ES2313879T3 - Composiciones de hidrogel utiles para la liberacion prolongada de macromoleculas, y procedimientos de fabricacion de las mismas. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar un hidrogel poroso homogéneo para el suministro prolongado de medicamentos, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: (a) formar una mezcla líquida polimerizable que contiene entre un 60 por ciento en peso y un 90 por ciento en peso de co-monómeros polimerizables, en el que al menos uno de los co-monómeros es hidrofílico, entre un 0,1 por ciento en peso y un 5 por ciento en peso de un formador de enlace cruzado, y entre un 10 por ciento en peso y un 40 por ciento en peso de un incrementador de difusión de líquido elegido en el grupo consistente en tetrahidrofurfuril alcohol, ciclohexil alcohol, dietileno glicol, polietileno glicoles, glicerol, acetona, etileno glicol monometil éter, etileno glicol monoetil éter, etileno glicol monobutil éter, gliceril isopropilideno éter, dioxano, tetrahidrofurano, etil acetato, dimetil sulfóxido, e isopropil alcohol, que es miscible con los co-monómeros, y (b) formar un hidrogel útil para la liberación prolongada de macromoléculas, que consiste en un copolímero homogéneo que tiene poros regularmente espaciados a través del mismo, y un valor de contenido de agua de equilibrio (EWC) comprendido en la gama del 35% al 85%.
Description
Composiciones de hidrogel útiles para la
liberación prolongada de macromoléculas, y procedimientos de
fabricación de las mismas.
La invención se refiere en general a la
liberación controlada de macromoléculas, y en particular, a la
preparación de un copolímero útil en la liberación de tales
macromoléculas.
Se conoce el hecho de que la liberación
prolongada de agentes activos tiene un valor. En particular, el
suministro de medicamentos a largo plazo ha demostrado ser eficaz
en la obtención de niveles de suero constantes, y en la mejora del
estado del paciente.
Se conoce bien en el estado de la técnica el
hecho de que las membranas de hidrogel pueden ser utilizadas para
el suministro prolongado de compuestos activos. Existen varias
teorías con relación al mecanismo de difusión de soluto en los
hidrogeles. Lee et al., J. Polymer Science: Polymer
Symposium, 66: 227-237 (1979) lanzó la hipótesis de
que existen tres clases de agua en los hidrogeles, que incluye: agua
"Z" que está enlazada con la matriz de polímero, agua "Y"
que está parcialmente afectada por la matriz de polímero, y agua
"X" o de masa interior que no está afectada por la matriz de
polímero. Kim et al., ACS Symp. Ser., 127:
347-359 (1980) amplió el modelo Lee. Kim et
al., concluyeron que la difusión de solutos hidrofílicos a
través de membranas hidrogel depende del tamaño molecular del
soluto y del contenido de agua del hidrogel, y que la permeación
tiene lugar a través del agua de la masa interior.
Los hidrogeles que han sido descritos en el
estado de la técnica tienen algo de porosidad, debido a la
estructura de red de las cadenas de polímero de enlace cruzado, que
permiten que las moléculas más pequeñas se difundan a través de la
estructura. El tamaño de los poros varía dependiendo de la
composición química del hidrogel y por lo tanto, de su grado de
hidratación (contenido de agua en equilibrio, "EWC"). Sin
embargo, los hidrogeles descritos en el estado de la técnica no
están particularmente bien adaptados para el suministro de grandes
moléculas (macromoléculas).
Lo que se necesita en el estado de la técnica
son composiciones que sean bien adecuadas para el suministro
prolongado de macromoléculas, y procedimientos para la producción de
esas composiciones.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un hidrogel poroso
homogéneo que permita el suministro prolongado de macromoléculas. El
procedimiento incluye mezclar alrededor de un 60 por ciento en peso
hasta alrededor de un 95 por ciento en peso de
co-monómeros, de los que al menos uno es
hidrofílico, y cantidades suficientes de formador de enlace cruzado
y de un incrementador de difusión de líquido que es miscible con
los co-monómeros, para producir un hidrogel
copolímero homogéneo que el valor de contenido de agua de
equilibrio (EWC) comprendido en la gama que va desde alrededor de un
35% hasta alrededor de un 85%. Los procedimientos y las
composiciones de la invención son particularmente muy adecuados para
la colada centrífuga del hidrogel en forma de cartucho que, con
preferencia, tiene paredes de espesor uniforme que definen un
depósito. El hidrogel de la invención es útil para la liberación
prolongada de compuestos macromoleculares que tienen un peso
molecular de hasta 100.000.
En una realización preferida, la mezcla de
líquido polimerizable contiene entre un 10 por ciento en peso y un
40 por ciento en peso de incrementador de difusión, el cual puede
ser fácilmente elegido entre tetrahidrofurfuril alcohol, ciclohexil
alcohol, dietileno glicol, polietileno glicoles, glicerol, acetona,
etileno glicol monometil éter, etileno glicol monoetil éter,
gliceril isopropilideno éter dioxano, tetrahidrofurano; etil
acetato; dimetil sulfóxido; isopropil alcohol, y mezclas de los
mismos.
Todavía según otro aspecto, la invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un dispositivo
de suministro para la liberación prolongada de un agente activo.
Este procedimiento incluye introducir un agente activo y,
opcionalmente, un portador farmacéuticamente aceptable, en el
depósito de un cartucho preparado de acuerdo con la invención. A
continuación, se añade al menos un monómero líquido polimerizable en
la parte superior del depósito, y a continuación se polimeriza para
hermetizar la abertura del depósito con un tapón hidrófilo, un
polímero insoluble en agua para formar un dispositivo de suministro
que proporciona una liberación predeterminada de agente activo.
Todavía según otro aspecto, la invención
proporciona un dispositivo de suministro susceptible de obtención
de acuerdo con el procedimiento anterior.
Otros aspectos y ventajas de la invención se
pondrán fácilmente de manifiesto a partir de la descripción
detallada de la invención.
La Figura 1 ilustra la velocidad de liberación
de lisozima desde un dispositivo de suministro de hidrogel
preparado según se describe en el Ejemplo 9 de la invención
(hidrogel modificado), en comparación con un dispositivo de
suministro de hidrogel preparado de acuerdo con procedimientos
convencionales (hidrogel no modificado), y
La Figura 2 ilustra la velocidad de liberación
de lisozima desde un dispositivo de suministro de hidrogel
preparado según se describe en el Ejemplo 12 de la invención
(hidrogel modificado), en comparación con un dispositivo de
suministro de hidrogel preparado de acuerdo con procedimientos
convencionales (hidrogel no modificado).
La presente invención proporciona procedimientos
de producción de hidrogeles porosos homogéneos que son muy
adecuados para el suministro de grandes moléculas. Estos hidrogeles
pueden ser formados fácilmente en dispositivos de suministro que
proporciona un suministro prolongado de medicamentos
macromoleculares y de otros agentes activos. Mientras que se ha
encontrado que los procedimientos y composiciones de la invención
son particularmente adecuados para la producción de dispositivos de
suministro de hidrogel que hacen uso de técnicas de colada
giratoria, los procedimientos de la invención pueden ser utilizados
fácilmente en otros procedimientos de producción.
Según se describe aquí, el inventor ha
encontrado que la inclusión de ciertos incrementadores de difusión
de líquido (que permanecen en forma líquida después de la
polimerización) en la mezcla de materiales polimerizables, permite
la creación de un hidrogel que tiene poros que están dispersados
uniformemente y que son de un tamaño que aumenta la difusión de
moléculas más grandes a través de la estructura de red de las
cadenas de polímero de enlace cruzado del hidrogel. Las
características y ventajas adicionales de estos incrementadores de
difusión de líquido se describen en la presente.
Esta invención puede ser especialmente útil en
casos en que los compuestos, tales como las proteínas, son
"pegilados", dado que este proceso incrementará
significativamente el peso molecular original mediante la porción
de polietileno glicol (PEG). Según se utiliza aquí,
"pegilación" se refiere a la práctica de añadir PEG a un
péptido, una proteína u otro agente activo. Se ha encontrado que
esta práctica, bien conocida en el estado de la técnica, estabiliza
las proteínas o los péptidos, reduciendo su reconocimiento por el
sistema inmune, y mejorando su vida media (ralentizando su
evacuación) en el cuerpo.
La expresión "agente activo" según se
utiliza aquí incluye cualquier compuesto o mezcla del mismo que
puede ser suministrada desde el dispositivo de suministro para
producir un resultado útil. Los agentes activos, si están en forma
sólida o líquida, deberán tener suficiente solubilidad o
miscibilidad en un sistema acuoso para hacer que los mismos sean
susceptibles de ser liberados a través de las membranas de hidrogel
de la invención hacia el entorno de suministro. Estos agentes
activos incluyen los medicamentos y las macromoléculas según se
utilizan en la presente. De forma adecuada, los agentes activos
pueden estar incluidos en un poro grande sim0ple, es decir, un
dispositivo de suministro de tipo "depósito", o pueden estar
incluidos en una multiplicidad de poroso que están definidos por el
hidrogel de la invención.
Los "medicamentos" incluyen cualquier
sustancia fisiológicamente o farmacológicamente activa que produce
un efecto localizado o sistémico en los animales. Los medicamentos
que pueden ser suministrados incluyen los medicamentos inorgánicos
y orgánicos que actúan sobre el sistema nervioso central,
energizantes síquicos, tranquilizantes,
anti-convulsivos, relajantes musculares,
anti-parkinson, analgésicos,
anti-inflamatorios, anestésicos,
anti-espasmódicos, contractores musculares,
anti-microbianos, agentes hormonales, simpático
miméticos, cardiovasculares, diuréticos,
anti-parasíticos, y similares.
La expresión "macromolécula", según se
utiliza en la presente, se pretende que incluya compuestos que
tienen un peso molecular comprendido en la gama de alrededor de
10.000 a alrededor de 250.000, y los que tienen pesos moleculares
comprendidos en la gama de 50.000 a 200.000, así como también los
que tienen pesos de molécula comprendidos en la gama de 100.000 a
150.000.
Actualmente se prefiere que los materiales que
se utilizan en la mezcla de reacción, incluyendo los monómeros,
co-monómeros, incrementadores de difusión, y
similares, sean biológicamente compatibles. Es decir, estos
materiales son con preferencia biológicamente inertes, es decir, no
tienen un efecto significativo sobre los animales, o sobre el
cuerpo humano. En realizaciones particularmente preferidas, los
materiales han sido previamente aprobados en cuando a su uso en
animales por la USDA y/o para su uso en los humanos por la FDA, o
por agencias equivalentes. Sin embargo, tal aprobación reguladora
previa no es requisito. Dentro de la capacidad de los expertos en
la materia está el hecho de seleccionar materiales adecuados,
incluyendo los que se describen a continuación.
Un material polimerizable útil en la fabricación
de nuevos hidrogeles porosos homogéneos de la invención incluye una
amplia diversidad de compuestos hidrofílicos, etilénicamente
insaturados, en particular monómeros hidrofílicos tales como el
monoéster de ácido acrílico (por ejemplo, el ácido metacrílico) con
un compuesto polihidroxi que tiene un grupo hidroxilo esterificable
y al menos un grupo hidroxilo adicional tal como los polioles de
monoalquileno y de polialquileno de ácido metacrílico y de ácido
acrílico, por ejemplo, el 2-hidroxietil metacrilato
y acrilato, dietileno glicol metacrilato y acrilato, propileno
glicol metacrilato y acrilato, dipropileno glicol metacrilato y
acrilato, glicidil metacrilato y acrilato, gliceril metacrilato y
acrilato, y similares; las 2-alquenamidas, por
ejemplo la acrilamida, metacrilamida, y similares; las acrilamidas y
metacrilamidas de N-alquil y
N,N'-dialquil sustituidas tales como la
N-metilmetacrilamida,
N,N'-dimetilmetacrilamida, y similares; la
N-vinilpirrolidona; la
N-vinilpirrolidonas alquil sustituidas, por ejemplo,
la N-vinilpirrolidona metil sustituida; la
N-vinilcaprolacatama; la
N-vinilcaprolactama alquil sustituida, por ejemplo
la
N-vinil-2-metilcaprolactama,
la
N-vinil-3,5-dimetilcaprolactama,
y similares. Otros monómeros adecuados incluyen los que se describen
en la Patente US núm. 4.303.066 (línea 36), et seq. En una
realización deseada, los co-monómeros son una mezcla
formada por al menos dos de los monómeros hidrofílicos que
anteceden. Alternativamente, los co-monómeros son
una mezcla formada por al menos un monómero hidrofílico y al menos
un monómero hidrofóbico.
En una realización actualmente preferida, un
monómero hidrofílico preferido es el 2-hidroxietil
metacrilato
(HEMA). Mediante el término "unidad(es) HEMA" se indica la estructura:
(HEMA). Mediante el término "unidad(es) HEMA" se indica la estructura:
recurrente en el polímero obtenido
por polimerización de material hidrofílico que contiene
2-hidroxietil metacrilato ("HEMA"). Los
co-monómeros actualmente preferidos útiles en la
invención incluyen HEMA y N,N'-dimetilacrilamida o
HEMA y ácido metacrílico. Todavía otros monómeros y
co-monómeros adecuados pueden ser seleccionados
fácilmente entre los conocidos en el estado de la
técnica.
Los agentes útiles de formación de enlace
cruzado que pueden ser incluidos en el medio de reacción
polimerizable incluyen, por ejemplo, los compuestos
polietilénicamente insaturados que tienen al menos dos sitios
etilénicamente polimerizables, tales como loa compuestos di-, tri-
y tetra-etilénicamente insaturados, en particular,
los agentes de formación de enlace cruzado
tri-insaturados con/sin compuestos de formación de
enlace cruzado di-insaturados, por ejemplo, el
divinilbenceno, etileno glicol dimetacrilato y diacrilato, propileno
glicol dimetacrilato y diacrilato, y los ésteres di-, tri- y
tetra-acrilato o metacrilato de los siguientes
polioles: trietanolamina, glicerol, pentaeritritol,
1,1,1,-trimetilopropano, y otros. Otros agentes adecuados de
formación de enlace cruzado pueden ser seleccionados fácilmente por
un experto en la materia.
Los incrementadores de difusión útiles en la
invención se mezclan con los materiales polimerizables, y con
preferencia se distribuyen o dispersan uniformemente (por ejemplo,
mediante mezcla, rotación, etc.) en la mezcla de reacción, pero no
polimerizan en sí mismos. Por el contrario, siguiendo la reacción de
polimerización, se forma poros que contienen estos incrementadores
de difusión en el interior del material hidrogel polimerizado. Así,
los incrementadores de difusión son líquidos a la temperatura
ambiente y/o corporal, tanto antes como después de la reacción de
polimerización. Estos compuestos incluyen alcohol de
tetrahidrofurfurilo, alcohol de ciclohexilo; dietileno glicol;
polietileno glicoles, glicerol, acetona, éter de etileno glicol
monometil, éter de etileno glicol monoetil; éter de etileno glicol
monobutil, éter de gliceril propilideno, dioxano; tetrahidrofurano;
etil acetato; dimetil sulfóxido, y alcohol de isopropilo. Otros
incrementadores de difusión pueden ser seleccionados por los
expertos en la materia, en particular entre aquellos compuestos que
son miscibles con los monómeros de partida y que son solubles en
agua.
Ventajosamente, y en contraste con los problemas
observados por la invención con los formadores de poro de la
técnica anterior, los incrementadores de difusión aquí descritos no
interfieren en homogeneidad durante la colada rotacional, y así
permiten la formación de hidrogeles más homogéneos que los descritos
en el estado de la técnica. Estas ventajas son particularmente
evidentes cuando se utiliza colada giratoria o rotacional para
preparar los artículos de la invención.
De acuerdo con el procedimiento de la invención,
se forma una mezcla polimerizable mezclando los
co-monómeros descritos en lo que antecede con un
formador de enlace cruzado y un incrementador de difusión. De forma
adecuada, desde alrededor de un 50% hasta alrededor de un 95%,
alrededor de un 60% a alrededor de un 90%, o alrededor de un 75% a
alrededor de un 85%, en peso, de los monómeros polimerizables, está
incluido en la mezcla. En general, el formador de enlace cruzado se
añade en una cantidad comprendida en la gama de alrededor de un
0,1% a alrededor de un 5%, alrededor de un 0,5% a alrededor de un
3%, y alrededor de un 1%, en peso, de la mezcla. Los
incrementadores de difusión están generalmente incluidos en una
cantidad de alrededor de un 1% a alrededor de un 50%, alrededor de
un 5% a alrededor de un 40%, alrededor de un 10% a alrededor de un
30%, o alrededor de un 20%, en peso, de la mezcla.
Con preferencia, la reacción de polimerización
se realiza en una columna de polimerización tal como un tubo hueco
adecuado, fabricado con diversos materiales tales como plástico, por
ejemplo polietileno, polipropileno y poliestireno; vidrio, y
similares. Las áreas formadoras de enlace cruzado del interior de la
columna son de forma circular y del mismo diámetro. En
realizaciones preferidas, la columna se fabrica a partir de un
material que no impedirá la transmisión de radiación hacia la zona
de polimerización de la columna, Vidrio, tal como Pírex, es el
material preferido para la columna de polimerización cuando se
utiliza radiación con/sin iniciador(es) y/o
catalizador(es).
La reacción de polimerización puede ser llevada
a cabo en volumen o con un solvente inerte. Los solventes adecuados
incluyen agua; solventes orgánicos tales como alcoholes monohídricos
alifáticos inferiores solubles en agua, así como también alcoholes
polihídricos, ejemplo, glicol, glicerina, dioxano, etc., y mezclas
de los mismos.
Los compuestos útiles en la catálisis de los
compuestos instaurados etilénicamente polimerizables incluyen
compuestos de radicales libres y/o los iniciadores del tipo
utilizado habitualmente en la polimerización de vinilo tal como los
peróxidos orgánicos, percarbonatos, peróxidos de hidrógeno, y
sulfatos de metal alcalino. Ejemplos ilustrativos incluye: cumeno
hidroperóxido, 5-butil hidroxiperóxido, benzoil
peróxido, bis(4,1-butilciclohexil)
dicarbonato, peróxido de hidrógeno,
2,4-diclorobenzoil peróxido, acetil peróxido,
di-n-propil peroxidicarbonato,
di-t-butil peróxido,
di-sec-butil peroxidicarbonato,
sulfato de amonio, sulfato de potasio, y sulfato de sodio. Un
catalizador preferido es uno que sea efectivo a temperatura
moderadamente baja, tal como a alrededor de
20-80ºC, tal como el ter-butil
peroctoato, benzoil peróxido, y di-(sec-butil)
peroxidicarbonato.
Se puede emplear también Un catalizador de
polimerización redox convencional. La ventaja de la iniciación
redox consiste ñeque la reacción se produce a velocidades razonables
a temperaturas bajas, por ejemplo, de 0ºC a 50ºC. Se conoce en el
estado de la técnica un gran número de pares
reductor-oxidante que producen radicales libres.
Los ejemplos incluyen bisulfato de socio y persulfato de amonio,
tiosulfato de sodio y persulfato de potasio, y similares.
Con preferencia, la polimerización de los
compuestos etilénicos puede verse afectada por la utilización de
radiación, por ejemplo ultravioleta (U.V.), rayos X, radiación
gamma, microondas, u otras formas de radiación bien conocidas. Un
catalizador preferida para la curva con U.V. es el benzoín metil
éter (BME).
Los catalizadores y/o los iniciadores y/o la
radiación, se emplean en una cantidad catalíticamente efectiva para
optimizar la reacción de polimerización.
El xerogel (es decir, el hidrogel anterior a la
hidratación) formado a partir de la polimerización de la mezcla de
reacción descrita en lo que antecede, es sólido a la temperatura
ambiente y/o corporal, que forma una matriz de enlace cruzado.
Cuando se expone a un medio acuoso, el xerogel absorberá el fluido
acuoso y se transformará en un hidrogel que contiene poroso que
están dispersados de forma relativamente uniforme a través de la
matriz de hidrogel. De forma adecuada, los poros formados en el
hidrogel son de un tamaño comprendido en la gama que va desde 10
Angstroms
(1 x 10^{-9}) hasta varias micras. Otras gamas adecuadas incluye desde 50 Angstroms hasta 0,1 micras, y desde 0,1 micras hasta 1 micra. Cuando la molécula de suministro es una macromolécula, el tamaño de poro está adecuadamente por encima de 50 Angstroms. Según se ha descrito aquí, los poros contienen incrementadores de difusión.
(1 x 10^{-9}) hasta varias micras. Otras gamas adecuadas incluye desde 50 Angstroms hasta 0,1 micras, y desde 0,1 micras hasta 1 micra. Cuando la molécula de suministro es una macromolécula, el tamaño de poro está adecuadamente por encima de 50 Angstroms. Según se ha descrito aquí, los poros contienen incrementadores de difusión.
El hidrogel no se disuelve con la exposición al
agua, permite el empapamiento de agua. Cuando un hidrogel alcanza su
máximo nivel de hidratación, el contenido de agua del hidrogel se
conoce como "contenido de agua de equilibrio".
El porcentaje de contenido de agua del hidrogel
(cualquier estado de hidratación), se determina como sigue:
% EWC =
\left(\frac{\text{Peso de hidrogel - Peso de Polímero Seco
(Xerogel)}}{\text{Peso de
hidrogel}}\right)
De manera adecuada, un hidrogel de la invención
tiene un valor EWC comprendido en la gama de entre alrededor de un
20% y alrededor de un 90%, alrededor de un 35% y alrededor de un
85%, o alrededor de un 50% y alrededor de un 80%, según se desee.
Ventajosamente, los hidrogeles de la invención tienen un valor EWC
incrementado, si se compara con los hidrogeles equivalentes sin
incrementadores de difusión. Tales mejoras en el valor de EWC
corresponden con un incremento de la velocidad de liberación.
Es la capacidad del hidrogel para hincharse con
el agua, y de ese modo, incrementar el área entre los enlaces
cruzados, lo que permite el paso de agentes activos. Controlando el
nivel de hidratación, es posible controlar la velocidad de paso de
esos agentes activos a través de la matriz hidrogel hacia el entorno
circundante, por ejemplo, el cuerpo. Los inventores han encontrado
que el uso de incrementadores de difusión, según se ha descrito en
la presente, facilita el paso de agentes activos macromoleculares.
Más en particular, durante la hidratación del hidrogel, los
incrementadores de difusión realizan la lixiviación del hidrogel
hacia el entorno circundante, permitiendo de ese modo que los poros
se llenen de agua procedente del entorno circundante. La presencia
de los incrementadores de difusión aquí descritos, permite la
formación de poros, que son más grandes que los encontrados en
ausencia de los mismos. Normalmente, los incrementadores de difusión
particularmente deseados incluyen solución salina, agua isotónica,
y solución salina tamponada de fosfato. Estos poros proporcionan
mayores espacios que permiten el paso de agentes activos
macromoleculares hacia el entorno circundante. Además, los
hidrogeles se caracterizan por su baja reactividad, y son
suficientemente flexibles como para mimetizar el tejido
circundante. Por lo tanto, estos hidrogeles resultan muy adecuados
para uso en los animales, particularmente en los mamíferos, y más
particularmente, en el cuerpo
humano.
humano.
De ese modo, en una realización actualmente
preferida, los hidrogeles de la invención se utilizan en la
producción de dispositivos de suministro de medicamento.
Los dispositivos de liberación de medicamento de
la invención son adecuados para la liberación de grandes proteínas
bioactivas naturales o recombinantes que incluyen aunque sin
limitación, factores de crecimiento, interferones, interleuquinas,
factor de simulación de colonia macrófaga de granulocito
(GM-CSF), factores neurotróficos, y similares.
Estos dispositivos son también adecuados para la liberación de
moléculas más pequeñas, incluyendo los compuestos biológicos y
químicos, y pueden adaptados fácilmente para el suministro de
combinaciones de los diversos tipos de proteínas y de los
compuestos descritos en lo que antecede.
La cantidad de agente activo empleado en los
dispositivos de suministro de medicamento de la invención dependerá
no solo de la dosis diaria deseada, sino también del número de días
que se debe mantener el nivel de dosificación. Aunque esta cantidad
puede ser calculada empíricamente, la dosis real suministrada es
también una función de cualquier interacción con los materiales y
el portador, si se emplea en el dispositivo.
En diversas realizaciones, el novedosos
dispositivo de suministro de medicamento puede contener un portador
farmacéuticamente aceptable que puede estar en forma de medios de
suspensión, solventes, sistemas acuosos, y substratos sólidos o
matrices.
Los medios de suspensión y los solventes útiles
como portador incluyen, por ejemplo, aceites tales como aceite de
silicona (en particular, de grado médico), aceite de maíz, aceite de
ricino, aceite de cacahuete y aceite de sésamo; productos de
condensación del aceite de ricino y de óxido de etileno que combinan
alrededor de 30 a 35 moles óxido de etileno por mol de aceite de
ricino; triésteres de gliceril líquidos de ácido graso de peso
molecular más bajo; alcoholes inferiores; glicoles; polialquileno
glicoles.
Los sistemas acuosos incluyen, por ejemplo, agua
estéril, solución salina, dextrosa, dextrosa en agua o solución
salina, y similares. La presencia de electrolitos en los sistemas
acuosos puede tender a rebajar la solubilidad de del medicamento
macromolecular en los mismos.
Los substratos sólidos o matrices incluyen, por
ejemplo, almidón, gelatina, azúcares (por ejemplo, glucosa), gomas
naturales (por ejemplo, acacia, alginato de sodio, carboximetil
celulosa), y similares. El portador puede contener también
adyuvantes tales como agentes conservantes, estabilizantes, agentes
de mojado y emulsificantes, y
similares.
similares.
El líquido de hidratación útil en la puesta en
práctica de la invención típicamente un líquido que simula el
entorno en el que va a ser liberado el compuesto activo, por
ejemplo, fluido corporal, agua estéril, fluido lagrimal, solución
salina fisiológica, solución tamponada de fosfato, y similares.
Aunque líquidos distintos del agua son útiles como líquido de
hidratación, el grado al que se hidrata una membrana hidrofílica se
conoce como su "contenido de agua".
Los dispositivos de la invención dan como
resultado una liberación prolongada de medicamentos macromoleculares
durante amplios períodos de tiempo. Este período de tiempo puede
estar comprendido en la gama que va desde varios días hasta unos
pocos años, por ejemplo, desde una semana hasta 3 años dependiendo
del régimen de administración deseado. Con preferencia, el tiempo
de liberación será de alrededor de 1 semana a 18 meses, y más largo.
Se comprende que este factor de tiempo es una variable que depende
de la membrana de proporción de liberación que se elija, de la
solubilidad del compuesto activo en el medio líquido, y de otras
consideraciones bien conocidas por los expertos en la materia.
Los procedimientos para determinar el perfil de
liberación (es decir, el tiempo de retardo, la proporción de
liberación y la duración) de una composición macromolecular desde el
dispositivo de suministro de la invención, son bien conocidos, e
incluyen el uso de la Primera Ley de Difusión de Fick. Véase, por
ejemplo, la Patente U.S. 5.266.325.
Los nuevos dispositivos de suministro de
medicamento, en un aspecto preferido, son altamente útiles en la
liberación retardada/prolongada e inmediata/prolongada de agentes
activos en animales, por ejemplo, humanos, perros ovejeros, gatos,
pavos, ganado vacuno, etc. La "liberación retardada/prolongada"
se define como el retardo en la liberación de un agente activo
hasta después de su colocación en un entorno de suministro, seguido
de una liberación prolongada, preferentemente de orden cero, del
agente en un instante posterior. La "liberación
inmediata/prolongada" se define como el comienzo de la liberación
de agente activo inmediatamente, o pronto, después de la colocación
en un entorno de suministro, seguido de la liberación prolongada de
agente activo. Otras aplicaciones de la presente invención incluyen
la liberación controlada en los campos industrial, agrícola y
doméstico.
En aspectos preferidos, los dispositivos de
suministro de medicamento de la invención son pequeños implantes de
forma cilíndrica que contienen dentro de su núcleo un agente activo
tal como una composición macromolecular de las aquí discutidas, y
opcionalmente, un portador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la invención se refiere a un
dispositivo de suministro susceptible de liberación
retardada/prolongada de dosificaciones terapéuticas de un agente
activo en un entorno de suministro acuoso.
Las composiciones macromoleculares de esta
invención estarán presentes en las composiciones de liberación
retardada/prolongada en cantidades variables, dependiendo del efecto
deseado.
En una realización actualmente preferida, se
prepara un vehículo, tal como un cartucho, en el que los hidrogeles
de la invención forman las paredes de una cavidad que contiene el
agente activo. Una cantidad predeterminada de un compuesto en sí
conocido o en forma de mezcla con un material inerte, no tóxico, o
como suspensión en un medio no tóxico, por ejemplo, aceite de
silicona de grado médico, se introduce en la cavidad para rellenar
parcialmente el núcleo. El vacío existente en el núcleo se sella a
continuación para evitar fugas hacia, o hacia fuera de, la
vesícula. Con preferencia, esto puede realizarse introduciendo
materi8al polimerizable suficiente en el vacío para cubrir la capa
de material inerte, o para rellenar sustancialmente o completamente
el vacío y efectuar a continuación una reacción polimerizable para
formar un tapón de polímero hinchable en agua, insoluble en agua,
que sella la abertura de la vesícula. El tapón de polímero
hidrofílico, tras la hidratación máxima, tendrá un valor de
contenido de agua de equilibrio de la vesícula hidrofílica. Con la
utilización de material polimerizable que comprende
monómero(s) etilénicamente insaturado(s) y
agente(s) de formación deseable de enlace cruzado, se puede
obtener un tapón de polímero injertado en la superficie interna de
la vesícula.
En una realización actualmente preferida, los
cartuchos hidrofílicos se preparan mediante colada rotacional de
material polimerizable en un molde tubular, según se describe en las
Patentes US 5.266.325 y 5.292.515. De forma resumida, el radio
interno del tubo es de aproximadamente 1,2-1,3 mm, y
puede ser mayor. El tubo se hace girar en torno a su eje
longitudinal que se mantiene paralelo al suelo. Las velocidades
rotacionales son del orden de 2150 rpm, aunque se podrían utilizar
velocidades mayores o menores, por ejemplo 1000 rpm o menores de
3000 rpm y más. Los tubos están fabricados con polietileno,
polipropileno, vidrio, u otros materiales adecuados. Cuando la
mezcla polimerizable del interior del tubo giratorio se ha
estabilizado con una forma predeterminada, se dirige a continuación
luz U.V. a una distancia menor de 33 cm (un pie) al tubo giratorio
durante varios minutos, por ejemplo alrededor de 7 minutos, para
polimerizar la mezcla en el producto conformado. El producto
conformado se cura y se recuece como sigue:
- Curado Térmico: 60 minutos a 65ºC
- Post-curado: 30 minutos a 95ºC
- Recocido: 30 minutos a 115ºC con enfriamiento gradual a 25ºC.
Tras la conformación y el pulimentado del
extremo cerrado del cartucho con un perfil cilíndrico de forma oval,
se obtienen pequeños objetos de forma cilíndrica que tienen
superficies cilíndricas lisas, sin rayados. Las dimensiones de los
cartuchos son como sigue: radio interno de 0,98 mm; radio externo de
1,3 mm; longitud de 25 mm.
En realizaciones preferidas, los pequeños
dispositivos de suministro de medicamento pueden ser implantados
subcutáneamente en un ser humano o en otro animal mediante
perforación. Tales dispositivos están caracterizados por una
longitud de 10-50 mm, o menos (por ejemplo,
6-9 mm), un diámetro externo de 2-5
mm, o menos (por ejemplo, 1,5-1,9 mm). Las
dimensiones del cartucho pueden variar fuera de los límites
establecidos anteriormente dependiendo, en particular, de la
aplicación médica de que se trate. Animales tales como las ovejas,
las vacas, las cabras, el ganado vacuno, y los animales grandes en
general, pueden tolerar la implantación mediante perforación de
dispositivos de suministro de medicamento de dimensiones más
grandes. La implantación puede ser llevada a cabo mediante otros
medios, por ejemplo con cirugía abierta.
Los objetos de forma cilíndrica lisos, sin
rayados, de diversas longitudes, por ejemplo hasta 25 cm o más
largos, pueden ser preparados de acuerdo con las enseñanzas de la
presente. Tales objetos, en estado hidratado o plasticizado con un
material biocompatible, no tóxico, pueden ser conformados con las
configuraciones deseadas. La forma de anillo puede usarse como
pesarios, implantes quirúrgicos, etc. Incluso pueden prepararse
otros dispositivos de suministro de medicamento utilizando técnicas
conocidas por los expertos en la materia.
Los ejemplos que siguen se proporcionan para
ilustrar la invención.
Se preparó una mezcla monomérica que comprendía
el 92,5% de 2-HEMA, 2% de ácido metacrílico, 5% de
propileno glicol y 0,5% de etileno glicol dimetacrilato. El
2-HEMA fue purificado previamente mediante
destilación en vacío. A la mezcla resultante, se añadió un 0,2% de
benzoín metil éter, y se disolvió.
Se preparó un cartucho de implante esencialmente
según se describe en el documento US 5.266.325. Más en particular,
la mezcla fue desoxigenada mediante nitrógeno burbujeante a través
de la misma durante 10 minutos. Para evitar la polimerización
prematura, la mezcla fue protegida frente a la luz. Un extremo de un
tubo de polipropileno (65 mm de longitud y un d_{i} de 2,5 mm),
fue taponado con un sellante de silicona; El otro extremo del tubo
fue sellado con un tapón hecho por inyección de una pequeña cantidad
de la mezcla anterior, que fue curada bajo una lámpara de UV
durante 5 minutos. Utilizando una jeringa llena con la citada
mezcla, el tapón de silicona fue punzonado y el tubo fue llenado
con la mezcla hasta una altura de 10 mm desde la parte superior. El
tubo fue insertado en una pinza para torno y se hizo girar (eje de
giro paralelo al suelo) a aproximadamente 2200 rpm. La fuerza
centrífuga creada por el tubo giratorio provocó el desplazamiento
radialmente hacia fuera de la mezcla para adoptar una configuración
de líquido de cilíndrico hueco predeterminada (es decir, un tubo
hueco de mezcla líquida polimerizable)- El tubo giratorio fue
expuesto a continuación a luz UV durante 7 minutos para polimerizar
el "tubo líquido" en un tubo hidrofílico sólido (cartucho). El
cartucho del interior del tubo de polipropileno fue
post-curado durante 14 horas 1 65ºC, seguido de uno
adicional de 40 minutos a 105ºC, y recocido a 116ºC durante 40
minutos, y después enfriado lentamente hasta 22ºC.
El cartucho fue expulsado del tubo,
inspeccionado en cuanto a los defectos, y cortado a una longitud de
30 mm. Se obtuvo un cartucho de plástico de dimensiones precisas,
fabricado con un 93,5 de HEMA homogéneo de enlace cruzado / 2% de
ácido metacrílico / 5% de polietileno glicol / 0,5% de polímero de
etileno glicol dimetilacrilato, caracterizado por unidades
hidrofílicas recurrentes. Se registró el peso del cartucho.
Este cartucho se encuentra disponible para su
llenado con un agente activo mediante su envasado hermético a una
altura de 20 mm. El espacio vacío del cartucho se llenó con la
mezcla monomérica mencionada anteriormente. Parte del cartucho que
contenía el agente activo se cubrió con hoja de aluminio. El
cartucho se colocó a continuación en la pinza y se hizo girar
lentamente (eje de giro del cartucho paralelo al suelo) bajo una
lámpara de UV durante 5 minutos para efectuar la polimerización de
la mezcla. El post-curado del tapón de polímero se
efectuó por mantenimiento del cartucho a 50ºC durante 18 horas. El
producto final es un dispositivo de suministro de medicamento.
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Se preparó y se procesó una mezcla monomérica
que comprendía el 74,5% de 2-HEMA, 20% de
N,N'-dimetilacrilamida (N,N'-DMA),
5% isopropil alcohol, y 0,5% de etileno glicol dimetacrilato, como
en el ejemplo 1.
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Ejemplos
3-5
Se prepararon y procesaron, como en el ejemplo
1, mezclas monoméricas que comprendían 2-HEMA, ácido
metacrílico y polietileno glicol 200 (PEG 200) en las relaciones
que se muestran en la Tabla que sigue. (Los niveles de catalizador
y de formador de enlace cruzado, se mantuvieron constantes).
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Ejemplos
6-8
Se prepararon y procesaron, como en el ejemplo
1, mezclas monoméricas que comprendían 2-HEMA,
N,N'-DMA e isopropil alcohol (IPA) en las
proporciones que se muestran en la Tabla que sigue. (Los niveles de
catalizador y de formador de enlace cruzado se mantuvieron
constantes).
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los ejemplos anteriores pueden ser también
catalizados mediante catalizadores de radicales libres, tal como
benzoil peróxido, en lugar del iniciador de UV, tal como benzoín
metil éter (BME). Dichos catalizadores adecuados están
relacionados, por ejemplo, en el documento US 5.266.325. En este
caso, la lámpara de UV utilizada junto con el iniciador de UV, es
decir, el BME, puede ser reemplazada por una lámpara de calor, o la
porción giratoria del aparato de colada giratoria puede estar
encerrada en el interior de una columna de calentamiento.
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Se evaluaron polímeros y dispositivos de
liberación de medicamento realizados a partir de dos de los ejemplos
relacionados.
Se utilizaron los hidrogeles de los ejemplos 5 y
8 para demostrar el efecto de los incrementadores de difusión sobre
las propiedades del polímero. Puesto que el incremento del tamaño
del poro de hidrogel debido a los incrementadores puede dar como
resultado un aumento del grado de hidratación del hidrogel, el
contenido de agua de equilibrio (EWC) de los polímeros preparados
de acuerdo con la invención (es decir, con los incrementadores de
difusión) se comparó con el de los polímeros equivalentes carentes
de incrementadores de difusión. Los resultados que se muestran en
la tabla que sigue ilustran que el efecto sobre los contenidos de
agua puede ser en algunos casos totalmente drástico.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los polímeros de los ejemplos 5 y 8 fueron
utilizados también para fabricar dispositivos de liberación
subcutánea de medicamento, para la liberación de Lisozima (un a
proteína de peso molecular 14,6 kD que se utiliza con frecuencia
como modelo para comprobación de los dispositivos de suministro)
[#L6876, Sigma-Aldrich Co]. De nuevo, se utilizaron
ambos polímeros modificado y no modificado, y se evaluaron las
velocidades de liberación. Las Figuras 1 (Ejemplo 5) y 2 (Ejemplo
8) muestran que se puede obtener un incremento de hasta 30 veces en
las velocidades de liberación de Lisozima a partir de dispositivos
modificados con incrementadores de difusión en comparación con sus
equivalentes de polímero no modificado.
Entre los agentes de aumento de difusión
comprobados, el isopropil alcohol (Ejemplo 8) demostró ser el más
efectivo en términos de incremento del contenido de agua de
equilibrio y de la mejora correspondiente en cuanto a velocidades
de liberación (según se evaluó con Lisozima).
Otra demostración de la efectividad de estos
modificadores en el aumento de la liberación de grandes moléculas
fue el efecto de presión osmótica observado. En el caso de implantes
realizados sin incrementadores de difusión, los implantes de
Lisozima se inflaron debido al aumento interno de la presión
osmótica que, en algunos casos, dio como resultado la destrucción
(estallido) del implante. Esto no se observó en los implantes
modificados, lo que indica que se alcanzó la cinética de liberación
de equilibrio y que se igualó la presión osmótica.
Claims (19)
1. Un procedimiento para preparar un hidrogel
poroso homogéneo para el suministro prolongado de medicamentos,
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
(a) formar una mezcla líquida polimerizable que
contiene entre un 60 por ciento en peso y un 90 por ciento en peso
de co-monómeros polimerizables, en el que al menos
uno de los co-monómeros es hidrofílico, entre un
0,1 por ciento en peso y un 5 por ciento en peso de un formador de
enlace cruzado, y entre un 10 por ciento en peso y un 40 por ciento
en peso de un incrementador de difusión de líquido elegido en el
grupo consistente en tetrahidrofurfuril alcohol, ciclohexil
alcohol, dietileno glicol, polietileno glicoles, glicerol, acetona,
etileno glicol monometil éter, etileno glicol monoetil éter, etileno
glicol monobutil éter, gliceril isopropilideno éter, dioxano,
tetrahidrofurano, etil acetato, dimetil sulfóxido, e isopropil
alcohol, que es miscible con los co-monómeros,
y
(b) formar un hidrogel útil para la liberación
prolongada de macromoléculas, que consiste en un copolímero
homogéneo que tiene poros regularmente espaciados a través del
mismo, y un valor de contenido de agua de equilibrio (EWC)
comprendido en la gama del 35% al 85%.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que los co-monómeros
comprenden al menos un monómero elegido en el grupo consistente en
2-hidroxietil metacrilato (HEMA),
N,N'-dimetilacrilamida, ácido metacrílico, ácido
acrílico, N-isopropilacrilamida, vinil pirrolidina,
hidroxipropil metacrilato, y acrilatos.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el hidrogel es un copolímero
homogéneo que tiene un valor de EWC comprendido en la gama del 75%
al 85%.
4. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho hidrogel
se forma mediante colada rotacional.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el hidrogel tiene un valor de EWC
comprendido en la gama del 50% al 80%.
6. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho formador
de enlace cruzado se elige en el grupo consistente en etileno glicol
dimetacrilato y trimetilol propano trimetacrilato.
7. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la citada mezcla
líquida polimerizable comprende además un iniciador por
ultravioleta.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el iniciador por ultravioleta es benzoín
metil éter.
9. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicha mezcla
líquida polimerizable comprende además pares de catalizador de
polimerización de reductor-oxidante.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que dichos pares de
reductor-oxidante se eligen en el grupo consistente
en (a) persulfato de sodio y amonio, y (b) persulfato de sodio y
potasio.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dichos co-monómeros
comprenden 2-hidroxietil metacrilato (HEMA), y
dicho hidrogel se forma según un cartucho que tiene paredes de
espesor uniforme que definen un depósito, en el que dicho cartucho
es útil para la liberación prolongada de macromoléculas que tienen
un peso molecular de hasta 100.000.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que dicha mezcla líquida polimerizable
contiene entre el 80 por ciento en peso y el 90 por ciento en peso
de co-monómeros.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que los co-monómeros
comprenden además un co-monómero elegido en el
grupo consistente en ácido metacrílico y
N,N'-dimetilacrilamida.
14. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que el incrementador de difusión está
presente en una cantidad de entre el 10 por ciento en peso y el 30
por ciento en peso.
15. Un procedimiento para la preparación de un
dispositivo de suministro para la liberación prolongada de un
agente activo desde el mismo, que comprende:
(a) formar una mezcla líquida polimerizable que
contiene entre el 60 por ciento en peso y el 90 por ciento en peso
de co-monómeros polimerizables, en la que al menos
uno de los co-monómeros es hidrofílico, entre el
0,1 por ciento en peso y el 5 por ciento en peso de un formador de
enlace cruzado, y entre el 10 por ciento en peso y el 40 por ciento
en peso de un incrementador de difusión de líquido elegido en el
grupo consistente en tetrahidrofurfuril alcohol, ciclohexil
alcohol, dietileno glicol, polietileno glicoles, glicerol, acetona,
etileno glicol monometil éter, etileno glicol monoetil éter, etileno
glicol monobutil éter, gliceril isopropilideno éter, dioxano,
tetrahidrofurano, etil acetato, dimetil sulfóxido, e isopropil
alcohol, que es miscible con los co-monómeros;
(b) formar un hidrogel útil para la liberación
prolongada de macromoléculas, que consiste en un copolímero
homogéneo que tiene poros espaciados regularmente a través del
mismo, y un valor de contenido de agua de equilibrio (EWC)
comprendido en la gama del 35% al 85%;
(c) conformar dicho hidrogel según un cartucho
que tiene paredes de espesor uniforme que definen un depósito, que
es útil para la liberación prolongada de macromoléculas que tienen
un peso molecular de hasta 100.000;
(d) introducir agente activo, y opcionalmente,
un portador farmacéuticamente aceptable, en el depósito del
hidrogel preparado de acuerdo con la reivindicación 1 o la
reivindicación 11;
(e) introducir al menos un monómero líquido
polimerizable en la porción superior del depósito en una cantidad
como para rellenar el depósito, teniendo dicho monómero líquido un
valor de contenido de agua de equilibrio en su estado polimerizado
que excede el valor de contenido de agua de equilibrio del cartucho,
y
(f) polimerizar dicho monómero para sellar la
abertura del depósito con un tapón de polímero hinchable en agua,
insoluble en agua, para formar un dispositivo de suministro que
proporcione una liberación predeterminada del agente activo.
16. Un hidrogel que comprende una matriz de
copolímero que tiene poros, en la que dichos poros contienen un
incrementador de difusión de líquido elegido en el grupo consistente
en tetrahidrofurfuril alcohol, ciclohexil alcohol, dietileno
glicol, polietileno glicoles, glicerol, acetona, etileno glicol
monometil éter, etileno glicol monoetil éter, etileno glicol
monobutil éter, gliceril isopropilideno éter, dioxano,
tetrahidrofurano, etil acetato, dimetil sulfóxido, e isopropil
alcohol, dichos incrementadores de difusión de líquido no
polimerizan, y dicho incrementador de difusión de líquido
constituye entre el 10% y el 40% en peso del peso total del hidrogel
con anterioridad a su exposición al agua, con lo que dicho hidrogel
tiene poros separados regularmente a través de la matriz, y dicho
hidrogel tiene un contenido de agua de equilibrio (EWC) comprendido
en la gama del 35% al 85% tras su exposición al agua.
17. Un hidrogel de acuerdo con la reivindicación
16, en el que los poros tienen, cada uno de ellos, un diámetro de
10 Angstroms a 1 micra.
18. Un hidrogel de acuerdo con la reivindicación
16, en el que el incrementador de difusión está presente en una
cantidad de un 10% a un 20% en peso.
19. Un dispositivo de suministro que comprende
un depósito de hidrogel según se reivindica en una cualquiera de
las reivindicaciones 16 a 18, que contiene un agente activo, y que
está sellado con un polímero hinchable en agua, insoluble en agua,
siendo dicho dispositivo de suministro susceptible de obtención
mediante el procedimiento de la reivindicación 15.
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