ES2318915B1 - Uso de fgf-2 en celulas precursoras de oligodendrocitos. - Google Patents
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Abstract
Uso de FGF-2 en células
precursoras de oligodendrocitos (OPs), donde los efectos motogénico
y quimioatrayente que provoca este factor de crecimiento sobre OPs
hace posible su aplicación en enfermedades tales como la esclerosis
múltiple y otras lesiones desmielinizantes.
Description
Uso de FGF-2 en células
precursoras de oligodendrocitos.
La presente invención se refiere al
comportamiento de los oligodendrocitos y sus precursores en
presencia o ausencia de FGF-2 y su aplicación en el
campo de las lesiones desmielinizantes, como es el caso de la
esclerosis múltiple.
Las enfermedades desmielizantes son un grave
problema clínico y social. Se trata de un conjunto de enfermedades
neurológicas, entre ellas la esclerosis múltiple (EM), en las que,
por diversas causas, se daña la vaina de mielina que recubre los
axones de las neuronas, que actúan protegiéndolas y facilitando su
función.
En general, los oligodendrocitos, que son
células productoras de la mielina en el sistema nervioso central
(SNC), mueren en las zonas de lesión. Estas zonas se conocen
también con el nombre de placas de desmielinización. Los
oligodendrocitos se originan a partir de precursores
oligodendrogliales (OPs), estos existen en el cerebro adulto de los
mamíferos, pero, aunque en respuesta a la lesión se movilizan hacia
la zona del cerebro lesionada, lo cierto es que no invaden la placa
de desmielinización o, si lo hacen, mueren una vez dentro. De ahí
que no se produzca una reparación efectiva del daño celular de
manera espontánea.
Existen factores que podrían influir, directa
y/o indirectamente, en la remielinización por parte de los
oligodendrocitos, como es el caso de dos factores tráficos: el PDGF
(factor de crecimiento derivado de las plaquetas) y
FGF-2 (factor de crecimiento de fibroblastos de tipo
2, o básico). Ambos factores colaboran en la proliferación de los
OPs, pero no se ha evidenciado hasta la fecha que lo hagan en el
proceso de migración de los OPs (cfr. McKinnon et al., Cell
Biol. 1993, vol. 121, pp. 1397-407; Redwine
et al., J. Neurosci Res. 1997, vol. 50, pp.
229-37). Se ha sugerido la importancia de estos
factores PDGF y FGF para que OPs adquieran un fenotipo migratorio
(cfr. Osterhout et al., J. Neurosci. 1997, vol. 17, pp.
9122-32).
Hasta la fecha, los tratamientos de enfermedades
desmielinizantes tienen por objeto el aspecto
autoinmune-inmunológico de la patología. Si nos
centramos en la enfermedad más conocida, como es la esclerosis
múltiple, van encaminados a disminuir el número de brotes de la
enfermedad, por los que evoluciona la enfermedad y que son los
causantes de los daños que quedan tras la remisión de cada brote
inflamatorio: una vez que pasa el brote es cuando quedan los daños
establecidos que determinan la calidad de vida del paciente y la
evolución y el pronóstico de la enfermedad. Si disminuye el número
de brotes, disminuye el riesgo de quedar con daño establecido. Se
trata, por tanto, de tratamientos paliativos, pero, en ningún caso,
encaminados a recuperar la vaina de mielina de las zonas afectadas.
Así se usan antiinflamatorios de forma específica, como es el
Interferón-Gamma, Immurel, etc., o de forma
inespecífica como es el caso de los corticoides. Las nuevas líneas
de investigación se están basando en la remielización y el uso de
terapias celulares, pero sin éxito hasta el momento, debido al gran
desconocimiento de la biología de las células de la glia que
intervienen en el proceso de remielización (cfr. Merchán et
al., Farmacoterapia 2004, vol. 2, pp.
19-29).
En determinados casos está indicado el
transplante de médula, pero, de nuevo, no resulta nada más que una
terapia de efecto transitorio, pero no repone en absoluto las
células dañadas.
Hasta donde sabemos, y aunque existen
perspectivas de poder utilizarse con éxito en otras enfermedades
(cfr. Rosenblad C et al., IDrugs 2004, vol. 7, pp.
243-248) dentro de la Neurología, la aplicación de
factores de crecimiento es una forma de tratamiento que se ha
ensayado con éxito, tan sólo, en determinados pacientes con dolor
neuropático (cfr. Hempenstall, Rice, Curr. Opin. Investiq.
Drugs 2002, vol. 3, pp. 441-448). Terapias
celulares encaminadas a la producción de determinadas sustancias han
sido ensayadas con éxito diverso en enfermedades neurodegenerativas
como el Parkinson, por ejemplo. En ese caso, la molécula objeto de
la terapia es la DOPA o la dopamina, según el caso.
Existe la necesidad de encontrar un tratamiento
que consiga recuperar la viana de mielina de las zonas afectadas
por la desmielinización.
Los autores de esta invención han llegado,
sorprendentemente, tras laboriosa investigación y búsqueda de
nuevos tratamiento para las lesiones desmielinizantes, a
proporcionar un nuevo uso de FGF-2 basado en los
efectos motogénico y quimioatrayente observados sobre células
precursoras de oligodendrocitos (OPs), utilizándose la presente
invención como una herramienta eficaz que contribuye
sustancialmente a la migración in vitro de los OPs hacia las
zonas de lesión demielinizantes, dando lugar a oligodendrocitos
capaces de producir mielina, produciéndose por tanto la
remielización en las zonas dañadas. El FGF-2 es un
factor de crecimiento que es, por tanto, interesante en el
tratamiento de la esclerosis múltiple y de otras lesiones
desmielinizantes dado su potencial efecto motogénico y
quimioatrayente sobre los OPs.
Un primer aspecto de la presente invención
proporciona un nuevo uso de FGF-2 caracterizado por
su efecto motogénico en OPs.
Según la presente invención, entendemos por
"efecto motogénico" a la movilidad de estas células, OPs, en
presencia de FGF-2. Este efecto es independiente
del fenotipo migratorio que tenga ya desarrollado la célula, ya que
sin FGF-2, estas células son incapaces de moverse, y
al reponerlo la reversibilidad del efecto migratorio es casi
instantáneo.
Un segundo aspecto de la presente invención es
el uso de FGF-2 caracterizado por su efecto
quimioatrayente sobre células precursoras de oligodendrocitos.
El término "efecto quimioatrayente", tal y
como se utiliza en la presente invención supone que una fuente que
secreta una determinada molécula difusible, atrae a unas células
capaces de migrar hacia esa fuente.
El uso de FGF-2, en la presente
invención, comprende que:
(i) en presencia de FGF-2 las
células precursoras de oligodendrocitos se mueven y migran in
vitro; y
(ii) en ausencia de FGF-2 o con
bloqueantes de los receptores FGF (en general) o de su receptor
FGFR1 (en particular), las células precursoras de oligodendrocitos
no se mueven;
por lo tanto, la presencia de este
factor de crecimiento (FGF-2) condiciona la
capacidad de las células precursoras de oligodendrocitos de migrar
y/o dirigir su
migración.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización de la presente invención
comprende el uso de FGF-2 en una concentración que
varia entre 5 y
40 ng/ml.
40 ng/ml.
El uso de FGF-2, en la presente
invención, comprende una concentración preferente de 20 ng/ml. Es
la concentración óptima para que los OPs puedan migrar e integrarse
adecuadamente en el entorno y poder diferenciarse y reparar la
lesión.
Según una realización preferida de la presente
invención comprende el uso de FGF-2 en el
tratamiento de lesiones desmielinizantes. Donde una de las lesiones
desmielizantes es la esclerosis múltiple. La aplicación de
FGF-2 o agonistas potencia la migración de los OPs
hacia las zonas de lesión desmielinizante (por ejemplo, las placas
de desmielinización de un enfermo de esclerosis múltiple) y
favorecen la colonización de la propia zona de lesión. Una vez
dentro, estas células, que conservan su capacidad de diferenciarse
a oligodendrocitos mielinizantes, pueden formar la mielina que se
ha destruido previamente y, con ello, reparar de forma eficaz el
daño producido.
Otro aspecto de la presente invención comprende
el uso de FGF-2 para la preparación de una
composición farmacéutica y su empleo en terapia celular.
Otro aspecto de la presente invención comprende
el uso de FGF-2 para la preparación de una
composición farmacéutica y su aplicación en terapia substitutiva
coadyuvante, en el caso de transplantes de células OPs, para
asegurar que migren hacia la/s zona/s lesionada/s.
Un aspecto más de la presente invención
comprende una composición farmacéutica que contiene el factor de
crecimiento FGF-2 y un vehículo farmacéuticamente
compatible.
A lo largo de toda la descripción y
reivindicaciones de la especificación, la palabra "comprende"
y las variaciones de la misma, no pretenden excluir otros aspectos
de la presente invención, que resultarán evidentes para un experto
en la materia a la vista de la descripción.
La exposición detallada de los modos de
realización y de las figuras que siguen se proporcionan a modo de
ilustración y no pretenden ser limitantes de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Las Figuras 1 y 2 ilustran el efecto motogénico
de FGF-2 sobre OPs. En la figura 1D; "*" es
p<0.001 (t de Student o test Mann-Whithney para
muestras no paramétricas) y "**" es p<0.05 (test de
multicomparación de Anova).
Las Figuras 3 ilustran el efecto quimioatrayente
de FGF-2 sobre OPs. En la figura 1E; "*" es
p<0.05 y "**" es p<0.01 (test de la t para muestras
pareadas). Y en las figuras 3A y 3C; "CT" es condiciones
control.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de
manifiesto la especificidad y efectividad de la aplicación de
FGF-2 en células precursoras de
oligodendrocitos.
\newpage
En este ejemplo, los inventores ponen de
manifiesto el efecto motogénico creado por el uso de
FGF-2 en células precursoras de
oligodendrocitos.
Como fuente de precursores de oligodentrocitos
(OPs) se utilizaron explantes de nervio óptico de ratones CD1 y
transgénicos plp-GFP, a edad embrionaria
E16-16.5. Edad a la que estos nervios están
homogéneamente colonizados por OPs que, además, son las únicas
células que migran al exterior de los explantes.
Una vez disecado el nervio, se procedió a
obtener piezas de unos 200-250 \mum de largo
(cada una de ellas, un explante) y se colocaron en cultivo en geles
tridimensionales de colágeno en un medio de cultivo de
Bottenstein-Sato modificado [glutamina 1%(v/v),
penicilina-estreptomicina 1%(v/v), piruvato de
sodio 1%(v/v), suero fetal de ternero 1%(v/v), transferrina 0,1
mg/ml, insulina 9,3 ng/ml, progesterona 62 ng/ml, putrescina 16
ng/ml, selenito de sodio 40 ng/ml, T3 0,3 ng/ml, T4 0,4 ng/ml y
albúmina bovina (BSA) 0,03%(v/v)] al que se le añadió
FGF-2 a una concentración de 20 ng/ml (que llamamos
concentración de control ó 1X). Tras las 12 primeras horas en
cultivo, ya es evidente la salida de OPs desde el explante, siendo
ésta muy evidente a tres días en cultivo, según muestra la figura
1A.
La migración de los OPs se vio abolida de forma
casi absoluta cuando no existe FGF-2 (0X) en el
medio de cultivo, según muestra figura 1B, o cuando se añadió un
bloqueante, SB402451, al medio de cultivo con la concentración
control de FGF-2(1X), según muestra la figura
1C. Siendo este un bloqueante general (no selectivo de alguno de
los tipos de receptores de FGF) de todos los receptores conocidos
de FGF.
Las diferencias entre la migración que se
producía en los OPs en ausencia de FGF-2 o con un
bloqueante de los receptores FGF, se debían a que una pequeña parte
de la actividad biológica no se ve afectada, o bien porque esta
parte sea ejercida por el FGF-2 por medio de otro
receptor biológico diferente a los receptores conocidos a día de
hoy para FGF (a saber, FGFr1, FGFr2 y FGFr3) que pudiera estar
presente en los OPs durante el desarrollo.
Además, observamos en detalle, los explantes de
nervio óptico que se cultivaron en medio de cultivo sin
FGF-2 (0X), la inmunoreactividad para estos
cultivos a los OPs parece confinada al interior del explante (Fig.
1B) y en una cantidad mucho mayor que en los casos control de
FGF-2(1X) (Fig. 1A), lo que avala que la
inmensa mayoría de los OPs presentes en el cultivo quedan en el
interior del explante, sin migrar en absoluto.
La figura 1D, muestra un gráfico con el número
de OPs que han migrado en los tres casos que se han expuesto en
este ejemplo y que están representados en las figuras 1A, 1B y
1C.
\vskip1.000000\baselineskip
En este ejemplo, los inventores ponen de
manifiesto, de nuevo, el efecto motogénico de FGF-2
sobre células precursoras de oligodendrocitos.
Para comprobar el efecto motogénico de
FGF-2 sobre los OPs, se fotografiaron explantes
como los anteriormente descritos en el ejemplo 1 a un día de
cultivo in vitro (1 DIV), a dos (2 DIV) y a tres días (3
DIV). Se hizo en experimentos control, es decir con una
concentración de 20 ng/ml de FGF-2 (IX) a 1 DIV, 2
DIV y 3 DIV, según se muestra en las figuras 2A, 2B y 2C,
respectivamente.
También se hizo una serie de ensayos, ilustrada
en las figuras 2D, 2E y 2F, en la que se aplicó el siguiente
protocolo experimental:
- -
- de 0 DIV a 1 DIV, y cultivo en condiciones control de FGF-2 (1X); figura 2D
- -
- de 1 DIV a 2 DIV, cultivo sin FGF-2 (FGF-2 (0X) más bloqueante SB402451 a 1:100(v/v) en el medio de cultivo); figura 2E.
- -
- de 2 DIV a 3 DIV, cultivo de nuevo en condiciones control de FGF-2(1X); figura 2F.
Se comprobó así la progresiva salida y migración
de OPs en condiciones control de FGF-2 (1X)
(Figuras 2A, 2B, 2C). Y se observó bloqueada esta salida en
ausencia de FGF-2 (Figura 2E) y al volver a añadir
el FGF-2 y retirar el bloqueante de sus receptores,
los OPs de nuevo vuelven a desplazarse hacia zonas más alejadas de
los explantes. Las flechas, en todas las figuras, señalan OPs en la
zona de máxima migración en cada uno de los casos, lo que facilita
la observación del efecto descrito.
\vskip1.000000\baselineskip
En este ejemplo, los inventores ponen de
manifiesto el efecto quimioatrayente de FGF-2 sobre
células precursoras de oligodendrocitos.
Como fuente de OPs se usaron explantes de nervio
óptico según se describe en el ejemplo 1, y se colocaron igualmente
en cultivo en geles tridimensionales de colágeno en un medio de
cultivo de Bottenstein-Sato modificado.
En el medio de cultivo se añadió
FGF-2 (1X) y se co-cultivaron
microesferas de silicona embebidas en FGF-2 durante
2-3 horas a 37°C, y los OPs migraron hacia las
microesferas de forma significativamente mayor, según muestra la
figura 2B, que en condiciones control (CT), según muestra la figura
2A. Denominamos condiciones control a co-cultivados
con microesferas embebidas en tampón PBS(tampón salino
fostato) sin rastro de FGF-2.
Este efecto también se manifiestó cuando los
cultivos se realizaron sin FGF-2 en el medio de
cultivo, según muestran las figuras 2C, 2D.
Resulta interesante que cuando cultivamos los
explantes con microesferas embebidas en FGF-2 pero
sin FGF-2 en el medio de cultivo (Figura 2D), el
número de precursores de oligodendrocitos movilizados es similar al
que se observaba en explantes en condiciones control (Figura 2A) y,
aproximadamente, la mitad que los que se movilizan con las
microesferas de FGF-2 con FGF-2 en
el medio de cultivo (Figura 2B). La cantidad de
FGF-2 liberado por las microesferas se asemejaría,
por tanto, a la cantidad de FGF-2 (20 ng/ml) que
hemos detectado como óptima para la migración de OPs.
La figura 2E muestra un gráfico con el número de
OPs que han migrado en los cuatros casos que se han expuesto en
este ejemplo, y que están representados en las figuras 3A, 3B, 3C y
3D. Las barras en negro son el número de OPs que se han contado en
el cuadrante proximal y las barras grises son el número de OPs que
se han contado en el cuadrante distal (es la forma de ver si hay
orientación en la migración de estas células).
Claims (9)
1. Uso de FGF-2 in vitro
como motógeno y/o quimioatrayente de células precursoras de
oligodendrocitos.
2. Uso de FGF-2 para la
elaboración de una composición farmacéutica para mover y/o
quimioatraer las células precursoras de oligodendrocitos.
3. Uso de FGF-2 según la
reivindicación 2, para la elaboración de una composición
farmacéutica para el tratamiento de lesiones desmielinizantes.
4. Uso de FGF-2 según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 para la elaboración de una
composición farmacéutica para su empleo en terapia celular de
lesiones desmielinizantes.
5. Uso de FGF-2 según cualquiera
de las reivindicaciones 3 ó 4, donde la lesión desmielinizante es
esclerosis múltiple.
6. Uso de FGF-2 para la
elaboración de una composición para su empleo como coadyuvante en
transplantes de células precursoras de oligodendrocitos.
7. Composición farmacéutica que comprende el
factor de crecimiento FGF-2 además de un vehículo
farmacéuticamente compatible.
8. Composición según la reivindicación 7, que
comprende una concentración de entre 5 y 40 ng/ml de
FGF-2.
9. Composición según la reivindicación 8, que
comprende una concentración es de 20 ng/ml de
FGF-2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200403130A ES2318915B1 (es) | 2004-12-29 | 2004-12-29 | Uso de fgf-2 en celulas precursoras de oligodendrocitos. |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| ES200403130A ES2318915B1 (es) | 2004-12-29 | 2004-12-29 | Uso de fgf-2 en celulas precursoras de oligodendrocitos. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2318915A1 ES2318915A1 (es) | 2009-05-01 |
| ES2318915B1 true ES2318915B1 (es) | 2010-02-16 |
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ID=40560313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2318915B1 (es) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6436389B1 (en) * | 1998-12-11 | 2002-08-20 | The Salk Institute For Biological Studies | Stimulation of cell proliferation by glycosylated cystatin C |
-
2004
- 2004-12-29 ES ES200403130A patent/ES2318915B1/es active Active
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| GRINSPAN, J.B. et al. "{}Protein growth factors as potential therapies for central nervous system demyelinative disorders"{}. ANNALS OF NEUROLOGY. 1994. Vol. 36 Suppl., s140-s142; todo el documento. * |
| MAGY, L. et al. "{}Transient exposure to FGF2 enhances myelination in embryonic brain cell cocultures"{}. EXPERIMENTAL NEUROLOGY. 01.05.2003. Vol. 181, N$^{o}$. 1, páginas 17-24; todo el documento. * |
| MILNER, R. et al. "{}Contrasting effects of mitogenic growth factors on oligodendrocyte precursor cell migration"{}. GLIA. 1997. Vol. 19, N$^{o}$. 1, páginas 85-90; todo el documento. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2318915A1 (es) | 2009-05-01 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
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|
| FG2A | Definitive protection |
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