ES2318772T3 - Composicion farmaceutica mejorada que contiene un inhibidor de la ace, y metodo para la preparacion de la misma. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica para administración oral o sublingual que comprende un inhibidor de la ACE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, y una cantidad eficaz de polímero inorgánico de sílice tal como Dimeticona como estabilizador para inhibir la ciclación y/o la hidrólisis y/o la oxidación.
Description
Composición farmacéutica mejorada que contiene
un inhibidor de la ACE, y método para la preparación de la
misma.
La presente invención se refiere a formas de
dosificación mejoradas tales como tabletas y cápsulas y en
particular a una formulación para administración oral o sublingual
que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor
de la ACE, y más particularmente Fosinopril, Trandolapril o sus
sales, en combinación con un polímero inorgánico de sílice tal como
Dimeticona y la preparación de las mismas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores de la Enzima Convertidora de las
Angiotensinas (ACE) son bien conocidos en la técnica por su
actividad para inhibir la enzima convertidora de las angiotensinas,
bloqueando con ello la conversión de la Angiotensina I en
angiotensina II. Los efectos farmacológicos y clínicos principales
de los inhibidores de la ACE provienen de la supresión de la
síntesis de angiotensina II. La angiotensina II es una sustancia
presora potente y, por esta razón, puede resultar una disminución de
la presión sanguínea por la inhibición de esta biosíntesis,
especialmente en los casos en que la hipertensión está relacionada
con la Angiotensina II. Los inhibidores de la ACE son agentes
antihipertensivos eficaces y clínicamente útiles para el tratamiento
de la hipertensión en humanos. Los inhibidores de la ACE se emplean
también para el tratamiento de afecciones cardíacas, tales como
angina.
Ciertos inhibidores de la ACE son susceptibles
de ciertos tipos de degradación, tales como ciclación, hidrólisis y
oxidación. Específicamente, la sal de sodio de Fosinopril,
(4S)-4-ciclohexil-1-{[[(RS)-1-hidroxi-2-metilpropoxi](4-fenilbutil)fosfinil]acetil}-L-prolina,
sal propionato (éster) de sodio, es un fármaco bien conocido
indicado principalmente para el tratamiento de la hipertensión y
para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, usualmente en
combinación con un agente diurético. Fosinopril es el profármaco
éster de un inhibidor de la enzima convertidora de las angiotensinas
(AC), fosinoprilato, y se convierte in vivo por hidrólisis
de la cadena lateral diéster en el componente activo. El fosinopril
es inestable, debido al hecho de que tiene un enlace éster
(-CO-O-) y un enlace fosfoéster
(=PO-O-) que son susceptibles de degradación
hidrolítica. Por ello, la eficacia como fármaco de las composiciones
que contienen Fosinopril o sus sales puede ser reducida.
Además, el Trandolapril, conocido químicamente
como ácido
(2S,3aR,7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-carboxi-3-fenilpro-pil]alanil]hexahidro-2-indolinacarboxílico,
1-etil-éster, es un éster etílico profármaco de un
inhibidor no sulfhidrilado de la enzima convertidora de las
angiotensinas (AC), a saber el trandolaprilato, y es susceptible de
hidrólisis del grupo éster de la cadena lateral y/o ciclación por
reacción nucleófila interna para formar dicetopiperazinas
sustituidas.
La degradación del ingrediente activo da como
resultado una eficacia reducida del fármaco y fallo del
tratamiento.
Adicionalmente, la estabilidad de las
composiciones farmacéuticas que contienen un inhibidor de la ACE, y
en particular, Fosinopril-sodio o Trandolapril o sus
sales pueden verse influida también por la selección de los
excipien-
tes.
tes.
Además, las deficientes propiedades del flujo de
dicho inhibidor de la CE, y en particular,
Fosinopril-sodio o Trandolapril o sus sales pueden
generar también dificultades cuando los mismos tienen que formularse
en formas de dosificación adecuadas para administración oral o
sublingual tales como tabletas, cápsulas, minicápsulas, bolsitas u
otras formas sólidas de dosificación, limitando con ello las
elecciones de los excipientes que pueden utilizarse realmente.
La biodisponibilidad y la tasa de liberación de
la dosificación farmacéutica pueden mejorarse también por la
selección de los excipientes.
Se conocen ya diversos métodos para la
preparación industrial de formas de dosificación orales que
comprenden un inhibidor de la ACE, v.g., Fosinopril, o Trandolapril
o sus sales, como ingrediente activo debido a sus útiles
propiedades antihipertensivas. Sin embargo, la técnica anterior ha
encontrado dificultades sustanciales en la producción de las
formulaciones orales sólidas de una estabilidad deseable debido a la
degradación de dicho ingrediente
activo.
activo.
EP 0 280 999 describe una composición
farmacéutica que comprende un inhibidor de la ACE que es susceptible
de ciclación, hidrólisis y/o descoloración, tal como quinapril,
enalapril e indolapril, y una cantidad de un componente
estabilizador adecuada para retardar la ciclación, hidrólisis y/o
descoloración, tal como un estabilizador alcalino junto con
sacáridos.
Adicionalmente, en EP 0 264 888 se describe un
proceso alternativo de estabilización para un inhibidor de la ACE
que utiliza un estabilizador que contiene ácido ascórbico.
EP 0 408 273 propone el uso de
estearil-fumarato de sodio o aceite vegetal
hidrogenado como lubricante a fin de mejorar la estabilidad de
tabletas que contienen Fosinopril-sodio. Además, US
2002 131 999 describe un lubricante alternativo para tabletas de
Fosinopril-sodio, tal como ácido esteárico y
estearato de cinc, que son más eficaces y menos costosos.
Aunque cada una de las patentes anteriores
representa un intento de resolver los problemas de inestabilidad
asociados con composiciones farmacéuticas que comprenden un
inhibidor de la ACE, existe todavía necesidad de mejorar la
estabilidad de tales composiciones farmacéuticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Es, por consiguiente, un objeto de la presente
invención proporcionar una formulación de dosificación sólida
mejorada para administración oral o sublingual que contiene un
inhibidor de la ACE, y en particular, Fosinopril o Trandolapril o
sus sales como ingrediente activo, que resuelve las deficiencias de
la técnica anterior y evita la degradación del ingrediente
activo.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar una formulación de dosificación sólida para
administración oral o sublingual que contiene un inhibidor de la
ACE, y en particular, Fosinopril o Trandolapril o sus sales como
ingrediente activo, que está biodisponible y es eficaz con vida útil
suficiente y propiedades farmacotécnicas satisfactorias.
Además, otro aspecto de la presente invención es
proporcionar una formulación de dosificación sólida para
administración oral o sublingual que contiene un inhibidor de la
ACE, y en particular, Fosinopril o Trandolapril o sus sales como
ingrediente activo, que puede prepararse en formas de dosificación
de concentración diferente por ajuste proporcional de las
cantidades de los excipientes y el ingrediente activo,
proporcionando con ello una linealidad farmacotécnica, sin afectar
al perfil de disolución y la biodisponibilidad del ingrediente
activo.
Un objeto adicional de la presente invención es
proporcionar un método para la preparación de una formulación de
dosificación estable sólida para administración oral o sublingual
que contiene un inhibidor de la ACE, y en particular, Fosinopril o
Trandolapril o sus sales como ingrediente activo, estabilizando con
ello dicho ingrediente activo y mejorando las propiedades de flujo
y las características farmacotécnicas de dicha composición.
Otro aspecto adicional de la presente invención
es proporcionar un método para mejorar las propiedades de flujo de
una formulación de dosificación sólida para administración oral o
sublingual que contiene un inhibidor de la ACE, y en particular,
Fosinopril, Trandolapril o sus sales como ingrediente activo.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar un método para utilizar un polímero inorgánico de
sílice tal como Dimeticona con objeto de mejorar las propiedades de
flujo de un inhibidor de la ACE, v.g. Fosinopril o Trandolapril o
sus sales, para mejorar las características farmacotécnicas de un
inhibidor de la ACE o una composición que contiene una de sus
sales, para estabilizar un inhibidor de la ACE o una de sus sales en
la fabricación de una composición farmacéutica que contiene un
inhibidor de la ACE o una de sus sales.
De acuerdo con los aspectos anteriores de la
presente invención, se proporciona una composición farmacéutica
para administración oral o sublingual que comprende un inhibidor de
la ACE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como
ingrediente activo, y una cantidad eficaz de un polímero inorgánico
de sílice tal como Dimeticona como estabilizador para inhibir la
ciclación y/o la hidrólisis y/o la oxidación.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, se proporciona un proceso para la preparación de formas
sólidas de dosificación para administración oral o sublingual tales
como tabletas, cápsulas y bolsitas que contienen un inhibidor de la
ACE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente
activo, que comprende:
- -
- formar una mixtura homogénea por mezcla de la cantidad total de dicho ingrediente activo con una cantidad total de polímero inorgánico de sílice tal como Dimeticona como estabilizador para inhibir la ciclación y/o la hidrólisis y/o la oxidación;
- -
- tamizar la mixtura anterior a través de un tamiz;
- -
- añadir a la mixtura tamizada las cantidades totales de al menos un excipiente opcional tal como un aglomerante, un diluyente, un desintegrante, un lubricante y/o un deslizante y mezclar hasta uniformidad, y
- -
- formular la mixtura resultante en una forma de dosificación sólida, sea por compresión de la misma en una forma deseada de tabletas o por llenado de cápsulas o bolsitas.
Procesos alternativos para la preparación de la
composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se
definen también en las reivindicaciones independientes 14 y 15.
\newpage
Modificaciones adicionales preferidas de la
presente invención se definen en las reivindicaciones dependientes
2 a 12 y 16 a 18.
Otros objetos y ventajas de la presente
invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica
teniendo presente la descripción detallada que sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 1 muestra el perfil de disolución de
tabletas de 20 mg de Fosinopril de acuerdo con la presente
invención.
Fig. 2 muestra el perfil de disolución de
cápsulas de 4 mg de Trandolapril de acuerdo con la presente
inven-
ción.
ción.
Fig. 3 muestra el espectro X-RD
de Fosinopril, Dimeticona, y una mezcla de Fosinopril/Dimeticona y
un producto acabado de acuerdo con la presente invención
inmediatamente después de la preparación.
Fig. 4 muestra el espectro X-RD
de Trandolapril y un producto acabado de acuerdo con la presente
invención inmediatamente después de la preparación.
\vskip1.000000\baselineskip
Para los propósitos de la presente invención, se
considera que una composición farmacéutica que comprende un
ingrediente activo (inhibidor de la ACE, v.g., Fosinopril o
Trandolapril o sus sales) es "estable" si dicho ingrediente se
degrada menos o más lentamente que lo hace solo y/o en composiciones
farmacéuticas conocidas.
Se considera que un excipiente es
"incompatible" con un ingrediente activo (inhibidor de la ACE,
v.g., Fosinopril o Trandolapril o sus sales) si aquél promueve la
degradación de dicho ingrediente activo, es decir si dicho
ingrediente activo (inhibidor de la ACE, v.g., Fosinopril o
Trandolapril o sus sales) se degrada más o con mayor rapidez en
presencia de dichos excipientes cuando se compara con la degradación
de dicho ingrediente activo (inhibidor de la ACE, v.g., Fosinopril
o Trandolapril o sus sales) solo. Los términos
"incompatibilidad", "compatible" y "compatibilidad"
se definen en conformidad con ello.
El ingrediente activo (inhibidor de la ACE,
v.g., Fosinopril o Trandolapril o sus sales) contenido en una forma
de dosificación está "biodisponible" si, cuando se administra
en una forma de dosificación se libera de la forma de dosificación,
se absorbe y alcanza al menos los mismos niveles de concentración en
plasma que cualquiera de los productos comercializados que
contienen la misma cantidad del mismo ingrediente activo y
destinados al mismo
uso.
uso.
Aunque la composición farmacéutica puede
encontrarse en diversas formas, las formas sólidas preferidas son
tabletas, cápsulas y minicápsulas.
La composición farmacéutica sólida mejorada de
la presente invención se caracteriza por propiedades fisicoquímicas
adecuadas para la formulación de tabletas por compresión directa, la
tasa de liberación adecuada del ingrediente activo (inhibidor de la
ACE, v.g., Fosinopril o Trandolapril o sus sales) y la estabilidad
al almacenamiento, por empleo de excipientes prácticamente
desprovistos de la tendencia a interaccionar con el ingrediente
activo, y que poseen propiedades de compresibilidad
satisfactorias.
Como ya se ha mencionado, ciertos inhibidores de
la ACE, tales como Fosinopril o Trandolapril o sus sales, son
susceptibles de degradación/hidrólisis, y su tendencia se
intensifica cuando los mismos se formulan y mezclan con excipientes
o ingredientes activos adicionales tales como diuréticos,
bloqueantes de los canales de calcio, betabloqueantes y
análogos.
Además, dichos inhibidores de la ACE,
específicamente Fosinopril o sus sales, tienen una densidad aparente
relativamente baja, propiedades de flujo deficientes y se adhieren
a las superficies metálicas durante la tableteado. Por esta razón,
es necesario emplear al menos un lubricante en la formulación de las
tabletas de dichas composiciones, a fin de reducir la fricción
durante la compresión de las tabletas. El lubricante se deforma
fácilmente cuando se cizalla entre dos superficies y, por tanto,
cuando se interpone entre la tableta y la pared de la matriz,
proporciona una película fácilmente deformable que elimina la
fricción entre la tableta comprimida y la matriz, por lo cual la
tableta puede separarse de la matriz sin deterioro.
Adicionalmente, es también necesaria la
inclusión de un deslizante, a fin de mejorar las propiedades de
flujo para llenado suficiente y uniforme de la matriz. Esto se
consigue debido a que el deslizante se aloja en las irregularidades
de la superficie de los gránulos, formando una estructura más
redondeada y reduciendo por tanto la fricción interpartículas.
\newpage
Debe subrayarse que las funciones de un
deslizante y un lubricante en el proceso de formulación son
totalmente diferentes. Algunos materiales, v.g., talco, pueden
actuar, al mismo tiempo, como deslizante y lubricante, pero
usualmente se requieren dos excipientes diferentes.
Una de las principales desventajas de los
inhibidores de la ACE, especialmente Fosinopril, es el hecho de que
los mismos son incompatibles con la mayoría de los lubricantes y
deslizantes utilizados comúnmente, tales como estearato de magnesio
y dióxido de silicio (coloidal).
Además, el lubricante y el deslizante deben
seleccionarse muy cuidadosamente debido a que algunos de ellos son
muy hidrófobos y afectan negativamente a la desintegración y
disolución, mientras que se ha demostrado que causan problemas de
biodisponibilidad. El proceso de fabricación debería determinarse
también muy cuidadosamente debido a que las concentraciones
relativamente altas de lubricante y/o deslizante reducen la
resistencia a la rotura y aumentan el tiempo de desintegración
especialmente cuando están asociados con tiempos de mezcla
prolongados.
Adicionalmente, es ya conocida la inclusión de
excipientes alternativos como lubricantes con o sin agentes
estabilizadores, o la utilización de formulaciones y/o procesos de
fabricación más complicados.
Las tabletas que comprenden
Fosinopril-sodio y estearato de magnesio como
lubricante son relativamente inestables. Adicionalmente, el uso de
Aceite Vegetal Hidrogenado puede causar problemas de procesamiento
por pegado a los troqueles durante las campañas largas de
tableteado, y el estearil-fumarato de sodio es mucho
más costoso que otros lubricantes utilizados comúnmente y causa una
reducción similar de la resistencia mecánica de la tableta y
prolongación del tiempo de desintegración. Además, el dibehenato de
glicerilo tiene el efecto anti-adherente mínimo y
se requiere a niveles más altos que, por ejemplo, estearato de
magnesio o estearil-fumarato de sodio, para
lubricación eficaz, y además de ello, tiene un efecto retardante no
despreciable sobre la velocidad de disolu-
ción.
ción.
Adicionalmente, las composiciones de la presente
invención contienen opcionalmente al menos un ingrediente activo
adicional.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el
objeto de la presente invención se alcanza por empleo de un polímero
de sílice inorgánico de densidad baja y media tal como Dimeticona
como estabilizador, mientras que su viscosidad nominal puede
oscilar entre 50 cSt y 1000 cSt. La Dimeticona es un excipiente
conocido utilizado en formulaciones cosméticas y farmacéuticas como
agente antiespumante y emoliente.
La Dimeticona es un polímero lineal de
polidimetilsiloxano con un grado de polimerización comprendido en el
intervalo de n = 20 a 400 y una viscosidad cinemática nominal en el
intervalo de 20 a 1300 nm^{2}/s (de 20 cSt a 1300 cSt). La
Dimeticona está disponible comercialmente bajo diferentes grados de
densidad y diversas viscosidades. Además, la Dimeticona es una
sustancia aceitosa hidrófoba, prácticamente insoluble en agua,
resistente al calor y estable durante el almacenamiento.
Cuando se incorpora Dimeticona en una
composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la
misma es adsorbida por las partículas cristalinas o amorfas del
ingrediente activo dando como resultado un sistema monofásico. En
dicho sistema, la Dimeticona y el ingrediente activo están en
contacto en una base molecular. Dicho sistema monofásico protege el
ingrediente activo contra la oxidación y/o la hidrólisis ácida y/o
la ciclación. Por tanto, la Dimeticona sirve como barrera
protectora, aislando el ingrediente activo contra la humedad y/o el
oxígeno del aire. Además, los cristales del ingrediente activo se
reblandecen y adquieren una forma más regular, lo que conduce a
compresibilidad incrementada y mejor fluidez. La protección del
ingrediente activo puede atribuirse parcialmente al carácter
hidrófobo de la Dimeticona. Sin embargo, inesperadamente, esto no
afecta a la velocidad de disolución del ingrediente activo dado que
el mismo se utiliza en una proporción tal que prevalecen sus
propiedades emulsionantes y por consiguiente se alcanza una
biodisponibilidad excelente.
Se ha confirmado por varios tests tales como
análisis espectrales FT-IR, análisis térmico DSC,
análisis X-RD, y análisis SEM, que Fosinopril o
Trandolapril o sus sales y Dimeticona de acuerdo con la formulación
de la presente invención, son químicamente inertes y, por tanto, no
se produce interacción química alguna entre las dos sustancias y
todos los picos y bandas de adsorción característicos de Fosinopril
o Trandolapril o sus sales están presentes también en la
mezcla.
Adicionalmente, el ingrediente activo se
mantenía químicamente intacto, presentando el mismo punto de fusión
tanto si se analiza en la mezcla o solo. Adicionalmente, el análisis
X-RD demostró que el cristal de
Fosinopril/Trandolapril o sus sales se mantenía invariable una vez
suspendido en Dimeticona. Aparte de ello, el análisis SEM reveló
que la forma de los cristales no cambiaba.
Características específicas de las tabletas
tales como estabilidad, resistencia a la rotura y friabilidad
mejoran mucho con el uso de Dimeticona. Adicionalmente, la
Dimeticona es incolora, inodora y, por tanto, posee también
características organolépticas satisfactorias.
Se forma una mixtura del ingrediente activo
(inhibidor de la ACE, especialmente Fosinopril o Trandolapril o sus
sales) con una cantidad adecuada de polímero inorgánico de sílice
tal como Dimeticona, y se mezcla subsiguientemente hasta
homogeneidad completa. Después del tamizado de la mezcla, se añade
luego un excipiente adicional opcional. La composición se mezcla
después hasta uniformidad. La composición resultante puede
comprimirse posterior-
mente.
mente.
La densidad aparente de la composición arriba
indicada se reduce eficazmente y el flujo mejora de modo
espectacular, en tal grado que no se requiere ya deslizante alguno,
mientras que, de modo inesperado, la composición no se adhiere a la
máquina de tableteado y se consigue un llenado uniforme de la
matriz.
Además, puede añadirse opcionalmente a la
composición anterior cualquier excipiente, con tal que los mismos
sean compatibles con el ingrediente activo de la composición, a fin
de resolver los problemas asociados con las propiedades de flujo
deficientes y las características farmacotécnicas desfavorables de
estas sustancias, y con objeto de aumentar la estabilidad del
fármaco y la vida útil del producto farmacéutico, y proporcionar un
producto que exhibe biodisponibilidad excelente.
La presente invención puede aplicarse en la
formulación de tabletas, cápsulas, minicápsulas, bolsitas u otras
formas sólidas de dosificación para administración oral o sublingual
de un ingrediente activo que tiene problemas de estabilidad
relacionadas especialmente con el oxígeno y/o la humedad de la
atmósfera.
Otra ventaja esencial de la presente invención
es que la forma de dosificación sólida de acuerdo con la presente
invención asegura una biodisponibilidad excelente del ingrediente
activo. Adicionalmente, es posible preparar formas de dosificación
de diferente resistencia utilizando una cantidad apropiada de la
misma composición, limitando de este modo el coste de producción y
minimizando el número, y consiguientemente el coste, de los
estudios clínicos requeridos para la aprobación del producto por las
autoridades.
El proceso de fabricación para la preparación de
acuerdo con la presente invención es más simple y económico en
comparación con cualquier otro método convencional.
Por tanto, en una primera realización, la
presente invención proporciona una composición farmacéutica que
comprende desde aproximadamente 0,5% a 50% en peso de Fosinopril o
Trandolapril o sus sales y desde aproximadamente 0,1% a 25% en peso
de Dimeticona. La relación en peso de Fosinopril/Trandolapril o sus
sales a Dimeticona es preferiblemente 500:1 a 1:50, y más
preferiblemente 200:7,5 a 7,5:80.
Composiciones farmacéuticas preferidas de
acuerdo con la presente invención comprenden aproximadamente 0,5% a
40%, más preferiblemente 0,75% a 25% y muy preferiblemente 0,75% a
20% en peso de Fosinopril o Trandolapril o sus sales.
Composiciones farmacéuticas más preferidas de
acuerdo con la presente invención comprenden aproximadamente 0,2% a
20%, más preferiblemente 0,5% a 15% y muy preferiblemente 0,75% a
10% en peso de Dimeticona.
Las composiciones farmacéuticas preferidas se
encuentran en forma de formas de dosificación sólida para
administración oral o sublingual tales como tabletas, cápsulas,
minicápsulas, trociscos, pastillas, píldoras, rótulas y análogos,
en todas las formas y tamaños, con o sin revestimiento.
Todos los porcentajes indicados en esta memoria
son porcentajes en peso basados en el peso total de la composición,
a no ser que se indique otra cosa.
Otra realización de la presente invención es el
uso del proceso de compresión directa para la preparación de formas
sólidas de dosificación tales como tabletas que contienen Fosinopril
o Trandolapril o sus sales, que es uno de los métodos más
económicos.
El proceso de compresión directa de la presente
invención para la preparación de formas sólidas de dosificación
para administración oral o sublingual tales como tabletas que
contienen un inhibidor de la ACE tal como Fosinopril o Trandolapril
o sus sales, como ingrediente activo comprende:
- -
- formar una mixtura homogénea por mezcla de la cantidad total del ingrediente activo con la cantidad total de una suma adecuada de polímero inorgánico de sílice tal como Dimeticona como estabilizador para inhibir la ciclación y/o la hidrólisis y/o la oxidación;
- -
- tamizar la mixtura anterior a través de un tamiz, y subsiguientemente;
- -
- añadir a la mixtura tamizada las cantidades totales de al menos un excipiente opcional tal como un aglomerante, un diluyente, una carga, un desintegrante, un lubricante y/o un deslizante y mezclar hasta uniformidad, y
- -
- formular la mixtura resultante en una forma de dosificación sólida, sea por compresión de la misma en una forma deseada de tabletas o por llenado de cápsulas o bolsitas.
\newpage
Alternativamente, se forma una mezcla de la
cantidad total del ingrediente activo (inhibidor de la ACE, tal
como Fosinopril o Trandolapril o sus sales) y/o la cantidad total en
el lote o una porción del mismo de un diluyente opcional, y/o la
cantidad total en el lote o una porción del mismo de una carga
opcional y se mezcla subsiguientemente con la cantidad total en el
lote de una cantidad eficaz de Dimeticona hasta homogeneidad
completa. A continuación pueden añadirse cualesquiera otros
excipientes adyuvantes opcionales.
Adicionalmente, en la mixtura tamizada arriba
mencionada, puede añadirse opcionalmente al menos un ingrediente
activo adicional tal como diuréticos, bloqueantes de canales,
beta-bloqueantes y análogos.
La mezcla final de la composición puede
comprimirse en tabletas o minicápsulas, llenarse en cápsulas, o
transformarse en otra forma sólida.
Alternativamente, puede utilizarse también un
proceso de granulación húmeda para la preparación de la composición
farmacéutica de la presente invención. Dicho proceso de granulación
húmeda comprende:
- -
- formar una primera mezcla de la cantidad total del ingrediente activo (inhibidor de la ACE, tal como Fosinopril o Trandolapril o sus sales) con una cantidad eficaz de un polímero inorgánico de sílice, tal como Dimeticona, como estabilizador y/o la cantidad total en el lote o una porción de la misma de un diluyente opcional, y/o la cantidad total en el lote o una porción de la misma de una carga opcional;
- -
- mezclar, opcionalmente, un ingrediente activo adicional con la cantidad total de al menos un excipiente opcional tal como un aglomerante, un desintegrante, un lubricante y/o un deslizante hasta uniformidad y transformar en gránulos en fase húmeda por la adición de un medio de granulación anhidro (por ejemplo etanol absoluto, acetona);
- -
- secar la masa húmeda,
- -
- tamizar el material seco para alcanzar el tamaño de gránulo deseado;
- -
- añadir y mezclar el material seco con la primera mezcla y
- -
- formular la mixtura resultante en una forma de dosificación sólida por compresión de la misma en una forma de tabletas deseada o por llenado de cápsulas o bolsitas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se caracterizan por propiedades farmacotécnicas
excelentes, tales como homogeneidad, fluidez y compresibilidad.
Gracias a estas propiedades, las formas de dosificación sólidas
preparadas por el proceso anterior exhiben características técnicas
excelentes que incluyen tiempo de desintegración, velocidad de
disolución, dureza, resistencia a la rotura, friabilidad y
estabilidad, como se ilustra mejor por las medidas siguientes
durante la etapa de desarrollo de los productos. A saber, la
sustancia farmacéutica pura exhibía fluidez y compresibilidad
aceptables con un Índice de Carr de 30%, encontrándose que el
ángulo de reposo era aproximadamente 30º.
Todos los resultados anteriores indican que
Fosinopril-sodio y Trandolapril tienen propiedades
de flujo buenas a moderadas, que pueden mejorarse por la adición de
ingredientes adecuados con objeto de seleccionar un proceso de
compresión directa para la formulación final.
Uno de los tests farmacotécnicos más críticos es
el test de disolución dado que el mismo está fuertemente
correlacionado con la biodisponibilidad del producto. Para el método
de disolución, se utilizó un Aparato Paletas a 50 rpm, 37ºC, tiempo
de 30 min, utilizándose como medio de disolución 900 ml de agua.
El perfil de disolución de la composición
exhibía un perfil de liberación rápida, con una liberación mayor
que 70% en 5 min, mayor que 80% en 15 min, siendo la liberación
final aproximadamente 100% en 30 minutos.
Todas las características arriba mencionadas se
investigaron también para una formulación de 10 mg y 20 mg de peso
equivalente de concentración de Fosinopril por tableta, y para una
formulación de 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, y 4 mg de peso equivalente de
concentración de Trandolapril por cápsula.
Con objeto de preparar pequeñas tabletas que
pueden tragarse fácilmente, se utilizó la misma mixtura de
excipientes que para la concentración de 10 mg.
Las composiciones más preferibles descritas a
continuación se investigaron respecto a su aumento a escala,
realizándose una validación del proceso con objeto de comprobar la
repetibilidad y exactitud del proceso de fabricación y las
formulaciones propuestas. Para los tests anteriores se utilizaron 3
lotes por cada concentración.
El proceso de validación demostró que las
composiciones y el proceso de fabricación son adecuados a fin de
proporcionar un producto repetible y de alta calidad.
\newpage
A saber, se encontró que el aspecto era
aceptable en todos los casos. El tiempo de desintegración era menor
que 8 min, se encontró que la disolución era mayor que 90% en 30
minutos, en tanto que la pureza estaba comprendida entre 99 y
102%.
No se observó producto de degradación alguno
durante y después del procedimiento.
Uno de los objetos principales de la presente
invención fue preparar un producto con estabilidad aceptable. Por
esta razón, se expusieron 3 lotes de todas las concentraciones a
estudios de estabilidad normal y acelerada de acuerdo con las
directrices actuales de la ICH.
Se utilizaron las composiciones siguientes para
cada concentración.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las tabletas se empaquetaron en envases
impermeables al vapor de agua, v.g. PVC/PVDC y se guardaron en
cámaras de estabilidad apropiadas a una temperatura de 25ºC \pm
2ºC y humedad relativa de 60% \pm 5% para condiciones normales y
a una temperatura de 40ºC y humedad relativa de 75% para condiciones
aceleradas. Las tabletas se testaron en intervalos de tiempo
predeterminados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La frecuencia del testado, los tests específicos
y los resultados indicados para cada lote se describen en la tabla
de estabilidad (Tabla 1 y 2).
Los resultados muestran una estabilidad
satisfactoria del producto y compatibilidad entre la sustancia
fármaco y los excipientes propuestos por la presente invención. Los
excelentes resultados en lo que respecta a las características
fisicoquímicas, la excelente estabilidad del producto así como el
proceso de fabricación simple y económico indican las ventajas de
la presente invención con relación a los métodos y excipientes
utilizados comúnmente para la formulación de
Fosinopril-sodio y Trandolapril.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden contener también uno o más ingredientes de
formulación adicionales seleccionados de una gran diversidad de
excipientes. De acuerdo con las propiedades deseadas de la
composición, puede seleccionarse cualquier número de ingredientes,
solos o en combinación, basándose en sus usos conocidos en la
preparación de las composiciones de formas de dosificación
sólidas.
Tales ingredientes incluyen, pero sin carácter
limitante, diluyentes, aglomerantes, adyuvantes de compresión,
desintegrantes, deslizantes, lubricantes, extractos aromatizantes,
agentes de eliminación de agua, colorantes, edulcorantes, agentes
de recubrimiento y conservantes.
Los excipientes opcionales tienen que ser
compatibles con el inhibidor de la ACE o una de sus sales a fin de
que no interfieran con el mismo en la composición.
Los ingredientes pueden ser, por ejemplo,
carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio
tribásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa
microcristalina impregnada con sílice, celulosa en polvo,
dextratos, dextrosa, fructosa, lactitol, lactosa anhidra, lactosa
monohidratada, lactosa dihidratada, lactosa trihidratada, manitol,
sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, talco,
xilitol, maltosa, maltodextrina y maltitol.
Los aglomerantes pueden ser, por ejemplo, goma
arábiga, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa cálcica,
carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, celulosa en
polvo, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma guar,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, metilcelulosa,
polidextrosa, poli(óxido de etileno), povidona, alginato de sodio,
engrudo de almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa.
Los desintegrantes pueden ser, por ejemplo,
ácido algínico, dióxido de carbono, carboximetilcelulosa cálcica,
carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, celulosa en
polvo, croscarmelosa sódica, crospovidona, docusato de sodio, goma
guar, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa,
poliacrilin-potasio, poloxámero, povidona, alginato
de sodio, glicin-carbonato de sodio, laurilsulfato
de sodio, almidón-glicolato de sodio, almidón, y
almidón pregelatinizado.
Los deslizantes pueden ser, por ejemplo,
silicato de calcio, celulosa en polvo, almidón, talco, lubricantes,
v.g., polietilenglicol 4.000, polietilenglicol 6000, laurilsulfato
de sodio, almidón y talco.
Además, el ingrediente activo adicional puede
seleccionarse de una amplia gama de diuréticos, tales como
hidroclorotiazida, o bloqueantes de los canales de calcio tales
como verapamil o beta-bloqueantes, y análogos.
Otra realización adicional de la presente
invención consiste en el uso de polímero inorgánico de sílice, tal
como Dimeticona, como agente para mejorar las propiedades de flujo
de los inhibidores de la ACE/Fosinopril, Trandolapril y/o para
prevenir la adherencia a partes de las máquinas de procesamiento,
por ejemplo la máquina tableteadora y/o para proteger y estabilizar
las sustancias farmacéuticas susceptibles de ciclación y/o
hidrólisis y/u oxidación.
Los ejemplos que siguen ilustran realizaciones
preferidas de acuerdo con la presente invención sin limitar el
alcance o espíritu de la invención:
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Ejemplo
1
Se prepararon 20.000 tabletas de la formulación
anterior de acuerdo con el proceso de fabricación siguiente: Se
mezclaron Fosinopril (400 g) y Dimeticona (320 g) hasta homogeneidad
completa. La mixtura anterior se pasó a través de un tamiz. La
mixtura tamizada se mezcló luego con la totalidad de los otros
excipientes (celulosa micr. 2980,0 g, povidona 150,0 g,
crospovidona 240,0 g, almidón pregelatinizado 510,0 g, lactosa
monohidratada 1800,0 g) durante aproximadamente 15 minutos. La
mixtura final se comprimió luego directamente en tabletas en una
máquina tableteadora con troqueles redondos que tenían 10 mm de
diámetro. Las tabletas se envasaron en envases burbuja de
PVC-PVDC.
La mixtura a granel exhibía flujo satisfactorio
y podía llenarse también en cápsulas o bolsitas o comprimirse en
tabletas. Se seleccionó la última solución y las tabletas producidas
se testaron en cuanto a dureza, friabilidad, desintegración, y
contenido de agua. Todos los tests se realizaron de acuerdo con la
Farmacopea Europea 5.1 y estaban perfectamente dentro de las
especificaciones. El test de disolución en 900 ml de agua, en el
Aparato de Paletas a 50 rpm exhibió más de 70% disuelto en 10 min y
más de 80% en 15 min.
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Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon 20.000 cápsulas utilizando el
procedimiento del Ejemplo 1 (Fosinopril 400,0 g, celulosa micr.
3136,0 g, crospovidona 240,0 g, almidón pregelatinizado 600,0 g,
lactosa monohidratada 1800,0 g, y Dimeticona 224,0 g).
La mixtura a granel producida exhibía
propiedades de flujo ligeramente mejores y podía formularse como
cápsulas o bolsitas o comprimirse en tabletas. Se produjeron
cápsulas y se testaron respecto a uniformidad de contenido,
desintegración, contenido de agua y disolución, comprobándose que
las mismas cumplen las especificaciones.
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Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon 20.000 tabletas utilizando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Fosinopril 400,0 g, celulosa
micr. 3236,0 g, crospovidona 224,0 g, almidón pregelatinizado
640,0 g, lactosa monohidratada 1800,0 g, y Dimeticona ABIL 350
100,0 g).
La mixtura a granel producida exhibía
propiedades de flujo muy mejoradas (30% de disminución del índice
Carr) y podía formularse como cápsulas o bolsitas o comprimirse en
tabletas. A partir de esta mezcla a granel, se produjeron tabletas
que pesaban 320 mg y que contenían 20 mg de Fosinopril, y se
testaron respecto a dureza, friabilidad, desintegración, y
contenido de agua, y los resultados estaban perfectamente dentro de
las especificaciones. Adicionalmente, la disolución en 900 ml de
agua, en el Aparato de Paletas a 50 rpm demostró que más del 70% se
disolvían en 5 min y más del 85% en 15 min.
\newpage
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon 20.000 tabletas utilizando el
procedimiento del Ejemplo 1 (Fosinopril 200,0 g, celulosa micr.
1618,0 g, crospovidona 112,0 g, almidón pregelatinizado 320,0 g,
lactosa monohidratada 900,0 g, Dimeticona ABIL 350 50,0 g).
Se produjeron tabletas que pesaban 160 mg y que
contenían 10 mg de Fosinopril y se testaron respecto a dureza,
friabilidad, desintegración y contenido de agua, y los resultados
estaban perfectamente dentro de las especificaciones. El test de
disolución realizado en 900 ml de agua, en el Aparato de Paletas a
50 rpm demostró que más del 70% se disolvía en 5 min y más del 85%
en 15 min.
Estos resultados demuestran que el perfil de
disolución se mantiene inalterado aparte de la menor concentración,
demostrando que se consigue una linealidad farmacotécnica, es decir
un cambio proporcional en la cantidad de excipientes y los pesos
activo y total de la forma de dosificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon 20.000 tabletas de la formulación
anterior de acuerdo con el proceso de fabricación siguiente: Se
añadieron Fosinopril (400 g) y 1/3 de la cantidad del lote de la
celulosa micr. (3000,0 g) en Dimeticona (300 g) y la formulación
se mezcló hasta homogeneidad completa. La mixtura anterior se pasó a
través de un tamiz. La mixtura tamizada se mezcló luego con todos
los restantes excipientes (2/3 de la cantidad de la celulosa micr.
3000,0 g, crospovidona 300,0 g, almidón pregelatinizado, 600,0 g,
lactosa monohidratada, 1800,0 g) durante aproximadamente 15
minutos. La mixtura final se comprimió luego en tabletas en una
máquina de tableteado con troqueles redondos.
La mixtura a granel exhibía un flujo
satisfactorio y podía envasarse simplemente en cápsulas o bolsitas o
comprimirse en tabletas. De hecho se dividió en dos porciones, la
primera de las cuales se comprimió en tabletas, mientras que la
segunda se envasó en cápsulas. Tanto las tabletas como las cápsulas
se testaron respecto a contenido de agua, desintegración, y
disolución, y dieron resultados plenamente satisfactorios. Las
tabletas se testaron ulteriormente respecto a dureza y friabilidad
y se encontró que cumplían con las especificaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon 20.000 tabletas de la formulación
anterior de acuerdo con el proceso de fabricación siguiente: se
mezclaron Fosinopril (400 g) y Dimeticona (200 g) hasta homogeneidad
completa. La mixtura anterior se pasó a través de un tamiz. La
mixtura tamizada se mezcló luego con hidroclorotiazida (250,00 g) y
todos los restantes excipientes (celulosa micr. 2700,0 g,
hidroxipropilcelulosa 360,0 g, fosfato dicálcico 600,0 g, almidón
pregelatinizado, 420,0 g, lactosa monohidratada, 790,0 g, Primojel,
580,0 g) durante aproximadamente 15 minutos. La mixtura final se
comprimió luego directamente en tabletas en una máquina tableteadora
con troqueles redondos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
Ejemplo
8
Ejemplo
9
Ejemplo
10
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se prepararon cápsulas de las formulaciones de
los Ejemplos 7 a 10 de acuerdo con el proceso de fabricación
siguiente: Se añadieron exactamente Trandolapril y Aerosil en
Dimeticona y la formulación se mezcló hasta homogeneidad completa.
La mixtura anterior se pasó a través de un tamiz. La mixtura
tamizada se mezcló luego con la totalidad de los otros excipientes
(celulosa micr., almidón 1500, lactosa monohidratada, estearato de
magnesio) durante aproximadamente 15 minutos.
La mixtura a granel producida exhibía
propiedades de flujo ligeramente mejores y podía formularse como
cápsulas o bolsitas o comprimirse en tabletas. Se produjeron
cápsulas y se testaron respecto a uniformidad de contenido,
desintegración, contenido de agua y disolución, demostrando que
cumplen las especificaciones (véase Fig. 2).
Para proporcionar una mejor homogeneidad del
Trandolapril en Dimeticona, se añaden pequeñas cantidades de
Aerosil a la formulación, lo cual aumenta la susceptibilidad de
suspensión del ingrediente activo en Dimeticona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se prepararon cápsulas de las formulaciones del
Ejemplo 11 de acuerdo con el proceso de fabricación siguiente: Se
añadieron exactamente Trandolapril y Aerosil en Dimeticona y la
formulación se mezcló hasta homogeneidad completa. La mixtura
anterior se pasó a través de un tamiz. La mixtura tamizada se mezcló
luego con Verapamil y la totalidad de los otros excipientes
(celulosa micr., almidón 1500, lactosa monohidratada, estearato de
magnesio) durante aproximadamente 15 minutos.
La mixtura a granel producida exhibía
propiedades de flujo satisfactorias y podía formularse en forma de
cápsulas o bolsitas o comprimirse en tabletas.
Claims (18)
1. Una composición farmacéutica para
administración oral o sublingual que comprende un inhibidor de la
ACE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como
ingrediente activo, y una cantidad eficaz de polímero inorgánico de
sílice tal como Dimeticona como estabilizador para inhibir la
ciclación y/o la hidrólisis y/o la oxidación.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde dicho polímero inorgánico de sílice es
Dimeticona.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde la misma comprende desde 0,5 a 50% en
peso de dicho inhibidor de la ACE o de sus sales, y desde 0,1 a 25%
en peso de dicha Dimeticona.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde la relación en peso de dicho inhibidor
de la ACE o de sus sales a Dimeticona es preferiblemente 500:1 a
1:50 y más preferiblemente 200:7,5 a 7,5:80.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde la misma comprende aproximadamente 0,5%
a 40%, más preferiblemente 0,75% a 25% y muy preferiblemente 0,75% a
20% en peso de dicho inhibidor de la ACE o de sus sales.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde la misma comprende aproximadamente 0,2%
a 20%, más preferiblemente 0,5% a 15% y muy preferiblemente 0,75% a
10% en peso de Dimeticona.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho
inhibidor de la ACE es Fosinopril o una de sus sales.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho
inhibidor de la ACE es Trandolapril o una de sus sales.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la misma
comprende además un ingrediente activo adicional.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 9, en donde dicho ingrediente activo adicional se
selecciona del grupo de diuréticos tales como hidroclorotiazida o el
grupo de bloqueantes de los canales de calcio tales como verapamil
o el grupo de beta-bloqueantes.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la misma
comprende adicionalmente al menos un excipiente opcional
seleccionado del grupo constituido por diluyentes, aglomerantes,
desintegrantes, lubricantes y deslizantes.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha
composición se encuentra en una forma de dosificación sólida tal
como una tableta, cápsula o bolsita que comprende un ingrediente
activo tal como Fosinopril o Trandolapril o sus sales.
13. Un proceso para la preparación de una forma
de dosificación sólida para administración oral o sublingual tal
como una tableta, cápsula o bolsita que contiene un inhibidor de la
ACE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como
ingrediente activo y una cantidad eficaz de polímero inorgánico de
sílice tal como Dimeticona como estabilizador para inhibir la
ciclación y/o la hidrólisis y/o la oxidación, que comprende:
- -
- formar una mixtura homogénea por mezcla de la cantidad total de dicho ingrediente activo con la cantidad total de dicha Dimeticona;
- -
- tamizar la mixtura anterior a través de un tamiz;
- -
- añadir a la mixtura tamizada las cantidades totales de al menos un excipiente opcional tal como un aglomerante, un diluyente, un desintegrante, un lubricante y/o un deslizante y mezclar hasta uniformidad, y
- -
- formular la mixtura resultante en una forma sólida de dosificación por compresión de la misma en una forma deseada de tabletas o por llenado de cápsulas o bolsitas.
14. Un proceso para la preparación de una forma
de dosificación sólida para administración oral o sublingual, tal
como una tableta, cápsula o bolsita que contiene un inhibidor de la
ACE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como
ingrediente activo y una cantidad eficaz de polímero inorgánico de
sílice tal como Dimeticona como estabilizador para inhibir la
ciclación y/o la hidrólisis y/o la oxidación, que comprende:
- -
- formar una mixtura homogénea por mezcla de la cantidad total de dicho ingrediente activo y/o la cantidad total en el lote o una porción de la misma de un diluyente opcional, y/o la cantidad total en el lote o una porción del mismo de una carga opcional;
- -
- cribar la mixtura anterior a través de una criba y mezclar subsiguientemente con la cantidad total de la suma efectiva de Dimeticona;
- -
- tamizar la mixtura anterior a través de un tamiz;
- -
- añadir a la mixtura tamizada la cantidad total de cualquier otro excipiente opcional y mezclar hasta uniformidad, y
- -
- formular la mixtura resultante en una forma sólida de dosificación por compresión de la misma en una forma deseada de tabletas o por llenado de cápsulas o bolsitas.
15. Un proceso para la preparación de una forma
de dosificación sólida para administración oral o sublingual, tal
como una tableta, cápsula o bolsita que contiene un inhibidor de la
ACE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como
ingrediente activo y una cantidad eficaz de polímero inorgánico de
sílice tal como Dimeticona como estabilizador para inhibir la
ciclación y/o la hidrólisis y/o la oxidación, que comprende:
- -
- formar una primera mezcla de la cantidad total de dicho ingrediente activo con una suma efectiva de polímero inorgánico de sílice, tal como Dimeticona, como estabilizador y/o la cantidad total en el lote o una porción del mismo de un diluyente opcional, y/o la cantidad total en el lote o una porción del mismo de una carga opcional;
- -
- mezclar, opcionalmente, un ingrediente activo adicional con la cantidad total de al menos un excipiente opcional tal como un aglomerante, un desintegrante, un lubricante y/o un deslizante hasta uniformidad y granular en estado húmedo por la adición de un medio de granulación anhidro tal como etanol absoluto, acetona o mezclas de los mismos;
- -
- secar la masa húmeda;
- -
- tamizar el material seco hasta alcanzar el tamaño de gránulo deseado;
- -
- añadir y mezclar el material seco con la primera mezcla, y
- -
- formular la mixtura resultante en una forma sólida de dosificación por compresión de la misma en una forma deseada de tabletas o por llenado de cápsulas o bolsitas.
16. El proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 13 a 15, en donde dicho ingrediente activo es
Fosinopril o una de sus sales.
17. El proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 13 a 15, en donde dicho ingrediente activo es
Trandolapril o una de sus sales.
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación
13 ó 14, en donde se añade a dicha mezcla tamizada al menos un
ingrediente activo adicional seleccionado del grupo de diuréticos
tales como hidroclorotiazida o el grupo de bloqueantes de los
canales de calcio tales como verapamil o el grupo de
beta-bloqueantes.
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