ES2322468T3 - Derivados de disulfuro, sulfuro, sulfoxido y sulfona de azucares ciclicos y sus usos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto según la fórmula (I) o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma: **(Ver fórmula)** en la que: n es un número entero de 0, 1 ó 2, X representa -S(O)m-, -(C=O)- o un enlace sencillo, en la que m es un número entero de 0, 1 ó 2, con la condición de que cuando X represente -(C=O)- entonces n es 0, R representa hidrógeno o es un residuo R a , residuo R a que se selecciona del grupo que está constituido por: alquilo C1 - 6; alquenilo C2 - 6; cicloalquilo C3 - 8; cicloalquilo C3 - 8, en el que un grupo CH2 está sustituido por O, S, NH o NCH3; cicloalquenilo C4 - 8; cicloalquenilo C4 - 8, en el que un grupo CH2 está sustituido por O, S, NH o NCH3; fenilo; piridilo; tiofenilo; nitrosilo; S-cisteinilo; S-glutationilo; y
Description
Derivados de disulfuro, sulfuro, sulfóxido y
sulfona de azúcares cíclicos y sus usos.
La presente invención se refiere a derivados de
disulfuro, sulfuro, sulfóxido y sulfona de mononitrato de 1,4:3,6
dianhidrohexitol y su uso para la prevención y/o tratamiento de
trastornos vasculares.
El óxido nítrico (NO) es una de las moléculas
biológicamente activas más pequeñas y sencillas que podemos
encontrar en la naturaleza. Además, el NO parece ser una de las
moléculas más ubicuas en las especies de mamíferos. Al ser una de
las moléculas de señalización más generalizadas, el NO tiene una
gran importancia en el control de prácticamente todas las funciones
orgánicas y celulares del cuerpo. El NO es la única molécula
endógena capaz de funcionar como un neurotransmisor, autacoide,
mediador constitutivo, mediador inducible, molécula citoprotectora
y molécula citotóxica.
Dado que el NO desempeña múltiples acciones
fisiológicas en la regulación de numerosas y diversas funciones
orgánicas, los defectos en la ruta del NO conllevan el desarrollo
de diferentes afecciones patológicas. Estos trastornos incluyen la
hipertensión, aterosclerosis, enfermedades de las arterias
coronarias, insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar, ictus,
impotencia, complicaciones vasculares de la diabetes mellitus,
úlceras gastrointestinales, asma y otros trastornos del sistema
nervioso central y sistémico.
Todos los donantes de óxido nítrico (DNOs)
comparten la propiedad común de producir actividad relacionada con
el NO cuando se aplican en sistemas biológicos y, por tanto,
mimetizan las respuestas al NO endógeno. No obstante, las rutas que
llevan a la formación/liberación del NO difieren de manera
significativa entre las clases de compuestos, al igual que entre
sus reactividades químicas. Mientras que algunos compuestos
requieren catálisis enzimática, otros producen NO de manera no
enzimática. En algunos compuestos, la liberación de NO es precedida
por una reducción o por una oxidación. El proceso se complica aún
más por la susceptibilidad específica de los compuestos a los
cambios en el pH, oxígeno, luz y temperatura y por la formación de
diferentes subproductos que se produce durante la descomposición o
el metabolismo. Además, la cinética de la liberación de NO a partir
de un compuesto determinado es, a menudo, más importante que la
cantidad absoluta de NO liberado. Es más, la distribución tisular
de los DNOs y el lugar en el que se genera el NO es también muy
importante. Todas estas consideraciones son importantes ya que
explican los muy diferentes perfiles farmacológicos obtenidos con
los distintos DNOs descritos en la bibliografía, y hacen necesario
caracterizar completamente el perfil farmacológico de los DNOs
recientemente desarrollados en investigación y desarrollo.
Los DNOs farmacéuticamente útiles que tienen un
esqueleto de mononitrato de isosorbida se revelan en el documento
WO 00/20420. Los compuestos como tales revelados en este documento
no forman parte de la presente invención. Esta solicitud de patente
describe nitratos orgánicos capaces de proporcionar un potente
efecto vasodilatador y que, al mismo tiempo, muestran poco efecto
de tolerancia o nulo. Sin embargo, no existe indicación alguna
sobre el posible uso de dichos compuestos para el tratamiento de la
activación de plaquetas; trombosis; ictus; daño tisular debido a
isquemia y/o a isquemia/reperfusión; afecciones patológicas en las
que el estrés oxidativo desempeña un importante papel en su
patogénesis; y/o aterosclerosis. Por consiguiente, el nuevo uso de
dichos compuestos forma parte de la presente invención.
La publicación de O. de Lucchi y col., Gazzetta
Chimica Italiana, 117, 1987, págs. 173-176, describe
la acción quimioselectiva de 2,5-dinitrato de
isosorbida. J. P. Nallet y col., Eur. J. Org. Chem., 1998, págs.
933-943, se refiere a la síntesis de una serie de
derivados de mononitrato de hexitol y aminodesoxihexitol que
contienen un grupo azufre. Los compuestos descritos tienen un
efecto vasorelajante superior al mononitrato de isosorbida, y uno
de los compuestos tiene un buen efecto en comparación con el
dinitrato de isosorbida. El documento EP 0 530 887 Al desvela
mononitratos de isosorbida sustituidos con feniltiobenzoílo y sus
efectos vasorelajantes en vasos aislados. El documento EP 0 290 885
A2 describe ésteres de 2- y 5-mononitrato de
isosorbida con ácidos o diácidos alifáticos, de arilo, cinámicos o
sustituyentes de alquilcarboniloxi y su uso en la terapia
cardiovascular. El documento FR-A 2 134 698 se
refiere a ésteres de mononitrato O-sustituidos de
1,4:3,6-dianhidro-D-glucitol
que poseen actividad cardiovascular. Los compuestos desvelados en
estos documentos se diferencian de los descritos en la presente
invención. Además, no existe indicación alguna en ninguno de estos
documentos sobre el posible uso de los compuestos para la
prevención o el tratamiento de aterosclerosis, disfunciones
endoteliales, vasoespasmos, vasculopatía del trasplante alogénico
cardiaco, activación de plaquetas, trombosis, ictus, afecciones
patológicas en las que el estrés oxidativo desempeña un importante
papel en su patogénesis y/o daño tisular debido a isquemia y/o
debido a isquemia-reperfusión.
Uno de los principales problemas de los
compuestos orgánicos nitrados descritos en la literatura y de
aquellos utilizados clínicamente reside en el hecho de que su
mecanismo de acción radica en la relajación del músculo liso
vascular sin modificar otros procesos patológicos involucrados en
las enfermedades cardiovasculares.
La isquemia tisular resulta en la depleción de
las reservas intracelulares de adenosina-trifosfato
(ATP), lo que consecuentemente compromete el funcionamiento de las
bombas iónicas dependientes del ATP asociadas a la membrana en las
células endoteliales. Esta disfunción de la membrana permite la
entrada de calcio, sodio y agua en las células. La acumulación
resultante de calcio y otros iones en la célula puede derivar en
una tumefacción celular y en la inapropiada activación de las
enzimas celulares. Una enzima que se activa por el aumento del
calcio intracelular durante la isquemia es la xantina
deshidrogenasa (XDH). En condiciones normales, la XDH oxida la
hipoxantina (un producto de descomposición del metabolismo del ATP)
de una manera dependiente de NADPH para producir xantina y ácido
úrico. Sin embargo, durante la condición hipóxica de la isquemia,
los niveles de hipoxantina aumentan dentro de la célula debido a la
hidrólisis de ATP y se produce una activación dependiente del
calcio de las proteasas que convierte la XDH reductora de NADPH en
una forma de enzima reductora de oxígeno denominada xantina oxidasa
(XO). Al producirse el restablecimiento del flujo de sangre
(reperfusión) al tejido y con la reintroducción de oxígeno
molecular, la XO convertirá la hipoxantina en xantina y ácido úrico
y ello catalizará la reducción de oxígeno molecular para formar
tanto radicales de anión superóxido (O_{2}^{-}) como peróxido de
hidrógeno (H_{2}O_{2}). Este mecanismo de producción de
radicales de oxígeno dependiente de la XO ha sido invocado para
explicar la participación del O_{2}^{-} y el H_{2}O_{2} en
las lesiones de la reperfusión producidas en una variedad de
órganos, incluyendo el intestino, el cerebro, el corazón y el
músculo esquelético.
La generación de radicales de oxígeno en tejidos
post-isquémicos parece sobrepasar la capacidad de
los antioxidantes endógenos tales como la superóxido dismutasa
(SOD), catalasa, glutatión para proteger las células endoteliales y
parenquimatosas. Los antioxidantes exógenos tales como el SOD y la
catalasa han demostrado atenuar la infiltración de leucocitos y las
lesiones a tejidos producidas por la isquemia y la reperfusión.
La biodisponibilidad del óxido nítrico parece
estar reducida en la reperfusión, lo que probablemente se deba a
un deterioro de la producción endotelial de NO y a una inactivación
aumentada de NO por el O_{2}^{-} derivado de células
endoteliales. La biodisponibilidad limitada del NO contribuye a las
interacciones anormales célula-célula y a la
disfunción vascular durante la reperfusión. Los compuestos donantes
de óxido nítrico han demostrado resultados prometedores como
agentes protectores en modelos experimentales de
isquemia-reperfusión. No obstante, considerando los
procesos involucrados en los daños producidos por la
isquemia-reperfusión, sería muy interesante
disponer de una molécula con ambas propiedades: que fuera un
donante de NO y que, al mismo tiempo, tuviera propiedades
antioxidantes.
La aterosclerosis es un proceso activo originado
por el daño continuo del endotelio vascular. Se desarrolló la
hipótesis de la aterosclerosis como respuesta al daño del endotelio
cuando se estudió la asociación de aterosclerosis con factores de
riesgo (niveles plasmáticos elevados de LDL, bajos niveles
plasmáticos de HDL, hipertensión, estrés oxidativo, tabaquismo,
diabetes mellitus, niveles plasmáticos elevados de
Lp(a)o modificaciones de la LDL tales como oxidación
o glucación que evitan la eliminación de LDL por los receptores
específicos). La LDL se acumula en la pared vascular como
consecuencia de un transporte activo de células endoteliales
vasculares. Durante este proceso, la LDL sufre la oxidación de una
parte de la molécula. La presencia de LDL oxidada
(ox-LDL) es de vital importancia para el desarrollo
de la lesión aterosclerótica. En el mismo sentido, la teoría de que
la LDL oxidada es responsable de algunas de las características
patológicas de las lesiones ateroscleróticas deriva de los
hallazgos en sistemas de células en cultivo de que la LDL oxidada
causa cambios celulares que se correlacionan con aspectos conocidos
de las lesiones arteriales pero que no están inducidos por la LDL
nativa. La lesión endotelial, la retención de LDL en el intersticio
de la íntima, el reclutamiento de monocitos en la íntima, el
enriquecimiento de los macrófagos con lípidos derivados de
lipoproteínas, la migración y proliferación de células musculares
lisas, la acumulación de detritus de células necróticas y las
tendencias hacia la vasoconstricción y la actividad
pro-coagulante son características de la
aterosclerosis.
aterosclerosis.
La vasculopatía del trasplante alogénico
cardiaco es una forma inusualmente acelerada y difusa de
aterosclerosis coronaria que limita el éxito a largo plazo del
trasplante de corazón. La disfunción vasodilatadora del endotelio
coronario es un marcador común y temprano para el desarrollo de
vasculopatía del trasplante alogénico cardiaco.
Por tanto, los compuestos orgánicos nitrados
novedosos que, además de su actividad vasodilatadora, podrían
combinar actividades que les permitieran modificar otros procesos
patológicos que forman parte de las enfermedades cardiovasculares,
tales como la aterosclerosis y el daño tisular debido a la isquemia
y/o debido a la isquemia y a la reperfusión, supondrán una
importante ventaja con respecto a los compuestos utilizados hoy en
día.
Un objeto de la invención es un novedoso tipo de
compuestos, derivados del mononitrato de dianhidrohexitol, que son
capaces de proporcionar un potente efecto vasodilatador y que, al
mismo tiempo, modifican otros procesos patológicos involucrados en
las enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis,
vasculopatía del trasplante alogénico cardiaco y daño tisular
debido a isquemia y/o isquemia-reperfusión.
Otro objeto de la invención es un novedoso tipo
de compuestos, derivados del mononitrato de dianhidrohexitol, que
son capaces de proporcionar un potente efecto antitrombótico incluso
a una dosis que no modifica la tensión arterial.
Otro objeto de la invención es un novedoso tipo
de compuestos, derivados del mononitrato de dianhidrohexitol, que
son capaces de proporcionar un efecto sinérgico con fármacos
trombolíticos, anticoagulantes, antitrombóticos, antioxidantes e
hipolipemiantes.
Otro objeto más de la presente invención se
refiere al nuevo uso de los derivados del mononitrato de
dianhidrohexitol para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de trastornos cardiovasculares
relacionados con la aterosclerosis.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un compuesto según la fórmula (I), o un tautómero, una
sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma:
en la
que
n es un número entero de 0, 1, ó 2,
X representa -S(O)_{m}-, -(C=O)-
o un enlace sencillo, en la que m es un número entero de 0, 1 ó 2;
con la condición de que cuando X represente -(C=O)- entonces n es
0,
R representa hidrógeno o es un residuo R^{a},
residuo R^{a} que se selecciona del grupo que está constituido
por:
alquilo C_{1-6};
alquenilo C_{2-6};
cicloalquilo C_{3-8};
cicloalquilo C_{3-8}, en el
que un grupo CH_{2} está sustituido por O, S, NH o NCH_{3};
cicloalquenilo C_{4-8};
cicloalquenilo C_{4-8}, en el
que un grupo CH_{2} está sustituido por O, S, NH o NCH_{3};
fenilo;
piridilo;
tiofenilo;
nitrosilo;
S-cisteinilo;
S-glutationilo; y
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R* se selecciona del
grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8},
acetiloxi, hidroxilo, ONO_{2} y
halógeno,
en la que R^{a} está opcionalmente sustituido
por uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo
C_{4-8}, acetiloxi, hidroxilo, ONO_{2} y
halógeno.
Se prefiere que en los compuestos según la
fórmula (I) cuando
R-X-S(O)_{n}- y
-ONO_{2} estén en trans uno respecto al otro con respecto al
plano del anillo, tal y como se describe en las fórmulas (Ia) y
(Ib):
entonces
R-X-S(O)_{n}- no
represente 4 en la que Z es un grupo alquilo
C_{1-4}, un grupo arilo o un grupo
aralquilo.
Sorprendentemente, los compuestos de la fórmula
(I), además del potente efecto vasodilatador con poca o nula
tolerancia, poseen propiedades antiactivación de las plaquetas,
antitrombóticas, antiictus, antioxidantes, antilesión/daño tisular
debido a isquemia y/o isquemia/reperfusión y
antiateroscleróticas.
Otra realización de la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que comprende como
principio activo al menos uno de los derivados de mononitrato de
dianhidrohexitol según la fórmula (I), un tautómero, una sal
farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma.
Otra realización de la presente invención se
refiere al uso de al menos un derivado de mononitrato de
dianhidrohexitol según la fórmula (I), un tautómero, una sal
farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma como principio
activo para la preparación de una composición farmacéutica para la
prevención y/o tratamiento de la aterosclerosis, disfunciones
endoteliales, vasoespasmos, vasculopatía del trasplante alogénico
cardiaco, disfunciones del sistema circulatorio, activación de
plaquetas, trombosis, ictus, afecciones patológicas en las que el
estrés oxidativo desempeña un importante papel en sus patogénesis
tales como, pero sin limitarse a, enfermedad de Alzheimer,
afecciones patológicas en las que el déficit de óxido nítrico
desempeña un papel importante en su patogénesis y/o daño tisular
debido a isquemia y/o debido a isquemia - reperfusión.
Las expresiones empleadas anteriormente serán
explicadas con mayor detalle a continuación:
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable
o solvato de la misma" describe cualquier sal farmacéuticamente
aceptable, éster, solvato o cualquier compuesto que, administrado a
un paciente (directa o indirectamente), proporciona un compuesto
descrito en este documento. Sin embargo, se considerará que las
sales no aceptables farmacéuticamente también se engloban dentro
del ámbito de esta invención ya que estos compuestos pueden ser
útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La
preparación de sales y derivados puede ser llevada a cabo por
métodos conocidos en el estado de la técnica.
Por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos descritos en este documento se sintetizan a
partir del compuesto correspondiente, que contiene un grupo ácido o
básico, por procedimientos químicos convencionales. Generalmente,
dichas sales se preparan, por ejemplo, mediante la reacción de las
formas ácidas o básicas libres de estos compuestos en una cantidad
estequiométrica con un ácido o base correspondiente en agua o en un
disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. Generalmente se
prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo,
isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de sales de ácido incluyen
sales de ácidos minerales tales como clorhidrato, bromhidrato,
yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y sales de ácidos orgánicos
tales como acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato,
tartrato, mandelato, metilsulfonato y
p-toluenosulfonato. Ejemplos de sales básicas
incluyen sales inorgánicas tales como sales de sodio, potasio,
calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales orgánicas tales
como etilendiamina, etanolamina,
N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina
y sales básicas de aminoácidos.
Los derivados particularmente preferidos son
aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de la
presente invención cuando tales compuestos son administrados a un
paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado de
forma oral sea más rápidamente absorbido en sangre) o aquellos que
incrementan la liberación del correspondiente compuesto a un
compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema
linfático).
Los compuestos de la presente invención pueden
estar preferentemente en su forma cristalina, o como compuestos
libres o solvatos. Los procedimientos de solvatación que pueden
aplicarse son aquellos generalmente conocidos en el estado de la
técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente
aceptables. Se prefiere que el solvato sea un hidrato.
Se prefiere que los compuestos de fórmula (I) o
sus sales o solvatos estén en su forma farmacéuticamente aceptable
sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se
entiende, "entre otras cosas", que tiene un nivel
farmacéuticamente aceptable de pureza excluyendo aditivos normales
farmacéuticos tales como diluyentes y vehículos e incluyendo
material considerado no tóxico a niveles de dosis normales. Los
niveles de pureza para el fármaco están por encima del 50%,
preferentemente por encima del 70% y aún más preferible por encima
del 90%. En una realización incluso más preferida, los compuestos
de fórmula (I), o las sales o solvatos de las mismas, tienen una
pureza superior al 95%.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I) pueden incluir enantiómeros,
dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros, y/o
dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z,
E). Los isómeros, enantiómeros o diaestereoisómeros puros y sus
mezclas están dentro del alcance de la presente invención.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo o yodo, de entre los que se prefiere el bromo.
El término "alquilo
C_{1-6}", tal y como se utiliza en el presente
documento, se refiere a un resto alquilo de cadena ramificada o
lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo, por
ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo y hexilo.
El término "alquenilo
C_{2-6}", tal y como se utiliza en el presente
documento, se refiere a un resto alquenilo de cadena ramificada o
lineal que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble
enlace de estereoquímica E o Z, según proceda. Este término
incluirá, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y
2-butenilo y
2-metil-2-propenilo.
El término "cicloalquilo
C_{3-8}", tal y como se utiliza en el presente
documento, se refiere a un grupo alicíclico que tiene de 3 a 8
átomos de carbono. Algunos ejemplos ilustrativos de tales grupos
cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
Por consiguiente, el término "cicloalquilo
C_{3-8} en el que un grupo CH_{2} es
reemplazado por O, S, NH o NCH_{3}" se refiere a un grupo
alicíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el que un grupo
CH_{2} está reemplazado por O, S, NH o NCH_{3}. Algunos
ejemplos ilustrativos de tales grupos son tetrahidropirano,
tetrahidrofurano, pirrolidina, piperidina y tetrahidrotiofeno.
El término "cicloalquenilo
C_{4-8}" se refiere a un grupo alicíclico que
tiene de 4 a 8 átomos de carbono. Algunos ejemplos ilustrativos de
tales grupos cicloalquenilo son ciclopentenilo, ciclohexenilo,
cicloheptenilo y ciclooctenilo.
Se prefiere que R represente hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo
C_{4-8}, (alquil
C_{1-6})cicloalquilo
C_{3-8}, (alquil
C_{1-6})cicloalquenilo
C_{4-8}, fenilo o (alquil
C_{1-6})fenilo, mientras que se prefiere
especialmente alquilo C_{1-6}.
También se prefiere que en la fórmula (I) uno
cualquiera o ambos de m y n sean O.
También se prefiere que X represente un enlace
sencillo o -S-.
Se prefiere especialmente que los compuestos de
fórmula (I) se correspondan con compuestos que están representados
por la fórmula (Ia) y/o la fórmula (Ib):
Los compuestos de fórmula (I) también incluyen
diaestereoisómeros (R) y (S) según las fórmulas (Ic) y (Id):
Los compuestos especialmente preferidos de
fórmula I son:
5-mononitrato de
2-tioisosorbida,
5,5'-dinitrato-2,2'-ditio-diisosorbida,
5-mononitrato de
2-metiltioisosorbida,
5-mononitrato de
2-[(R)-metilsulfinil]isosorbida,
5-mononitrato de
2-[(S)-metilsulfinil]isosorbida,
5-mononitrato de
2-metilsulfinilisosorbida,
5-mononitrato de
S-nitroso-2-tioisosorbida,
5-mononitrato de
2-(tetrahidropiran-2-il-tio)-isosorbida,
5-mononitrato de
2-(isosorbidil-2'-ditio)-isosorbida,
y
5-mononitrato de
2-(5'-acetiloxiisosorbidil-2'-ditio)isosorbida.
Además, se prefiere especialmente el uso de
5-mononitrato de
2-acetiltio-isosorbida (compuesto
12), un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable y/o un
solvato de la misma:
como principios activos para la
preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o
el tratamiento de trombosis, isquemia, daño celular/tisular
inducido por isquemia y/o isquemia y reperfusión, hipertensión,
vasoespasmos, aterosclerosis y/o vasculopatía del trasplante
alogénico
cardiaco.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I),
especialmente 5-mononitrato de
2-acetiltio-isosorbida (12), sus
tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las
mismas, también pueden utilizarse en la terapia para la prevención
y/o el tratamiento de la aterosclerosis, vasculopatía del
trasplante alogénico cardiaco, activación de plaquetas, trombosis,
ictus, afecciones patológicas en las que el estrés oxidativo
desempeña un papel importante en su patogénesis, y/o daño tisular
debido a isquemia y/o debido a isquemia-reperfusión.
Estos compuestos pueden ser utilizados especialmente en la
prevención y/o el tratamiento de afecciones patológicas en las que
el estrés oxidativo desempeña un papel importante en su
patogénesis, tales como alergia, ictus, enfermedad de Alzheimer y/o
enfermedades cardiovasculares isquémicas. Las composiciones
farmacéuticas pueden administrarse por diferentes vías. Por
ejemplo, pueden administrarse por vía oral en forma de preparados
farmacéuticos tales como comprimidos, cápsulas, jarabes y
suspensiones. Parenteralmente en forma de disoluciones o
emulsiones, etc. También pueden administrarse por vía tópica en
forma de cremas, pomadas, bálsamos, etc. y transdérmicamente, por
ejemplo, mediante el uso de parches o vendas. También pueden
aplicarse directamente en el recto como supositorios. Estos
preparados pueden contener vehículos, excipientes, activadores,
agentes quelantes, estabilizadores, etc. fisiológicamente
aceptables. En el caso de las inyecciones, se pueden incorporar
tampones, agentes solubilizantes o isotónicos fisiológicamente
aceptables.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención pueden comprender además un agente trombolítico,
preferentemente un activador del plasminógeno, uroquinasa,
estreptoquinasa, alteplasa o anistreplasa. También pueden contener
un agente anticoagulante, preferentemente heparina, dicumarol,
acenocumarol, enoxaparina o polisulfato de pentosano. Además, pueden
contener adicionalmente un agente antitrombótico, preferentemente
ácido acetilsalicílico, dipiridamol, ticlopidina, clopidrogel,
triflusal, polisulfato de pentosano o abciximab. También pueden
contener una inmunoglobulina o un fragmento de ésta que tenga
especificidad por la glicoproteína IIb/IIIa.
De forma alternativa, las composiciones
farmacéuticas según la invención pueden comprender además un agente
hipolipemiante preferentemente simvastatina, lovastatina,
atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, eptastatina, lifibrol,
acifrán, acitemato, glunicato y rosuvastatina. También pueden
contener un agente antioxidante/secuestrador de radicales libres,
preferentemente seleccionado de nicaravén, ranolazina, emoxipina,
glutatión, edaravona, raxofelast, licopeno,
N-acetil-L-cisteína,
N-acetil-D-cisteína,
una mezcla racémica de
N-acetil-L-cisteína
y
N-acetil-D-cisteína
o carvedilol.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención pueden utilizarse para el tratamiento y/o la
prevención de aterosclerosis, vasculopatía del trasplante alogénico
cardiaco, activación de plaquetas, trombosis, ictus, daño tisular
debido a isquemia y/o debido a isquemia-reperfusión
y/o afecciones patológicas en las que el estrés oxidativo desempeña
un papel importante en su patogénesis (tales como, pero sin
limitarse a, alergia, ictus, enfermedad de Alzheimer, enfermedades
cardiovasculares isquémicas); y/o afecciones patológicas en las que
un déficit de NO desempeña un papel importante en su patogénesis.
También pueden utilizarse para el tratamiento y/o la prevención de
disfunciones del sistema circulatorio, preferentemente disfunciones
cardiovasculares y coronarias.
La dosis diaria puede variar en función de los
síntomas específicos, la edad, el peso corporal del paciente, el
modo específico de administración, etc. y la dosis normal diaria
para un adulto puede podría estar entre 0,1 y 500 mg y podría
administrarse en una dosis única o dividida en diferentes dosis a
lo largo del día.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante procedimientos de preparación conocidos en la
técnica mediante adaptación de los procedimientos conocidos por un
experto en la materia o mediante un nuevo procedimiento descrito
más adelante.
Por tanto, otra realización de la presente
invención se refiere a procedimientos para preparar los compuestos
de fórmula (I), tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y
solvatos de las mismas.
Según la invención se prefiere preparar un
compuesto de fórmula (I), un tautómero, una sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato de la misma mediante el procedimiento
explicado resumidamente más adelante:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
n es un número entero de 0, 1 ó 2,
X representa -S(O)_{m}-, -(C=O)-
o un enlace sencillo, en la que m es un número entero de 0, 1 ó 2;
y
R representa hidrógeno o es un residuo R^{a},
residuo R^{a} que se selecciona del grupo constituido por:
alquilo C_{1-6};
alquenilo C_{2-6};
cicloalquilo C_{3-8};
cicloalquilo C_{3-8}, en el
que un grupo CH_{2} está sustituido por O, S, NH o NCH_{3};
cicloalquenilo C_{4-8};
cicloalquenilo C_{4-8}, en el
que un grupo CH_{2} está sustituido por O, S, NH o NCH_{3};
fenilo;
piridilo;
tiofenilo;
nitrosilo;
S-cisteinilo;
S-glutationilo; y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R* se selecciona del
grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquenilo C_{4-8}, acetiloxi, hidroxilo,
ONO_{2} y
halógeno,
en la que R^{a} está opcionalmente sustituido
por uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo
C_{4-8}, acetiloxi, hidroxilo, ONO_{2} y
halógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
procedimiento que comprende realizar las
siguientes etapas:
a) efectuar la hidrólisis de un compuesto de
fórmula (IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R' es alquilo
C_{1-6}, preferentemente metilo, para obtener el
siguiente compuesto
y
b) opcionalmente, efectuar sobre el compuesto
preparado según la etapa a):
I. una reacción de oxidación para obtener:
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente seguido por una
segunda oxidación para obtener el siguiente
compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
n es 1 ó 2,
X es -S(O)_{m}- en la que m es
0, 1 ó 2, y
R* representa hidroxilo o ONO_{2};
II. una reacción de sustitución para
obtener:
un compuesto según la fórmula (I) en la que:
n es un número entero de 0,
X representa un enlace, y
R no representa nitrosilo,
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente seguida por una oxidación para
obtener un compuesto según la fórmula (I) en la que:
n es un número entero de 0,
X representa -S(O)_{m}- en la
que m es un número entero de 0 ó 1, y
R no representa nitrosilo;
\vskip1.000000\baselineskip
III. una reacción de sustitución para
obtener:
un compuesto según la fórmula (I) en la que:
n es un número entero de 0,
X representa -S-,
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente seguida por una oxidación para
obtener un compuesto según la fórmula (I) en la que:
n es un número entero de 1 ó 2, y
X representa -S(O)_{m}- en la
que m es 0, 1 ó 2; o
\vskip1.000000\baselineskip
IV. una nitrosación para obtener:
\vskip1.000000\baselineskip
Según el procedimiento anterior de la invención
es especialmente preferible preparar un compuesto de fórmula (Ia),
un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de
la misma:
en la que n, X, m y R tienen el
significado anterior, y en la que dicho procedimiento comprende
realizar las siguientes
etapas:
a) efectuar la hidrólisis de un compuesto de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' es alquilo
C_{1}-C_{6}, preferentemente metilo, para
obtener 5-mononitrato de
2-tioisosorbida
(1),
y
b) opcionalmente efectuar en el compuesto (1)
preparado según la etapa (a):
I. una reacción de oxidación para obtener:
5,5'-dinitrato-2,2'-ditio-diisosorbida
(2) ó
5-mononitrato de
2-(isosorbidil-2'-ditio)-isosorbida
(8),
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente seguido por una segunda oxidación
para obtener un compuesto según la fórmula (Ie):
en la
que
n es 1 ó 2,
X es -S(O)_{m}- en la que m es
0, 1 ó 2, y
R* representa hidroxilo o ONO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
II. una reacción de sustitución para
obtener:
un compuesto según la fórmula (Ia) en la
que:
n es un número entero de 0,
X representa un enlace, y
R no representa nitrosilo,
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente seguida por una oxidación para
obtener un compuesto según la fórmula (Ia) en la que:
n es un número entero de 0,
X representa -S(O)_{m}- en la
que m es un número entero de 0 ó 1, y
R no representa nitrosilo;
\vskip1.000000\baselineskip
III. una reacción de sustitución para
obtener:
un compuesto según la fórmula (Ia) en la
que:
n es un número entero de 0, y
X representa -S-,
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente seguida por una oxidación para
obtener un compuesto según la fórmula (Ia) en la que:
n es un número entero de 1 ó 2, y
X representa -S(O)_{m}- en la
que m es 0, 1 ó 2; o
\vskip1.000000\baselineskip
IV. una reacción de nitrosación para
obtener:
5-mononitrato de
S-nitroso-2-tioisosorbida
(6).
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa (b) opcional de este nuevo
procedimiento de la invención se describe esquemáticamente en los
esquemas 1 a 4 para compuestos específicos de la invención. Estos
esquemas 1 a 4 se refieren a la reacción de oxidación 1, la
reacción de sustitución (II), la reacción de sustitución (III) y la
reacción de nitrosación (IV), respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Un procedimiento específicamente preferido de la
invención incluye las etapas (a) a (b) II para la preparación
de:
5-mononitrato de
2-[(R)-alquilsulfinil]isosorbida y/o
5-mononitrato de
2-[(S)-alquilsulfinil]isosorbida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere adicionalmente que ambos
diaestereómeros se separen sucesivamente posteriormente, separación
que puede llevarse a cabo usando procedimientos convencionales
conocidos en la técnica.
\newpage
Otro procedimiento de preparación preferido de
la invención se refiere a la preparación de un compuesto de
fórmula (11) o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o
un solvato de la misma:
procedimiento que comprende las
siguientes
etapas:
a) efectuar la reacción de oxidación de un
compuesto de fórmula (III):
en la que R' es alquilo
C_{1}-C_{6}, preferentemente metilo, para
obtener 2,2'-ditiodiisosorbida
(10),
y
b) efectuar una reacción de nitración del
compuesto preparado en la etapa (a) con un agente de nitración en
presencia de un anhídrido carboxílico, preferentemente anhídrido
acético.
Finalmente, otra realización de la presente
invención se refiere al compuesto
2,2'-ditiodiisosorbida (10), que es un compuesto
intermedio en la preparación del compuesto (11) de la
invención.
En los ejemplos de trabajo incluidos en este
documento (véase más adelante) se describen con detalle los
procedimientos adecuados para obtener varios de los compuestos
según la fórmula general (I). A la vista de estos ejemplos, es de
conocimiento general para los expertos obtener los compuestos no
ejemplificados explícitamente en este documento a través de las
modificaciones adecuadas de los ejemplos de trabajo en este
documento. Resultará obvio para un experto que estos ejemplos son
meramente ilustrativos y no deben considerarse como una limitación
de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos obtenidos en los ejemplos que
aparecen a continuación se identifican mediante sus datos de la
espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protón (RMN
^{1}H) y carbono 13 (RMN ^{13}C).
Los espectros de resonancia magnética nuclear
fueron registrados utilizando espectrómetros Varian
Gemini-2000 o Varian
Gemini-300.
La frecuencia de operación y el disolvente
utilizado para registrar el espectro aparecen indicados en los
espectros de RMN ^{1}H. La posición de las señales se indican en
\delta (ppm) y la señal de los protones del disolvente se toma
como referencia. Los valores de referencia fueron 7,24 ppm para el
cloroformo deuterado y 2,49 ppm para dimetilsulfóxido deuterado. La
señal obtenida para los protones de tetrametilsilano (TMS) se toma
ocasionalmente como referencia interna, con 0 ppm como valor de
referencia. El número de protones de cada señal como se mide
mediante integración electrónica y el tipo de señal se indican
entre paréntesis utilizando las siguientes abreviaturas: s
(singlete), d (doblete), t (triplete), dd (doblete de dobletes),
ddd (doblete de doblete de dobletes), sa (señal ancha), sc (señal
compleja), s.a. D_{2}O (simplifica al deuterar), d.a. D_{2}O
(desaparece al deuterar).
La frecuencia de operación y el disolvente
utilizado en cada espectro aparecen indicados en los espectros de
RMN ^{13}C. La posición de las señales se indican en \delta
(ppm) y la señal de los carbonos del disolvente se toma como
referencia. Los valores de referencia son 77,00 ppm para cloroformo
deuterado y 39,50 ppm para dimetilsulfóxido hexadeuterado.
En algunos casos, también se llevaron a cabo
experimentos de resonancia magnética nuclear utilizando las
secuencias de pulso APT (prueba de protones unidos "Attached
Proton Test"), HETCOR (correlación de desplazamiento químico
heteronuclear "Heteronuclear Chemical Shift Correlation") o
COSY (espectroscopia correlacionada "Correlated Spectroscopy")
como ayuda para la asignación.
\vskip1.000000\baselineskip
En la parte experimental, se emplean las
siguientes abreviaturas:
- AcOEt
- acetato de etilo
- AcOH
- ácido acético
- DMSO-d_{6}
- dimetilsulfóxido hexadeuterado
- EtOH
- alcohol etílico
- EtOEt
- éter dietílico
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución
- Hx
- hexano
- MeI
- yoduro de metilo
- MeOH
- alcohol metílico
- EM (ApcI)-CL
- espectrometría de masas mediante ionización química a presión atmosférica acoplada a cromatografía líquida
- d.e.
- desviación estándar
- e.e.m.
- error estándar de la media
- THP
- tetrahidropiranilo
\newpage
Ejemplo
1
En un matraz de 50 ml, se disolvieron 1,00 g
(4,02 mmol) de 5-mononitrato de
2-acetiltioisosorbida (12) obtenido de acuerdo con
el documento WO 00/20420 en 20,0 ml de alcohol metílico. Se
añadieron 10,0 ml de una disolución de metanol al 10% de hidróxido
de sodio de una vez. Después de tapar el matraz rápidamente se
agitó durante 1 minuto a temperatura ambiente (aproximadamente
25ºC), se añadieron de una vez 2,23 ml de ácido clorhídrico
concentrado. Se agitó y se concentró hasta sequedad, eliminando el
disolvente a presión reducida a una temperatura por debajo de los
30ºC.
El residuo se suspendió en cloroformo. Esta
disolución de cloroformo se filtró y posteriormente se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. Tras la filtración, se eliminó el
disolvente a presión reducida. Se secó a presión reducida para
obtener 0,83 g de un aceite anaranjado-amarillento
correspondiente al producto de interés. Rendimiento: 100%.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}):
5,36-5,26 (1H, m, CHONO_{2}), 4,95 (1H, t, J=5,0
Hz, CHCHONO_{2}), 4,42 (1H, d, 4,8 Hz, CHCHS), 4,07 (1H, dd,
J=4,6 Hz, J=4,4 Hz, H-CHCHS), 3,97 (1H, dd, J=5,64
Hz, J=2,5 Hz, H-CHCHONO_{2}),
3,87-3,76 (2H, sc, H-CHCHS,
H-CHCHONO_{2}), 3,45-3,35 (1H, m,
CHS), 1,77 (1H, d, J=8,6 Hz, SH).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): 91,21
(CHCHS), 81,22 (CHONO_{2}), 81,07 (CHCHONO_{2}), 76,15
(CH_{2}CHS), 69,26 (CH_{2}CHONO_{2}), 42,82 (CHS).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Procedimiento
1
Se disolvieron 0,50 g de
5-mononitrato de 2- acetiltioisosorbida (12)
obtenido de acuerdo con el documento WO 00/20420 en 10,0 ml de
alcohol metílico. Esta disolución se añadió lentamente, gota a
gota, a 200 ml de plasma humano en un matraz de 250 ml con
agitación magnética intensa. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 15 horas. El bruto de reacción se
vertió sobre 500,0 ml de acetonitrilo mientras se agitaba
vigorosamente, observándose la precipitación instantánea de un
sólido blanco floculante correspondiente a las proteínas del
plasma. Se centrifugó a 3000 rpm y a 20ºC durante 30 min y se
separó el líquido y el sólido (masa proteica) se suspendió en 250,0
ml de acetonitrilo. Se agitó y centrifugó bajo las mismas
condiciones señaladas anteriormente (3000 rpm/20ºC/30 min).
Se decantó y se combinó el líquido sobrenadante
con el anterior. El disolvente se evaporó a presión reducida a una
temperatura por debajo de los 30ºC. El residuo acuoso resultante
(alrededor de 200 ml) se extrajo con cloroformo 4 x 500 ml. Las
fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro. Se filtró y se concentró el disolvente a presión
reducida. Se obtienen 350 mg de un sólido blanco que se purifica
mediante cromatografía: (CHCl_{3}/AcOEt 6:1), aislándose 250 mg
de un sólido blanco correspondiente al producto de disulfuro
5-mononitrato de 2-tioisosorbida
(2). Rendimiento: 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
En un matraz de 50 ml, se disolvió 1,00 g (4,02
mmol) de 5-mononitrato de
2-acetiltioisosorbida (12) obtenido de acuerdo con
el documento WO 00/20420 en 20 ml de alcohol metílico y se
añadieron 10 ml de una disolución de metanol al 10% de hidróxido de
potasio. La mezcla de reacción se tapó y se agitó durante 5 horas a
temperatura ambiente. Se observa la precipitación de un sólido
blanco correspondiente al disulfuro (2) durante la reacción. El
sólido se separó por filtración y se lavó varias veces con alcohol
metílico. Mediante el secado a presión reducida se obtienen 0,58 g
de un sólido blanco correspondiente al producto de disulfuro
5-mononitrato de 2-tioisosorbida
(2). Rendimiento: 70%.
RMN ^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 5,51-5,43 (2H, m,
2CHONO_{2}), 4,96 (2H, t, J=5,4 Hz, 2CHCHONO_{2}), 4,51 (2H, d,
J=4,8 Hz, 2CHCHS), 4,04-3,73 (10H, sc,
2CH_{2}CHONO_{2}, 2CH_{2}CHS, 2CHS).
RMN ^{13}C (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 88,46 (2CHCHS), 83,31
(2CHONO_{2}), 81,50 (2CHCHONO_{2}), 73,24 (2 CH_{2}CHS), 69,95
(2CH_{2}CHONO_{2}), 54,01 (2CHS).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
En un matraz de 50 ml, se disolvió 1,00 g (4,02
mmol) de 5-mononitrato de
2-acetiltioisosorbida (12) obtenido de acuerdo con
el documento WO 00/20420 en 20,0 ml de alcohol metílico y se
añadieron de una vez 5,0 ml de una disolución de metanol al 10% de
hidróxido de potasio. La mezcla de reacción se tapó y se agitó
durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 2,0 ml de
yoduro de metilo (32,00 mmol) de una vez, la mezcla se tapó y se
agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se concentró hasta
sequedad, eliminando el disolvente a presión reducida. El residuo
se disolvió en 250 ml de cloroformo y se lavó con 50 ml de agua.
La fase orgánica se separó y se lavó con 3 x 50,0 ml de agua.
Tras el secado sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida.
Tras el secado a presión reducida, se obtuvieron 0,68 g de un
sólido blanco correspondiente al producto de interés. Rendimiento:
76%.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}):
5,34-5,26 (1H, m, CHONO_{2}), 4,93 (1H, t, J=5,2
Hz, CHCHONO_{2}), 4,48 (1H, d, J=4,8 Hz, CHCHS), 4,14 (1H, dd,
J=9,7 Hz, J=4,8 Hz, H-CHCHS), 4,01 (1H, dd, J=11,2
Hz, J=3,0 Hz, H-CHCHONO_{2}),
4,01-3,81 (2H, sc, H-CHCHS,
H-CHCHONO_{2}), 3,30-3,24 (1H, m,
CHS), 2,15 (3H, s, CH_{3}).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): 88,65
(CHCHS), 81,55 (CHCHONO_{2}), 81,26 (CHONO_{2}), 73,87
(CH_{2}CHS), 69,10 (CH_{2}CHONO_{2}) 50,74 (CHS), 14,74
(CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
En un matraz de 500 ml, se disolvieron 7,3 g
(32,9 mmol) de 5-mononitrato de
2-metiltioisosorbida (3) obtenido de acuerdo con el
ejemplo 3 en 75 ml de dioxano. Se añade muy lentamente una
disolución de 7,04 g (32,9 mmol) de NaIO_{4} en 110 ml de agua,
gota a gota, y después se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se filtró la mezcla y luego se eliminó el dioxano del
filtrado a presión reducida. Se añadieron 150 ml de agua. La mezcla
se extrajo con 2 x 300 ml porciones de cloroformo. Se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a
presión reducida. Se obtuvieron 6,6 g de un bruto de reacción que
contenía una mezcla de diaestereoisómeros en una proporción del 65%
de (4) y el 35% de (4bis). El bruto de reacción resultante se
recristalizó dos veces en dioxano para obtener 2,9 g del producto
de interés (4) con una pureza del 95% mediante HPLC. Se eliminó a
presión reducida el disolvente usando las aguas madres de la
primera recristalización y se recristalizó el residuo resultante en
dioxano para obtener 1 g del producto de interés (4bis) con una
pureza del 95% mediante HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}):
5,39-5,28 (1H, m, CHONO_{2}), 5,02 (1H, dd, J=5,6
Hz, J=1,6 Hz, CHCHS), 4,89 (1H, t, J=5,5 Hz, CHCHONO_{2}), 4,29
(1H, dd, J=10,4 Hz, J=6,4 Hz, H-CHCHS),
4,20-3,91 (3H, sc, H-CHCHS,
CH_{2}CHONO_{2}), 3,38-3,31 (1H, m, CHSO), 2,61
(3H, s, CH_{3}).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): 82,11
(CHCHONO_{2}), 81,51 (CHCHS), 80,55 (CHONO_{2}), 69,65
(CH_{2}CHS) 69,28 (CH_{2}CHONO_{2}), 66,24 (CHSO), 37,28
(CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
calculado (%): | 35,44 C; | 4,67 H; | 5,90 N; | 13,51 S; | 40,47 O |
experimental (%): | 35,31 C; | 4,67 H; | 5,98 N; | 13,5 S; | 40,60 O |
Espectrometría de masas (EM
(ApcI)-CL a 20V): 238 (M+1)^{+}
Punto de fusión: 153ºC por DSC
Difracción de rayos X en monocristal: Se
establece que la configuración del diaestereómero (4) es:
(R)-S, (S)-C2,
(S)-C3, (S)-C4,
(R)-C5
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}):
5,39-5,28 (1H, m, CHONO_{2}), 4,89 (1H, t, J=5,6
Hz, CHCHONO_{2}), 4,68 (1H, d, 5,4 Hz, CHCHS),
4,40-3,88 (4H, sc, CH_{2}CHS,
CH_{2}CHONO_{2}), 3,48-3,40 (1H, m, CHSO), 2,58
(3H, s, CH_{3}).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): 82,89
(CHCHS), 82,26 (CHCHONO_{2}), 80,55 (CHONO_{2}), 69,19
(CH_{2}CHONO_{2}) 67,88 (CH_{2}CHS), 66,94 (CHSO), 36,64
(CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
calculado (%): | 35,44 C; | 4,67 H; | 5,90 N; | 13,51 S; | 40,47 O |
experimental (%): | 35,65 C; | 4,66 H; | 5,87 N; | 13,56 S; | 40,57 O |
Espectrometría de masas (EM
(ApcI)-CL a 20V): 238 (M+H)^{+}
Punto de fusión: 115ºC por DSC
Difracción de rayos X en monocristal: Se
establece que la configuración del diaestereómero (4bis) es:
(S)-S, (S)-C2,
(S)-C3, (S)-C4,
(R)-C5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
En un matraz se disolvió 1,0 g (4,5 mmol) de
5-mononitrato de
2-metiltiosiosorbida (3) obtenido de acuerdo con el
ejemplo 3 en 20 ml de acetonitrilo. Se añadieron, de una sola vez,
4,11 g (18,1 mmol) de ácido peryódico (H_{5}IO_{6}) y se agitó
durante 48 h a temperatura ambiente. Se añadieron 50 ml de una
disolución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}. Se extrajo con 2 x
30 ml de cloruro de metileno. Se unen las fases orgánicas y se
lavan con 2 x 30 ml de una disolución saturada de
Na_{2}S_{2}O_{3}. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro,
se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se
obtienen 662 mg del producto de interés (5). Se suspenden 640 mg
del bruto en 25 ml de hexano, se filtran, se lavan con 7,5 ml de
cloroformo, obteniéndose 450 mg del producto (5) con una pureza del
99,7% por HPLC.
RMN ^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 5,53-5,47 (1H, m,
CHONO_{2}), 5,00-4,88 (2H, sc, CHCHONO_{2},
CHCHS), 4,38 (1H, dd, J=9,8 Hz, J=1,8 Hz, H-CHCHS),
4,12-3,86 (4H, sc, H-CHCHS,
CH_{2}CHONO_{2}, CHSO_{2}), 3,07 (3H, s, CH_{3}).
RMN ^{13}C (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 82,77 (CHCHS), 82,36
(CHCHONO_{2}), 81,81 (CHONO_{2}), 68,95 (CH_{2}CHONO_{2}),
68,46 (CH_{2}CHS), 67,48 (CHSO_{2}), 39,31 (CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
calculado (%): | 33,20 C; | 4,38 H; | 5,53 N; | 12,66 S; | 44,23 O |
experimental (%): | 33,45 C; | 4,34 H; | 5,52 N; | 12,69 S; | 44,43 O |
Espectrometría de masas (EM
(ApcI)-CL a 20V): 254 (M+H)^{+}
Punto de fusión: 173ºC por DSC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
En un vial de ámbar se disolvieron 0,5 g (2,41
mmol) de 5-mononitrato de
2-tioisosorbida (1) obtenido de acuerdo con el
ejemplo 1 en 4,0 ml de MeOH, se tapó y se agitó en un baño de
hielo. Se añadieron 320 \mul (0,249 g, 2,41 mmol) de
terc-butoxinitrito y se agitó con el vial tapado
bajo condiciones de frío durante 7 horas. El sólido blanco se
separó por filtración y el filtrado se concentró hasta sequedad a
presión reducida protegido de la exposición a la luz y a
temperatura ambiente. Se obtienen 0,48 g (rendimiento: 84%) de un
sólido rojo intenso identificado como 5-mononitrato
de
S-nitroso-2-tioisosorbida
(6).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz):
5,40-5,25 (sc, 1H, CHONO_{2}),
4,84-4,64 (sc, 2H, CHSNO, CHCHONO_{2}),
4,40-4,30 (m, 2H, H-CHCHSNO,
CHCHSNO), 4,12 (dd, 1H, J=11,4 Hz, J=2,6 Hz,
H-CHCHONO_{2}), 4,00-3,80 (sc,
2H, H-CHCHSNO, H-CHCHONO_{2}).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz): 88,2
(CHCHSNO), 81,9+81,1 (CHCHONO_{2}, CHONO_{2}), 73,4
(CH_{2}CHSNO), 69,5 (CH_{2}CHONO_{2}), 51,6 (CHSNO).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se suspendieron 0,5 g (2,41 mmol) de
5-mononitrato de 2-tioisosorbida
(1) obtenidos de acuerdo con el ejemplo 1 en 6 ml de
3,4-dihidro-2H-pirano
y se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se añadieron 0,10 g
(0,40 mmol) de p-toluenosulfonato de piridinio y se
agitó a temperatura ambiente durante una noche bajo atmósfera de
nitrógeno. Se añadieron 50 ml de EtOEt y se lavó la mezcla con 2 x
40 ml de una disolución saturada de NaCl. Se obtienen 1,15 g de un
bruto de reacción que se purifica por cromatografía (Hx:AcOEt 3:2)
rindiendo 0,65 g del producto de interés con una pureza del 83%. La
recristalización en hexano dio 0,45 g del producto con una pureza
del 95%, identificado por sus datos espectroscópicos como
5-mononitrato de
2-(tetrahidropiran-2-il)-2-tioisosorbida
(7).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 5,28
(ddd, 1H, J=11, 0 Hz, 5,4 Hz, 2,8 Hz, CHONO_{2}),
5,0-4,85 (sc, 2H, CHSTHP, CHCHONO_{2}), 4,59 (dd,
1H, J=11,2 Hz, 4,6 Hz, CHCHSTHP), 4,20-3,80 (sc,
5H, CH_{2}CHSTHP, H-CHCHONO_{2}, CH_{2 \
THP}), 3,60-3,40 (sc, 2H,
H-CHCHONO_{2}, CH_{THP}),
2,00-1,45 (sc, 6H, 3CH_{2 \ THP}).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz): 89,5 y
89,1 (CHCHS), 83,0 y 81,6 (CHCHONO_{2}), 81,4 y 81,3 (CHSTHP,
CHONO_{2}), 74,9 y 74,1 (CH_{2 \ THP}), 69,0 y 68,9
(CH_{2}CHSTHP), 64,8 y 64,7 (CH_{2}CHONO_{2}), 49,1 y 47,6
(CH_{2 \ THP}), 31,3 y 31,2 (CH_{2 \ THP}), 25,4 (CH_{2 \
THP}), 21,7 y 21,6 (CH_{2 \ THP}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se añadió una disolución de 0,170 g (1,72 mmol)
de succinimida en EtOH a 0,323 g (1,56 mmol) de
5-mononitrato de 2-tioisosorbida
(1). Tras la aparición de un precipitado blanco, se añadieron 0,168
mg (2 mmol) de NaHCO_{3}. Tras agitar a temperatura ambiente
durante 3 horas y 45 minutos, se añadieron otros 100 mg (1,19 mmol)
de NaHCO_{3} y 10 gotas de agua. Tras otra hora y 30 minutos de
agitación, se llevó la mezcla a reflujo. Tras dos horas a reflujo,
se eliminó el EtOH a presión reducida; se añadieron 150 ml de agua
y 150 ml de AcOEt. Se forma una emulsión y se añade NaCl_{(s)}
hasta que las dos fases se separan. La fase orgánica se separa y la
fase acuosa se lava con porciones de 2 x 150 ml de AcOEt. Cada una
de las tres fases orgánicas se lavan por separado con 100 ml de
agua y las fases orgánicas se combinan y secan sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtra, se lava con AcOEt y se elimina
el disolvente del filtrado a presión reducida, obteniéndose así 336
mg de un bruto de reacción que se purifica por cromatografía
ultrarrápida. Se usa una mezcla de CHCl_{3}/AcOEt 1:1 como
eluyente para la separación cromatográfica y se obtiene una
fracción de 98 mg del producto de interés (8).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
5,40-5,32 (1H, sc, CHONO_{2}),
5,04-4,98 (1H, sc, CHCHONO_{2}),
4,70-4,60 (3H, sc, 3CH), 4,36-4,26
(1H, sc, CHOH), 4,22-4,12 (2H, sc,
2H-CH), 4,10-4,00 (3H, sc,
3H-CH), 3,94-3,86 (2H, sc,
2H-CH), 3,68-3,56 (3H, sc,
2CH-S, 1 H-CH), 2,55 (1H, d, J=6,9
Hz, OH).
Espectroscopia infrarroja (en pastilla
KBr): 3461 cm^{-1}, 2987 cm^{-1}, 1642 cm^{-1}, 1465
cm^{-1}, 1279 cm^{-1}, 1077 cm^{-1}, 846 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
experimental (%): | 39,53 C, | 34,70 H, | 4,77 O, | 3,96 N, | 17,04 S. |
calculado(%): | 39,23 C, | 34,84 H, | 4,66 O, | 3,81 N, | 17,45 S. |
\vskip1.000000\baselineskip
Electropulverización: 368(M+1).
Impacto electrónico (m/z, (% abundancia
relativa)): 367 (7, 4) (M+), 261 (3,8), 160 (8,6), 129 (15,5),
127(14,2), 85 (35,7), 69 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Etapa
1
En un matraz de 500 ml se disuelven 15 g (74
mmol) de 2-acetiltioisosorbida (13) obtenidos de
acuerdo con el documento WO 00/20420 en 225 ml de EtOH. Se añade
una disolución de 11,3 g de KOH al 85% en 150 ml de agua. La
mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas,
se neutraliza con AcOH_{(c)} y se elimina el EtOH a presión
reducida. La disolución resultante se lleva a pH básico mediante la
adición de NaOH_{(S)} y se agita a temperatura ambiente mientras
que se burbujea una corriente de aire a través de la disolución
durante 10 horas. Se acidifica la disolución con HCl_{(c)} y se
lleva a pH=4. Se elimina el agua a presión reducida y el residuo
resultante se vuelve a disolver en CH_{2}Cl_{2}, se filtra y se
seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La disolución se filtra, se
lava y el disolvente de la filtración se elimina a presión
reducida, obteniéndose así 9,22 g de un bruto de reacción que se
purifica mediante cromatografía ultrarrápida utilizando diferentes
mezclas de ciclohexano/acetato de etilo como eluyente. La elución
se inicia con 3 1 de una mezcla 1:1 y, después de ello, el
porcentaje del disolvente polar aumenta, primero con 2 1 de una
mezcla 3:5, posteriormente con 2 1 de una mezcla 1:2 y finalmente
se eluye únicamente con AcOEt. Del eluato se aísla una fracción de
2,64 g del tiol (9) y otros 3,06 g del disulfuro (10).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}):
4,68-4,58 (1H, sc, CHCHOH),
4,48-4,40 (1H, sc, CHCHSH),
4,34-4,18 (1H, sa, s.a. D_{2}O, CHOH),
4,16-4,06 (1H, m H-CHCHSH),
3,96-3,78 (2H, sc, H-CHCHOH,
H-CHCHSH), 3,62-3,50 (1H, sc, 1
H-CHCHOH), 3,48-3,36 (1H, sc, s.a.
D_{2}O, CHS), 2,80-2,60 (1H, sa, d.a. D_{2}O,
OH), 1,75 (1H, d, J=8 Hz, d.a. D_{2}O, SH).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): 90,42
(CHCHSH), 81,47 (CHCHOH), 76,27 (CH_{2}CHSH), 74,00
(CH_{2}CHOH), 72,04 (CHOH), 43,81 (CHSH).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}):
4,68-4,56 (4H, sc, 2CHCHS, 2CHCHOH),
4,34-4,19 (2H, sc, s.a. D_{2}O, 2 CHOH),
4,19-3,97 (4H, sc, 2CH_{2}CHS),
3,92-3,80 (2H, sc, 2H- CHCHOH),
3,66-3,52 (4H, sc, 2H-CHCHOH,
2CHS), 2,63 (2H, d, J=6,6 Hz, d.a. D_{2}O, 2OH).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): 87,42
(2CHCHS), 81,98 (2CHCHOH), 73,93 (2CH_{2}CHOH) 72,89
(2CH_{2}CHS), 72,07 (2CHOH), 54,74 (2CHS).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se prepara una mezcla de nitración mediante la
adición, lenta y cuidadosa, a 0ºC de 1,8 ml de HNO_{3} al 60% a
una mezcla de 7,5 ml de anhídrido acético y 12,5 ml de ácido
acético. En un matraz de 100 ml dotado de refrigerante de reflujo,
termómetro y un agitador magnético se disuelven 2,77 g (8,6 mmol)
de 2,2'-ditiodiisosorbida (10) obtenidos de acuerdo
con el ejemplo 8 en 17 ml de ácido acético y se añaden 3,5 ml de
anhídrido acético. Se enfría la mezcla a 0ºC en un baño de hielo y
sal. Durante 15 minutos se añaden 4 ml de la mezcla de nitración
previamente preparada, gota a gota. Se agita a 0ºC durante 2 horas,
observando la solidificación del bruto de reacción. Posteriormente,
se agita durante 2 horas y 30 minutos a temperatura ambiente. El
bruto de reacción se vierte sobre 100 ml de agua, se filtra y se
lava con mucha cantidad de agua. El sólido resultante se seca a
presión reducida en presencia de P_{2}O_{5}. Se obtienen 2,69 g
de un bruto de reacción que se purifica mediante cromatografía
preparativa de fase reversa. Se utiliza como eluyente una mezcla
1:1 de acetonitrilo:agua. Se aísla una fracción de 1,01 g del
diacetato (14)(R=COCH_{3}) y otra fracción de 0,5 g de
acetato-nitrato (11)(R=NO_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}):
5,16-5,02 (2H, sc, 2CHOCO),
4,85-4,76 (2H, sc,
2CH-O-C), 4,63-4,56
(2H, sc, 2CHOC), 4,17-4,05 (2H, sc,
2H-CH), 4,00-3,74 (6H, sc, 6
H-CH), 3,56-3,48 (2H, sc, 2CHS),
2,09 (6H, s, CH_{3}).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): 170,27
(2CO), 87,73 (2CHCHS), 80,76 (2CHCHO), 73,79 (2CHO), 72,66
(2CH_{2}CHS), 70,46 (2CH_{2}CHO), 54,42 (2CHS), 20,63 (2CH_{3}).
(2CH_{2}CHS), 70,46 (2CH_{2}CHO), 54,42 (2CHS), 20,63 (2CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}):
5,37-5,28 (1H, sc, CHONO_{2}),
5,18-5,06 (1H, sc, CHOCO), 5,02-4,94
(1H, sc, CHOC), 4,87-4,78 (1H, sc, CHOC),
4,64-4,56 (2H, sc, 2 CHOC),
4,18-3,75 (8H, sc, 4CH_{2}),
3,59-3,50 (2H, sc, 2 CHS), 2,10 (3H, s,
CH_{3}).
RMN ^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}): 170,29
(CO), 88,25 (CH), 87,43 (CH), 81,58 (CH), 81,16 (CH), 80,79 (CH),
73,80 (CH), 72,78 (CH_{2}), 72,66 (CH_{2}), 70,51 (CH_{2}),
69,32 (CH_{2}), 54,42 (CHS), 53,72 (CHS), 20,65 (CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ionización química (NH_{3}): 410
(M+1)^{+}, 427 (M+18)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento utilizado en las pruebas es
sustancialmente el mismo que el descrito en las siguientes
referencias:
* Furchgot, R.F., "Methods in nitric
oxide research"; Feelisch & Stamler, eds., John Wiley
& Sons, Chichester, England, pp
567-581.
* Trongvanbichnam K. y col., Jpn. J.
Pharmacol. 71 (1996); 167-173.
* Salas, E. y col., Eur. J.
Pharmacol. 258 (1994); 47-55.
Los diferentes compuestos se prueban a 5
concentraciones diferentes, con un intervalo de concentración que
oscila de 0,0001 a 10 mM, utilizando entre 6 y 9 anillos arteriales
para cada compuesto. Los resultados obtenidos se comparan con los
del 5-mononitrato de isosorbida, que se utiliza
como producto de referencia.
Los resultados se muestran en la tabla 1 y se
expresan como CE_{50} (concentración efectiva 50), que es la
concentración de cada uno de los compuestos probados que produce
una vasodilatación igual al 50% del tono máximo al que el anillo
arterial se ha contraído con 1 \muM de fenilefrina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede observarse en la tabla, todos los
compuestos probados son más potentes como vasorelajantes que el
producto de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento empleado en los ensayos es
sustancialmente el mismo que el descrito en la siguiente
referencia:
* Salas, E. y col., Br. J.
Pharmacol. 112 (1994); 1071-1076.
Los compuestos se prueban a cuatro
concentraciones diferentes utilizando plasma humano rico en
plaquetas obtenido a partir de por lo menos 6 donantes humanos
sanos diferentes. Los resultados obtenidos se comparan con los de
5-mononitrato de isosorbida, que se utiliza como
producto de referencia.
Los resultados se muestran en la tabla 2 y se
expresan como CI_{50} (concentración inhibidora 50), que es la
concentración de cada uno de los compuestos probados que produce
una inhibición igual al 50% de la agregación obtenida con una
concentración submáxima (1-4 \muM) de ADP (una
concentración submáxima de ADP es la cantidad mínima de ADP que
produce la agregación máxima).
Como puede observarse en la tabla 2, todos los
compuestos probados tienen una potente actividad inhibidora de la
agregación de plaquetas, actividad que resulta superior a la del
compuesto de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos utilizados en los ensayos
para determinar el efecto de los compuestos sobre la adhesión de
plaquetas y monocitos a células endoteliales humanas son
sustancialmente iguales a los descritos en las siguientes
referencias:
Del Maschio A. y col., J Cell Biol
1996; 135: 497-510
Bombeli T. y col., Blood
1999; 93: 3831-3838
Colomé C. y col; Atherosclerosis
2000; 149: 295-302; and
Martin-Satue M. y col.;
British Journal of Cancer 1999; 80;
1169-1174
La adhesión de células monocíticas U937 a
células endoteliales confluentes de la microvasculatura
humana
(HMEC-1) activadas mediante TNF-\alpha (50 ng/ml) y de las plaquetas a células endoteliales umbilicales humanas (HUVEC) fueron los métodos utilizados para determinar el efecto inhibidor de los compuestos sobre la adhesión celular. La adhesión de los monocitos previamente marcados con calceína-AM (Molecular Probes) a HMEC-1 activadas mediante TNF-a se evaluó mediante la determinación de la fluorescencia celular asociada. La adhesión de plaquetas humanas lavadas previamente marcadas con MoAb contra CD36-FITC a HUVEC activado (50 \mug/ml de LDL mínimamente modificado, LDLmm) se determinó mediante citometría de barrido láser (LSC, Olympus), determinando la fluorescencia celular asociada. Los resultados se expresan como el porcentaje de inhibición con respecto al control (adhesión de las células en ausencia de compuestos). La tabla 3 muestra el efecto de los compuestos sobre la adhesión de U947 a HMEC-1 activadas. La tabla 4 muestra el efecto de los compuestos sobre la adhesión de plaquetas a HUVEC activadas.
(HMEC-1) activadas mediante TNF-\alpha (50 ng/ml) y de las plaquetas a células endoteliales umbilicales humanas (HUVEC) fueron los métodos utilizados para determinar el efecto inhibidor de los compuestos sobre la adhesión celular. La adhesión de los monocitos previamente marcados con calceína-AM (Molecular Probes) a HMEC-1 activadas mediante TNF-a se evaluó mediante la determinación de la fluorescencia celular asociada. La adhesión de plaquetas humanas lavadas previamente marcadas con MoAb contra CD36-FITC a HUVEC activado (50 \mug/ml de LDL mínimamente modificado, LDLmm) se determinó mediante citometría de barrido láser (LSC, Olympus), determinando la fluorescencia celular asociada. Los resultados se expresan como el porcentaje de inhibición con respecto al control (adhesión de las células en ausencia de compuestos). La tabla 3 muestra el efecto de los compuestos sobre la adhesión de U947 a HMEC-1 activadas. La tabla 4 muestra el efecto de los compuestos sobre la adhesión de plaquetas a HUVEC activadas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento utilizado en los ensayos para
determinar el efecto de los compuestos en la transcitosis de LDL en
células endoteliales microvasculares humanas es sustancialmente el
mismo que el descrito en Colomé C. y col.; Atherosclerosis 2000;
149: 295-302. Esta prueba permite predecir el
potencial antiaterosclerótico de los compuestos, ya que la
acumulación de LDL en la pared vascular como consecuencia del
transporte activo de una célula endotelial vascular es uno de las
primeras etapas en el desarrollo de la aterosclerosis.
El procedimiento empleado en los ensayos para
aislar las partículas de LDL a partir de plasma humano fresco y el
marcaje con Dil es sustancialmente igual al descrito en Pedreño J.
y col., Atherosclerosis 2001; 155: 99-112, y
Stephan Z.F. y Yuracheck E.C. J. Lipid Res. 1993;
34:325-330.
Las HMEC-1 activadas (histamina
100 \muM) y no activadas se cultivaron hasta alcanzar la
confluencia en el pocillo superior de insertos de cocultivo (Falcon
HTS FluorBloK). Posteriormente, se añadió LDL-Dil
(hasta 200 \mug/ml) y se incubaron las células durante 2 h en
presencia y ausencia de los compuestos. Tras esas dos horas, se
evaluó la transcitosis de partículas LDL-Dil a
través de células endoteliales mediante la determinación de la
presencia de fluorescencia en el pocillo inferior del inserto de
cocultivo. Los resultados se expresan en forma de porcentaje de
inhibición con respecto al control (en ausencia de compuestos). La
tabla 5 muestra el efecto de los compuestos en la transcitosis
LDL-Dil a través de HMEC-1.
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El procedimiento utilizado en los ensayos para
determinar el efecto de los compuestos sobre la oxidación de LDL es
sustancialmente el mismo que el descrito en las siguientes
referencias:
Spranger T. y col., Chem. Phys.
Lipids 1998; 91:39-52
Lynch S.M. y col., Biochim. Biophys.
Acta 2000; 1485:11-22
Pedreño J. y col., Thromb. Res.
2000; 99: 51-60.
El procedimiento utilizado en los ensayos para
aislar las partículas de LDL del plasma humano fresco es
sustancialmente igual al descrito en Pedreño J. y col.,
Atherosclerosis 2001; 155: 99-112.
La modificación oxidativa de la lipoproteína de
baja densidad (LDL) es considerada actualmente como el
acontecimiento central del desarrollo de la enfermedad
cardiovascular aterosclerótica. La exposición de LDL a hemina libre
de globina (el complejo de ión férrico (Fe^{3+}) con
protoporfirina IX), derivada de la hemoglobina de los eritrocitos
circulantes, sirve de fuente fisiológica del Fe^{3+} prooxidante
capaz de promover la oxidación de LDL. Los compuestos se añadieron
in vitro para determinar su actividad inhibidora en la
oxidación de LDL inducida por la hemina y H_{2}O_{2}. Se incubó
LDL a una concentración final de proteína de 0,2 mg/ml en presencia
de hemina 2,5 \muM y H_{2}O_{2} 5 AM. La modificación
oxidativa de las partículas de LDL se evaluó mediante la medición
de los dienos conjugados. Las muestras experimentales se incubaron
a 37ºC y el aumento de la absorbancia a 234 nm se registró
automáticamente cada 5 min durante al menos 5 h. El efecto de los
compuestos sobre la oxidación de LDL inducida por la hemina se
probó a 7 concentraciones diferentes utilizando preparados de LDL
de 7 donantes sanos diferentes. La tabla 6 muestra la actividad
inhibidora de los compuestos a 10 \muM expresada como el
porcentaje de aumento de la fase de retraso (tiempo que se requiere
para que se inicie la reacción de formación de dienos conjugados)
con respecto al
control.
control.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento utilizado en los ensayos para
determinar el efecto de los compuestos sobre la capacidad de
oxidación del plasma es sustancialmente igual al descrito en
Spranger T. y col., Chem Phys Lipids 1998; 91:
39-52.
Se espera que la oxidación de lipoproteínas
inducida in vitro en la matriz plasmática represente un
modelo relevante de la oxidación de lipoproteínas en la pared
arterial. La oxidación de las lipoproteínas del plasma se evaluó
como la capacidad de oxidación del plasma heparinizado y se midió
mediante espectrofotometría como un aumento en la absorbancia a 234
nm. Se añadieron los compuestos in vitro para determinar su
actividad inhibidora sobre la capacidad de oxidación del plasma
inducido por Cu^{2+} (CuSO_{4}). El plasma heparinizado se
diluyó con disolución salina tamponada con fosfato (PBS) que
contenía NaCl 0,16 M y la oxidación se inició con CuSO_{4} 50
\muM. Se incubaron las muestras experimentales a 37ºC y el
aumento en la absorbancia a 234 nm se registró automáticamente cada
15 minutos durante al menos 12 h. El efecto de los compuestos sobre
la capacidad de oxidación del plasma inducido por Cu^{2+} se
probó a 7 concentraciones diferentes utilizando plasma heparinizado
de 7 donantes sanos diferentes. La tabla 7 muestra la actividad
inhibidora de los compuestos a 10 \muM expresada como el
porcentaje de aumento de la fase de retraso con respecto al
control.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento utilizado es sustancialmente
igual al descrito por Shore B, Shore V. en: Day CE (ed)
Atherosclerosis Drug Discovery, Plenum Press, Nueva York y Londres,
pp 123-141, 1976.
Se mantuvieron veintiún conejos blancos machos
de Nueva Zelanda (de 10 semanas de edad al principio del
protocolo) bajo condiciones estándar (22ºC, 40% a 60% de humedad)
con ciclos día/noche regulares y acceso libre a agua. Los animales
se asignaron a uno de los 3 grupos de manera aleatoria. El grupo 1
(n=5) recibió una dieta de mantenimiento estándar durante 75 días;
el grupo 2 (n=16) recibió la misma dieta pero con un suplemento del
1% (peso/peso) de colesterol durante 45 días. Al final de este
periodo, se dividió el grupo 2 en dos grupos aleatorios. El grupo
tratado (n=9) recibió durante otros 30 días 1,9 mg/kg/día del
compuesto 12 (manteniendo el 1% de colesterol en su dieta) y el
grupo no tratado (n=7) recibió una dieta con un 1% de colesterol
durante otros 30 días.
Las variables del estudio incluían triglicéridos
y colesterol total. Los animales se sacrificaron al día 75 tras el
inicio del protocolo con pentobarbital i.v. Se extrajo la aorta
completa hasta 1 ó 2 cm de las arterias ilíacas y se fijó en tampón
fosfato 0,1 M (pH 7,4) conteniendo glutaraldehído (4%). Los
análisis macroscópico y microscópico de las muestras se llevaron a
cabo de manera ciega. Se diseccionaron las aortas y se tiñeron con
Red Oil. Se eliminó la grasa adventicia y se abrieron las aortas
longitudinalmente, se sumergieron en una disolución de Red oil
durante la noche, se lavaron con propilenglicol y se fijaron sobre
una superficie plana. Se tomaron imágenes de las aortas con una
cámara estándar. Posteriormente, se tomaron 3 secciones de la zona
del arco aórtico, la aorta torácica y la aorta abdominal (orificios
renales). Se incluyeron las secciones en parafina, se cortaron con
un micrótomo Ultracut (España) y se tiñeron de forma convencional
con hematoxilina-eosina. Se tomaron imágenes de las
aortas teñidas con Red Oil y hematoxilina-eosina
con una cámara estándar. Se importaron dichas imágenes a la
aplicación Photoshop (Adobe) mediante un escáner de diapositivas
AGFA. Mediante el procedimiento previamente descrito por Lillie RD
(Lillie, R.D., 1994, Stain Technology, vol. 19, pp 55) se determinó
la superficie de lesión en toda la aorta y el grosor de la íntima
en muestras histológicas. La superficie o el área de la lesión
arteriosclerótica (evaluada a partir de las aortas teñidas con Red
Oil) se determina por el número de pixeles de la imagen convertidos
a mm2. El grosor de la íntima de la arteria (evaluado a partir de
las muestras histológicas teñidas con
hematoxilina-eosina) se cuantificó en mm de forma
similar a como se describe para la superficie o el área de la
lesión aterosclerótica. Para ello, se seleccionaron las secciones
que contenían lesiones de estrías grasas y se determinó el grosor
de la íntima (desde la media arterial hasta el endotelio). El
grosor medio de la zona de lesión se evaluó en secciones
representativas por cuadrante aórtico y se calculó la media
estadística. La tabla 8 muestra los niveles plasmáticos en ayunas
de el colesterol total, el colesterol HDL y de triglicéridos. El
examen estadístico (t de Student) no reveló diferencia
significativa alguna entre el grupo medicado y el grupo de control
(el grupo no medicado pero con dieta rica en colesterol) en lo que
respecta a los lípidos plasmáticos.
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El porcentaje de superficie cubierto por las
lesiones ateroscleróticas se muestra en la tabla 9.
\vskip1.000000\baselineskip
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El grosor de la capa de íntima de la aorta se
muestra en la tabla 10.
\vskip1.000000\baselineskip
En la tabla 8 se muestra que no existía
diferencia alguna en los lípidos plasmáticos entre el grupo de
control y el medicado, por lo que se demuestra que el compuesto
(12) no tuvo influencia alguna sobre el metabolismo de lípidos. Tal
y como se puede ver en la tabla 9 y en la tabla 10, tanto el
porcentaje de área de las lesiones ateroscleróticas como el grosor
de íntima se redujeron significativamente en el grupo tratado con
el compuesto (12) en comparación con el grupo de control.
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El efecto preventivo y terapéutico de los
presentes compuestos sobre la aterosclerosis también se ilustrará a
través del siguiente ejemplo.
El efecto preventivo y curativo en la
aterogénesis de los compuestos se investigó en el modelo de ratón
deficiente de apo E alimentado con dieta estándar. Se alimentaron
ratones hembra y macho con deficiencia de apo E (OLA129X C57/BL6J)
de tres meses de edad con dieta estándar. El grupo de control
incluía 8 ratones macho y 7 ratones hembra, mientras que el grupo
tratado consistía en 8 ratones macho y 7 ratones hembra. Todos los
animales tenían niveles de colesterol y peso corporal similares al
comienzo del experimento. Tanto el grupo de control como el tratado
se estudiaron durante 12 semanas. El grupo tratado recibió 5
mg/kg/día del compuesto (12).
Los parámetros de lípidos plasmáticos
(colesterol total, colesterol HDL y triglicéridos) y el estrés
oxidativo (medido como niveles de
8-iso-prostaglandina F2\alpha) se
midieron a intervalos predeterminados. Tras la finalización del
periodo de administración, la aorta torácica se aisló y se tiñó para
determinar el área de las lesiones ateroscleróticas depositadas en
la pared interna del vaso sanguíneo de acuerdo con el método de Red
Oil (Lillie, R.D., 1994, Stain Technology, vol. 19, pp 55).
\vskip1.000000\baselineskip
Los niveles plasmáticos en ayunas de el
colesterol total, el colesterol HDL, los triglicéridos y los
niveles de 8-iso-prostaglandina
F2\alpha se muestran en la tabla 11.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El porcentaje de área cubierto por las lesiones
ateroscleróticas depositadas en la pared interna del vaso sanguíneo
y el área cubierta con macrófagos se muestran en la tabla 12.
En la tabla 11 se muestra que el compuesto (12)
es capaz de disminuir los niveles de triglicéridos en plasma, así
como el estrés oxidativo de estos animales. En la tabla 12 se
muestra cómo el compuesto (12) reduce tanto el área de lesiones
arterioscleróticas como el área cubierta con macrófagos.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento utilizado es sustancialmente
igual al descrito por Kurz (Kurz K.D. y col., Thromb. Res. 1990,
60:269-280) y modificado por Feuerstein (Feuerstein
G.Z. y col., Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999, 19:
2554-25562).
Las ratas recibieron una única dosis oral de 100
mg/kg de los compuestos.
Cuarenta y cinco minutos después de
administrarse la dosis, las ratas se anestesiaron con pentobarbital
sódico (40 mg/kg, i.p.) y posteriormente se colocaron de manera
dorsal sobre una mesa quirúrgica calentada (37ºC).
Se aisló la arteria carótida izquierda y se
colocó bajo ésta una lámina de Parafilm M (7 x 20 mm, American
National Can). Se colocó una sonda electromagnética de flujo
(Transonic Systems Inc.) en la arteria para medir el flujo de
sangre.
Sesenta minutos tras la administración del
producto, se colocó (y no se retiró durante todo el experimento) un
parche de papel saturado con disolución de FeCl_{3} (70%) sobre
la arteria carótida izquierda y distal a la sonda de flujo para
iniciar la trombosis. Se controló el flujo de sangre durante los 60
min posteriores a la aplicación del parche en la arteria.
Se consideró que el vaso se había ocluido
totalmente por el trombo formado cuando se detectó ausencia del
flujo sanguíneo (0,0 ml/min). En este modelo, la formación de
trombos normalmente tiene lugar en un plazo de 15 a 20 minutos en
animales no tratados. Se consideró que un animal estaba totalmente
protegido por el tratamiento si un trombo no ocluía el vaso durante
el periodo de estudio (60 min tras la aplicación continua del
parche de FeCl_{3}).
Los resultados se muestran en la tabla 13 y se
expresan como el porcentaje de animales totalmente protegidos por
el tratamiento.
Como puede observarse en la tabla 13, todos los
compuestos probados tienen una potente actividad antitrombótica
in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento utilizado es sustancialmente
igual al descrito por Kurz (Kurz K.D. y col., Thromb. Res. 1990,
60: 269-280) y modificado por Feuerstein (Feuerstein
G.Z. y col., Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999, 19:
2554-25562).
Las ratas recibieron una única dosis oral de un
compuesto o la combinación de dos compuestos, tal y como se
describe en la tabla 14. Las dosis de los compuestos utilizados no
modificaron la presión arterial ni la frecuencia cardiaca de los
animales.
Cuarenta y cinco minutos después de
administrarse la dosis, las ratas se anestesiaron con pentobarbital
sódico (40 mg/kg, i.p.) y posteriormente se colocaron de manera
dorsal sobre una mesa quirúrgica calentada (37ºC).
Se aisló la arteria carótida izquierda y se
colocó bajo ésta una lámina de Parafilm M (7 x 20 mm, American
National Can). Se colocó una sonda electromagnética de flujo
(Transonic Systems Inc.) en la arteria para medir el flujo de
sangre.
Sesenta minutos tras la administración del
producto, se colocó (y no se retiró durante todo el experimento) un
parche de papel saturado con disolución de FeCl_{3} (70%) sobre
la arteria carótida izquierda y distal a la sonda de flujo para
iniciar la trombosis. Se controló el flujo de sangre durante los 60
min posteriores a la aplicación del parche en la arteria.
Se consideró que el vaso se había ocluido
totalmente por el trombo formado cuando se detectó ausencia de
flujo sanguíneo (0,0 ml/min). En este modelo, la formación de
trombos oclusivos normalmente tiene lugar en un plazo de 15 a 20
minutos en animales no tratados. Se consideró que un animal estaba
totalmente protegido por el tratamiento si un trombo no ocluía el
vaso durante el periodo de estudio (60 min tras la aplicación del
parche de FeCl_{3}).
Se utilizó el concepto de producto fraccional
para identificar la sinergia entre los compuestos. De acuerdo con
este concepto, si consideramos la protección completa de un animal
como:
Inhibición
fraccional = \left(1 - \frac{A}{B}\right)\times
100
en la que A es la tasa de animales
con oclusión trombótica en el grupo tratado; y B es la tasa de
animales con oclusión trombótica en el grupo de
control.
Para dos fármacos que actúan de manera
independiente:
Inhibición
fraccional = \left[1 - \left(\frac{A_{1}}{B} \times
\frac{A_{2}}{B}\right)\right] \times
100
en la que A_{1} es la tasa de
animales con oclusión trombótica en el grupo de tratamiento
A_{1}; A_{2} es la tasa de animales con oclusión trombótica en
el grupo de tratamiento A_{2}; y B es la tasa de animales con
oclusión trombótica en el grupo de
control.
Si la protección obtenida con la combinación de
los fármacos es superior a la inhibición fraccional para dos
compuestos que actúan de manera independiente, entonces se
considera que la sinergia tiene lugar.
Los resultados se muestran en la tabla 14 y se
expresan como la tasa de animales con oclusión trombótica en cada
grupo.
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición
fraccional (ácido acetilsalicílico + compuesto 12) =
\left[1 - \left(\frac{0 . 5}{1} \times \frac{0 .
5}{1}\right)\right] \times 100 =
75%
Dado que el porcentaje de animales protegidos
con la combinación de los dos fármacos (ácido acetilsalicílico +
compuesto 12) es superior al 75% (es del 100%), existe una sinergia
entre los dos productos.
Inhibición
fraccional (clopidogrel + compuesto (12)) = \left[1 -
\left(\frac{0 . 5}{1} \times \frac{0 . 5}{1}\right)\right] \times
100 =
75%
Dado que el porcentaje de animales protegidos
con la combinación de los dos fármacos (clopidogrel + compuesto
12) es superior al 75% (es del 83%), existe una sinergia entre los
dos productos.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento utilizado es sustancialmente
igual al descrito por Caveda L. y col. (J. Clin. Invest. 1996; 98:
886-893).
Para la determinación de la capacidad de inhibir
la citotoxicidad inducida por radicales de oxígeno se utilizaron
células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC). Se
aislaron las HUVEC y se cultivaron en M199 y 20% de SBF (suero
bovino fetal).
El ensayo XTT se basa en la hidrólisis por las
células metabólicamente activas de la sal de tetrazolio XTT para
formar un producto naranja, el colorante formazán formado es
soluble y se cuantifica directamente usando un
espectrofotómetro.
Las células HUVEC se cultivaron hasta un estado
de sub-confluencia en una placa de cultivo de
tejidos de 96 pocillos y se pretrataron con 50 \muM del compuesto
durante una hora. Tras ello, las células se trataron con 800 \muM
de peroxinitrito durante toda la noche.
Tras la incubación nocturna, las células se
incubaron con la disolución amarilla XTT (concentración final 0,3
mg/ml) durante 4 horas. Tras este periodo de incubación, se formó
la disolución naranja de formazán, la cual se cuantificó
espectrofotométricamente a 450 nm utilizando un lector de placas de
ELISA.
Los resultados se muestran en la tabla 15 y se
expresan como el porcentaje de células muertas.
Como puede observarse en la tabla 15, todos los
compuestos probados tienen una actividad protectora (p<0,05) de
la célula contra daños celulares inducidos por radicales de
oxígeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo
con el modelo previamente descrito por Hirata Y. Y col. (Journal
of Cardiovascular Pharmacology. 1998, 31:
322-326).
Tras un periodo de ayuno alimenticio de 6 horas,
los animales se dividieron en grupos de al menos 8 animales cada
uno. Las dosis de productos se administraron mediante sonda oral 1
h antes de la inducción de la isquemia. Los animales se
anestesiaron con pentobarbital (40 mg/kg, i.p.) y se registró el
electrocardiograma de la derivación estándar II para detectar la
depresión de la onda S. Se inyectaron 0,3 U/kg de
arginina-vasopresina (AVP) (Sigma Chemicals, St
Louis, Mo, EE.UU.) en la arteria carótida para inducir la
vasoconstricción de arterias coronarias pequeñas y el aumento de la
resistencia coronaria. Todos los grupos recibieron AVP 60 min
después del fármaco de prueba. En todos los grupos, tras la
inyección de AVP, se efectuó un registro de ECG de 10 minutos.
Los resultados se muestran en la tabla 16 y se
expresan como decrementos de la onda S (\muvoltios).
Como puede observarse en la tabla 16, todos los
compuestos probados protegen contra el daño cardiaco por isquemia -
reperfusión.
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
\newpage
Esquema
4
Claims (38)
1. Un compuesto según la fórmula (I) o un
tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la
misma:
en la
que:
n es un número entero de 0, 1 ó 2,
X representa -S(O)_{m}-, -(C=O)-
o un enlace sencillo, en la que m es un número entero de 0, 1 ó 2,
con la condición de que cuando X represente -(C=O)- entonces n es
0,
R representa hidrógeno o es un residuo R^{a},
residuo R^{a} que se selecciona del grupo que está constituido
por:
alquilo C_{1-6};
alquenilo C_{2-6};
cicloalquilo C_{3-8};
cicloalquilo C_{3-8}, en el
que un grupo CH_{2} está sustituido por O, S, NH o NCH_{3};
cicloalquenilo C_{4-8};
cicloalquenilo C_{4-8}, en el
que un grupo CH_{2} está sustituido por O, S, NH o NCH_{3};
fenilo;
piridilo;
tiofenilo;
nitrosilo;
S-cisteinilo;
S-glutationilo; y
en la que R* se selecciona del
grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8},
acetiloxi, hidroxilo, ONO_{2} y
halógeno;
en la que R^{a} está opcionalmente sustituido
por uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo
C_{4-8}, acetiloxi, hidroxilo, ONO_{2} y
halógeno,
siempre que cuando
R-X-S(O)_{n}- y
-ONO_{2} estén en trans entre sí con respecto al plano del
anillo, tal y como se representa en las fórmulas(Ia) y
(Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
entonces
R-X-S (O)_{n}- no
representa 55 en la que Z es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo arilo o un grupo
aralquilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en la
que uno cualquiera o ambos de m y n son 0.
3. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en la que X represente un enlace sencillo o
-S-.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que R representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo
C_{4-8}, (alquil
C_{1-6})cicloalquilo
C_{3-8}, (alquil
C_{1-6})cicloalquenilo
C_{4-8}, fenilo, (alquil
C_{1-6})fenilo,
5-acetiloxiisosorbid-2-ilo,
5-hidroxiisosorbid-2-ilo
o
5-nitratoisosorbid-2-ilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que R es alquilo
C_{1-6}.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que es un compuesto según la fórmula (Ic) o
(Id):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que se selecciona de:
5-mononitrato de
2-tioisosorbida,
5,5'-dinitrato-2,2'-ditiodiisosorbida,
5-mononitrato de
2-metiltioisosorbida,
5-mononitrato de
2-[(R)-metilsulfinil]isosorbida,
5-mononitrato de
2-[(S)-metilsulfinil]isosorbida,
5-mononitrato de
2-metilsulfinilisosorbida,
5-mononitrato de
2-metilsulfonilisosorbida,
5-mononitrato de
S-nitroso-2-tioisosorbida,
5-mononitrato de
2-(tetrahidropiran-2-il-tio)isosorbida,
5-mononitrato de
2-(isosorbidil-2'-ditio)isosorbida,
y
5-mononitrato de
2-(5'-acetiloxiisosorbidil-2'-ditio)isosorbida.
8. Una composición farmacéutica que comprende
como principio(s) activo(s) al menos un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, opcionalmente
junto con uno o más excipiente(s), activador(es),
agente(s) quelante(s) y/o estabilizador(es)
fisiológicamente aceptables.
9. La composición farmacéutica según la
reivindicación 8, que comprende además un agente trombolítico,
preferentemente un activador del plasminógeno, uroquinasa,
estreptoquinasa, alteplasa o anistreplasa.
10. La composición farmacéutica según las
reivindicaciones 8 ó 9, que comprende además un agente
anticoagulante, preferentemente heparina, dicumarol, acenocumarol,
enoxaparina o polisulfato de pentosano.
11. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, que comprende además un
agente antitrombótico, preferentemente ácido acetilsalicílico,
dipiridamol, ticlopidina, clopidrogel, triflusal, polisulfato de
pentosano o abciximab.
12. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que comprende además una
inmunoglobulina o un fragmento de ésta que tiene especificidad
para la glicoproteína IIb/IIIa.
13. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, que comprende además un
agente hipolipemiante, preferentemente simvastatina, lovastatina,
atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, eptastatina, lifibrol,
acifrán, acitemato, glunicato y rosuvastatina.
14. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, que comprende además un
agente antioxidante/secuestrador de radicales libres,
preferentemente nicaravén, ranolazina, emoxipina, glutatión,
edaravona, raxofelast, licopeno,
N-acetil-L-cisteína,
N-acetil-D-cisteína,
una mezcla racémica de
N-acetil-L-cisteína
y
N-acetil-D-cisteína,
o carvedilol.
15. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14 para la prevención y/o el
tratamiento de la aterosclerosis, disfunciones endoteliales,
vasoespasmos, vasculopatía del trasplante alogénico cardiaco,
disfunciones del sistema circulatorio, activación de plaquetas,
trombosis, ictus, afecciones patológicas en las que el estrés
oxidativo desempeña un importante papel en su patogénesis, y/o daño
tisular debido a isquemia y/o debido a isquemia - reperfusión.
16. La composición farmacéutica según la
reivindicación 15, en la que las afecciones patológicas en las que
el estrés oxidativo desempeña un importante papel en su
patogénesis se seleccionan de alergias, ictus, enfermedad de
Alzheimer y enfermedades cardiovasculares isquémicas.
17. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14 para el tratamiento y/o
la prevención de disfunciones del sistema circulatorio,
preferentemente disfunciones cardiovasculares y/o coronarias.
\newpage
18. Uso de al menos un compuesto de fórmula (I)
o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de
la misma:
en la
que:
n es un número entero de 0, 1 ó 2,
X representa -S(O)_{m}-, -(C=O)-
o un enlace sencillo, en la que m es un número entero de 0, 1 ó 2,
con la condición de que cuando X represente -(C=O)- entonces n es
0,
R representa hidrógeno o es un residuo R^{a},
residuo R^{a} que se selecciona del grupo que está constituido
por:
alquilo C_{1-6};
alquenilo C_{2-6};
cicloalquilo C_{3-8};
cicloalquilo C_{3-8}, en el
que un grupo CH_{2} está sustituido por O, S, NH o NCH_{3};
cicloalquenilo C_{4-8};
cicloalquenilo C_{4-8}, en el
que un grupo CH_{2} está sustituido por O, S, NH o NCH_{3};
fenilo;
piridilo;
tiofenilo;
nitrosilo;
S-cisteinilo;
S-glutationilo; y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R* se selecciona del
grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8},
acetiloxi, hidroxilo, ONO_{2} y
halógeno;
en la que R^{a} está opcionalmente sustituido
por uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo
C_{4-8}, acetiloxi, hidroxilo, ONO_{2} y
halógeno,
como principio(s) activo(s) para
la preparación de una composición farmacéutica para la prevención
y/o el tratamiento de la aterosclerosis, disfunciones
endoteliales, vasoespasmos, vasculopatía del trasplante alogénico
cardiaco, activación de plaquetas, trombosis, ictus, afecciones
patológicas en las que el estrés oxidativo desempeña un importante
papel en su patogénesis y/o el daño tisular debido a isquemia y/o
debido a isquemia - reperfusión.
19. El uso según la reivindicación 18, en la que
uno cualquiera o ambos de m y n son 0.
20. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 ó 19, en la que X represente un enlace sencillo
o -S-.
21. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 20, en la que R represente hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo
C_{4-8}, (alquil
C_{1-6})cicloalquilo
C_{3-8}, (alquil
C_{1-6})cicloalquenilo
C_{4-8}, fenilo o (alquil
C_{1-6})fenilo.
22. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 21, en la que R es alquilo
C_{1-6}.
23. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 22, en el que el compuesto según la fórmula
(I) es un compuesto según la fórmula (Ic) o (Id):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
24. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 23, en el que el compuesto de fórmula (I) se
selecciona de:
5-mononitrato de
2-tioisosorbida,
5,5'-dinitrato-2,2'-ditiodiisosorbida,
5-mononitrato de
2-metiltioisosorbida,
5-mononitrato de
2-[(R)-metilsulfinil]isosorbida,
5-mononitrato de
2-[(S)-metilsulfinil]isosorbida,
5-mononitrato de
2-metilsulfinilisosorbida,
5-mononitrato de
2-metilsulfonilisosorbida,
5-mononitrato de
S-nitroso-2-tioisosorbida,
5-mononitrato de
2-(tetrahidropiran-2-il-tio)isosorbida,
5-mononitrato de
2-(isosorbidil-2'-ditio)isosorbida,
y
5-mononitrato de
2-(5'-acetiloxiisosorbidil-2'-ditio)isosorbida.
\newpage
25. El uso según la reivindicación 18, en el que
el compuesto es 5-mononitrato de
2-acetiltioisosorbida, que se representa mediante
la siguiente fórmula:
26. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 25, en el que la composición farmacéutica
comprende además un agente trombolítico, preferentemente un
activador del plasminógeno, uroquinasa, estreptoquinasa, alteplasa
o anistreplasa.
27. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 26, en el que la composición farmacéutica
comprende además un agente anticoagulante, preferentemente
heparina, dicumarol, acenocumarol, enoxaparina o polisulfato de
pentosano.
28. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 27, en el que la composición farmacéutica
comprende además un agente antitrombótico, preferentemente ácido
acetilsalicílico, dipiridamol, ticlopidina, clopidrogel, triflusal,
polisulfato de pentosano o abciximab.
29. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 28, en el que la composición farmacéutica
comprende además una inmunoglobulina o un fragmento de ésta que
tiene especificidad por la glicoproteína IIb/IIIa.
30. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 29, en el que la composición farmacéutica
comprende además un agente hipolipemiante, preferentemente
simvastatina, lovastatina, atorvastatina, pravastatina,
fluvastatina, eptastatina, lifibrol, acifrán, acitemato, glunicato
o rosuvastatina.
31. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 30, en el que la composición farmacéutica
comprende además un agente antioxidante/secuestrador de radicales
libres, preferentemente nicaravén, ranolazina, emoxipina,
glutatión, edaravona, raxofelast, licopeno,
N-acetil-L-cisteína,
N-acetil-D-cisteína,
una mezcla racémica de
N-acetil-L-cisteína
y
N-acetil-D-cisteína,
o carvedilol.
32. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 31, en el que las afecciones patológicas en
las que el estrés oxidativo desempeña un importante papel en su
patogénesis se seleccionan de alergias, ictus, enfermedad de
Alzheimer y enfermedades cardiovasculares isquémicas.
33. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), un tautómero, una sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato de la misma:
en la
que:
n es un número entero de 0, 1 ó 2,
X representa -S(O)_{m}- o un
enlace sencillo, en la que
m es un número entero de 0, 1 ó 2, y
R representa hidrógeno o es un residuo R^{a},
residuo R^{a} que se selecciona del grupo que está constituido
por: alquilo C_{1-6};
alquenilo C_{2-6};
cicloalquilo C_{3-8};
cicloalquilo C_{3-8}, en el
que un grupo CH_{2} está sustituido por O, S, NH o NCH_{3};
cicloalquenilo C_{4-8};
cicloalquenilo C_{4-8}, en el
que un grupo CH_{2} está sustituido por O, S, NH o NCH_{3};
fenilo;
piridilo;
tiofenilo;
nitrosilo;
S-cisteinilo;
S-glutationilo; y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R* se selecciona del
grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8},
acetiloxi, hidroxilo, ONO_{2} y
halógeno,
en la que R^{a} está opcionalmente sustituido
por uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo
constituido por alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquenilo C_{4-8}, acetiloxi, hidroxilo,
ONO_{2} y halógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
procedimiento que comprende realizar las
siguientes etapas:
a) efectuar la hidrólisis de un compuesto de
fórmula (IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' es alquilo
C_{1}-C_{6}, preferentemente
metilo,
para obtener el siguiente compuesto:
y
b) opcionalmente, efectuar sobre el compuesto
preparado según la etapa a):
I. una reacción de oxidación para obtener:
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente seguido por una
segunda oxidación para obtener el siguiente
compuesto:
en el
que:
n es 1 ó 2,
X es -S (O)_{m}- en la que m es 0, 1 ó
2, y
R* representa hidroxilo o ONO_{2};
\newpage
II. una reacción de sustitución para
obtener:
un compuesto según la fórmula (I), en la
que:
n es un número entero de 0,
X representa un enlace, y
R no representa nitrosilo,
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente seguida por una oxidación para
obtener un compuesto según la fórmula (I), en la que:
n es un número entero de 0,
X representa -S(O)_{m}-, en la
que m es un número entero de 0 o 1, y
R no representa nitrosilo;
\vskip1.000000\baselineskip
III. una reacción de sustitución para
obtener:
un compuesto según la fórmula (I), en la
que:
n es un número entero de 0, y
X representa -S-;
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente seguida por una oxidación para
obtener un compuesto según la fórmula (I), en la que:
n es un número entero de 1 ó 2, y
X representa -S(O)_{m}-, en la
que m es 0, 1 ó 2; o
\vskip1.000000\baselineskip
IV. una reacción de nitrosación para
obtener:
34. Un procedimiento según la reivindicación 33
para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia), un tautómero,
una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma:
en la
que:
n es un número entero de 0, 1 ó 2,
X representa -S(O)_{m}- o un
enlace sencillo, en la que m es un número entero de 0, 1 ó 2, y
R representa hidrógeno o es un residuo R^{a},
residuo R^{a} que se selecciona del grupo que está constituido
por:
alquilo C_{1-6};
alquenilo C_{2-6};
cicloalquilo C_{3-8};
cicloalquilo C_{3-8}, en el
que un grupo CH_{2} está sustituido por O, S, NH o NCH_{3};
cicloalquenilo C_{4-8};
cicloalquenilo C_{4-8}, en el
que un grupo CH_{2} está sustituido por O, S, NH o NCH_{3};
fenilo;
piridilo;
tiofenilo;
nitrosilo;
S-cisteinilo;
S-glutationilo; y
en la que R* se selecciona del
grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8},
acetiloxi, hidroxilo, ONO_{2} y
halógeno,
en la que R^{a} está opcionalmente sustituido
por uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo
constituido por alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquenilo C_{4-8}, acetiloxi, hidroxilo,
ONO_{2} y halógeno,
y en el que dicho procedimiento comprende las
siguientes etapas:
a) efectuar la hidrólisis de un compuesto de
fórmula (II):
en la que R' es alquilo
C_{1}-C_{6}, preferentemente metilo, para
obtener 5-mononitrato de
2-tioisosorbida
(1),
y
b) opcionalmente, efectuar sobre el compuesto
(1) preparado según la etapa a):
I. una reacción de oxidación para obtener:
5,5'-dinitrato-2,2'-ditio-diisosorbida
(2) ó
5-mononitrato de
2-(isosorbidil-2'-ditio)isosorbida
(8),
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente seguido por una segunda oxidación
para obtener un compuesto según la fórmula (Ie):
en la
que:
n es 1 ó 2,
X es -S(O)_{m}-, en la que m es
0, 1 ó 2, y
R* representa hidroxilo o ONO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
II. una reacción de sustitución para obtener un
compuesto según la fórmula (Ia), en la que:
n es un número entero de 0,
X representa un enlace, y
R no representa nitrosilo,
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente seguida por una oxidación para
obtener:
un compuesto según la fórmula (Ia), en la
que:
n es un número entero de 0,
X representa -S(O)_{m}-, en la
que m es un número entero de 0 ó 1, y
R no representa nitrosilo;
\vskip1.000000\baselineskip
III. una reacción de sustitución para
obtener:
un compuesto según la fórmula (Ia), en la
que:
n es un número entero de 0, y
X representa -S-;
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente seguida por una oxidación para
obtener un compuesto según la fórmula (Ia), en
la que:
n es un número entero de 1 ó 2, y
X representa -S(O)_{m}-, en la
que m es 0, 1 ó 2; o
\vskip1.000000\baselineskip
IV. una reacción de nitrosación para
obtener:
5-mononitrato de
S-nitroso-2-tioisosorbida
(6).
\vskip1.000000\baselineskip
35. Un procedimiento según la reivindicación 33
ó 34 que incluye las etapas a) y b) II para la preparación de:
5-mononitrato de
2-[(R)-metilsulfinil]isosorbida y/o
5-mononitrato de
2-[(S)-metilsulfinil]isosorbida.
\vskip1.000000\baselineskip
36. Un procedimiento según la reivindicación 35,
que incluye la separación de ambos diaestereoisómeros.
37. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (11) o un tautómero, una sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato de la misma:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
cuyo procedimiento comprende las
siguientes
etapas:
a) efectuar una oxidación de un compuesto de
fórmula (III):
en la que R' es alquilo
C_{1}-C_{6}, preferentemente metilo, para
obtener 2,2'-ditio-diisosorbida
(10),
y
b) efectuar una nitración del compuesto
preparado en la etapa a) con un agente de nitración en presencia de
un anhídrido carboxílico, preferentemente anhídrido acético.
38.
2,2'-ditio-diisosorbida.
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