestos de la fórmula I, que inhiben, regulan y/o modulan la
transducción de las señales de las tirosina cinasas y a
composiciones, que contienen estos compuestos, así como a un
procedimiento para su empleo destinado al tratamiento de las
enfermedades y padecimientos condicionados por la tirosina cinasa
tales como la angiogénesis, el cáncer, la formación, el crecimiento
y la propagación de los tumores, la arteriosclerosis, las
enfermedades oculares, tales como la degeneración de la mácula
provocada por la edad, la neovascularización coroidal y la
retinopatía diabética, las enfermedades inflamatorias, la artritis,
la trombosis, la fibrosis, la glomerulonefritis, la
neurodegeneración, la psoriasis, la restenosis, la curación de las
heridas, el rechazo de los transplantes, el metabolismo y las
enfermedades del sistema inmunitario, así como también enfermedades
autoinmunitarias, la cirrosis, la diabetes y las enfermedades de
los vasos sanguíneos, en este caso incluso la inestabilidad y la
penetrabilidad (permeabilidad) y similares en mamíferos.
Las tirosina cinasas están constituidas por una
clase de enzimas con 400 miembros como mínimo, que catalizan la
transferencia del fosfato situado en el extremo de la cadena del
trifosfato de adenosina (gama-fosfato) hasta el
resto de tirosina en los substratos de proteína. Se supone que las
tirosina cinasas tienen un papel esencial en diversas funciones
celulares mediante la fosforilación del substrato para la
transducción de las señales. Aún cuando no se han explicado todavía
los mecanismos exactos de la transducción de las señales, se ha
observado que las tirosina cinasas representan importantes factores
en la proliferación celular, en la carcinogénesis y en la
diferenciación celular. Las tirosina cinasas pueden subdividirse en
receptor-tirosina cinasas y en tirosina cinasas
citosólicas. Las receptor-tirosina cinasas presentan
una parte extracelular, una parte transmembranal y una parte
intracelular, mientras que las tirosina cinasas citosólicas están
presentes, de manera exclusiva, en el interior de la célula. (Véase
la publicación Reviews de Schlessinger y Ullrich, Neuron 9,
383-391 (1992) y 1-20 (1992)).
Las receptor-tirosina cinasas
están constituidas por una pluralidad de receptores transmembranales
con diversa actividad biológica. De este modo se han identificado
aproximadamente 20 subfamilias diferentes de las
receptor-tirosina cinasas. Una subfamilia de las
tirosina cinasas, que porta la denominación de subfamilia HER, está
constituida por EGFR, HER2, HER3 y HER4. A los ligandos de esta
subfamilia receptor pertenecen el factor de crecimiento del
epitelio, la TGF-\alpha, la anfirregulina, la
HB-EGF, la betacelulina y la heregulina. La
subfamilia de la insulina, a la que pertenecen la
INS-R, la IGF-IR y la
IR-R, representa otra subfamilia de estas
receptor-tirosina cinasas. La subfamilia PDGF
contiene el receptor PDGF-\alpha y el receptor
PDGF-\beta, la CSFIR, la c-kit y
la FLK-II. Además existe la familia FLK, que está
constituida por el receptor del dominio de inserción de la cinasa
(KDR), por la cinasa hepática-1 fetal
(FLK-1), por la cinasa hepática-4
fetal (FLK-4) y por la fms-tirosina
cinasa-1 (flt-1). Las familias PDGF
y FLK se tratan usualmente de manera conjunta debido a las
similitudes que existen entre estos dos grupos. Puede verse el
trabajo de Plowman et al., DN & P
7(6):334-339, 1994, para un tratamiento
exacto de las receptor-tirosina cinasas, que se
incorpora por la presente como referencia.
A las RTK
(receptor-tirosina-cinasas)
pertenecen también la TIE2 y sus ligandos angiopoyetina 1 y 2. Entre
tanto se ha encontrado, cada vez, un mayor número de homólogos de
estos ligandos, cuya actividad no ha sido demostrada todavía
claramente en detalle. Se conoce la TIE1 como homólogo de la TIE2.
Las TIE RTKs se expresan de manera selectiva sobre células del
endotelio y están involucradas en los procesos de la angiogénesis y
de la maduración de los vasos sanguíneos. De este modo pueden ser
una diana valiosa, de manera especial, en las enfermedades del
sistema vascular y en las patologías en las que puedan aprovecharse
o incluso transformarse los vasos sanguíneos. La simulación de la
neoplasia de los vasos puede ser un objetivo valioso de los
principios activos, además de impedir la neoplasia de los vasos y
la maduración. Se hará referencia a las recopilaciones relativas a
la angiogénesis, al desarrollo tumoral y a la producción de señales
por las cinasas de
G. Breier Placenta (2000) 21, Suppl A,
Trophoblasr Res 14, S11-S15
F. Bussolino et al. TIBS 22, 251 -256
(1997)
G. Bergers & L.E. Benjamin Nature Rev Cancer
3, 401-410 (2003)
P. Blume-Jensen & . Hunter
Nature 411, 355-365 (2001)
M. Ramsauer & P. D'Amore J. Clin. INvest.
110, 1615-1617 (2002)
S. Tsigkos et al. Expert Opin. Investig.
Drugs 12, 933-941 (2003).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Pueden verse ejemplos de inhibidores de la
cinasa, que han sido ensayados ya en la terapia del cáncer, en las
publicaciones de L.K. Shawyer et al. Cancer Cell 1,
117-123(2002) y de D. Fabbro & C.
Garcia-Echeverria Current Opin. Drug Discovery
& Development 5, 701-712 (2002).
Las tirosina cinasas citosólicas están
constituidas, igualmente, por una pluralidad de subfamilias, entre
las que se encuentran Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak,
Jak, Ack y LIMK. Cada una de estas subfamilias está subdividida, a
su vez, en diversos receptores. De este modo la subfamilia Src
representa, por ejemplo, una de las mayores subfamilias. Ésta
contiene Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia
enzimática Src se ha relacionado con la oncogénesis. Véase el
trabajo de Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993), para
un tratamiento más detallado de las tirosina cinasas citosólicas,
que se incorpora por la presente como referencia.
Tanto las receptor-tirosina
cinasas así como también las tirosina cinasas citosólicas participan
en las vías de transmisión de las señales de la célula, que
conducen a diversos estados de padecimiento, entre los cuales se
encuentran el cáncer, la psoriasis y las hiperinmunorreacciones.
Se ha propuesto que juegan un papel en la
angiogénesis diversas receptor-tirosina cinasas así
como los factores de crecimiento enlazados sobre las mismas, aún
cuando algunas podrían favorecer indirectamente la angiogénesis
(Mustonen y Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898,
1995). Una de estas receptor-tirosina cinasas es la
cinasa hepática 1 fetal, denominada también FLK-1.
El análogo humano de la FLK-1 es el receptor que
contiene el dominio de inserción de la cinasa KDR, que se conoce
también bajo la denominación de receptor del factor de crecimiento
de las células del endotelio de los vasos 2 o bien
VEGFR-2, puesto que enlaza con elevada afinidad al
VEGF. Finalmente se ha denominado también como NYK la versión
correspondiente al ratón de este receptor (Oelrichs et al.,
Oncogene 8(1):11-15, 1993). El VEGF y el KDR
representan un par constituido por ligando-receptor,
que juega un papel esencial en el caso de la proliferación de las
células del endotelio de los vasos y en la formación y en gemación
de los vasos sanguíneos, que se denomina vasculogénesis o bien
angiogénesis.
La angiogénesis se caracteriza por una actividad
con una intensidad desmesurada del factor de crecimiento del
endotelio de los vasos (VEGF). El VEGF está constituido en realidad
por una familia de ligandos (Klagsburn y D'Amore, Cytokine &
Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). El VEGF
enlaza el tirosina cinasa receptor KDR transmembranal de elevada
afinidad y la fms-tirosina cinasa-1
emparentada, conocida también por la denominación
Flt-1 o receptor del factor de crecimiento de las
células del endotelio de los vasos 1 (VEGFR-1). Se
deduce por medio de ensayos de desactivación de cultivos celulares
y genéticos que cada receptor contribuye a la angiogénesis según
diversos aspectos. El KDR provoca la función mitógena del VEGF
mientras que la Flt-1 parece que modula las
funciones no mitógenas, como aquellas que están relacionadas con la
adhesión celular. Una inhibición del KDR modula, por lo tanto, el
nivel de la actividad mitógena del VEGF. En realidad se ha observado
que el crecimiento de los tumores queda influenciado por el efecto
antiangiogénico de los antagonistas del receptor del VEGF (Kim
et al., Nature 362, páginas 841-844,
1993).
Se han identificado tres receptores de la PTK
(proteína-tirosina cinasa) para el VEGFR:
VEGFR-1 (Flt-1);
VEGRF-2 (Flk-1 o KDR) y
VEGFR-3 (Flt-4). El
VEGFR-2 tiene un interés especial.
Los tumores sólidos pueden tratarse, por lo
tanto, con inhibidores de la tirosina cinasa, puesto que estos
tumores dependen de la formación de la angiogénesis de los vasos
sanguíneos necesarios para favorecer su crecimiento. A estos
tumores sólidos pertenecen: la leucemia monocítica, el carcinoma
cerebral, urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la
laringe y del pulmón, entre los cuales se encuentran el
adenocarcinoma de pulmón y el carcinoma de pulmón microcelular.
Otros ejemplos corresponden a los carcinomas en los que se observa
una sobreexpresión o una activación de los oncogenes activadores de
Raf (por ejemplo K-ras, erb-B). A
estos carcinomas pertenecen el carcinoma de páncreas y el carcinoma
de mama. Así pues, los inhibidores de estas tirosina cinasas son
adecuados para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades
proliferantes, que están condicionadas por este enzima.
La actividad angiogena del VEGF no está limitada
a los tumores. El VEGF es responsable de la actividad angiogena que
se produce en el caso de la retinopatía diabética en o bien en las
proximidades de la retina. Este crecimiento vascular en la retina
conduce a un debilitamiento de la agudeza visual y finalmente a la
ceguera. Los niveles en el ojo en VEGF-mRNA y en
VEGF-proteína se aumentan debido a los padecimientos
tales como la oclusión venosa de la retina en el caso de los
primates así como por un nivel reducido en pO_{2} en el caso del
ratón, que conducen a la neoplasia de los vasos. Los anticuerpos
monoclonales anti-VEGF, o los inmunoconjugados de
VEGF-receptor inhiben, cuando se inyectan
intraocularmente, tanto en el modelo con primates así como también
en el modelo con roedores, la neoplasia de los vasos en el ojo.
Independientemente del motivo de la inducción del VEGF en el caso
de la retinopatía diabética de los seres humanos, es adecuada la
inhibición del VEGF ocular para el tratamiento de esta
enfermedad.
La expresión del VEGF está también intensamente
aumentada en regiones hipóxicas de tumores animales y de seres
humanos junto a las zonas de necrosis. Además se regula el aumento
del VEGF mediante la expresión de los oncogenes ras, raf, src y de
los mutantes p53 (siendo significativos todos ellos para la lucha
contra el cáncer). Los anticuerpos monoclonales
anti-VEGF inhiben el crecimiento de los tumores
humanos en el ratón desnudo. Aún cuando las mismas células
tumorales siguen expresando en cultivo al VEGF, los anticuerpos no
reducen su velocidad de la división celular. De este modo, el VEGF,
procedente de tumores, no actúa como factor mitógeno autocrino. Por
lo tanto, el VEGF contribuye in vivo al crecimiento tumoral,
debido a que favorece la angiogénesis mediante su actividad
paracrina de quimiotaxis y de litogénesis de las células del
endotelio de los vasos. Estos anticuerpos monoclonales inhiben
también el crecimiento de los carcinomas del colon humano que, de
manera típica, están vascularizados de una manera menos pronunciada
en los ratones exentos de timo y reducen el número de los tumores
que se forman a partir de las células inoculadas.
La expresión de un constructo enlazante del VEGF
de Flk-1, de Flt-1, del homólogo del
receptor KDR en el ratón acortado para la eliminación de los
dominios citoplasmáticos de la tirosina cinosina, pero manteniéndose
un anclaje con la membrana, detiene prácticamente en los virus el
crecimiento de un glioblastoma transplantable en el caso del ratón,
probablemente debido al mecanismo negativo dominante de la formación
de heterodímeros con receptores transmembranales de VEGF de las
células del endotelio. Las células madre embrionarias, que se
desarrollan en el ratón desnudo, usualmente en forma de tumores
sólidos, no forman tumores detectables en el caso de la
desactivación de los dos alelos del VEGF. A partir de estos datos se
deduce, en conjunto, el papel del VEGF en el crecimiento de los
tumores sólidos. La inhibición del KDR o bien del
Flt-1 participa en la angiogénesis patológica y
estos receptores son adecuados para el tratamiento de enfermedades
en las cuales la angiogénesis represente una parte del conjunto de
la patología, por ejemplo inflamaciones, vascularización diabética
de la retina así como diversas formas de cáncer, puesto que se sabe,
que el crecimiento de los tumores depende de la angiogénesis
(Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, páginas
1-8, 1991).
La angiopoyetina 1 (Ang1), que es un ligando
para la receptor-tirosina cinasa
TIE-2, específica del endotelio, está constituida
por un nuevo factor angiogeno (Davis et al, Cell, 1996,
87:1161-1169; Partanen et al, Mol. Cell
Biol., 12:1698-1707 (1992); patentes norteamericanas
Nr. 5,521,073; 5,879,672; 5,877,020; y 6,030,831). El acrónimo TIE
significa "Tirosina cinasa con dominios de homología Ig y EGF".
La TIE se utiliza para la identificación de una clase de
receptor-tirosina cinasas, que se expresan de manera
exclusiva en las células del endotelio de los vasos y que a células
hemopoyéticas incipientes. Las TIE-receptor cinasas
están caracterizadas, de manera típica, por medio de la presencia
de un dominio similar al EGF y de un dominio similar a la
inmunoglobulina (IG), que está constituido por unidades de pliegues
extracelulares, que están estabilizados entre las cadenas por medio
de enlaces de puentes de disulfuro (Partanen et al Curr.
Topics Microbiol. Immunol., 1999, 237:159-172). En
contra de lo que ocurre en el caso del VEGF, que ejerce su función
durante los estadios iniciales en el desarrollo de los vasos, los
Ang1 y su receptor TIE-2 actúan durante los estadios
tardíos en el desarrollo de los vasos, es decir durante la
transformación de los vasos (transformación se refiere a la
formación de una luz vascular) y durante la maduración (Yancopoulos
et al, Cell, 1998, 93:661-664; Peters, K.G.,
Circ. Res., 1998, 83(3):342-3; Suri et
al, Cell 87, 1171-1180 (1996)).
Por lo tanto, sería de esperar que una
inhibición del TIE-2 interrumpiera la transformación
y la maduración de un sistema vascular nuevo, iniciado por
angiogénesis y, de este modo, se interrumpiría el proceso de
angiogénesis. De igual modo, una inhibición en los puntos de enlace
con los dominios de cinasa del VEGFR-2 bloquearía la
fosforilación de los restos de tirosina y serviría para la
interrupción de la iniciación de la angiogénesis. Por lo tanto,
puede suponerse que la inhibición del TIE-2 y/o del
VEGFR-2 impide la angiogénesis de los tumores y
servirían por lo tanto para ralentizar el crecimiento de los tumores
o para vencerlo por completo. Por lo tanto, podría prepararse un
tratamiento del cáncer y de otras enfermedades relacionadas con una
angiogénesis inadecuada.
La presente invención está dirigida al empleo de
los compuestos de la fórmula I para la fabricación de medicamentos
destinados a la regulación, la modulación o la inhibición del
TIE-2 para la profilaxis y/o para el tratamiento de
enfermedades que están relacionadas con una actividad
TIE-2 desregulada o perturbada. De manera especial
pueden emplearse los compuestos de la fórmula I también en el
tratamiento de ciertas formas de cáncer. Por otra parte, los
compuestos de la fórmula I pueden emplearse para la fabricación de
medicamentos para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en el
caso de ciertas quimioterapias del cáncer, ya existentes, y/o
podrían emplearse para restablecer la actividad de ciertas
quimioterapias y tratamientos por irradiación del cáncer ya
existentes.
Por otra parte, los compuestos de la fórmula I
pueden emplearse para la fabricación de medicamentos destinados al
aislamiento y a la investigación de la actividad o de la expresión
del TIE-2. De igual modo, los compuestos son
adecuados, de una manera especial, para el empleo destinado a la
fabricación de medicamentos a ser empleados en procedimientos de
diagnóstico, dirigidos a enfermedades que están relacionadas con una
actividad TIE-2 desregulada o perturbada.
La presente invención está dirigida, de igual
modo, al empleo de compuestos de la fórmula I para la fabricación
de medicamentos destinados a la regulación, la modulación o la
inhibición del VEGFR-2 para la profilaxis y/o para
el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con una
actividad VEGFR-2 desregulada o perturbada.
La presente invención se refiere, de igual modo,
a los compuestos de la fórmula I como inhibidores de las
Raf-cinasas.
La fosforilación de las proteínas es un proceso
fundamental para la regulación de la función celular. El efecto de
coordinación de las proteína cinasas así como también de las
fosfatasas controla el grado de fosforilación y, como consecuencia,
la actividad de proteínas diana específicas. Uno de los papeles
predominantes de la fosforilación de las proteínas consiste en la
transducción de las señales, cuando se amplifiquen las señales
extracelulares y se propaguen por medio de una cascada de episodios
de fosforilación y de desfosforilación de la proteína, por ejemplo
en la vía p21^{ras}/raf.
El gen p21^{ras} ha sido descubierto como un
oncogen de los virus del sarcoma de Harvey y de Kirsten en ratas
(H-Ras o bien K-Ras). En el caso de
los seres humanos se han relacionado las mutaciones características
en el gen Ras celular (c-Ras) con muchos tipos de
cáncer diferentes. Se ha observado en estos alelos mutantes, que
activan el Ras constituyente, que transforman en cultivo células
como, por ejemplo, la línea celular murina NIH 3T3.
El oncogen p21^{ras} es un importante factor
de contribución para el desarrollo y para la progresión de los
carcinomas sólidos humanos y está mutado en el 30% de todos los
carcinomas humanos (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med.
Chem., 29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49,
4682-9). En su forma normal, no mutada, la
Ras-proteína es un elemento clave de la cascada de
la transducción de las señales, que se controla mediante los
receptores del factor de crecimiento en casi todos los tejidos
(Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19,
279-83).
Desde el punto de vista bioquímico la Ras es una
proteína enlazadora de guanina-nucleótido, y la
ciclación entre una forma de GTP enlazada, activada y una forma de
GDP enlazada, en reposo, es controlada estrictamente por la
actividad GTPasa endógena de la Ras y por otras proteínas
reguladoras. El producto génico de la Ras se enlaza sobre el
trisfosfato de guanina (GTP) y sobre el difosfato de guanina (GDP) y
produce la hidrólisis del GTP para dar GDP. La Ras es activa en
estado enlazado del GTP. En los mutantes de la Ras en células
tumorales está debilitada la actividad endógena de la GTPasa y, por
lo tanto, la proteína proporciona señales de crecimiento
constituyentes a los efectores situados en el sentido 3
"Downstream", como por ejemplo hasta el enzima
Raf-cinasa. Esto conduce a crecimientos de tipo
canceroso de las células, que portan estos mutantes (Magnuson et
al. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53). El
Ras-proto-oncogen necesita un
C-Raf-1-proto-oncogen
funcionalmente intacto para transducir las señales de crecimiento y
de diferenciación iniciadas en los eucariotas superiores mediante
las receptor-tirosina-cinasas y las
no-receptor-tirosina-cinasas.
La Ras activada es necesaria para la activación
del
C-Raf-1-proto-oncogen,
sin embargo las etapas bioquímicas, mediante las cuales la Ras
activa a la
Raf-1-proteína-(Ser/Thr)-cinasa,
se han caracterizado perfectamente entre tanto. Se ha observado que
la inhibición del efecto de la Ras activa mediante la inhibición de
la vía de señal de la Raf-cinasa mediante la
administración de anticuerpos desactivantes contra la
Ras-cinasa o mediante la coexpresión de la
Ras-cinasa negativa, dominante o mediante MEK
(MAPKK) negativo dominante, al substrato de la
Raf-cinasa, conduce a la reversión de las células
transformadas al fenotipo de crecimiento normal, véanse las
publicaciones: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19,
474-80; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem.,
269, 30105-8. Kolch et al. (1991) Nature,
349, 426-28) y la conferencia de
Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. &
Therap. (2000), 88, 229-279.
De manera similar se relacionó la inhibición de
la Raf-cinasa (mediante oligodesoxinucleótidos no
codificantes) in vitro e in vivo con la inhibición
del crecimiento de una serie de diversos tipos de tumores humanos
(Monia et al., Nat. Med. 1996, 2,
668-75).
Las proteína-cinasas específicas
de Raf-serina y de treonina son enzimas citosólicos,
que estimulan el crecimiento celular en una serie de diversos
sistemas celulares (Rapp, U.R., et al. (1988) en The Oncogene
Handbook; T. Curran, E.P. Reddy y A. Skalka (Hrsg.) Elsevier
Science Publishers; Países Bajos, páginas 213-253;
Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant.
Biol. 53:173-184; Rapp, U.R., et al. (1990)
Inv Curr. Top. Microbiol. Immunol. Potter und Melchers (Hrsg.),
Berlín, Springer-Verlag
166:129-139).
Se han caracterizado tres isozimas:
C-Raf (Raf-1)
(Bonner, T.I., et al. (1986) Nucleic Acids Res.
14:1009-1015), A-Raf (Beck, T.W.,
et al. (1987) Nucleic Acids Res.
15:595-609), y B-Raf (Qkawa, S.,
et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8:2651-2654;
Sithanandam, G. et al. (1990) Oncogene:1775). Estos enzimas
se diferencian por su expresión en diversos tejidos. La
Raf-1 se expresa en todos los órganos y en todas
las líneas celulares, que han sido investigados, y la
A-Raf y la B-Raf se expresan en el
tejido urogenital o bien en el tejido cerebral (Storm, S.M. (1990)
Oncogene 5:345-351).
Los Raf-genes son
proto-oncogenes: éstos pueden iniciar la
transformación maligna de las células cuando sean expresados en
formas específicamente modificadas. Las modificaciones genéticas,
que conducen a la activación oncogénica, generan una proteína
cinasa constituyente activa mediante la eliminación o la
interferencia con un dominio regulador negativo
N-terminal de la proteína (Heidecker, G., et
al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:2503-2512; Rapp,
U.R., et al. (1987) en Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson,
J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima y P. K. Vogt
(Hrsg.) Japan Scientific Press, Tokio). La microinyección en células
NIH 3T3 de versiones oncogénicas activadas pero no de tipo
silvestre de la Raf-proteína preparada con vectores
de expresión de Escherichia coli, conduce a transformación
morfológica y estimula la síntesis del ADN (Rapp, U.R., et
al. (1987) en Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop,
T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, y P. K. Vogt (Hrsg.) Japan
Scientific Press, Tokio; Smith, M. R., et al. (1990) Mol.
Cell. Biol. 10:3828-3833).
Como consecuencia la Raf-1
activada es un activador intracelular del crecimiento celular. La
Raf-1-proteína-serina-cinasa
es un candidato para el efector en el sentido 3 "Downstream"
de la transducción mitógena de señales, puesto que los
Raf-oncogenes tropiezan con la detención del
crecimiento, que resulta de un bloqueo de la actividad celular de
la Ras debido a una mutación celular (células
Ras-reversoras) o de la microinyección de
anticuerpos anti-Ras (Rapp, U.R., et al.
(1988) en The Oncogene Handbook, T. Curran, E.P. Reddy und A. Skalka
(Hrsg.), Elsevier Science Publishers; Países bajos, páginas
213-253; Smith, M.R., et al. (1986) Nature
(Londres) 320:540-543).
La función C-Raf es necesaria
para la transformación mediante una serie de diversos oncogenes
enlazados con la membrana y para la estimulación del crecimiento
por medio de los mitógenos contenidos en el suero (Smith, M.R.,
et al. (1986) Nature (London) 320:540-543).
La actividad
Raf-1-proteína-serina-cinasa
se regula mediante mitógenos a través de la fosforilación
(Morrison, D.K., et al. (1989) Cell
58:648-657), que provoca también la división
subcelular (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403;
Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant.
Biol. 53:173-184. A los factores del crecimiento
activados por la Raf-1 pertenecen el factor del
crecimiento procedente de los trombocitos (PDGF) (Morrison, D.K.,
et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
85:8855-8859), el factor estimulante de las colonias
(Baccarini, M., et al. (1990) EMBO J.
9:3649-3657), la insulina (Blackshear, P.J., et
al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118), el
factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Morrison, R.K., et
al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
85:8855-8859), la interleuquina-2
(Turner, B.C., et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
88:1227) y la interleuquina-3 y el factor
estimulante de las colonias de
granulocitos-macrófagos (Carroll, M.P., et
al. (1990) J. Biol. Chem. 265:19812-19817).
Tras el tratamiento mitógeno de las células se
desplaza la
Raf-1-proteína-serina-cinasa
activada transiente hasta la región perinuclear y hasta el núcleo
(Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R.,
et al. (1988) Cold Spring Habor Sym. Quant. Biol.
53:173-184). Las células, que contienen Raf
activada, están modificadas en su cuadro de expresión genética
(Heidecker, G., et al. (1989) en Genes and signal
transduction in multistage carcinogenesis, N. Colburn (Hrsg.),
Marcel Dekker, Inc., New York, páginas 339-374) y
Raf-oncogenes activate transcription from
Ap-I/PEA3-dependent promotors in
transient transfection assays (Jamal, S., et al. (1990) Science
344:463-466; Kaibuchi, K., et al. (1989) J.
Biol. Chem. 264:20855-20858; Wasylyk, C., et
al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9:2247-2250).
Existen al menos dos vías independientes para la
activación de la Raf-1 mediante mitógenos
extracelulares: una de ellas, que contiene la proteína cinasa C
(KC), y una segunda, que es iniciada por medio de la
proteína-tirosina-cinasa
(Blackshear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem.
265:12131-12134; Kovacina, K.S., et al.
(1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118; Morrison,
D.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
85:8855-8859; Siegel, J.N., et al. (1990) J.
Biol. Chem. 265:18472-18480; Turner, B.C., et
al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1227). En cualquier
caso contiene la activación de la
Raf-1-proteína-fosforilación.
La Raf-1-fosforilación puede ser
una consecuencia de una cascada de cinasa, que sea amplificada
mediante autofosforilación o puede estar provocada completamente
por autofosforilación, que se inicia mediante el enlace de un
probable ligando de activación sobre los dominios de regulación de
la Raf-1, de manera análoga a lo que ocurre con la
activación de la PKC mediante el diacilglicerol (Nishizuka, Y.
(1986) Science 233:305-312).
Uno de los mecanismos principales, mediante el
cual se provoca la regulación celular, consiste en la transducción
de las señales extracelulares a través de la membrana, que modulan a
su vez las vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de la
proteína representa un recorrido a través del cual se propagan las
señales intracelulares desde una molécula a otra molécula, lo cual
resulta finalmente en una respuesta celular. Estas cascadas de
transducción de señales están altamente reguladas y frecuentemente
están solapadas como se desprende por la presencia de un gran
número de proteína cinasas así como también de fosfatasas. La
fosforilación de las proteínas se produce, por regla general, en
los restos de serina, de treonina o de tirosina, y las proteína
cinasas se clasificaron, por lo tanto, según su especificidad del
punto de fosforilación, es decir de las
serina-/treonina-cinasas y
tirosina-cinasas. Puesto que la fosforilación es un
proceso de este tipo ampliamente extendido en las células y puesto
que los fenotipos celulares están influenciados en gran medida por
la actividad de esta vía, se supone actualmente que un número de
estados patológicos y/o de enfermedades se deben bien a la
activación desviadora o a mutaciones funcionales en los componentes
moleculares de cascadas de cinasa. Por lo tanto se ha dado una
atención considerable a la caracterización de estas proteínas y
compuestos, que son capaces de modular su actividad (véase el
artículo de recopilación: Weinstein-Oppenheimer
et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88,
229-279).
Por lo tanto es deseable y constituye un objeto
de la presente invención la síntesis de compuestos pequeños que
inhiban, que regulen y/o que modulen, de manera específica, la
transducción de las señales de las tirosina cinasas y/o de las
Raf-cinasas.
Se ha encontrado que los compuestos, de
conformidad con la invención, y sus sales tienen propiedades
farmacológicas muy valiosas con una buena compatibilidad.
De manera especial, éstos presentan propiedades
inhibidoras de la tirosina cinasa. De igual modo, se ha encontrado
que los compuestos, de conformidad con la invención, son inhibidores
del enzima Raf-cinasa. Puesto que el enzima es un
efector en el sentido 3 "Downstream" de p21^{ras}, se han
revelado como útiles los inhibidores en composiciones farmacéuticas
para la aplicación en la medicina humana o en la medicina
veterinaria, cuando esté indicada la inhibición de la vía
Raf-cinasa, por ejemplo en el tratamiento de tumores
y/o del crecimiento celular tumoral inducido por la
Raf-cinasa. Los compuestos son especialmente útiles
para el tratamiento de los carcinomas sólidos en los seres humanos
y en los animales, por ejemplo en el caso del cáncer murino, puesto
que la progresión de estos cánceres depende de la cascada de
transducción de señales Ras-proteína y por lo tanto
responden al tratamiento mediante la interrupción de la cascada, es
decir mediante la inhibición de la Raf-cinasa. Por
lo tanto, se administrará el compuesto, de conformidad con la
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el
tratamiento de enfermedades que sean inducidas por medio de la vía
Raf-cinasa, especialmente el cáncer, con inclusión
de los carcinomas sólidos, tales como por ejemplo los carcinomas
(por ejemplo del pulmón, del páncreas, del tiroides, de la vejiga o
del colon), las enfermedades mieloides (por ejemplo la leucemia
mieloide) o los adenomas (por ejemplo el adenoma de colon velloso),
la angiogénesis patológica y la migración celular metastática. Los
compuestos son útiles, de igual modo, para el tratamiento de las
inflamaciones crónicas que dependen de la activación complementaria
(Niculescu et al. (2002) Immunol. Res.,
24:191-199) y de la inmunodeficiencia inducida por
el HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus tipo 1)
(Popik et al. (1998) J Virol, 72:
6406-6413).
De manera sorprendente se ha encontrado, que los
compuestos de conformidad con la invención pueden interaccionar con
las vías de señal, de manera especial con las vías aquí descritas y,
de manera preferente, con las vía de señal
Raf-cinasa. Los compuestos de conformidad con la
invención presentan, de manera preferente, una actividad biológica
ventajosa, que puede demostrarse fácilmente en ensayos basados en
enzimas, por ejemplo ensayos tales como los que aquí han sido
descritos. En tales ensayos, basados en enzimas, los compuestos de
conformidad con la invención muestran y provocan de manera
preferente un efecto inhibidor, que está documentado usualmente por
medio de los valores IC_{50} en un intervalo adecuado, de manera
preferente en el intervalo micromolar y, de una manera más
preferente, en el intervalo nanomolar.
Tal como se ha tratado aquí, estas vías de señal
son relevantes para diversas enfermedades. Por lo tanto los
compuestos de conformidad con la invención son útiles en el caso de
la profilaxis y/o del tratamiento de enfermedades, que dependan de
las citadas vías de señal mediante la interacción con una o con
varias de las vías de señal citadas. Por lo tanto, el objeto de la
presente invención está constituido por compuestos, de conformidad
con la invención, como promotores o como inhibidores, de manera
preferente como inhibidores de las vías de señal aquí descritas. El
objeto preferente de la invención está constituido, por lo tanto,
por los compuestos de conformidad con la invención como promotores
o como inhibidores, de manera preferente como inhibidores de la vía
Raf-cinasa. Un objeto más preferente de la invención
está constituido, por lo tanto, por los compuestos, de conformidad
con la invención, como promotores o como inhibidores, de manera
preferente como inhibidores de la Raf-cinasa. Un
objeto aún más preferente de la invención está constituido por los
compuestos, de conformidad con la invención, como promotores o como
inhibidores, de manera preferente como inhibidores de una o de
varias Raf-cinasas, elegidas entre el grupo
constituido por la A-Raf, por la
B-Raf y por la
C-Raf-1. Un objeto especialmente
preferente de la invención está constituido por los compuestos, de
conformidad con la invención, como promotores o como inhibidores,
de manera preferente como inhibidores de la
C-Raf-1.
Otro objeto de la presente invención está
constituido por el empleo de uno o de varios compuestos de
conformidad con la invención, para el tratamiento y/o para la
profilaxis de las enfermedades, de manera preferente de las
enfermedades aquí descritas, que están provocadas, transmitidas y/o
propagadas por las Raf-cinasas y, de manera
especial, las enfermedades que son provocadas, transmitidas y/o
propagadas por las Raf-cinasas elegidas entre el
grupo constituido por la A-Raf, por la
B-Raf y por la
C-Raf-1. Usualmente se dividen en
dos grupos las enfermedades aquí citadas, es decir en enfermedades
hiperproliferantes y en enfermedades no hiperproliferantes. En este
contexto se consideran como enfermedades de tipo no canceroso la
psoriasis, la artritis, las inflamaciones, la endometriosis, la
cicatrización, la hiperplasia prostática benigna, las enfermedades
inmunitarias, las enfermedades autoinmunitarias y las enfermedades
de inmunodeficiencia, considerándose como enfermedades no
hiperproliferantes, usualmente, la artritis, la inflamación, las
enfermedades inmunitarias, las enfermedades autoinmunitarias y las
enfermedades de inmunodeficiencia. En este contexto deben
considerarse como enfermedades de tipo canceroso el cáncer de
cerebro, el cáncer de pulmón, el cáncer del epitelio plano, el
cáncer de vejiga, el cáncer de estómago, el cáncer de páncreas, el
cáncer de hígado, el cáncer de riñón, el cáncer colorrectal, el
cáncer de mama, el cáncer de cabeza, el cáncer de cuello, el cáncer
de esófago, el cáncer ginecológico, el cáncer del tiroides, los
linfomas, la leucemia crónica y la leucemia aguda, que son
consideradas usualmente en conjunto como enfermedades
hiperproliferantes. De manera especial debe señalarse en este caso
el crecimiento celular de tipo canceroso y, especialmente, el
crecimiento celular de tipo canceroso inducido por la
Raf-cinasa. Por lo tanto, el objeto de la presente
invención son los compuestos de conformidad con la invención como
medicamentos y/o como principios activos para medicamentos para el
tratamiento y/o para la profilaxis de las enfermedades citadas y el
empleo de los compuestos de conformidad con la invención para la
fabricación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la
profilaxis de las enfermedades citadas así como también el empleo de
los compuestos de la fórmula I para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades citadas
que comprende la administración de uno o de varios compuestos de
conformidad con la invención a un paciente que necesite una
administración de este tipo.
Puede observarse que los compuestos, de
conformidad con la invención, presentan un efecto antiproliferante
in vivo en un modelo de tumor de xenotransplante. Los
compuestos de conformidad con la invención son administrados a un
paciente con una enfermedad hiperproliferante, por ejemplo para la
inhibición del crecimiento tumoral, para impedir la inflamación
producida por la enfermedad linfoproliferante, para la inhibición
del rechazo de los transplantes o el deterioro neurológico debido a
la reparación tisular, etc. Los compuestos presentes son útiles
para finalidades profilácticas o terapéuticas. Cuando se utilice,
aquí, el concepto de "tratamiento" se entenderá como
referencia tanto al hecho de impedir las enfermedades así como
también al tratamiento de los padecimientos preexistentes. Se
consigue impedir la proliferación mediante la administración de los
compuestos de conformidad con la invención como paso previo al
desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo para impedir el
crecimiento tumoral, para impedir el crecimiento metastático, la
reducción de las restenosis generadas por la cirugía
cardiovascular, etc. Como alternativa, se emplearán los compuestos
para el tratamiento de enfermedades persistentes mediante la
estabilización o la mejora de los síntomas clínicos del
paciente.
El huésped o paciente puede pertenecer a
cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de
primates, especialmente los seres humanos, a los roedores, con
inclusión de los ratones, las ratas y los hámsteres; los conejos;
los caballos, las vacas, los perros, los gatos, etc. Son
interesantes modelos con animales para las investigaciones
experimentales, poniendo éstos a disposición un modelo para el
tratamiento de una enfermedad de los seres humanos.
Puede determinarse la susceptibilidad de una
célula determinada frente al tratamiento con los compuestos de
conformidad con la invención por medio de ensayos in vitro.
De manera típica se combinará un cultivo de la célula con un
compuesto de conformidad con la invención a diversas concentraciones
durante un tiempo suficiente para que se posibilite a los agentes
activos inducir la muerte celular o para inhibir la migración,
usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para el
ensayo in vitro pueden emplearse células cultivadas
procedentes de una muestra tomada por biopsia. Las células
supervivientes, que quedan remanentes después del tratamiento, son
compu-
tadas.
tadas.
La dosis varía en función del compuesto
específico empleado, de la enfermedad específica, del estado del
paciente, etc. De manera típica es suficiente una dosis terapéutica
para reducir considerablemente la población celular no deseada en
el tejido diana, mientras que se mantiene la supervivencia del
paciente. El tratamiento se proseguirá en general hasta que se
presente una reducción considerable, por ejemplo al menos una
reducción del 50% aproximadamente de la carga celular y puede
proseguirse hasta que ya no se detecten en el cuerpo, de manera
esencial, células no desea-
das.
das.
Para la identificación de una vía de transmisión
de las señales y para demostrar las interacciones entre las
diversas vías de transmisión de las señales se desarrollaron modelos
o sistemas de modelos adecuados por parte de diversos científicos,
por ejemplo modelos de cultivo celular (por ejemplo Khwaja et
al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos con
animales transgénicos (por ejemplo White et al., Oncogene,
2001, 20, 7064-7072). Para la determinación de
determinadas etapas en la cascada de la transmisión de las señales
pueden aprovecharse los compuestos metabolizantes para modular la
señal (por ejemplo Stephens et al., Biochemical J., 2000,
351, 95-105). Los compuestos de conformidad con la
invención pueden emplearse también como reactivos para el ensayo de
las vías de transmisión de las señales en función de la cinasa en
animales y/o en modelos de cultivos celulares o en las enfermedades
clínicas citadas en esta solicitud.
La medida de la actividad de la cinasa es una
técnica perfectamente conocida por el técnico en la materia. Los
sistemas de ensayo genéricos para la determinación de la actividad
de la cinasa con substratos, por ejemplo la histona (por ejemplo
Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas
333-338) o con la mielinaproteína básica han sido
descritos en la literatura (por ejemplo
Campos-González, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J.
Biol. Chem. 267, página 14535).
Para la identificación de lo inhibidores de la
cinasa están disponibles diversos sistemas de ensayo. En el caso
del ensayo de escintilación por proximidad (Sorg et al., J.
of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y en el
caso del ensayo FlashPlate se mide la fosforilación radioactiva de
una proteína o péptido como substrato con \gammaATP. Cuando esté
presente un compuesto inhibidor no se podrá detectar una señal
radioactiva o se detectará una señal radioactiva debilitada. Además
pueden utilizarse como procedimientos de ensayo las tecnologías de
transferencia homogénea de energía por resonancia por fluorescencia
con resolución en el tiempo (Homogeneous
Time-resolved Fluorescence Resonance Energy
Transfer- (HTR-FRET)) y tecnologías de polarización
por fluorescencia (FP) (Sills et al., J. of Biomolecular
Screening, 2002, 191-214).
Otros procedimientos de ensayo no radioactivos
ELISA emplean fosfo-anticuerpos específicos
(fosfo-AK). El fosfo-AK enlaza
únicamente el substrato fosforilado. Este enlace puede detectarse
con un segundo anticuerpo anti-cordero
peroxidasaconjugado mediante quimioluminiscencia (Ross et
al., 2002, Biochem. J., inmediatamente antes de la publicación,
Manuscrito BJ20020786).
Existe un gran número de enfermedades asociadas
con una desregulación de la proliferación celular y de la muerte
celular (apoptosis). Los padecimientos de interés abarcan los
padecimientos siguientes, pero sin embargo no están limitados a los
mismos. Los compuestos de conformidad con la invención son útiles
para el tratamiento de una serie de diversos padecimientos, en los
que se presente la proliferación y/o la migración de células
musculares lisas y/o de células de inflamación en la capa íntima de
un vaso, dando por resultado un riego sanguíneo limitado de este
vaso, por ejemplo en el caso de las lesiones oclusivas neointimales.
A las enfermedades oclusivas de los vasos de transplantes
interesantes pertenecen la aterosclerosis, las enfermedades de los
vasos coronarios después de un transplante, la estenosis de
transplante venoso, la estenosis de prótesis
peri-anastomótica, la restenosis tras angioplastia
o la aplicación de una endoprótesis vascular (Stent) y
similares.
Los compuestos de conformidad con la invención
son adecuados también como inhibidores de la p38 cinasa.
En las publicaciones WO 02/85859, WO 02/85857,
WO 99/32111 han sido descritas heteroarilureas, que inhiben la p38
cinasa.
Las piridopirimidinas han sido descritas en la
publicación WO 98/08846.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I
en la
que
- R^{6}, R^{7}
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, Hal, OH, OA o CN,
- R^{8}, R^{9}
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A,
- Het^{1}
- significa un heterociclo con uno o con dos núcleos, saturado, no saturado o aromático, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que puede estar no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, A, por OA, por OH, por alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, por alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, por NO_{2}, por NH_{2}, por NHA, por NA_{2}, por COOH, por COOA, por CN, por -O-Het, por -O-alquilen-Het, por -O-alquilen-NR^{8}R^{9}, por -NR^{8}-alquilen-NR^{8}R^{9}, CONR^{8}R^{9}, por -O-alquilen-NR^{8}-alquilen-OR^{8} y/o por oxígeno de carbonilo (=O),
- Het
- significa un heterociclo con uno o con dos núcleos, saturado, no saturado o aromático, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que puede estar no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OA, por COOA, por CN y/o por oxígeno de carbonilo (=O),
- A
- significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados, también, desde 1 hasta 7 átomos de H por F y/o por cloro,
- X, X'
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, NH o no están presentes,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
así como a sus solvatos, sus sales,
sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables,
con inclusión de sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
El objeto de la invención está constituido, así
mismo, por las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los
enantiómeros, los racematos, los diastereómeros así como por los
hidratos y los solvatos de estos compuestos. Se entenderá por
solvatos de los compuestos, aquellas adiciones de moléculas de
disolvente inerte sobre los compuestos, que se forman como
consecuencia de su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por
ejemplo, los monohidratos o los dihidratos o los alcoholatos.
La fórmula I abarca, así mismo, los compuestos
tautómeros de las fórmulas Ia e Ib
El concepto de "cantidad activa" significa
aquella cantidad de un medicamento o de un principio activo
farmacéutico, que produzca una respuesta biológica o medicinal en
un tejido, en un sistema, en un animal, o en un ser humano, que,
por ejemplo, sea buscada o pretendida por parte de un investigador o
de un médico.
Por otra parte, el concepto de "cantidad
terapéuticamente activa" significa aquella cantidad que, en
comparación con un sujeto correspondiente, que no haya recibido
esta cantidad, tenga como consecuencia lo siguiente:
un tratamiento curativo mejorado, una curación,
una prevención o una eliminación de una enfermedad, de un cuadro
patológico, de un estado patológico, de un padecimiento, de un
trastorno o de efectos secundarios o, incluso, la disminución del
avance de una enfermedad, de un padecimiento o de un trastorno.
El concepto de "cantidad terapéuticamente
activa " abarca, así mismo, aquellas cantidades, que sean
eficaces para elevar la función fisiológica normal.
El objeto de la invención está constituido, así
mismo, por mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo
mezclas de dos diastereómeros, de manera ejemplificativa en la
proporción de 1:1, de 1:2, de 1:3, de 1:4, de 1:5, de 1:10, de
1:100 o de 1:1.000.
De manera especialmente preferente se trata, en
este caso, de mezclas de compuestos estereoisómeros.
El objeto de la invención está constituido por
los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como por un
procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I de
conformidad con las reivindicaciones 1 a 10 así como de sus sales,
sus solvatos, sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente
empleables, caracterizado porque
- a)
- para la obtención de los compuestos de la fórmula I, en la que X, X' significan NH,
- \quad
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
- \quad
- en la que R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
- \quad
- con un compuesto de la fórmula III
III,Het'-N=C=O
- \quad
- en la que Het^{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
- \quad
- o
- b)
- para la obtención de los compuestos de la fórmula I, en la que X, X' significan NH,
- \quad
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula IV
IV,Het^{1}-NH_{2}
- \quad
- en la que Het^{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
- \quad
- y con un éster del ácido clorocarbónico,
- \quad
- y/o
se transforma una base o un ácido
de la fórmula I en una de sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
En lo que se antecede y a continuación, los
restos R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, X y X' tienen los
significados que han sido dados en el caso de la fórmula I, en
tanto en cuanto no se diga expresamente otra cosa.
A significa alquilo, no está ramificado (lineal)
o está ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de
carbono. De manera preferente, A significa metilo, además etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo,
así mismo, también, pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo,
1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo,
1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o
4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o
3,3-dimetilbutilo, 1- o
2-etilbutilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, de manera más
preferente, por ejemplo, triflúormetilo.
De manera muy especialmente preferente, A
significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, de manera
preferente significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo,
triflúormetilo, pentaflúoretilo o
1,1,1-triflúoretilo. A significa, así mismo,
cicloalquilo.
De manera preferente, cicloalquilo significa
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo.
De manera preferente, el alquileno está
ramificado y significa metileno, etileno, propileno, butileno o
pentileno.
De manera preferente, R^{6} y R^{7}
significan H.
De manera preferente, X y X' significan NH.
A parte de otras substituciones, Het^{1}
significa, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o
3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo,
1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o
5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo,
3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o
5-tiazolilo, 3-, 4- o
5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo,
2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, de manera preferente,
además, 1,2,3-triazol-1-, -4- o
-5-ilo,
1,2,4-triazol-1-, -3- o
5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo,
1,2,3-oxadiazol-4- o
-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- o
-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3- o
-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- o
-5-ilo, 3- o 4-piridazinilo,
pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-
o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o
5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o
7-benz-2,1,3-oxadiazolilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-quinazolinilo, 5- o
6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o
8-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
de manera más preferente
1,3-benzodioxol-5-ilo,
1,4-benzodioxan-6-ilo,
2,1,3-benzotiadiazol-4- o
-5-ilo o
2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.
Así mismo, los restos heterocíclicos pueden
estar parcial o totalmente hidrogenados.
De la misma manera, Het^{1} puede significar,
por ejemplo, también 2,3-dihidro-2-,
-3-, -4- o -5-furilo,
2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o
5-furilo, tetrahidro-2- o
-3-furilo,
1,3-dioxolan-4-ilo,
tetrahidro-2- o -3-tienilo,
2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o
-5-pirrolilo,
2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o
-5-pirrolilo, 1-, 2- o
3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2-
o -4-imidazolilo,
2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o
-5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o
-4-pirazolilo,
1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o
-4-piridilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-,
-4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o
4-piperidinilo, 2-, 3- o
4-morfolinilo, tetrahidro-2-,
-3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-,
-4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8- 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, de manera más preferente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(diflúormetilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo o incluso 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, de manera preferente, además, 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo.
-3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-,
-4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8- 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, de manera más preferente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(diflúormetilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo o incluso 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, de manera preferente, además, 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo.
De manera especialmente preferente, Het^{1} no
substituido significa piridilo, isoxazolilo, quinolilo,
isoquinolilo, tiazolilo, [1,3,4]tiadiazolilo,
[1,2,4]tiadiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo,
pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo,
benzo[1,3]dioxolilo o pirazinilo; de una manera muy
especialmente preferente significa piridilo, isoxazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, tiazolilo, [1,3,4]tiadiazolilo o
[1,2,4]tiadiazolilo.
A parte de otras substituciones, Het significa,
por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o
3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo,
1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o
5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo,
3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o
5-tiazolilo, 3-, 4- o
5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo,
2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, de manera preferente,
además, 1,2,3-triazol-1-, -4- o
-5-ilo,
1,2,4-triazol-1-, -3- o
5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo,
1,2,3-oxadiazol-4- o
-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- o
-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3- o
-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- o
-5-ilo, 3- o 4-piridazinilo,
pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-
o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o
5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o
7-benz-2,1,3-oxadiazolilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-quinazolinilo, 5- o
6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o
8-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
de manera más preferente
1,3-benzodioxol-5-ilo,
1,4-benzodioxan-6-ilo,
2,1,3-benzotiadiazol-4- o
-5-ilo o
2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.
Así mismo, los restos heterocíclicos pueden
estar parcial o totalmente hidrogenados.
De la misma manera, Het puede significar, por
ejemplo, también 2,3-dihidro-2-,
-3-, -4- o -5-furilo,
2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o
5-furilo, tetrahidro-2- o
-3-furilo,
1,3-dioxolan-4-ilo,
tetrahidro-2- o -3-tienilo,
2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o
-5-pirrolilo,
2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o
-5-pirrolilo, 1-, 2- o
3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2-
o -4-imidazolilo,
2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o
-5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o
-4-pirazolilo,
1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o
-4-piridilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-,
-4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o
4-piperidinilo, 2-, 3- o
4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o
- 4-piranilo, 1,4-dioxanilo,
1,3-dioxan-2-, -4- o
-5-ilo, hexahidro-1-, -3- o
-4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-,
-4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o
3-piperazinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-,
-4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-,
-4-, -5-, -6-, -7- o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-,
6-, 7- o 8-
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
de manera más preferente 2,3-metilendioxifenilo,
3,4-metilendioxifenilo,
2,3-etilendioxifenilo,
3,4-etilendioxifenilo,
3,4-(diflúormetilendioxi)fenilo,
2,3-dihidrobenzofuran-5- o
6-ilo,
2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo
o incluso
3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-
o -7-ilo, de manera preferente, además,
2,3-dihidrobenzofuranilo o
2,3-dihidro-2-oxo-furanilo.
En otra forma preferente de realización, Het
significa un heterociclo con un núcleo, saturado, con 1 hasta 3
átomos de N, de O y/o de S, que puede estar no substituido o
substituido una vez por A. El heterociclo con un núcleo, saturado,
significa, en este caso, de manera especialmente preferente,
piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperazinilo.
De manera preferente, Hal significa F, Cl o Br,
pero también I, de manera especialmente preferente significa F o
Cl.
Alquenilo tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono
y significa, de manera preferente, vinilo, 1- o
2-propenilo, 1-butenilo,
isobutenilo, sec.-butenilo, de manera preferente, además,
1-pentenilo, iso-pentenilo o
1-hexenilo.
Alquinilo tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono
y significa, de manera preferente, etinilo,
propin-1-ilo; además significa
butin-1-,
butin-2-ilo,
pentin-1-, pentin-2- o
pentin-3-ilo.
De manera preferente, -O-Het
significa, por ejemplo,
piperidin-4-iloxi. De manera
preferente, -O-alquilen-Het
significa, por ejemplo,
morfolin-4-il-etoxi,
morfolin-4-il-propoxi,
1-metil-piperidin-4-il-metoxi,
piperazin-4-iletoxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi o
pirrolidin-1-iletoxi. De manera
preferente,
-O-alquilen-NR^{8}R^{9}
significa, por ejemplo,
CH_{3}-NH-CH_{2}CH_{2}-O-,
NH_{2}-CH_{2}CH_{2}-O- o
(C_{2}H_{5})_{2}N-CH_{2}CH_{2}-O-.
De manera preferente,
-O-alquilen-NR^{8}-alquilen-OR^{8}
significa, por ejemplo,
-O-CH_{2}CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{2}CH_{2}-OCH_{3}.
En el conjunto de la invención se cumple, que
todos los restos, que se presenten varias veces, pueden ser iguales
o diferentes es decir, que son independientes entre sí.
Los compuestos de la fórmula I pueden presentar
uno o varios centros quirales y, por lo tanto, estar presentes en
diversas formas estereoisómeras. La fórmula I abarca todas estas
formas.
Por lo tanto, constituyen el objeto de la
presente invención, de manera especial, aquellos compuestos de la
fórmula I, en los cuales, al menos, uno de los restos citados tenga
uno de los significados preferentes que han sido indicados
precedentemente. Algunos grupos preferentes de compuestos pueden ser
expresados por medio de las siguientes fórmulas parciales Ia hasta
IH, que corresponden a la fórmula I y en las que los restos, que no
han sido designados con mayor detalle, tienen los significados que
han sido indicados en el caso de la fórmula I, en la que, sin
embargo,
en
Ia
- X
- significa NH,
- X'
- significa NH;
\vskip1.000000\baselineskip
en
Ib
- Het^{1}
- significa un heterociclo con uno o con dos núcleos, no saturado o aromático, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que puede estar no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OA, por OH, por -O-Het, por -O-alquilen-Het, por -O-alquilen-NR^{8}R^{9} y/o por -O-alquilen-NR^{8}-alquilen-OR^{8};
\newpage
en
Ic
- Het^{1}
- significa piridilo, isoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, tiazolilo, [1,3,4]tiadiazolilo, [1,2,4]tiadiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, benzo[1,3]dioxolilo o pirazinilo no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OA, por OH, por -O-Het, por -O-alquilen-Het, por -O-alquilen-NR^{8}R^{9} y/o por -O-alquilen-NR^{8}-alquilen-OR^{8};
\vskip1.000000\baselineskip
en
Id
- Het
- significa un heterociclo con un núcleo, saturado, con 1 hasta 3 átomos de N, de O y/o de S, que está no substituido o que puede estar substituido una vez por A;
\vskip1.000000\baselineskip
en
Ie
- Het
- significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperazinilo no substituido o substituido una vez por A;
\vskip1.000000\baselineskip
en
If
- R^{6}, R^{7}
- significan H;
\vskip1.000000\baselineskip
en
Ig
- X
- significa NH,
- X'
- significa NH,
- R^{6}, R^{7}
- significan H,
- R^{8}, R^{9}
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A,
- Het^{1}
- significa un heterociclo con uno o con dos núcleos, no saturado o aromático, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que puede estar no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OA, por OH, por -O-Het, por -O-alquilen-Het, por -O-alquilen-NR^{8}R^{9} y/o por -O-alquilen-NR^{8}-alquilen-OR^{8},
- Het
- significa un heterociclo con un núcleo, saturado, con 1 hasta 3 átomos de N, de O y/o de S, que está no substituido o que puede estar substituido una vez por A,
- A
- significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados, también, desde 1 hasta 7 átomos de H por F y/o por cloro,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I;
\vskip1.000000\baselineskip
en
Ih
- X
- significa NH,
- X'
- significa NH,
- R^{6}, R^{7}
- significan H,
- R^{8}, R^{9}
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A,
- Het^{1}
- significa piridilo, isoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, tiazolilo, [1,3,4]tiadiazolilo, [1,2,4]tiadiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, benzo[1,3]dioxolilo o pirazinilo no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OA, por OH, por -O-Het, por -O-alquilen-Het, por -O-alquilen-NR^{8}R^{9} y/o por -O-alquilen-NR^{8}-alquilen-OR^{8},
- Het
- significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperazinilo no substituido o substituido una vez por A,
- A
- significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados, también, desde 1 hasta 7 átomos de H por F y/o por cloro,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I;
así como sus sales, sus solvatos,
sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables,
con inclusión de sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I y, así mismo, los
productos de partida para su obtención, son preparados por lo demás
según métodos en sí conocidos, como los que han sido descritos en la
literatura (por ejemplo en los manuales tal como
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y,
concretamente, bajo condiciones de la reacción que son conocidas y
adecuadas para las reacciones indicadas. En este caso pueden
utilizarse también variantes conocidas, que no han sido citadas aquí
con mayor detalle.
Los productos de partida pueden ser formados
también, en caso deseado, in situ de tal manera, que no son aislados
a partir de la mezcla de la reacción, sino que son transformados
inmediatamente a continuación para dar los compuestos de la fórmula
I.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser
obtenidos, de manera preferente, haciéndose reaccionar los
compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula
III.
Los compuestos de la fórmula II son nuevos, los
compuestos de la fórmula III son conocidos, por regla general.
La reacción se lleva a cabo, por regla general,
en un disolvente inerte, en presencia de una base orgánica tal como
la trietilamina, la dimetilanilina, la piridina o la quinolina. El
tiempo necesario para la reacción se encuentra comprendido, de
conformidad con las condiciones empleadas, entre algunos minutos y
14 días, la temperatura de la reacción está comprendida entre
aproximadamente 0º y 150º, normalmente está comprendida entre 15º y
90º, de manera especialmente preferente está comprendida entre 15 y
30ºC.
Como disolventes inertes son adecuados, por
ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de
petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos
clorados tales como el tricloroetileno, el
1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el
cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol,
el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el
n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como
el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el
dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o
el etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), el
etilenglicoldimetiléter (diglimo); las cetonas tales como la acetona
o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la
dimetilacetamida o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como
el acetonitrilo; los sulfóxidos tal como el dimetilsulfóxido (DMSO);
el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales como el ácido
fórmico o el ácido acético; los nitrocompuestos tales como el
nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tales como el acetato de
etilo o mezclas de los disolventes citados.
Por otra parte, los compuestos de la fórmula I
pueden ser obtenidos de manera preferente haciendo reaccionar
compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula IV y con un
éster del ácido clorocarbónico, tal como, por ejemplo, el éster de
4-nitrofenilo. Los compuestos de la fórmula IV son
conocidos, por regla general.
La reacción se lleva a cabo, por regla general,
en un disolvente inerte, en presencia de un agente aceptor de
ácido, de manera preferente en `presencia de una base orgánica tal
como la DIPEA, la trietilamina, la dimetilanilina, la piridina o la
quinolina o en presencia de un exceso del componente carboxi de la
fórmula V.
Así mismo, puede ser conveniente la adición de
un hidróxido, de un carbonato o de un bicarbonato de metal alcalino
o de metal alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los
metales alcalinos o de los metales alcalinotérreos, de manera
preferente del potasio, del sodio, del calcio o del cesio.
El tiempo necesario para la reacción se
encuentra comprendido, de conformidad con las condiciones empleadas,
entre algunos minutos y 14 días, las temperaturas necesarias para
la reacción se encuentran comprendidas entre aproximadamente -30º y
140º, normalmente están comprendidas entre -10º y 90º, de manera
especial están comprendidas entre aproximadamente 0º y
aproximadamente 70º.
Como disolventes inertes son adecuados aquellos,
que han sido citados precedentemente.
Los compuestos citados de conformidad con la
invención pueden emplearse en sus formas no salinas definitivas.
Por otro lado la presente invención abarca también el empleo de
estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente
aceptables, que pueden derivarse de diversos ácidos orgánicos e
inorgánicos y de diversas bases orgánicas e inorgánicas según las
formas de proceder conocidas en el ramo. Las formas salinas de los
compuestos de la fórmula I, farmacéuticamente aceptables, se
preparan en su mayor parte de manera convencional. En tanto en
cuanto el compuesto de la fórmula I contenga un grupo de ácido
carboxílico, podrá formarse una de sus sales adecuadas mediante la
reacción del compuesto con una base adecuada para dar la
correspondiente sal de adición con bases. Tales bases son, por
ejemplo, los hidróxidos de los metales alcalinos, entre los cuales
se encuentran el hidróxido de potasio, el hidróxido de sodio y el
hidróxido de litio; los hidróxidos de los metales alcalinos tales
como el hidróxido de bario y el hidróxido de calcio; los alcoholatos
de los metales alcalinos, por ejemplo el metanolato de potasio y el
propanolato de sodio; así como diversas bases orgánicas tales como
la piperidina, la dietanolamina y la
N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los
compuestos de la fórmula I pertenecen igualmente a este grupo. En
el caso de determinados compuestos de la fórmula I pueden formarse
las sales de adición con ácidos mediante el tratamiento de estos
compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo los ácidos hidrácidos halogenados tales como
el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico o el ácido yodhídrico,
con otros ácidos minerales y con sus sales correspondientes tales
como el sulfato, el nitrato o el fosfato y similares así como los
sulfonatos de alquilo y de monoarilo tales como el etanosulfonato,
el toluenosulfonato y el bencenosulfonato, así como otros ácidos
orgánicos y sus sales correspondientes tales como el acetato, el
triflúoracetato, el tartrato, el maleato, el succinato, el citrato,
el benzoato, el salicilato, el ascorbato y similares. Por lo tanto
pertenecen a las sales de adición con ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la fórmula I las siguientes: el
acetato, el adipato, el alginato, el arginato, el aspartato, el
benzoato, el bencenosulfonato (besilato), el bisulfato, el
bisulfito, el bromuro, el butirato, el alcanforato, el
alcanforsulfonato, el caprilato, el cloruro, el clorobenzoato, el
citrato, el ciclopentanopropionato, el digluconato, el
dihidrógenofosfato, el dinitrobenzoato, el dodecilsulfato, el
etanosulfonato, el fumarato, el galacterato (procedente del ácido
múcico), el galacturonato, el glucoheptanoato, el gluconato, el
glutamato, el glicerofosfato, el hemisuccinato, el hemisulfato, el
heptanoato, el hexanoato, el hipurato, el hidrocloruro, el
hidrobromuro, el hidroyoduro, el
2-hidroxietanosulfonato, el yoduro, el isetionato,
el isobutirato, el lactato, el lactobionato, el malato, el maleato,
el malonato, el mandelato, el metafosfato, el metanosulfonato, el
metilbenzoato, el monohidrógenofosfato, el
2-naftalinasulfonato, el nicotinato, el nitrato, el
oxalato, el oleato, el pamoato, el pectinato, el persulfato, el
fenilacetato, el 3-fenilpropionato, el fosfato, el
fosfonato, el ftalato, lo cual no representa ningún tipo de
limitación.
Además, pertenecen a las sales con bases de los
compuestos de conformidad con la invención las sales de aluminio,
de amonio, de calcio, de cobre, férricas(III),
ferrosas(II), de litio, de magnesio, mangánicas(III),
manganosas(II), de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no
debe representar ningún tipo de limitación. Entre las sales
precedentemente citadas son preferentes el amonio; las sales de
metales alcalinos de sodio y de potasio, así como las sales de
metales alcalinotérreos de calcio y de magnesio. A las sales de los
compuestos de la fórmula I, que se derivan de las bases no tóxicas
orgánicas farmacéuticamente aceptables pertenecen las sales de las
aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas
substituidas, entre las cuales se encuentran también las aminas
substituidas de origen natural, las aminas cíclicas así como las
resinas intercambiadoras de iones básicas, por ejemplo la arginina,
la betaína, la cofeína, la cloroprocaína, la colina, la
N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), la
diciclohexilamina, la dietanolamina, la dietilamina, el
2-dietilaminoetanol, el
2-dimetilaminoetanol, la etanolamina, la
etilendiamina, la N-etilmorfolina, la
N-etilpiperidina, la glucamina, la glucosamina, la
histidina, la hidrabamina, la iso-propilamina, la
lidocaína, la lisina, la meglumina, la
N-metil-D-glucamina,
la morfolina, la piperazina, la piperidina, las resinas
poliamínicas, la procaína, la purina, la teobromina, la
trietanolamina, la trietilamina, la trimetilamina, la tripropilamina
así como la tris-(hidroximetil)-metilamina
(trometamina), lo cual no debe representar ningún tipo de
limitación.
Los compuestos de la presente invención, que
contengan grupos nitrogenados básicos, pueden cuaternizarse con
agentes tales como los halogenuros de alquilo (con 1 a 4 átomos de
carbono), por ejemplo con el cloruro, el bromuro y el yoduro de
metilo, de etilo, de isopropilo y de terc-.butilo; los sulfatos de
dialquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo el sulfato de
dimetilo, de dietilo y de diamilo; los halogenuros de alquilo (con
10 a 18 átomos de carbono), por ejemplo el cloruro, el bromuro y el
yoduro de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo y de
estearilo; así como los halogenuros de aril-alquilo
(con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo el cloruro de bencilo y
el bromuro de fenetilo. Con estas sales pueden prepararse
compuestos, de conformidad con la invención, tanto solubles en agua
así como también solubles en aceite.
A las sales farmacéuticas precedentemente
citadas, que son preferentes, pertenecen el acetato, el
triflúoracetato, el besilato, el citrato, el fumarato, el
gluconato, el hemisuccinato, el hipurato, el hidrocloruro, el
hidrobromuro, el isetionato, el mandelato, la meglumina, el
nitrato, el oleato, el fosfonato, el pivalato, el fosfato de sodio,
el estearato, el sulfato, el sulfosalicilato, el tartrato, el
tiomalato, el tosilato y la trometamina, lo cual no debe
representar ningún tipo de limitación.
Las sales de adición con ácidos de los
compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniéndose en
contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del
ácido deseado, con lo cual se prepara la sal de manera usual. La
base libre puede regenerarse mediante la puesta en contacto de la
forma salina con una base y aislamiento de la base libre de manera
usual. Las formas básicas libres se diferencian en cierto sentido de
las correspondientes formas salinas en lo que se refiere a
determinadas propiedades físicas tales como la solubilidad en los
disolventes polares; en el ámbito de la invención las sales
corresponden, sin embargo, por lo demás, a sus correspondientes
formas básicas libres.
Tal como se ha citado, se forman las sales de
adición con bases de los compuestos de la fórmula I,
farmacéuticamente aceptables, con metales o con aminas tales como
los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos o con las
aminas orgánicas. Los metales preferentes son el sodio, el potasio,
el magnesio y el calcio. Las aminas orgánicas preferentes son la
N,N'-dibenciletilendiamina, la cloroprocaína, la
colina, la dietanolamina, la etilendiamina, la
N-metil-D-glucamina
y la procaína.
Las sales de adición con bases de los compuestos
ácidos, de conformidad con la invención, se preparan poniéndose en
contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base
deseada, con lo cual se forma la sal de manera usual. Puede
regenerarse el ácido libre mediante la puesta en contacto de la
forma salina con un ácido y aislamiento del ácido libre de manera
usual. Las formas ácidas libres se diferencian en cierto sentido de
sus formas salinas correspondientes en lo que se refiere a
determinadas propiedades físicas, tal como la solubilidad en los
disolventes polares; en el ámbito de la invención las sales
corresponden, sin embargo, por lo demás, a sus correspondientes
formas ácidas libres.
Cuando un compuesto de conformidad con la
invención contenga más de un grupo, que pueda formar tales sales
farmacéuticamente aceptables, la invención abarcará también sales
múltiples. A las formas salinas múltiples típicas pertenecen, por
ejemplo, el bitartrato, el diacetato, el difumarato, la dimeglumina,
el difosfato, el disodio y el trihidrocloruro, lo cual no debe
representar ningún tipo de limitación.
En lo que se refiere a lo que se ha dicho
anteriormente se observa que debe entenderse por el concepto de
"sal farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto, un
principio activo que contenga un compuesto de la fórmula I en forma
de una de sus sales, especialmente cuando esta forma salina
proporcione propiedades farmacocinéticas mejoradas al principio
activo en combinación en comparación con la forma libre del
principio activo o en comparación con cualquier otra forma salina
del principio activo, que hubiera sido empleada con anterioridad.
La forma salina farmacéuticamente aceptable del principio activo
podrá proporcionar a este principio activo por primera vez una
propiedad farmacocinética deseada, de la cual no disponía
inicialmente, e incluso puede influenciar positivamente en el
cuerpo sobre la farmacodinámica de este principio activo en lo que
se refiere a su actividad terapéutica.
De la misma manera, constituyen un objeto de la
invención los medicamentos que contengan, al menos, un compuesto de
la fórmula I y/o sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros,
farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas
las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos
auxiliares.
Las formulaciones farmacéuticas pueden
administrarse en forma de unidades de dosificación, que contengan
una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de
dosificación. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo,
entre 0,5 mg y 1 g, de manera preferente entre 1 mg y 700 mg, de
manera especialmente preferente entre 5 mg y 100 mg de un compuesto
de conformidad con la invención, de acuerdo con el estado patológico
tratado, de la vía de administración y de la edad, del peso y del
estado del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden
administrarse en forma de unidades de dosificación, que contengan
cantidades predeterminadas de principio activo por unidad de
dosificación. Las formulaciones de las unidades de dosificación
preferentes son aquellas, que contengan una dosis diaria o una
dosis parcial, como se ha indicado precedentemente, o una fracción
correspondiente de la misma de un principio activo. De igual modo,
pueden prepararse tales formulaciones farmacéuticas con un
procedimiento conocido en general en el sector farmacéutico.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse
para la administración a través de cualquier vía adecuada, por
ejemplo por vía oral (con inclusión de la vía bucal o bien de la vía
sublingual), la vía rectal, la vía nasal, la vía tópica (con
inclusión de la vía bucal, de la vía sublingual o de la vía
transdérmica), la vía vaginal o la vía parenteral (con inclusión de
la vía subcutánea, de la vía intramuscular, de la vía intravenosa o
de la vía intradérmica). Tales formulaciones pueden prepararse según
todos los procedimientos conocidos en el sector farmacéutico,
combinándose, por ejemplo, el principio activo con el o bien con los
excipientes o con el o bien con los productos auxiliares.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración oral, pueden administrarse como unidades
independientes, tales como, por ejemplo, cápsulas o tabletas; en
forma de polvo o de granulado; en forma de soluciones o de
suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; en espumas
comestibles o en alimentos en forma de espuma; o como emulsiones
líquidas de aceite-en-agua o como
emulsiones líquidas de
agua-en-aceite.
Por consiguiente, pueden combinarse los
componentes del principio activo con un excipiente inerte oral, no
tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como por, ejemplo, el
etanol, la glicerina, el agua y similares, por ejemplo en el caso
de una administración oral en forma de una tableta o de una cápsula.
Los polvos se preparan mediante el desmenuzado del compuesto hasta
un tamaño de finura adecuada y mezcla con un excipiente
farmacéutico desmenuzado de manera similar, tal como por ejemplo con
un hidrato de carbono comestible tal como por ejemplo el almidón o
la manita. De igual modo, pueden estar presentes un producto
mejorador del sabor, un agente para la conservación, un agente
dispersante o un colorante.
Las cápsulas se preparan mediante la preparación
de una mezcla en polvo tal como se ha descrito precedentemente y su
envasado en revestimientos de gelatina moldeados. Pueden añadirse a
la mezcla en polvo como paso previo al proceso de envasado agentes
para mejorar el deslizamiento y lubrificantes tales como por ejemplo
el ácido silícico altamente dispersado, el talco, el estearato de
magnesio, el estearato de calcio o el polietilenglicol en forma
sólida. De igual modo, puede añadirse un agente de desintegración o
un solubilizante tal como, por ejemplo, el
agar-agar, el carbonato de calcio o el carbonato de
sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento tras la
ingestión de la cápsula.
De igual modo, pueden incorporarse también en la
mezcla, cuando esto sea deseable o necesario, agentes aglutinantes,
lubrificantes y de desintegración adecuados así como colorantes. A
los agentes aglutinantes adecuados pertenecen el almidón, la
gelatina, los azúcares naturales, tales como por ejemplo la glucosa
o la beta-lactosa, los edulcorantes a partir del
maíz, las gomas naturales y sintéticas, tales como por ejemplo la
acacia, el tragacanto o el alginato de sodio, la
carboximetilcelulosa, el polietilenglicol, las ceras y similares. A
los agentes lubrificantes empleados en estas formas de dosificación
pertenecen el oleato de sodio, el estearato de sodio, el estearato
de magnesio, el benzoato de sodio, el acetato de sodio, el cloruro
de sodio y similares. A los agentes de desintegración pertenecen,
sin que esto represente ningún tipo de limitación, el almidón, la
metilcelulosa, el agar, la bentonita, la goma de xantano y
similares. Las tabletas se formulan preparándose, por ejemplo, una
mezcla en polvo, que se granula o que se prensa en seco, añadiéndose
un agente lubrificante y un agente de desintegración y el conjunto
se prensa para dar tabletas. Se prepara una mezcla en polvo
mezclándose el compuesto, desmenuzado de manera adecuada, con un
diluyente o con una base, tal como se ha descrito precedentemente
y, en caso dado, con un agente aglutinante, tal como por ejemplo la
carboximetilcelulosa, con un alginato, gelatina o
polivinilpirrolidona, con un ralentizador de la disolución, tal como
por ejemplo parafina, con un acelerador de la resorción, tal como
por ejemplo una sal cuaternaria y/o un agente de absorción, tal como
por ejemplo la bentonita, el caolín o el fosfato dicálcico. La
mezcla en polvo puede granularse mediante humectación de la misma
con un agente aglutinante, tal como por ejemplo jarabe, pasta de
almidón, colada de acacia o soluciones constituidas por materiales
celulósicos o por materiales polímeros y prensado a través de un
tamiz. Como alternativa a la granulación puede hacerse pasar la
mezcla en polvo a través de una máquina entabletadora, formándose
grumos de forma irregular, que se rompen en granulados. Los
granulados pueden engrasarse mediante la adición de ácido
esteárico, de una sal de estearato, de talco o de aceite mineral
para impedir una adherencia sobre los moldes de colada para las
tabletas. La mezcla engrasada se prensa entonces para dar tabletas.
Los compuestos de conformidad con la invención pueden combinarse
también con un excipiente inerte de libre fluencia y a continuación
pueden prensarse directamente para dar tabletas sin la realización
de la fase de granulación o de la fase de prensado en seco. Puede
estar presente una capa protectora transparente o no transparente,
constituida por un sellado formado a partir de goma laca, una capa
formada por azúcar o material polímero y una capa brillante formada
por cera. Pueden añadirse colorantes a estos recubrimientos para
poder distinguir entre diversas unidades de dosificación.
Los líquidos orales tales como por ejemplo las
soluciones, los jarabes y los elíxires pueden prepararse en forma
de unidades de dosificación de tal manera, que una cantidad dada
contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes
pueden prepararse mediante la disolución del compuesto en una
solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elíxires se
preparan mediante el empleo de un vehículo alcohólico no tóxico.
Las suspensiones pueden formularse mediante la dispersión del
compuesto en un vehículo no tóxico. De igual modo, pueden añadirse
agentes solubilizantes y agentes emulsionantes, tales como por
ejemplo los alcoholes isoestearílicos etoxilados y los
polioxietilensorbitoléteres, agentes para la conservación, aditivos
para mejorar el sabor, tales como por ejemplo la esencia de menta
piperita o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes
sintéticos, y similares.
Las formulaciones de las unidades de
dosificación para la administración oral pueden incluirse en cado
dado en microcápsulas. La formulación puede prepararse también de
tal manera que se prolongue o se ralentice la liberación, por
ejemplo mediante el recubrimiento o la incrustación del material en
forma de partículas en polímeros, ceras y similares.
Los compuestos de la fórmula I así como las
sales, los solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales de
los mismos pueden administrarse también en forma de sistemas de
aporte en liposomas, tales como por ejemplo pequeñas vesículas
unilaminares, grandes vesículas unilaminares y vesículas
multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos
fosfolípidos, tales como, por ejemplo, la colesterina, la
estearilamina o las fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la fórmula I así como las
sales, los solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales de
los mismos pueden administrarse también mediante el empleo de
anticuerpos monoclonales a título de excipientes individuales,
copulados con la molécula del compuesto. Los compuestos pueden
copularse también con polímeros solubles a título de excipientes
medicinales orientados a su objetivo. Tales polímeros pueden
comprender la polivinilpirrolidona, los copolímeros de pirano, el
polihidroxipropilmetacrilamidofenol, el
polihidroxietilaspartoamidofenol o la polietilenóxidopolilisina,
substituida con restos de palmitoilo. Además, los compuestos pueden
estar copulados sobre una clase de polímeros biodegradables, que
sean adecuados para conseguir una liberación controlada de un
medicamento, por ejemplo el ácido poliláctico, la
poliépsilon-caprolactona, el ácido
polihidroxibutírico, los poliortoésteres, los poliacetales, los
polidihidroxipiranos, los policianoacrilatos y los copolímeros
bloque vulcanizados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración transdérmica, pueden administrarse en forma de
emplasto autónomo para un contacto prolongado, estrecho, con la
epidermis del receptor. De este modo, el principio activo puede
aportarse al emplaste, por ejemplo, por medio de iontoforesis, como
se ha descrito en general en la publicación Pharmaceutical
Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmacéuticos, adaptados para la
administración tópica, pueden formularse como ungüentos, cremas,
suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles,
nebulizados, aerosoles o aceites.
Las formulaciones se aplican, de manera
preferente, en forma de ungüentos o de cremas tópicas destinado al
tratamiento del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo de la
boca o de la piel. Cuando se realiza la formulación para formar un
ungüento, el principio activo puede emplearse o con una base para
cremas parafínica o con una base para cremas miscible con el agua.
De manera alternativa, el principio activo puede formularse para
dar una crema con una base para cremas de
aceite-en-agua o con una base para
cremas de agua-en-aceite.
A las formulaciones farmacéuticas, adaptadas
para la aplicación tópica en el ojo, pertenecen las gotas oculares,
estando disuelto o suspendido el principio activo en un excipiente
adecuado, especialmente en un disolvente acuoso.
\newpage
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la aplicación tópica en la boca, comprenden tabletas para ser
disueltas en la boca, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración rectal, pueden administrarse en forma de
supositorios o de enemas.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración nasal, en las que la substancia excipiente es un
producto sólido, contienen un polvo de tamaño grosero con un tamaño
de las partículas, por ejemplo, en el intervalo comprendido entre
20 y 500 micras, que se administra de la misma forma y manera en la
que se toma el tabaco para estornudar, es decir mediante una
inhalación rápida a través de la vía nasal a partir de un
recipiente con el polvo que se mantiene próximo a la nariz. Las
formulaciones adecuadas para la administración en forma de aerosol
nasal o de gotas nasales con un líquido como substancia excipiente
comprenden soluciones del principio activo en agua o en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración por inhalación, comprenden polvos o nebulizados
de partículas muy finas, que pueden generarse por medio de diversos
modos de expendedores de dosis, que se encuentran bajo presión, con
aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración vaginal, pueden administrarse en forma de
pesarios, de tampones, de cremas, de geles, de pastas, de espumas o
de formulaciones en forma de aerosol.
A las formulaciones farmacéuticas, adaptadas
para la administración parenteral, pertenecen las soluciones para
inyección acuosas y no acuosas, estériles, que contienen
antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, mediante los
cuales se vuelve isotónica la formulación con la sangre del receptor
que debe ser tratado; así como las suspensiones acuosas y no
acuosas, estériles, que pueden contener agentes de suspensión y
espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes
que contengan una dosis individual o que contengan dosis múltiples,
por ejemplo ampollas y viales sellados y pueden almacenarse en
estado secado por congelación (liofilizado) de tal manera que
únicamente se requiera la adición de líquidos excipientes estériles,
por ejemplo agua para finalidades de inyección, inmediatamente
antes de su utilización. Pueden prepararse las soluciones para
inyección y las suspensiones, preparadas de acuerdo con una
recepta, a partir de polvos estériles, de granulados y de
tabletas.
Es evidente que las formulaciones pueden
contener, además de los constituyentes citados precedentemente de
manera especial, otros agentes usuales en el ramo con relación al
tipo correspondiente de la formulación; de este modo las
formulaciones adecuadas para la administración oral pueden contener,
por ejemplo, productos para mejorar el sabor.
Una cantidad terapéuticamente activa de un
compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, con
inclusión, por ejemplo, de la edad y del peso del animal, del estado
patológico exacto, que requiera el tratamiento, así como del grado
de gravedad, de las características de la formulación así como de la
vía de administración y, finalmente, se determina por el médico o
bien por el veterinario que realizan el tratamiento. Sin embargo,
una cantidad activa de un compuesto, de conformidad con la
invención, destinado al tratamiento del crecimiento neoplástico,
por ejemplo del carcinoma del intestino grueso o del carcinoma de
mama, se encuentra en general en el intervalo comprendido entre 0,1
y 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamíferos) por día y, de
manera especialmente típica, en el intervalo comprendido entre 1 y
10 mg/kg de peso corporal por día. De este modo, para un mamífero
adulto con un peso de 70 kg la cantidad real por día estaría
comprendida, usualmente, entre 70 y 700 mg, pudiéndose administrar
esta cantidad como dosis unitaria por día o, usualmente, en una
serie de dosis parciales (tal como por ejemplo dos, tres, cuatro,
cinco o seis) por día de tal manera, que la dosis total diaria sea
la misma. Una cantidad activa de una sal o de un solvato o de un
derivado fisiológicamente funcional del mismo puede determinarse
como parte de la cantidad activa del compuesto, de conformidad con
la invención, per se. Puede suponerse que son adecuadas
dosificaciones similares destinadas al tratamiento de los otros
estados patológicos precedentemente citados.
De igual modo, el objeto de la invención está
constituido por medicamentos que contienen, al menos, un compuesto
de la fórmula I y/o sus derivados, sus solvatos y sus
estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus
mezclas en todas las proporciones y, al menos, otro principio activo
para medicamentos.
El objeto de la invención está constituido
también por un estuche (kit), constituido por envases independientes
de
- (a)
- una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I y/o de sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y
- (b)
- una cantidad activa de otro principio activo para medicamentos.
\vskip1.000000\baselineskip
El estuche contiene recipientes adecuados tales
como cajitas o envases de cartón, viales individuales, bolsas o
ampollas. El estuche puede contener por ejemplo ampollas
independientes, en las cuales estén presentes respectivamente una
cantidad activa de un compuesto de la fórmula I y/o de sus
derivados, de sus solvatos y de sus estereoisómeros,
farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas
las proporciones,
y una cantidad activa de otro principio activo
para medicamentos disuelto o en forma liofilizada.
Los compuestos presentes son adecuados como
principios activos farmacéuticos para mamíferos, especialmente para
los seres humanos, destinado al tratamiento de enfermedades
dependientes de la tirosina cinasa. A estas enfermedades pertenecen
la proliferación de las células tumorales, la neoplasia patológica
de los vasos (o la angiogénesis), que favorece el crecimiento de
los tumores sólidos, la neoplasia de los vasos en el ojo
(retinopatía diabética, degeneración de la mácula provocada por la
edad y similares) así como las inflamaciones (la psoriasis, la
artritis reumatoide y similares).
La presente invención abarca el empleo de los
compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y de sus solvatos
fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento o a la profilaxis del cáncer. Los
carcinomas preferentes destinado al tratamiento se encuentran en el
grupo del carcinoma cerebral, el carcinoma del tracto urogenital,
el carcinoma de sistema linfático, el carcinoma de estómago, el
carcinoma de laringe y el carcinoma pulmonar. Otro grupo de formas
preferentes de cáncer está constituido por la leucemia monocítica,
el adenocarcinoma de pulmón, el carcinoma de pulmón microcelular, el
cáncer de páncreas, el glioblastoma y el carcinoma de
mama.
mama.
De igual modo, queda abarcado el empleo de los
compuestos de conformidad con la invención según la reivindicación
1 y/o de sus sales y de sus solvatos fisiológicamente aceptables
para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o a
la profilaxis de una enfermedad, en la que participe la
angiogénesis.
Una enfermedad de este tipo, en la que participa
la angiogénesis, es una enfermedad ocular, tal como la
vascularización de la retina, la retinopatía diabética, la
degeneración de la mácula provocada por la edad y similares.
El empleo de los compuestos de la fórmula I y/o
de sus sales y de sus solvatos fisiológicamente aceptables para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o a la
profilaxis de las enfermedades inflamatorias queda, igualmente,
dentro del ámbito de la presente invención. A tales enfermedades
inflamatorias pertenecen, por ejemplo, la artritis reumatoide, la
psoriasis, la dermatitis por contacto, el tipo tardío de la reacción
de hipersensibilidad y similares.
De igual modo, está abarcado el empleo de los
compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y de sus solvatos
fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento o a la profilaxis de una enfermedad
condicionada por la tirosina cinasa o bien de un padecimiento
condicionado por la tirosina cinasa en un mamífero, administrándose
este procedimiento a un mamífero enfermo, que requiera un
tratamiento de este tipo, una cantidad terapéuticamente activa de
un compuesto de conformidad con la invención. La cantidad
terapéutica depende de la enfermedad correspondiente y puede
determinarse por el técnico en la materia sin un gran esfuerzo.
De igual modo, la presente invención abarca el
empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y de sus
solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de la
vascularización de la retina.
De la misma manera, constituye una parte
integrante de la invención, el empleo de los compuestos de la
fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al
tratamiento o a la profilaxis de las enfermedades oculares tales
como la retinopatía diabética y la degeneración de la mácula
provocada por la edad. De la misma manera, se encuentra dentro del
ámbito de la presente invención, el empleo destinado al tratamiento
o a la profilaxis de enfermedades inflamatorias tales como la
artritis reumatoide, la psoriasis, la dermatitis por contacto y los
tipos tardíos de la reacción de hipersensibilidad, así como el
tratamiento o la profilaxis de patologías óseas del grupo del
osteosarcoma, de la osteoartritis y de la raquitis.
La expresión "enfermedad o padecimiento
condicionado por la tirosina cinasa" se refiere a los estados
patológicos, que son dependientes de la actividad de una o de
varias tirosina cinasas. Las tirosina cinasas participan bien
directamente o bien indirectamente en las vías de transducción de
las señales de diversas actividades celulares, entre las que se
encuentra la proliferación, la adhesión y la migración así como la
diferenciación. A las enfermedades, que están asociadas con la
actividad de la tirosina cinasa, pertenecen la proliferación de las
células tumorales, la neoplasia patológica de los vasos, que
favorecen el crecimiento de los tumores sólidos, la neoplasia de
los vasos en el ojo (la retinopatía diabética, la degeneración de la
mácula provocada por la edad y similares) así como las
inflamaciones (la psoriasis, la artritis reumatoide y
similares).
Los compuestos de la fórmula I pueden
administrarse a pacientes destinado al tratamiento del cáncer. Los
compuestos presentes inhiben la angiogénesis tumoral e influencian
así el crecimiento de los tumores (J. Rak et al. Cancer
Research, 55:4575-4580, 1995). Las propiedades
inhibidoras de la angiogénesis de los presentes compuestos de la
fórmula I son adecuadas también destinado al tratamiento de
determinadas formas de ceguera, que están relacionadas con la
neoplasia de los vasos de la retina.
Los compuestos de la fórmula I son adecuados
también destinado al tratamiento de determinadas patologías óseas
tales como el osteosarcoma, la osteoartritis y la raquitis, que se
conoce también bajo la denominación de osteomalacia oncogénica
(Hasegawa et al., Skeletal Radiol. 28, páginas
41-45, 1999; Gerberet al., Nature Medicine,
tomo 5, Nr. 6, páginas 623-628, Junio 1999). Puesto
que el VEGF favorece directamente la resorción ósea osteoclástica
mediante el KDR/Flk-1 expresado en los osteoclastos
maduros (FEBS Let. 473:161-164 (2000);
Endocrinology, 141:1667 (2000)), los presentes compuestos son
adecuados también destinado al tratamiento y para la profilaxis de
padecimientos que estén relacionados con la resorción ósea, tales
como la osteoporosis y el Morbus Paget.
Los compuestos pueden emplearse también, puesto
que reducen los edemas cerebrales, las lesiones tisulares y las
lesiones por reperfusión condicionadas por la isquemia, para reducir
o para evitar las lesiones tisulares, que se presentan tras los
episodios de isquemia cerebrales tales como la apoplejía (Drug News
Perspect 11:265-270 (1998); J. Clin. Invest.
104:1613-1620 (1999)).
Por lo tanto el objeto de la invención consiste
en el empleo de los compuestos de la fórmula I, así como de sus
derivados y de sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con
inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de
enfermedades, en las cuales juegue un papel la inhibición, la
regulación y/o la modulación de la transducción de las señales de
las cinasas.
En este caso las cinasas se eligen, de manera
preferente, entre el grupo de las tirosina cinasas y de las
Raf-cinasas.
De manera preferente las tirosina cinasas están
constituidas por la TIE-2, la VEGFR, la PDGFR, la
FGFR y/o la FLT/KDR.
Es preferente el empleo de los compuestos de la
fórmula I, así como de sus derivados, de sus solvatos y de sus
estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus
mezclas en todas las proporciones, para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, que queden
influenciadas mediante la inhibición de las tirosina cinasas
mediante los compuestos según la reivindicación 1.
Es especialmente preferente el empleo para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de
enfermedades, que queden influenciadas mediante la inhibición de la
TIE-2, de la VEGFR, de la PDGFR, de la FGFR y/o de
la FLT/KDR por medio de los compuestos según la reivindicación
1.
Es especialmente preferente el empleo destinado
al tratamiento de una enfermedad en la que la enfermedad sea un
tumor sólido.
El tumor sólido se elegirá, de manera
preferente, entre el grupo de los tumores del epitelio plano, de la
vejiga, del estómago, de los riñones, de la cabeza y del cuello, del
esófago, del cuello de la matriz, de la glándula tiroides, del
intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto
urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y/o
del pulmón.
El tumor sólido se elegirá, además, de manera
preferente, entre el grupo constituido por el adenocarcinoma
pulmonar, el carcinoma pulmonar microcelular, el cáncer de páncreas,
el glioblastoma, el carcinoma de colon y el carcinoma de mama.
Además es preferente el empleo destinado al
tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo y del sistema
inmunitario, de manera preferente destinado al tratamiento de un
tumor elegido entre el grupo constituido por la leucemia mieloide
aguda, la leucemia mieloide crónica, la leucemia linfática aguda y/o
la leucemia linfática crónica.
El objeto de la invención consiste, además, en
el empleo de los compuestos de la fórmula I destinado al tratamiento
de una enfermedad, en la que participe la angiogénesis.
De manera preferente la enfermedad está
constituida por una enfermedad ocular.
De igual modo, el objeto de la invención
consiste en el empleo destinado al tratamiento de la vascularización
de la retina, de la retinopatía diabética, de la degeneración de la
mácula provocada por la edad y/o de las enfermedades
inflamatorias.
La enfermedad inflamatoria se elegirá, de manera
preferente, entre el grupo constituido por la artritis reumatoide,
la psoriasis, la dermatitis por contacto y el tipo tardío de la
reacción de hipersensibilidad.
De igual modo, el objeto de la invención
consiste en el empleo de los compuestos, de conformidad con la
invención, destinado al tratamiento de las patologías óseas,
encontrándose las patologías óseas en el grupo constituido por el
osteosarcoma, la osteoartritis y la raquitis.
Los compuestos de la fórmula I son adecuados
para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de
enfermedades, que estén provocadas, que se transmitan y/o que se
propaguen por medio de las Raf-cinasas, eligiéndose
las Raf-cinasas entre el grupo constituido por la
A-Raf, por la B-Raf y por la
Raf-1. Es preferente el empleo destinado al
tratamiento de enfermedades, preferentemente del grupo de las
enfermedades hiperproliferantes y no hiperproliferantes.
En este caso se trata de enfermedades cancerosas
o de enfermedades de tipo no canceroso.
\newpage
Las enfermedades de tipo no canceroso se eligen
entre el grupo constituido por la psoriasis, la artritis, las
inflamaciones, la endometriosis, la cicatrización, la hiperplasia
prostática benigna, las enfermedades inmunitarias, las enfermedades
autoinmunitarias y las enfermedades de inmunodeficiencia.
Las enfermedades de tipo canceroso se eligen
entre el grupo constituido por el cáncer cerebral, el cáncer de
pulmón, el cáncer del epitelio plano, el cáncer de vejiga, el cáncer
de estómago, el cáncer de páncreas, el cáncer de hígado, el cáncer
de riñón, el cáncer colorrectal, el cáncer de mama, el cáncer de
cabeza, el cáncer de cuello, el cáncer de esófago, el cáncer
ginecológico, el cáncer de la glándula tiroides, el linfoma, la
leucemia crónica y la leucemia aguda.
Los compuestos de la fórmula I pueden
administrarse también junto con otros terapéuticos perfectamente
conocidos, que se elegirán en base a su correspondiente adecuación
para los padecimientos tratados. De este modo serían convenientes,
por ejemplo, en el caso de los padecimientos óseos, las
combinaciones que contengan bisfosfonatos de acción antiresorción
tales como el alendronato y el risedronato, los bloqueadores de la
integrina (tales como los que se definen más adelante), tales como
los antagonistas \alphav\beta3, los estrógenos conjugados
empleados en la terapia hormonal tales como Prempro®, Premarin® y
Endometrion®; los moduladores selectivos del receptor de los
estrógenos (SERMs) tales como Raloxifen, Droloxifen,
CP-336, 156 (Pfizer) y Lasofoxifen, los inhibidores
de la catepsina-K y los inhibidores del bombeo de
protones ATP. Los compuestos presentes son adecuados, de igual
modo, para la combinación con agentes anticancerosos conocidos. A
estos agentes anticancerosos conocidos pertenecen los siguientes:
los moduladores del receptor de los estrógenos, los moduladores del
receptor de los andrógenos, los moduladores del receptor de
retinoide, los citotóxicos, los agentes antiproliferantes, los
inhibidores de la prenil-proteínatransferasa, los
inhibidores de la HMG-CoA-reductasa,
los inhibidores de la HIV-proteasa, los inhibidores
de la transcriptasa inversa así como otros inhibidores de la
angiogénesis. Los compuestos presentes son adecuados de manera
especial para el empleo conjunto con radioterapia. Los efectos
sinérgicos de la inhibición del VEGF en combinación con radioterapia
han sido descritos en el ámbito profesional (véase la publicación
WO 00/61186).
El concepto de "moduladores del receptor de
los estrógenos" se refiere a aquellos compuestos que perturben o
inhiban el enlace de los estrógenos sobre el receptor y,
concretamente, independientemente del modo en que esto se produzca.
A los moduladores del receptor de los estrógenos pertenecen, por
ejemplo, Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381, LY 117081,
Toremifen, Fulvestrant, el propanoato de
4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]fenil-2,2-dimetilo,
la
4,4'-dihidroxibenzofenon-2,4-dinitrofenilhidrazona
y el SH646, lo cual no representa ningún tipo de limitación.
El concepto de "moduladores del receptor de
los andrógenos" se refiere a aquellos compuestos que perturben o
que inhiban el enlace de los andrógenos sobre el receptor y,
concretamente, independientemente del modo en que esto se produzca.
A los moduladores del receptor de los andrógenos pertenecen, por
ejemplo, el Finasterid y otros inhibidores de la
5\alpha-reductasa, el Nilutamid, el Flutamid, el
Bicalutamid, el Liarozol y el acetato de Abirateron.
El concepto de "moduladores del receptor de
retinoide" se refiere a aquellos compuestos que perturben o
inhiban el enlace de los retinoides sobre el receptor y,
concretamente, independientemente del modo en que esto suceda. A
tales moduladores del receptor de retinoide pertenecen, por ejemplo,
el Bexaroten, el Tretinoin, el ácido
13-cis-retínico, el ácido
9-cis-retínico, la
\alpha-diflúormetilornitina, el
ILX23-7553, la
trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida
y la
N-4-carboxifenilretinamida.
El concepto de "citotóxicos" se refiere a
aquellos compuestos que conducen, en primer lugar, mediante acción
directa sobre la función celular a la muerte celular o que inhiben o
que perturban la miosis celular, entre los cuales se encuentran los
agentes de alquilación, los factores de la necrosis tumoral, los
agentes intercalantes, los inhibidores de la microtubulina y los
inhibidores de la topoisomerasa.
A los citotóxicos pertenecen, por ejemplo,
Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin,
Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin,
Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin,
Estramustin, tosilato de Improsulfan, Trofosfamid, Nimustin, cloruro
de Dibrospidium, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin,
Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid,
cis-aminodicloro(2-metilpiridin)platino,
bencilguanina, Glufosfamid, GPX100, tetracloruro de
(trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamina)-mu-[diamina-platino(II)]bis-[diamina(cloro)platino(II)],
Diarizidinylspermin, trióxido de arsénico,
1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina,
Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron,
Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston,
3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina,
Annamycin,
Galarubicin, Elinafid, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonildaunorubicina (véase la publicación WO 00/50032), lo cual no representan ningún tipo de limitación.
Galarubicin, Elinafid, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonildaunorubicina (véase la publicación WO 00/50032), lo cual no representan ningún tipo de limitación.
A los inhibidores de la microtubulina
pertenecen, por ejemplo, Paclitaxel, sulfato de Vindesin,
3',4'-dideshidro-4'-desoxi-8'-norvincaleucoblastina,
Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin,
Mivobulin-isetionato, Auristatin, Cemadotin,
RPR109881, BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin,
2,3,4,5,6-pentaflúor-N-(3-flúor-4-metoxifenil)bencenosulfonamida,
Anhydrovinblastin,
N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamida,
TDX258 y BMS188797.
Los inhibidores de la topoisomerasa son, por
ejemplo, Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan,
6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-bencilidencartreusina,
9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazol[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamina,
1-amino-9-etil-5-flúor-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolin-
10,13(9H,15H)-diona, Lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNP11100, BN80915, BN80942, fosfato de Etoposid, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etoposid, GL331, N-[2-(dimeti-
lamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)nafto
(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazol[4,5,1-de]-acridin-6-ona, N-[1-[2-(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetil-amino)-etil)acridin-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)-etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quino-
lin-7-ona y Dimesna.
10,13(9H,15H)-diona, Lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNP11100, BN80915, BN80942, fosfato de Etoposid, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etoposid, GL331, N-[2-(dimeti-
lamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)nafto
(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazol[4,5,1-de]-acridin-6-ona, N-[1-[2-(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetil-amino)-etil)acridin-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)-etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quino-
lin-7-ona y Dimesna.
A los "agentes antiproliferantes"
pertenecen los oligonucleótidos ARN no codificantes y ADN no
codificantes tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001,
así como los antimetabolitos tales como Enocitabin, Carmofur,
Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin,
Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin-ocfosfat,
Fosteabin-hidrato de sodio, Raltitrexed,
Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed,
Pemetrexed, Nelzarabin,
2'-desoxi-2'-metilidencitidina,
2'-flúormetilen-2'-desoxicitidina,
N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea,
N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-manoheptopiranosil]adenina,
Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, ácido
4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico,
Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, acetato de
11-acetil-8-(carbamoiloxime-
til)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilo, Swainsonin, Lometrexol,
Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cian-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosilcitosina y 3-aminopiridin-2-carboxaldehídotiosemicarbazona. Los "agentes antiproliferamtes" contienen también otros anticuerpos monoclonales contra los factores del crecimiento como los que se han indicado ya bajo el concepto de "inhibidores de la angiogénesis", tal como el Trastuzumab, así como los genes supresores de los tumores, como el p53, que pueden segregarse mediante transferencia genética recombinante inducida por virus (véase por ejemplo la publicación de la patente norteamericana US Nr. 6,069,134).
til)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilo, Swainsonin, Lometrexol,
Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cian-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosilcitosina y 3-aminopiridin-2-carboxaldehídotiosemicarbazona. Los "agentes antiproliferamtes" contienen también otros anticuerpos monoclonales contra los factores del crecimiento como los que se han indicado ya bajo el concepto de "inhibidores de la angiogénesis", tal como el Trastuzumab, así como los genes supresores de los tumores, como el p53, que pueden segregarse mediante transferencia genética recombinante inducida por virus (véase por ejemplo la publicación de la patente norteamericana US Nr. 6,069,134).
El objeto de la invención está constituido,
además, por el empleo de los compuestos de la fórmula I para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de
enfermedades, estando caracterizada la enfermedad por una
angiogénesis perturbada. La enfermedad está constituida, de manera
preferente, por una enfermedad cancerosa.
La angiogénesis perturbada resulta, de manera
preferente, de una actividad VEGFR-1,
VEGFR-2 y/o VEGFR-3 perturbada.
Por lo tanto es especialmente preferente también
el empleo de los compuestos, de conformidad con la invención, para
la fabricación de un medicamento destinado a la inhibición de la
actividad VEGFR-2.
Los compuestos de la fórmula I, descritos en los
ejemplos, se investigaron en los ensayos descritos más adelante, y
se ha encontrado que presentan un efecto inhibidor de la cinasa. Se
conocen otros ensayos por la literatura y podrían ser fácilmente
realizados por el técnico en la material (véanse, por ejemplo, las
publicaciones Dhanabal et al., Cancer Res.
59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem.
274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res.
18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol.
38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer
Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In
Vitro 18:538-549).
La actividad VEGF-receptor
cinasa se determina mediante la incorporación de fosfato marcado de
manera radioactiva en ácido poliglutámico/substrato de tirosina 4:1
(pEY). El producto pEY fosforilado se fija sobre una membrana
filtrante y se determina cuantitativamente la incorporación del
fosfato marcado de manera radioactiva mediante cómputo por
escintilación.
Los dominios de tirosina cinasa intracelulares
de la KDR humana (Terman, B. I. et al. Oncogene (1991) tomo
6, páginas 1677-1683) y Flt-1
(Shibuya, M. et al. Oncogene (1990) tomo 5, páginas
519-524) se clonaron como proteína de fusión génica
de glutationa-S-transferasa (GST).
Esto se llevó a cabo mediante clonación de los dominios del
citoplasma de la KDR-cinasa como fusión adecuada
como pauta de lectura sobre el extremo carboxi del gen GST. Las
proteínas de fusión solubles, recombinantes de
GST-dominio de cinasa se expresaron en células de
insectos de Spodoptera frugiperda (Sf21) (Invitrogen)
mediante el empleo de un vector de expresión de Baculovirus
(pAcG2T, Pharmingen).
50 mM Tris, pH 7,4, 0,5 M NaCl, 5 mM DTT, 1 mM
EDTA, 0,5% de Triton X-100, 10% de glicerina,
respectivamente 10 mg/ml de leupeptina, de pepstatina y de
aprotinina así como 1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (todos
ellos de la firma Sigma).
50 mM Tris, pH 7,4, 0,5 M NaCl, 5 mM DTT, 1 mM
EDTA, 0,05% de Triton X-100, 10% de glicerina,
respectivamente 10 mg/ml de leupeptina, de pepstatina y de
aprotinina así como 1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
50 mM Tris, pH 7,4, 0,5 M NaCl, 5 mM DTT, 1 mM
EDTA, 0,05% de Triton X-100, 50% de glicerina,
respectivamente 10 mg/ml de leupeptina, de pepstatina y de
aprotinina así como 1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
200 mM Tris, pH 7,4, 1,0 M NaCl, 50 mM
MnCl_{2}, 10 mM DTT y 5 mg/ml de albúmina de suero de ternera
[bovine serum albumin = BSA] (Sigma).
\vskip1.000000\baselineskip
50 mM Tris, pH 7,4, 0,1 M NaCl, 1 mM DTT, 10% de
glicerina, 100 mg/ml de BSA.
\vskip1.000000\baselineskip
750 \mug/ml de ácido
poli(glutámico/tirosina; 4:1) (Sigma).
\vskip1.000000\baselineskip
30% de ácido tricloroacético, 0,2 M de
pirofosfato de sodio (ambos de la firma Fisher).
\vskip1.000000\baselineskip
15% de ácido tricloroacético, 0,2 M de
pirofosfato de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Millipore #MAFC NOB, GF/C 96
pocillos-placa de fibra de vidrio.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
- 1.
- Se infectaron células de Sf21 con el virus recombinante con una m.o.i. (multiplicidad de la infección) de 5 partículas víricas/célula y se cultivaron durante 48 horas a 27ºC.
- 2.
- Todas las etapas se llevaron a cabo a 4ºC. Las células infectadas se recolectaron mediante centrifugación a 1.000\timesg y se lisaron durante 30 minutos a 4ºC con 1/10 en volumen de tampón para la lisis y a continuación se centrifugaron durante 1 hora a 100.000\timesg. El sobrenadante se dispuso a continuación sobre un ácido de glutationa-sefarosa (Pharmacia) equilibrado con tampón para la lisis y se lavaron con 5 volúmenes del mismo tampón y a continuación con 5 volúmenes del tampón de lavado. La proteína recombinante GST-KDR se eluyó con el tampón de lavado/10 mM de glutationa reducida (Sigma) y se dializó frente al tampón para la diálisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
- 1.
- Se combina el ensayo con 5 \mul de producto inhibidor o de controles en 50% de DMSO.
- 2.
- Se combina con 35 \mul de mezcla de la reacción, que contiene 5 \mul de 10\times tampón para la reacción, 5 \mul de 25 mM ATP/10 \muCi[^{33} P]ATP (Amersham) y 5 \mul de 10\times substrato.
- 3.
- La reacción se inicia mediante la adición de 10 \mul de KDR (25 nM) en el tampón para la dilución del enzima.
- 4.
- Se realiza la mezcla y se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente.
- 5.
- La reacción se detiene mediante la adición de 5 \mul de solución para la interrupción.
- 6.
- Se incuba durante 15 minutos a 4ºC.
- 7.
- Se transfieren alícuotas de 90 \mul sobre placas filtrantes.
- 8.
- Filtración por succión y lavado 3 veces con solución para el lavado.
- 9.
- Se añaden 30 \mul de cóctel de escintilación, se cierran las placas y se cuentan en un contador de escintilaciones del tipo Wallac Microbeta.
La expresión de los
VEGF-receptores, que estimulan las reacciones
mitógenas sobre el factor de crecimiento, está limitada en su mayor
parte a las células del endotelio de los vasos. Las células del
endotelio de las venas del cordón umbilical humano cultivadas
(HUVECs) proliferan como reacción al tratamiento con VEGF y pueden
emplearse como sistema de ensayo para la determinación cuantitativa
de los efectos de los inhibidores de KDR-cinasa
sobre la estimulación del VEGF. En el ensayo descrito se tratan
capas monocelulares de HUVECs en estado de reposo durante 2 horas
como paso previo a la adición de VEGF o "basic fibroblast growth
factor" (bFGF) con el constituyente o con el compuesto de
ensayo. La reacción mitógena sobre VEGF o sobre bFGF se determina
con ayuda de la medida de la incorporación de la
[^{3}H]timidina en el ADN celular.
Se utilizaron HUVECs congelados como aislados de
cultivo primarios de la firma Clonetics Corp. Las células se
obtienen en el medio de crecimiento endotélico (Endothelial Growth
Medium = EGM; Clonetics) y se utilizan para los ensayos de
mitogenicidad en los pasajes comprendidos entre el tercero y el
séptimo.
\vskip1.000000\baselineskip
Medio de Eagle modificado según Dulbecco con 1
g/ml de glucosa (DMEM con un bajo contenido en glucosa; Mediatech)
plus 10% (v/v) de suero de ternera fetal (Clonetics).
\vskip1.000000\baselineskip
Se lleva a cabo una dilución en serie con las
soluciones madre de trabajo de los compuestos de ensayo con 100% de
dimetilsulfóxido (DMSO) hasta que sus concentraciones sean
aproximadamente 400 veces mayor que la concentración final deseada.
Las últimas diluciones (concentración 1\times) se preparan
inmediatamente antes de la adición a las células con medio de
ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan con medio de ensayo soluciones del
VEGF 165 humano (500 ng/ml; R&D Systems) y bFGF (10 ng/ml;
R&D Systems).
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluye la
[metil-^{3}H]-timidina (20
Ci/mmol; Dupont-NEN) con medio de DMEM con un bajo
contenido en glucosa hasta 80 \muCi/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Solución de sal en equilibrio de Hank -Hank's
balanced salt solution- (Mediatech) con 1 mg/ml de albúmina de
suero de ternera (Boehringer-Mannheim).
\vskip1.000000\baselineskip
NaOH 1 N, 2% (p/v) Na_{2}CO_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
Se recolectan, mediante tratamiento con
tripsina, capas monocelulares de HUVEC mantenidas en EGM y se
sobreinoculan con una densidad de 4.000 células por cada 100 \mul
de medio de ensayo por pocillo en placas con 96 pocillos. El
crecimiento de las células se detiene al cabo de 24 horas a 37ºC en
una atmósfera húmeda que contiene un 5% de CO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
Se substituye el medio para la detención del
crecimiento por 100 \mul de medio de ensayo, que contiene bien el
constituyente (0,25% [v/v] DMSO) o la concentración final deseada
del compuesto de ensayo. Todas las determinaciones se llevan a cabo
por medio de tres repeticiones. Las células se incuban a
continuación durante 2 horas a 37ºC/5% de CO_{2}, de tal manera
que los compuestos de ensayo puedan penetrar en las células.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
3
Las células se estimulan, después de un
tratamiento previo durante 2 horas, mediante la adición de 10 \mul
de medio de ensayo, 10\times solución de VEGF o 10\times
solución de bFGF por pocillo. Las células se incuban a continuación
a 37ºC/5% de CO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
4
Al cabo de 24 horas se combina, en presencia de
los factores del crecimiento, con 10\times
[^{3}H]-timidina (10 \mul/pocillo).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
5
El medio se filtra por succión al cabo de tres
días desde la combinación con la [^{3}H]-timidina
y las células se lavan dos veces con medio para el lavado de las
células (400 \mul/pocillo, a continuación 200 \mul/pocillo).
Las células lavadas, adheridas, se solubilizan a continuación
mediante la adición de solución para la lisis celular (100
\mul/pocillo) y calentamiento durante 30 minutos a 37ºC. Los
lisados celulares se transfieren a tubitos para la escintilación de
7 ml de vidrio, que contiene 150 \mul de agua. Se combinan con el
cóctel de escintilación (5 ml/tubito), y se determina la
radioactividad asociada con las células mediante espectroscopia por
escintilación líquida.
\vskip1.000000\baselineskip
Según estos ensayos, los compuestos de la
fórmula I representan inhibidores del VEGF y por lo tanto son
adecuados para la inhibición de la angiogénesis, como en el caso
del tratamiento de las enfermedades oculares, por ejemplo de la
retinopatía diabética y para el tratamiento de carcinomas, por
ejemplo de tumores sólidos. Los compuestos presentes inhiben la
mitogénesis estimulada por el VEGF de células humanas cultivadas del
endotelio de los vasos con valores HK50 comprendidos entre 0,01 y
5,0 \muM. Estos compuestos son también selectivos en comparación
con las tirosina cinasas emparentadas (por ejemplo FGFR1 así como la
familia Src; véase la relación entre las
Src-cinasas y las VEGFR-cinasas en
la publicación de Eliceiri et al., Molecular Cell, tomo 4,
páginas 915-924, diciembre 1999).
Los ensayos con TIE-2
pueden llevarse a cabo, por ejemplo, de manera análoga a la de los
métodos indicados en la publicación WO 02/44156.
El ensayo determina la actividad inhibidora de
las substancias a ser ensayadas en la fosforilación del substrato
poli(Glu, Tyr) por medio de la
Tie-2-cinasa en presencia de
^{33}P-ATP radioactivo. El substrato fosforilado
se enlaza durante el tiempo de incubación sobre la superficie de una
placa de microtitulación del tipo "flashplate". Tras la
eliminación de la mezcla de la reacción se llevan a cabo varios
lavados y a continuación se mide la radioactividad sobre la
superficie de la placa de microtitulación. Un efecto inhibidor de
las substancias a ser medidas tiene como consecuencia una
radioactividad menor en comparación con una reacción enzimática no
perturbada.
\newpage
En lo que precede y a continuación se han dado
todas las temperaturas en ºC. En los ejemplos siguientes el
concepto de "elaboración usual" significa: se añade agua, en
caso necesario, se ajusta el valor del pH entre 2 y 10, en caso
necesario, tras la constitución del producto final, se extrae con
acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase
orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se
purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante
cristalización. Valores Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato
de etilo/metanol 9:1.
Espectrometría de masas (MS):
EI (ionización por bombardeo electrónico)
M^{+}
FAB (bombardeo atómico rápido)
(M+H)^{+}
ESI (ionización por electrospray)
(M+H)^{+}
APCI-MS (ionización química a
presión atmosférica- espectrometría de masas -atmospheric pressure
chemical ionization - mass spectrometry-) (M+H)^{+}.
La obtención de la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(5-terc.-butil-isoxazol-3-il)-urea
("1") se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema
siguiente:
- 1.1
- La obtención de la 4-amino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ona se lleva a cabo de conformidad con la rutina dada en la literatura: Jean-Luc Girardet et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 3704-3713.
- 1.2
- Obtención de la 4-amino-8-(4-nitro-fenil)-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-5-ona ("A2"):
- Se disuelven 5,96 g de la 4-amino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ona en 120 ml de DMF y se añaden, sucesivamente, 4 ml de flúor-4-nitrobenceno y 12 g de carbonato de cesio. La mezcla se agita durante la noche a 85ºC. Tras la conversión se elimina el disolvente en el evaporador rotativo y el residuo se combina con agua. El producto insoluble se separa mediante filtración por succión y se lava perfectamente con agua. Se obtienen 9,5 g de una substancia sólida, coloreada de ocre.
- Rf (diclorometano/metanol 9:1) 0,4
- EI-MS (M+H)^{+} 284.
- 1.3
- Obtención de la 4-amino-8-(4-amino-fenil)-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-5-ona ("A3"):
- Se reducen 7 g de "A2" con níquel Raney en DMF. Se obtienen 5,4 g del producto deseado en forma de substancia sólida parda.
- Rf (diclorometano/metanol 9:1) 0.3
- EI-MS (M+H)^{+} 253.
- 1.4
- Se disuelven 40 mg de 3-amino-5-terc.-butil-isoxazol y 63 mg de cloroformiato de 4-nitrofenilo en 5 ml de diclorometano. Se añaden 0,03 ml de piridina y la mezcla se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. A continuación, se añaden 100 mg de 4-Amino-8-(4-amino-fenil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-5-on en forma de suspensión en 5 ml de diclorometano. Al final se añade 0,1 ml de N-etildiisopropi- lamina.
- El conjunto se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente.
- Se elabora de manera usual y se obtienen 100 mg de producto en bruto, amarillo.
- La purificación se lleva a cabo con HPLC preparativa y se obtienen "1", APCI-MS 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones para la HPLC preparativa
son:
- Columna:
- RP 18 (7 \mum) Lichrosorb 250x25
- Medio eluyente:
- A: 98H2O, 2CH3C 0,1% TFA B: 10H2O, 90CH3CN, 0,1% TFA
- UV:
- 225 NM
- Flujo:
- 10 ml/min
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la del ejemplo 1, se
obtienen los compuestos siguientes
\newpage
\global\parskip0.940000\baselineskip
Los ejemplos siguientes se refieren a
medicamentos:
Se ajusta una solución de 100 g de un principio
activo de la fórmula I y de 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3
litros de agua bidestilada, a pH 6,5, empleándose ácido clorhídrico
2 N, se filtra en medio estéril, se transfiere en viales para
inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles y se cierran en
medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de principio
activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se funde una mezcla de 20 g de un principio
activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de
manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada
supositorio contiene 20 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución a partir de 1 g de un
principio activo de la fórmula I, de 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}
\cdot 2 H_{2}O, de 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \cdot 12
H_{2}O y de 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua
bidestilada. Se ajusta el pH a 6,8, se completa hasta 1 litro y se
esteriliza mediante irradiación. Esta solución puede ser empleada
en forma de colirio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 500 mg de un principio activo de la
fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prensa, de manera habitual, una mezcla de 1
kg de principio activo de la fórmula I, de 4 kg de lactosa, de 1,2
kg de almidón de patata, de 0,2 kg de talco y de 0,1 kg de estearato
de magnesio para dar tabletas de tal manera, que cada tableta
contenga 10 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prensan tabletas de manera análoga a la del
ejemplo E, que, a continuación, se revisten, de manera habitual,
con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco,
tragacanto y colorante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen, de manera habitual, 2 kg de
principio activo de la fórmula I en cápsulas de gelatina dura de
tal manera, que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se filtra, de manera estéril, una solución de 1
kg de principio activo de la fórmula I en 60 litros de agua
bidestilada, se transfiere a ampollas, se liofilizan bajo
condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla
contiene 10 mg de principio activo.
Claims (38)
1. Compuestos de la fórmula I
en la
que
- R^{6}, R^{7}
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, Hal, OH, OA o CN,
- R^{8}, R^{9}
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A,
- Het^{1}
- significa un heterociclo con uno o con dos núcleos, saturado, no saturado o aromático, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que puede estar no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, A, por OA, por OH, por alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, por alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, por NO_{2}, por NH_{2}, por NHA, por NA_{2}, por COOH, por COOA, por CN, por -O-Het, por -O-alquilen-Het, por -O-alquilen-NR^{8}R^{9}, por -NR^{8}-alquilen-NR^{8}R^{9}, CONR^{8}R^{9}, por -O-alquilen-NR^{8}-alquilen-OR^{8} y/o por oxígeno de carbonilo (=O),
- Het
- significa un heterociclo con uno o con dos núcleos, saturado, no saturado o aromático, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que puede estar no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OA, por COOA, por CN y/o por oxígeno de carbonilo (=O),
- A
- significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados, también, desde 1 hasta 7 átomos de H por F y/o por cloro,
- X, X'
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, NH o no están presentes,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
así como sus solvatos, sus sales,
sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables,
con inclusión de sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que
- X
- significa NH,
- X'
- significa NH,
así como sus solvatos, sus sales,
sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables,
con inclusión de sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, en
los que
- Het^{1}
- significa un heterociclo con uno o con dos núcleos, no saturado o aromático, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que puede estar no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OA, por OH, por -O-Het, por -O-alquilen-Het, por -O-alquilen-NR^{8}R^{9} y/o por -O-alquilen-NR^{8}-alquilen-OR^{8},
así como sus solvatos, sus sales,
sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables,
con inclusión de sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 1-3, en los que
- Het^{1}
- significa piridilo, isoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, tiazolilo, [1,3,4]tiadiazolilo, [1,2,4]tiadiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, benzo[1,3]dioxolilo o pirazinilo no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OA, por OH, por -O-Het, por -O-alquilen-Het, por -O-alquilen-NR^{8}R^{9} y/o por -O-alquilen-NR^{8}-alquilen-OR^{8},
así como sus solvatos, sus sales,
sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables,
con inclusión de sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 1-4, en los que
- Het
- significa un heterociclo con un núcleo, saturado, con 1 hasta 3 átomos de N, de O y/o de S, que está no substituido o que puede estar substituido una vez por A,
así como sus solvatos, sus sales,
sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables,
con inclusión de sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 1-5, en los que
- Het
- significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperazinilo no substituido o substituido una vez por A,
así como sus solvatos, sus sales,
sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables,
con inclusión de sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 1-6, en los que
- R^{6}, R^{7}
- significan H,
así como sus solvatos, sus sales,
sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables,
con inclusión de sus mezclas en todas las
proporciones.
8. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 1-7, en los que
- X
- significa NH,
- X'
- significa NH,
- R^{6}, R^{7}
- significan H,
- R^{8}, R^{9}
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A,
- Het^{1}
- significa un heterociclo con uno o con dos núcleos, no saturado o aromático, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que puede estar no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OA, por OH, por -O-Het, por -O-alquilen-Het, por -O-alquilen-NR^{8}R^{9} y/o por -O-alquilen-NR^{8}-alquilen-OR^{8},
- Het
- significa un heterociclo con un núcleo, saturado, con 1 hasta 3 átomos de N, de O y/o de S, que está no substituido o que puede estar substituido una vez por A,
- A
- significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados, también, desde 1 hasta 7 átomos de H por F y/o por cloro,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
así como sus solvatos, sus sales,
sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables,
con inclusión de sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 1-8, en los que
- X
- significa NH,
- X'
- significa NH,
- R^{6}, R^{7}
- significan H,
- R^{8}, R^{9}
- significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A,
- Het^{1}
- significa piridilo, isoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, tiazolilo, [1,3,4]tiadiazolilo, [1,2,4]tiadiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, benzo[1,3]dioxolilo o pirazinilo no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OA, por OH, por -O-Het, por -O-alquilen-Het, por -O-alquilen-NR^{8}R^{9} y/o por -O-alquilen-NR^{8}-alquilen-OR^{8},
- Het
- significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperazinilo no substituido o substituido una vez por A,
- A
- significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados, también, desde 1 hasta 7 átomos de H por F y/o por cloro,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
así como sus solvatos, sus sales,
sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables,
con inclusión de sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos según la reivindicación 1,
elegidos entre el grupo constituido por
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(5-terc.-butil-isoxazol-3-il)-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-isoquinolin-3-il-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-quinolin-3-il-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-(4-triflúormetil-piridin-2-il)-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-(4-terc.-butil-tiazol-2-il)-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-(5-triflúormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-(6-triflúormetil-piridin-3-il)-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2-cloro-6-triflúormetil-piridin-3-il)-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-(6-hidroxi-5-triflúormetil-piridin-3-il)-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-[6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-5-triflúormetil-piridin-3-il)-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-[6-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-5-triflúormetil-piridin-3-il)-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2-hidroxi-5-triflúormetil-piridin-3-il)-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-[2-(3-morfolin-4-il-propoxi)-5-triflúormetil-piridin-3-il)-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-[2-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-5-triflúormetil-piridin-3-il)-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2-{2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-etoxi}-5-triflúormetil-piridin-3-il)-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-(6-{2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-etoxi}-5-triflúormetil-piridin-3-il)-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-benzo[1,3]dioxol-5-il-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2,2-dimetil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-urea,
la
1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-urea,
así como sus solvatos, sus sales,
sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables,
con inclusión de sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Procedimiento para la obtención de
compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 10 así
como de sus sales, sus solvatos, sus tautómeros y sus
estereoisómeros farmacéuticamente empleables, caracterizado
porque
- a)
- para la obtención de los compuestos de la fórmula I, en la que X, X' significan NH,
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
- con un compuesto de la fórmula III
III,Het'-N=C=O
- en la que Het^{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
- o
- b)
- para la obtención de los compuestos de la fórmula I, en la que X, X' significan NH,
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula IV
IV,Het^{1}-NH_{2}
- en la que Het^{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
- y con un éster del ácido clorocarbónico,
- y/o
se transforma una base o un ácido
de la fórmula I en una de sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Medicamento que contiene, al menos, un
compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o sus sales,
sus solvatos, sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente
empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones,
así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.
13. Empleo de compuestos según la reivindicación
1 así como de sus sales, sus solvatos, sus tautómeros y sus
estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus
mezclas en todas las proporciones,
para la fabricación de un medicamento destinado
al tratamiento de enfermedades, en las cuales juegue un papel la
inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de
las señales de las cinasas.
14. Empleo según la reivindicación 13, en el que
las cinasas se eligen del grupo constituido por las tirosina
cinasas y las Raf-cinasas.
15. Empleo según la reivindicación 14, en el que
las tirosina cinasas están constituidas por la
TIE-2, la VEGFR, la PDGFR, la FGFR y/o la
FLT/KDR.
16. Empleo según la reivindicación 14 de
compuestos según la reivindicación 1, así como de sus solvatos y
sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de
sus mezclas en todas las proporciones,
para la fabricación de un medicamento destinado
al tratamiento de enfermedades, que queden influenciadas mediante
la inhibición de las tirosina cinasas mediante los compuestos según
la reivindicación 1.
17. Empleo según la reivindicación 16, para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de
enfermedades, que queden influenciadas mediante la inhibición de la
TIE-2, la VEGFR, la PDGFR, la FGFR y/o la FLT/KDR
mediante los compuestos según la reivindicación 1.
18. Empleo según la reivindicación 16 o 17, en
el que la enfermedad, a ser tratada, es un tumor sólido.
19. Empleo según la reivindicación 18, en el que
el tumor sólido procede del grupo constituido por los tumores del
epitelio plano, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de la
cabeza y del cuello, del esófago, del cuello de la matriz, de la
glándula tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la
próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del
estómago, de la laringe y/o del pulmón.
20. Empleo según la reivindicación 18, en el que
el tumor sólido procede del grupo constituido por la leucemia
monocítica, el adenocarcinoma pulmonar, el carcinoma pulmonar
microcelular, el cáncer de páncreas, el glioblastoma y el carcinoma
de mama.
21. Empleo según la reivindicación 18, en el que
el tumor sólido procede del grupo constituido por el adenocarcinoma
pulmonar, el carcinoma pulmonar microcelular, el cáncer de páncreas,
el glioblastoma, el carcinoma de colon y el carcinoma de mama.
22. Empleo según la reivindicación 16 o 17, en
el que la enfermedad, a ser tratada, es un tumor del sistema
sanguíneo y del sistema inmunitario.
23. Empleo según la reivindicación 22, en el que
el tumor se elige entre el grupo constituido por la leucemia
mieloide aguda, la leucemia mieloide crónica, la leucemia linfática
aguda y/o la leucemia linfática crónica.
24. Empleo según la reivindicación 16 o 17 para
el tratamiento de una enfermedad, en la que participa la
angiogénesis.
25. Empleo según la reivindicación 24, en el que
la enfermedad está constituida por una enfermedad ocular.
26. Empleo según la reivindicación 16 o 17 para
el tratamiento de la vascularización de la retina, de la
retinopatía diabética, de la degeneración de la mácula provocada por
la edad y/o de las enfermedades inflamatorias.
27. Empleo según la reivindicación 26, en el que
la enfermedad inflamatoria se elige entre el grupo formado por la
artritis reumatoide, la psoriasis, la dermatitis por contacto y el
tipo tardío de la reacción de hipersensibilidad.
28. Empleo según la reivindicación 16 o 17 para
el tratamiento de patologías óseas en las que la patología ósea se
elige entre el grupo formado por el osteosarcoma, la osteoartritis y
la raquitis.
29. Empleo de los compuestos de la fórmula I
según la reivindicación 1 y/o de sus sales y de sus solvatos
fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento de tumores sólidos, administrándose una
cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la fórmula I en
combinación con un compuesto elegido entre el grupo formado por 1)
un modulador del receptor de los estrógenos, 2) un modulador del
receptor de los andrógenos, 3) un modulador del receptor de los
retinoides, 4) un citotóxico, 5) un agente antiproliferante, 6) un
inhibidor de la prenil-proteínatransferasa, 7) un
inhibidor de la HMG-CoA-reductasa,
8) un inhibidor de la HIV-proteasa, 9) un inhibidor
de la transcriptasa inversa así como 10) otro inhibidor de la
angiogénesis.
30. Empleo de los compuestos de la fórmula I
según la reivindicación 1 y/o de sus sales y de sus solvatos
fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento de tumores sólidos, administrándose una
cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la fórmula I en
combinación con radioterapia y con un compuesto elegido entre el
grupo formado por 1) un modulador del receptor de los estrógenos, 2)
un modulador del receptor de los andrógenos, 3) un modulador del
receptor de los retinoides, 4) un citotóxico, 5) un agente
antiproliferante, 6) un inhibidor de la
prenil-proteínatransferasa, 7) un inhibidor de la
HMG-CoA-reductasa, 8) un inhibidor
de la HIV-proteasa, 9) un inhibidor de la
transcriptasa inversa así como 10) otro inhibidor de la
angiogénesis.
31. Empleo según la reivindicación 16 o 17, para
la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de
enfermedades, que se deban a una actividad perturbada de la
TIE-2, administrándose una cantidad terapéuticamente
activa de un compuesto según la fórmula I en combinación con un
inhibidor del receptor del factor de crecimiento.
32. Empleo según la reivindicación 13 o 14, de
compuestos de la fórmula I para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento de enfermedades, que estén provocadas,
inducidas y/o propagadas por las Raf-cinasas.
33. Empleo según la reivindicación 32, en el que
la Raf-cinasa se elige entre el grupo constituido
por la A-Raf, por la B-Raf y por la
Raf-1.
34. Empleo según la reivindicación 32, en el que
las enfermedades se eligen entre el grupo constituido por las
enfermedades hiperproliferantes y por las enfermedades no
hiperproliferantes.
35. Empleo según la reivindicación 32 o 34, en
el que la enfermedad es el cáncer.
36. Empleo según la reivindicación 32 o 34, en
el que la enfermedad no es de tipo canceroso.
37. Empleo según la reivindicación 32, 34 o 36,
en el que las enfermedades de tipo no canceroso se eligen entre el
grupo constituido por la psoriasis, la artritis, las inflamaciones,
la endometriosis, la cicatrización, la hiperplasia prostática
benigna, las enfermedades inmunitarias, las enfermedades
autoinmunitarias y las enfermedades de inmunodeficiencia.
38. Empleo según una de las reivindicaciones 32,
34 o 35, en el que las enfermedades se eligen del grupo constituido
por el cáncer de cerebro, el cáncer de pulmón, el cáncer del
epitelio plano, el cáncer de vejiga, el cáncer de estómago, el
cáncer de páncreas, el cáncer de hígado, el cáncer de riñón, el
cáncer colorrectal, el cáncer de mama, el cáncer de cabeza, el
cáncer de cuello, el cáncer de esófago, el cáncer ginecológico, el
cáncer de la glándula tiroides, el linfoma, la leucemia crónica y la
leucemia aguda.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102004054215 | 2004-11-10 | ||
DE102004054215A DE102004054215A1 (de) | 2004-11-10 | 2004-11-10 | Pyridopyrimidinonderivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2323537T3 true ES2323537T3 (es) | 2009-07-20 |
Family
ID=35564929
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05800485T Active ES2323537T3 (es) | 2004-11-10 | 2005-10-20 | Derivados de la 4-amino-5-oxo-8-fenil-5h-pirido-(2,3-d)-pirimidina como inhibidores de las tirosina cinasas y de las raf-cinasas para el tratamiento de tumores. |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7745434B2 (es) |
EP (1) | EP1809630B1 (es) |
JP (1) | JP2008519780A (es) |
AR (1) | AR051623A1 (es) |
AT (1) | ATE428712T1 (es) |
AU (1) | AU2005304087B2 (es) |
CA (1) | CA2587609A1 (es) |
DE (2) | DE102004054215A1 (es) |
ES (1) | ES2323537T3 (es) |
WO (1) | WO2006050800A1 (es) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO2985B1 (ar) * | 2006-12-20 | 2016-09-05 | Takeda Pharmaceuticals Co | مثبطات كينازmapk/erk |
US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
JP2012519281A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
EP2825537B1 (en) | 2012-03-12 | 2017-01-04 | Allergan, Inc. | Dihydropyridopyrimidine and dihydronaphthyridine derivatives as tyrosine kinase inhibitors of especially vegf and pdgf |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
JOP20190086A1 (ar) | 2016-10-21 | 2019-04-18 | Novartis Ag | مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب |
US11471538B2 (en) | 2017-02-10 | 2022-10-18 | INSERM (Institut National de la Santéet de la Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the MAPK pathway |
WO2019133810A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Tract Pharmaceuticals, Inc. | Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5631236A (en) * | 1993-08-26 | 1997-05-20 | Baylor College Of Medicine | Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk |
AU2001298008A1 (en) | 2000-08-04 | 2003-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for preparing 2-(4-pyridyl) amino-6-dialkyloxyphenyl-pyrido (2,3-d)pyrimidin-7-ones |
EP1517904A4 (en) | 2002-05-23 | 2007-02-21 | Merck & Co Inc | INHIBITORS OF MITOTIC KINESIN |
TW200502236A (en) * | 2003-03-28 | 2005-01-16 | Hoffmann La Roche | Novel pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-carboxylic acid derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
DE10352979A1 (de) | 2003-11-13 | 2005-06-09 | Merck Patent Gmbh | Pyridopyrimidinone |
-
2004
- 2004-11-10 DE DE102004054215A patent/DE102004054215A1/de not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-10-20 ES ES05800485T patent/ES2323537T3/es active Active
- 2005-10-20 AT AT05800485T patent/ATE428712T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-10-20 AU AU2005304087A patent/AU2005304087B2/en not_active Ceased
- 2005-10-20 US US11/667,173 patent/US7745434B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-20 JP JP2007540524A patent/JP2008519780A/ja active Pending
- 2005-10-20 CA CA002587609A patent/CA2587609A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-20 EP EP05800485A patent/EP1809630B1/de not_active Not-in-force
- 2005-10-20 DE DE502005007105T patent/DE502005007105D1/de active Active
- 2005-10-20 WO PCT/EP2005/011304 patent/WO2006050800A1/de active Application Filing
- 2005-11-09 AR ARP050104687A patent/AR051623A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7745434B2 (en) | 2010-06-29 |
JP2008519780A (ja) | 2008-06-12 |
ATE428712T1 (de) | 2009-05-15 |
DE502005007105D1 (de) | 2009-05-28 |
WO2006050800A1 (de) | 2006-05-18 |
AU2005304087A1 (en) | 2006-05-18 |
AU2005304087B2 (en) | 2011-06-16 |
AR051623A1 (es) | 2007-01-24 |
DE102004054215A1 (de) | 2006-05-11 |
CA2587609A1 (en) | 2006-05-18 |
US20080146560A1 (en) | 2008-06-19 |
EP1809630B1 (de) | 2009-04-15 |
EP1809630A1 (de) | 2007-07-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2368341T3 (es) | Derivados de la pirazol. | |
ES2300054T3 (es) | Derivados de la n,n'- difenilurea adecuados como inhibidores de cinasas. | |
ES2323537T3 (es) | Derivados de la 4-amino-5-oxo-8-fenil-5h-pirido-(2,3-d)-pirimidina como inhibidores de las tirosina cinasas y de las raf-cinasas para el tratamiento de tumores. | |
ES2406737T3 (es) | Derivados de pirazol con actividad de tirosina quinasa | |
ES2365858T3 (es) | Derivados de fenilurea como sustancia inhibidora de tirosina-quinasas para el tratamiento de enfermedades tumorales. | |
ES2332319T3 (es) | Piridopirimidinona para el tratamiento de enfermedades cancerigenas. | |
AU2004281879B2 (en) | 1,3-benzoxazolyl derivatives as kinase-inhibitors | |
AU2006222339A1 (en) | Substituted tetrahydropyrroloquinoline derivatives as kinase modulators, especially tyrosine kinase and Raf kinase modulators | |
US20080214582A1 (en) | Purine Derivatives as Inhibitors of Receptor Tyrosine Kinase Activity | |
US7846927B2 (en) | N,N′-diphenylurea derivatives suitable as kinase inhibitors | |
ES2300672T3 (es) | Derivados de cromenona. | |
US7528139B2 (en) | Sulfonamides | |
US20070225347A1 (en) | Imidazole Derivatives | |
MXPA06010968A (es) | Derivados de imidazol |