ES2310757T3 - Acidos grasos omega-3 para el tratamiento de la artrosis canina. - Google Patents
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Abstract
Utilización de EPA en la fabricación de un medicamento para prevenir o disminuir el proceso degenerativo del cartílago articular en un perro que tiene artrosis o en la fabricación de un medicamento para disminuir la probabilidad de que un perro desarrolle artrosis, en la que el medicamento comprende EPA a una concentración de, al menos, el 0,2% en peso y hay que administrar el medicamento al perro en una cantidad que proporciona al menos 27,5 mg de EPA/kg de masa corporal.
Description
Ácidos grasos omega-3 para el
tratamiento de la artrosis canina.
La artrosis es un enfermedad degenerativa de las
articulaciones que se produce con frecuencia en los humanos y en
los animales de compañía (Richardson et al., Vet. Clin.
North. Amer. Small Animal Practice, 27: 883-911,
1997; Curtis et al., Drug. Disc. Today, 9:
165-172, 2004). La enfermedad implica el deterioro
progresivo del cartílago articular con una inflamación mínima
(Schoenherr et al., en Small Animal Clinical
Nutrition, 4ª ed., Hand et al. Eds., Walsworth
Publishing Company, Marcelline, MO, 2000, 907-921;
Hedborn et al., Cell. Mol. Life. Sci. 59:
45-53, 2002; Pool, Front Biosci, 4:
D662-70, 1990). El tratamiento de la artrosis
incluye tratamientos farmacológicos, intervención quirúrgica,
administración de alimentos medicinales y tratamiento con dieta.
Sin embargo, los enfoques de tratamiento actuales se han centrado en
el alivio sintomático y, como tales, no han tenido un éxito
completo a la hora de tratar la enfermedad o de tratar las
enfermedades subyacentes. Por consiguiente, siguen siendo
necesarios nuevos métodos para tratar la artrosis en los humanos y
los animales de compañía.
La patente de los Estados Unidos
US-A-5.843.919 describe la
utilización de una combinación de glucosamina y un ácido graso
omega-3 cuya combinación se dice que es eficaz para
controlar los síntomas de la artritis. Particularmente, se indica
que la glucosamina es el condroprotector y que el ácido graso
omega-3 es un compuesto antiinflamatorio.
La patente internacional
WO-99/04762 se refiere a la mejora o el
mantenimiento de la concentración de ácidos grasos esenciales en la
membrana celular. En particular, se reivindica un efecto sinérgico
de un ácido graso esencial y un disulfuro biocompatible.
En el J. Nutr., vol. 132, 3003,
1684S-1636S se describe la utilización de mejillones
de labios verdes para mejorar los signos artríticos en los
perros.
El artículo en Canine Practice, vol. 17,
n.º 6, 1992, págs. 6 a 8 intenta describir el tratamiento de perros
que padecen artritis de cadera con complementos de ácidos
grasos.
En consecuencia, los inventores de la presente
memoria han tenido éxito a la hora de descubrir que la
administración de una cantidad eficaz de ácidos grasos
omega-3, en particular el ácido eicosapentaenoico
(EPA), puede proporcionar un nuevo método para el tratamiento de la
artrosis en los perros.
Por lo tanto, la presente invención se refiere
al uso del EPA en la fabricación de un medicamento para prevenir o
aliviar el proceso degenerativo del cartílago articular en un perro
que tiene artrosis, o en la fabricación de un medicamento para
disminuir la probabilidad de que un perro desarrolle artrosis, en el
que el medicamento comprende EPA a una concentración de al menos el
0,2% en peso y el medicamento se debe administrar al perro en una
cantidad que proporcione al menos 27,5 mg de EPA/kg de masa
corporal.
Preferiblemente, el medicamento comprende EPA a
una concentración de al menos el 0,3% en peso.
En una realización preferida, el medicamento
puede comprender una dieta que comprende EPA a una concentración de
al menos el 0,2% en peso o, preferiblemente, una concentración de al
menos el 0,3% en peso.
Los usos de la presente invención restauran un
funcionamiento casi normal de la articulación en un perro con
artrosis.
La presente invención incluye disminuir la
probabilidad de que un perro desarrolle artrosis y restaurar un
funcionamiento casi normal de la articulación en un perro con
artrosis al administrar al perro una composición que comprende EPA
en una cantidad de unos 37,5 mg/kg de masa corporal, unos 56,25
mg/kg de masa corporal, unos 75 mg/kg de masa corporal o unos 93,75
mg/kg de masa corporal. Las composiciones utilizadas pueden estar
comprendidas en una composición de alimento para animales, un
tratamiento para animales o un complemento para animales.
En varias realizaciones, las utilizaciones
pueden implicar tratar la artrosis o reducir los síntomas de la
enfermedad en un perro. Además, las utilizaciones pueden implicar
prevenir el desarrollo de la artrosis en un perro o prevenir o
paliar la aparición de síntomas de la enfermedad en el perro.
Las utilizaciones de la presente invención se
pueden basar adicionalmente en las composiciones que además
comprenden ácidos grasos omega-6 en una cantidad
total de no más del 3% en peso y/o una proporción de ácidos grasos
omega-6 por ácidos grasos omega-3 de
0,2 a 1,1 y/o una proporción de ácidos grasos
omega-6 por EPA de 1,0 a 12,5.
Esta presente utilización implica la
administración de ácidos grasos omega-3, en
particular el EPA, en el tratamiento de la artrosis y los síntomas
de estas enfermedades en los mamíferos y, en particular, en los
perros.
Los ácidos grasos omega-3,
también conocidos como ácidos grasos n-3, son un
grupo reconocido de ácidos carboxílicos grasos poliinsaturados. Por
lo general, los ácidos grasos omega-3 contienen de
12 a 26 átomos de carbono con dobles enlaces interrumpidos por
metileno. Los ácidos grasos omega-3 más importantes
desde el punto de vista fisiológico tienen de 18 a 22 carbonos de
longitud y la cadena es lineal. Los ácidos grasos
n-3 tienen un doble enlace entre los átomos de
carbono 3 y 4 medido desde el extremo metilo de la molécula. El
ácido eicosapentaenoico (EPA), el ácido docosahexaenoico (DHA) y el
ácido \alpha-linolénico (ALA) son ácidos grasos
n-3 importantes para tratar la artrosis en los
mamíferos, y el EPA es particularmente importante para tratar la
artrosis en los perros. También se pueden utilizar derivados de los
ácidos grasos omega-3 para tratar la artrosis. Los
expertos en la técnica conocen bien muchas clases de derivados.
Ejemplos de derivados adecuados son los ésteres, tales como los
ésteres de cicloalquilo(C_{1}-C_{30})
ramificados o sin ramificar y/o saturados o insaturados, en
particular, los ésteres de
alquilo(C_{1}-C_{6}) de ácidos grasos
omega-3, en particular el EPA.
Los ácidos grasos omega-3, y en
particular el EPA, se pueden administrar a un mamífero, y en
particular a un perro, por cualquiera de las vías de
administración, tales como, por ejemplo, oral, intranasal,
intravenosa, subcutánea y similares. La vía oral es especialmente
adecuada, y el EPA se puede administrar por vía oral en una dieta
húmeda o seca, bien incorporándolo dentro de la misma o sobre la
superficie de cualquier compuesto de la dieta, tales como por
pulverización, aglomeración, espolvoreado o precipitación sobre la
superficie. Puede estar presente en la dieta nutricional
propiamente dicha o en un tentempié, un complemento o una golosina.
También puede estar presente en la porción líquida de la dieta tal
como agua u otro líquido. El EPA se puede administrar como un
polvo, sólido o como un líquido, incluido un gel. Si se desea, el
EPA se puede administrar por vía oral en un alimento medicinal o
una forma farmacéutica tal como una cápsula, comprimido en forma de
cápsula, jeringuilla y similares. Dentro de la forma farmacéutica,
el EPA puede estar presente como un polvo o un líquido tal como un
gel. Se puede emplear cualquiera de los alimentos medicinales o
vehículos farmacéuticos, tal como agua, glucosa, sacarosa y
similares, junto con el EPA.
En algunas realizaciones, la presente invención
puede implicar composiciones de dieta con EPA, que están
esencialmente libres de DHA y/o ALA. Con la terminología
esencialmente libres de DHA o ALA o mezclas de los mismos se
pretende hacer referencia a que cualquiera o ambos DHA y ALA están
sustancialmente ausentes o que sólo están presentes pequeñas
cantidades insignificantes de alguno o los dos DHA o ALA, por
ejemplo, menos del 0,1%, menos del 0,03%, menos del 0,01%, menos
del 0,03% o menos del 0,001%. En las realizaciones que están
esencialmente libres de DHA y/o ALA, cualquier cantidad de DHA y/o
ALA presente se encuentra a una concentración suficientemente baja
de tal forma que no se produce un efecto significativo en un perro
con artrosis sobre la enfermedad artrósica, sobre la progresión de
la artrosis, o sobre los síntomas producidos por la artrosis.
El EPA es eficaz contra distintas formas de
artrosis así como otras formas de artritis, incluida la artritis
reumatoide.
El ácido graso omega-3 EPA actúa
previniendo el desarrollo de los procesos degenerativos en el
cartílago articular o paliando el proceso degenerativo y, por lo
tanto, mejora la articulación en los perros con artrosis o en los
perros que, si no, podrían padecer artrosis. Este efecto se añade a
la acción antiinflamatoria de los ácidos grasos
omega-3, que pueden ser de menor importancia en la
artrosis canina debido a que la inflamación afecta poco en la
artrosis.
La utilización de un procedimiento de explante
in vitro del cartílago articular de la rodilla, como se
demuestra en los ejemplos de más adelante, demostró que el EPA era
el único ácido graso omega-3 que disminuía
significativamente la inducción de la liberación de los
glucosaminoglucanos (GAG) del cartílago. En relación con la
prevención de daño en la articulación debido a la artrosis, un grupo
diana determinado de mascotas, especialmente perros, son los que se
necesitarían para tal asistencia preventiva en oposición a la
población general. Por ejemplo, las mascotas, especialmente perros
de raza grande, tales como el perro labrador, el rottweiler, el
pastor alemán y similares, son más propensos a padecer artrosis,
como se demuestra por ser más frecuentes en estas mascotas.
Adicionalmente, en las mascotas de más de seis (6) años,
especialmente los perros, aparece la artrosis con más frecuencia.
El EPA puede ser adicionalmente útil para tratar perros y gatos con
artrosis. También pueden acompañar al EPA otros ácidos grasos
omega-3 tal como el DHA o el ALA, así como ácidos
grasos omega-6, todos los cuales se pueden encontrar
en fuentes tales como aceites de pescado, en cantidades
relativamente grandes.
La cantidad de EPA que se debe emplear puede
variar sustancialmente. Como se muestra en los ejemplos posteriores,
se observa una verdadera respuesta a la dosis: cuanto más EPA se
administra, el efecto observado contra la artrosis es mayor. Por lo
general, un mínimo de al menos el 0,2% en peso basado en la cantidad
de una dieta nutritiva que satisfaga los requisitos usuales de un
perro o un gato al día. Por ejemplo, se puede emplear una cantidad
específica en la ración de alimentos nutritivos usuales al día o se
puede proporcionar la misma cantidad diaria al animal en una
golosina o complemento diario. Adicionalmente, se puede emplear una
combinación de estos métodos o de cualquier otro modo de
dosificación siempre y cuando se proporcione la cantidad eficaz de
EPA. El margen de cantidades de EPA incluye al menos el 0,2%, al
menos el 0,25%, al menos el 0,30%, al menos el 0,4%, al menos el
0,5%, al menos el 0,6% hasta el 2%, hasta el 2,25%, hasta el 2,5%,
hasta el 3%, hasta el 4% o hasta el 5% basándose en el peso. Se
debe destacar que todos los porcentajes de peso son sobre una base
de sustancia seca (BSS). El EPA es un ácido graso
omega-3. Generalmente, las proporciones del EPA o
del ácido graso omega-3 por ácido graso
omega-6 pueden variar significativamente. En varias
realizaciones, la proporción
omega-6:omega-3 puede ser de 1,10 a
0,2 de omega-6 por 1.0 de omega-3, o
de 1,08 a 0,42 de omega-6 por 1,0 de
omega-3 y, más particularmente, 0,2, 0,25, 0,3, 0,4,
0,5, 0,6, 0,8, 1,0 o más. En varias realizaciones, la proporción
omega 6:EPA puede ser de 12,5 a 1,0 de omega-6 por
1,0 de EPA, o de 12,4 a 1,12 de omega-6 por 1,0 de
EPA y más particularmente, 0,2, 0,25, 0,3, 0,4, 0,4, 0,6, 0,8, 1,0,
1,5, 2,0, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7,5, 10, 12,5 o mayor. La proporción
ácido araquidónico, AA, (un omega-6) por EPA puede
ser de 0,28 a 0,01 de AA por 1,0 de EPA, de 0,28 a 0,08 de AA por
1,0 de EPA y más particularmente, 0,01, 0,02, 0,04, 0,06, 0,08, 1,0,
1,5, 1,0, 1,5, 2,8 o más.
El ácido graso omega-3, y en
particular el EPA, se puede administrar en cantidades calculadas
como mg/kg masa corporal. Así, por ejemplo, se puede esperar que un
perro de 20 kg consuma 275 g de dieta al día. Cantidades de EPA en
la dieta de 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 4%,
aproximadamente el 0,5% o aproximadamente el 0,6% en peso servirían
para administrar al perro 27,5 mg/kg de masa corporal, 41,25 mg/kg
de masa corporal, 55 mg/kg de masa corporal, 68,75 mg/kg de masa
corporal o 82,5 mg/kg de masa corporal, respectivamente. Más
particularmente, se puede administrar el EPA en una cantidad de 20
mg/kg de masa corporal, 28 mg/kg de masa corporal, 30 mg/kg de masa
corporal, 40 mg/kg de masa corporal, 41 mg/kg de masa corporal, 50
mg/kg de masa corporal, 55 mg/kg de masa corporal, 60 mg/kg de masa
corporal, 69 mg/kg de masa corporal, 70 mg/kg de masa corporal, 80
mg/kg de masa corporal, 82 mg/kg de masa corporal, 90 mg/kg de masa
corporal, 100 mg/kg de masa corporal, 120 mg/kg de masa corporal,
unos 150 mg/kg de masa corporal o mayor.
Tal y como ser indicó anteriormente, el EPA
puede estar en forma de un alimento proporcionado a la mascota.
Ejemplos de tales alimentos son las dietas normales que proporcionan
todos los nutrientes, golosinas o complementos del animal. El EPA
se puede proporcionar en líquidos o en formas farmacéuticas tales
como cápsulas, comprimidos, píldoras, líquidos o incluso
administrarse por vía parenteral tal como mediante jeringuilla. El
aspecto más importante es que la mascota reciba una cantidad eficaz
del EPA para prevenir o tratar la artrosis. En varias
realizaciones, la vía de administración puede ser oral y el EPA se
puede incorporar en un alimento. Los alimentos se clasifican
generalmente en la industria de alimentos para mascotas como
"húmedos" o "secos". Un alimento húmedo tiene una
cantidad relativamente elevada de agua y normalmente se presenta en
una lata o contenedor en el que el aire está sustancial o
totalmente excluido. Ejemplos de tales alimentos son "trozos en
salsa", partículas sólidas individuales en presencia de una salsa
líquida o un material de tipo pan de molde que por lo general toma
la forma del receptáculo. El alimento seco por lo general es una
sustancia cocinada o preferiblemente moldeada, cortándose esta
última en porciones individuales, normalmente conocidas como
croquetas. El EPA se incorpora fácilmente en un alimento húmedo
mediante los medios convencionales. Se puede utilizar la
encapsulación para proteger el EPA de la oxidación del aire en una
dieta seca. Adicionalmente, se puede hacer uso de antioxidantes y
envasados con nitrógeno. Esto se ejemplifica en la patente de los
EE.UU. n.º 4.695.725 que pone un énfasis especial en la
microencapsulación de aceites de pescado específicos. Los aceites
que tienen niveles elevados de ácidos grasos omega-3
proceden de la saraca (menhaden), del salmón o del
bacalao.
Ejemplo
1
Este ejemplo ilustra la liberación del
glucosaminoglucano desencadenada por los ácidos grasos
omega-3 en el tejido del cartílago canino en
cultivo.
El cartílago articular se obtiene de las
babillas izquierda y derecha (ambos cóndilos femorales y la meseta
tibial) de los perros. Se cultivaron los explantes de cartílago
durante 3 días en el medio con suero bovino fetal al 10%, y luego
se lavaron 3 veces en un medio sin suero. A continuación se lavaron
los explantes durante 6 días en medio sin suero que contiene ácido
graso n3 (EPA, ALA o DHA) a 0, 100 ó 300 \mug/ml. Después de
pasarse este tiempo en medio con ácido graso, todos los explantes se
lavaron 3 veces con medio sin ácidos grasos/sin suero. Los
explantes se cultivaron individualmente durante 4 días en 1 ml de
ácido graso y medio sin suero que no contiene aditivos (C), ácido
retinoico (RA) a 10^{-6} M u oncostatina M (OSM) a 50 ng/ml.
Obsérvese que no se pudieron realizar todos los tratamientos en
todos los perros por la disponibilidad del cartílago. La liberación
de proteoglucano en el medio (\mug/mg de peso húmedo) se midió al
finalizar el cultivo. En las tablas siguientes, se ofrecen la media
y desviación estándar de la liberación del glucosaminoglucano (GAG)
para los cultivos por triplicado de cada uno de los 4 perros.
Además, se ofrecen las concentraciones medias de lactato (\mug/mg
de peso húmedo) para cada tratamiento.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Tal y como se muestra en la tabla 1, se produjo
una disminución significativa de la liberación de GAG con EPA a 100
\mug/ml en los cultivos tratados con OSM y con 300 \mug/ml en
los cultivos tratados con RA y OSM. No se produjo una disminución
significativa en la concentración de lactato en el medio con ninguna
dosis de EPA.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Tal y como se muestra en la tabla 2, el EPA,
pero no así el ALA ni el DHA, logró disminuir significativamente la
liberación de GAG en los cultivos tratados con OSM. No se produjo un
efecto significativo sobre la concentración de lactato en el medio
con ninguna dosis de ninguno de los ácidos grasos.
Tal como se muestra en la tabla 3, ninguno de
los ácidos grasos alteró significativamente la liberación de GAG
del cartílago estimulado por el RA o la OSM en este determinado
animal. No se apreciaron cambios en el lactato del medio asociados
a las dosis ni a ningún ácido graso.
Tal y como se muestra en la tabla 4, el EPA a
300 \mug/ml, pero no ningún otro ácido graso a ninguna dosis,
disminuyó significativamente la liberación del GAG de los cultivos
tratados con RA. El pretratamiento con OSM a 300 \mug/ml produjo
en el medio una disminución significativa de la concentración de
lactato para el control y los cultivos tratados con RA y OSM.
\newpage
Ejemplo
2
Este ejemplo ilustra la incorporación de los
ácidos grasos n-3 en las membranas de los
condrocitos caninos.
La mayor parte de estos experimentos se
realizaron con cultivos en monocapa; sin embargo, en un único
experimento se analizó la incorporación de ácidos grasos en
cultivos de explantes de cartílago canino.
Durante 24 ó 48 horas, no se produjo ninguna
incorporación del ácido graso n-3 18:3 ALA en las
membranas de los condrocitos de dos perros. El porcentaje de
n-3 18:3 en los condrocitos incubados en el medio
solo fue de <1 de 5 (margen = 0,3 a 0,9%), porcentaje que no
cambió significativamente (margen = 0,3 a 2,5%) después de incubar
24 ó 48 horas con ALA a 100 ó 300 \mug/ml.
Durante 48 h se produjo una incorporación
significativa del ácido graso n-3 20:5 EPA en las
membranas de los condrocitos de un perro. El porcentaje de
n-3 20:5 aumentó de <1% (margen = 0,2 a 0,6%) a
casi el 7% (margen = 5,6 a 8%) cuando los cultivos se trataron con
EPA a 100 ó 300 \mug/ml durante 48 h. La incorporación no fue
diferente cuando se realizaron los cultivos en presencia o ausencia
de FCS al 5%.
Durante 48 h se produjo una incorporación
significativa del ácido graso n-3 20:5 EPA, pero no
del ácido graso n-3 18:3 ALA, en las membranas de
los condrocitos de un perro (dosis de 300 \mug/ml de cada ácido
graso). El porcentaje del n-3 20:5 aumentó de
<1% a aproximadamente el 15%.
Durante 3 ó 6 días se produjo una incorporación
significativa del ácido graso n-3 20:5 EPA en las
membranas de los condrocitos de un perro (dosis de EPA de 300
\mug/ml). El porcentaje de n-3 20:5 aumentó de
<1% al 16-18% sin ninguna diferencia entre 3 y 6
días de incubación.
Durante seis días se produjo una incorporación
manifiesta del ácido graso n-3 20:5 EPA, pero no del
n-3 18:3 DHA ni del ácido graso n-6
AA (ácido araquidónico) en los explantes de cartílago de un perro
(dosis de 300 \mug/ml para cada ácido graso). El porcentaje del
n-3 20:5 aumentó del 0% (no detectable) a
aproximadamente el 2%.
Estos datos indicaron que el EPA, pero no ningún
otro ácido graso n-3, se había incorporado en las
membranas de los condrocitos caninos en los cultivos de monocapa o
de explantes.
Ejemplo
3
Este ejemplo ilustra el efecto de los ácidos
grasos n-3 sobre el metabolismo de los condrocitos
caninos.
Para evaluar el posible efecto de los ácidos
grasos n-3 sobre el metabolismo de las proteínas y
los proteoglucanos en cartílago canino, se dispusieron los cultivos
como se describió en el ejemplo 1, excepto para los últimos 4 días
de cultivo, en los que no se añadieron estímulos catabólicos (a
saber, todos los cultivos de "control"). Durante las últimas
24 h de cultivo se añadieron (1) ^{35}SO_{4}, o (2)
^{35}S-metionina y
^{35}S-cisteína al medio para marcar
radiactivamente los proteoglucanos y las proteínas recién
sintetizados, respectivamente. La incorporación de radiomarcación
en la matriz del cartílago se midió al finalizar el cultivo. No se
hizo ningún intento por cuantificar la pérdida de material
radiomarcado del cartílago durante el periodo de marcación de 24 h.
En la tabla 5 que sigue se muestran la media y la desviación
estándar de la incorporación de ^{35}SO_{4} ("PG") o
^{35}S-metionina y
^{35}S-cisteína ("PROT") en forma de DPM/mg
de peso húmedo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Tal y como se muestra en la tabla 5, no hubo un
efecto significativo de ninguno de los ácidos grasos
n-3 sobre la síntesis de las proteínas y la
incorporación en la matriz. El EPA a 100 \mug/ml aumentó
significativamente la síntesis e incorporación de proteoglucano.
Ninguna otra dosis o ácido graso alteró significativamente la
síntesis de proteoglucano ni su incorporación en la matriz del
cartílago.
Se utilizó la PCR con transcripción inversa para
medir los niveles de expresión del ARNm de las proteinasas de la
matriz (agrecanasas 1 y 2), ciclooxigenasas 1 y 2, lipoxigenasas 5 y
12, y las posibles citocinas autocrinas y sus receptores (p. ej.,
IL-1, IL-6 y TNF).
Los resultados de este estudio hallaron que los
ARNm de la agrecanasa 1 y la agrecanasa 2 se expresaban en el
tejido del cartílago canino "normal". Además, algunos perros
expresaban el ARNm de la ciclooxigenasa 2 (COX-2)
aunque no había ningún signo de a enfermedad articular en estos
animales. Esto permitió monitorizar los efectos de la
complementación con los ácidos grasos n-3 y
n-6 sobre la expresión del ARNm de las agrecanasas
y la COX-2 en los explantes del cartílago articular
canino sin estimular. El EPA fue el único ácido graso capaz de
reducir la cantidad de ARNm de las enzimas degradativas, la
agrecanasa 1 y la agrecanasa 2, en el cartílago articular canino.
Esto demostró la capacidad que tiene el EPA para "apagar" los
genes responsables de la degradación del cartílago.
Ejemplo
4
Este estudio ilustra los efectos de los ácidos
grasos omega-3 en estudios clínicos sobre la
artrosis canina.
Se realizaron tres estudios clínicos en perros
domésticos a los que se diagnosticó clínicamente la artrosis.
Veterinarios generalistas y traumatólogos especialistas incluyeron
en los estudios perros propiedad de sus clientes que satisfacían
unos criterios de elegibilidad específicos. Todos los pacientes
debían cumplir los siguientes requisitos: tener evidencias
radiográficas de artrosis con manifestaciones clínicas medibles de
la enfermedad, basándose en los antecedentes relatados por los
propietarios de las mascotas y las exploraciones físicas realizadas
por los veterinarios; estar, por lo demás, sanos y sin enfermedades
concurrentes basándose en una exploración física, hemograma
completo, análisis de sangre y análisis de orina, mantener una
posología terapéutica si estaban recibiendo medicación o
complementos prescritos para la artrosis durante los 30 días
previos a la participación en el estudio.
Se realizaron las mediciones siguientes:
Perfil de ácidos grasos en el suero: se
determinó mediante un método de cromatografía de gases que implicó
la extracción de los ácidos grasos con una mezcla de cloroformo y
metanol (2:1), metilación con un reactivo de trifluoruro de
boro-metanol (BF_{3}:MeOH) seguido de la detección
por ionización en llama. Se identificaron los ésteres de metilo de
los ácidos grasos al comparar los tiempos de retención con los de
los estándares conocidos y cuantificarlos con un estándar
interno.
Evaluación clínica veterinaria: los
veterinarios realizaron tanto una exploración física como una
evaluación clínica de la artrosis de los pacientes durante la fase
de cribado y al concluir cada uno de los intervalos de alimentación
durante el transcurso del ensayo clínico. Los veterinarios evaluaron
la gravedad de cinco parámetros de la artrosis: cojera, renuencia a
cargar peso, reducción del margen de movimientos, renuencia a
mantener levantada la extremidad del lado opuesto y dolor en la
palpación de la articulación. Se midieron los cambios en los
índices de gravedad de cada uno de estos parámetros a lo largo de la
duración del periodo de alimentación. Se obtuvo una evaluación
clínica veterinaria extensa del impacto de la intervención dietética
de la artrosis en los pacientes al combinar los cambios en los
índices de gravedad de los cinco parámetros por separado.
Evaluación subjetiva del propietario de la
mascota: se solicitó a los propietarios de las mascotas que
cumplimentaran un cuestionario de inscripción antes de participar
en el estudio y cuestionarios adicionales al finalizar cada uno de
los intervalos de alimentación durante el transcurso del ensayo
clínico.
- Cuestionario de inscripción: los propietarios
de las mascotas puntuaron la frecuencia observada y la gravedad de
los signos más corrientes de la artrosis canina, entre ellos
dificultad para levantarse del suelo, cojera, rigidez, dolor en la
palpación, retraso durante las caminatas, gañido o lloriqueo de
dolor, conductas agresivas, dificultad para correr, dificultad para
caminar, dificultad para subir escaleras, dificultad para saltar,
dificultad para jugar, afectación de la movilidad y nivel global de
actividad. Además, los propietarios puntuaron el estado global la
artrosis de su mascota.
- Cuestionario de alimentación: los propietarios
de las mascotas puntuaron tanto la frecuencia como el cambio de la
gravedad de los signos de la artrosis canina que se evaluaron
comparativamente durante la inclusión. Además, los propietarios de
las mascotas puntuaron la gravedad del dolor de los animales en
relación con la artrosis.
Análisis de la marcha sobre una plataforma
dinamométrica: se evaluaron los perros en su institución
correspondiente utilizando una plataforma dinamométrica biomecánica
computerizada a día 0, a las 6 semanas y a las 12 semanas. La
plataforma se montó centralmente y se niveló con la superficie de
una pasarela de 10 m. Un adiestrador hacía trotar los perros a
través de la plataforma dinamométrica y un observador evaluaba cada
paso por la plataforma para confirmar el impacto de la pata y la
marcha. Se consideraba que el ensayo era válido si había diferencia
entre el impacto de la pata delantera y trasera homolateral mientras
el perro pasaba trotando por la plataforma dinamométrica a una
velocidad de 1,7 a 2,0 m/s, con una variación de aceleración de -0,5
a 0,5 ms^{-2}. Durante cada ensayo, se midió la velocidad de
avance del perro utilizando un cronómetro de milisegundos y dos
conmutadores fotoeléctricos. Se grabó en video cada ensayo para su
revisión y la confirmación de los impactos válidos de las patas. Se
procuró que el perro no disparara el cronómetro y que se mantuviera
a una velocidad constante (percibida por el adiestrador y el
observador) a través de la plataforma durante cada ensayo.
Se obtuvieron cinco ensayos válidos para cada
periodo de prueba por cada extremidad afectada y cada extremidad
homolateral de cada perro. Se midieron las fuerzas de reacción
ortogonales del suelo de la fuerza vertical máxima, el impulso
vertical, las fuerza máximas de frenada y propulsión, y los impulsos
de frenada y propulsión, y se grabaron con un programa de ordenador
especializado (Acquire, Sharon Software, DeWitt, MI). Se
normalizaron todas las fuerzas según la masa corporal en
kilogramos. Se promediaron los datos de los ensayos válidos para
cada extremidad para obtener un valor medio de cada fuerza o impulso
en cada periodo de tiempo.
Se compararon los datos de la fuerza de reacción
del suelo entre los grupos que recibieron el tratamiento y los
grupos con placebo como una diferencia porcentual entre la
extremidad coja y la extremidad homolateral en cada periodo de
tiempo. El cambio porcentual de los datos de fuerza del suelo sobre
la extremidad coja se comparó al comienzo y al final del periodo de
alimentación.
Estudio n.º
1
Se llevó a cabo un estudio canino para evaluar
el efecto de una dieta a base de alimentar los perros diagnosticados
con artrosis con concentraciones elevadas de ácidos grasos
n-3. Se reclutaron 18 veterinarios generalistas
para incluir los pacientes en el estudio. Se asignaron un total de
131 perros aleatoriamente a dos tratamientos dietéticos y se
alimentaron durante 180 días. Los alimentos de prueba y de control
tenían un contenido de macronutrientes similar, pero tenían una
composición de ácidos grasos significativamente diferente (tabla
6). La dieta de prueba contenía concentraciones elevadas de ALA, EPA
y DHA, y se formuló con una proporción baja de
n-6/n-3. La dieta control era un
alimento para perros disponible comercialmente líder en ventas, que
contiene las concentraciones típicas de ácidos grasos
n-3 y la proporción de
n-6:n-3 característica de la
industria.
Se registraron los ácidos grasos en el suero y
las evaluaciones de los propietarios de mascotas a 0, 45, 90 y 180
días. El perfil de los ácidos grasos en el suero se moduló
significativamente con el alimento de prueba. El grupo de prueba
tenía una concentración significativamente más elevada de ácidos
grasos n-3 (P < 0,01), específicamente EPA, DHA,
\alpha-ALA, una concentración significativamente
menor de AA (P < 0,01) y una proporción
n-6:n-3 significativamente menor (P
< 0,01) en comparación con el grupo de control al concluir cada
intervalo de alimentación (tabla 7). El grupo de prueba mostró
mejoras significativas al levantarse desde el reposo, correr y
jugar en el día 45, y caminar en los días 90 y 180 en comparación
con el grupo de control basándose en las observaciones de los
propietarios de las mascotas (P < 0,05), incluso en presencia de
un fuerte efecto placebo (tabla 8).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Estudio n.º
2
Se realizó un estudio canino para evaluar el
efecto dietético de las concentraciones elevadas de ácidos grasos
n-3 en la alimentación de los perros diagnosticados
con artrosis. Dos traumatólogos veterinarios incluyeron pacientes
en el estudio. Un total de 38 perros se asignaron aleatoriamente a
dos tratamientos dietéticos y se alimentaron durante 90 días. Se
fabricaron las dietas de control y de prueba a partir de los mismos
lotes de alimentos tal y como se describió anteriormente (tabla
6).
Se registraron los ácidos grasos en el suero, el
análisis de la marcha en la plataforma dinamométrica y las
evaluaciones clínicas veterinarias a 0, 45 y 90 días. El perfil de
los ácidos grasos en el suero se moduló significativamente con el
alimento de prueba. El grupo de prueba tenía una concentración en el
suero significativamente mayor de ácidos grasos n-3
(P < 0,01), específicamente EPA, DHA, ALA, una concentración
significativamente menor de AA en el día 90 (P < 0,01) y una
proporción n-6:n-3
significativamente menor (P < 0,01) en comparación con el grupo
de control al concluir cada intervalo de alimentación (tabla 9).
Se evaluó objetivamente una valoración
biomecánica de la extremidad con artrosis más grave de los perros
utilizando el análisis de la marcha en la plataforma dinamométrica
(tabla 10). La medición de la fuerza máxima vertical es el
parámetro clave para determinar la carga de peso de la extremidad
afectada. No hubo ningún cambio significativo de la fuerza máxima
vertical a lo largo de la duración de la alimentación de 90 días
para el grupo de control (P = 0,91), mientras que hubo un aumento
significativo de la fuerza máxima vertical a lo largo del tiempo
para el grupo de prueba (P = 0,01). El porcentaje medio de cambio de
la fuerza máxima vertical también fue significativamente diferente
entre los grupos (P < 0,05), lo que indica que el grupo de prueba
aumentó la carga de peso sobre la extremidad afectada, mientras que
el grupo control no mostró ningún cambio en la carga de peso
durante el transcurso del estudio. La capacidad de carga de peso
también se puede representar mostrando la distribución de la
frecuencia del porcentaje de cambio en la fuerza máxima vertical de
cada grupo dietético. Sólo el 31% de los animales en el grupo de
control mostró una mejora en la carga de peso después de la
alimentación durante 90 días, mientras que el 82% de los perros en
el grupo de prueba aumentó la carga de peso durante el transcurso
del estudio.
Las evaluaciones clínicas subjetivas realizadas
por cirujanos traumatólogos veterinarios proporcionaron un apoyo
adicional para la eficacia de la dieta de prueba. Basándose en la
valoración clínica veterinaria integral, se evaluó como mejorado un
porcentaje significativamente mayor de perros entre los que
consumieron los alimentos de prueba en comparación con los perros
que consumieron el alimento de control (P < 0,05). Los
especialistas veterinarios también observaron que un mayor
porcentaje de perros en el grupo de prueba mostró una reducción del
dolor en la palpación de la articulación en comparación con el grupo
de control (P = 0,05).
Estudio n.º
3
Se realizó un estudio canino para determinar el
efecto de la dosis de las concentraciones elevadas de ácidos grasos
n-3 en la alimentación con perros diagnosticados con
artrosis. Veintiocho veterinarios generalistas incluyeron pacientes
en el estudio. Un total de 177 perros se asignaron aleatoriamente a
tres tratamientos dietéticos y se alimentaron durante 90 días.
Aproximadamente dos terceras partes de los perros que participaron
en el estudio estaban recibiendo fármacos y/o complementos
prescritos para tratar la artrosis, además de consumir las dietas
terapéuticas que se estaban evaluando. Los tres alimentos de prueba
tenían un contenido de macronutrientes similar, pero variaba su
composición de EPA y DHA, conteniendo la variable A las
concentraciones más bajas y la variable C las concentraciones más
elevadas (tabla 11).
Se registraron los ácidos grasos en el suero,
las evaluaciones de los propietarios de mascotas y las valoraciones
clínicas veterinarias a los 0, 21, 45 y 90 días. El perfil de los
ácidos grasos en el suero se moduló significativamente con todas
las variables dietéticas. Los perros alimentados con las variables
de prueba B y C tenían una concentración de ácidos grasos
n-3 en el suero significativamente mayor (P <
0,01), específicamente EPA, DHA y ALA, una concentración de ácidos
grasos n-6 significativamente menor, específicamente
AA (P < 0,01) y una proporción
n-6:n-3 significativamente menor (P
< 0,01) en comparación con los perros alimentados con la variable
de prueba A al concluir cada intervalo de alimentación (tabla
12).
Los propietarios de las mascotas describieron
mejoras en 13 de los 14 signos artrósicos en los perros que estaban
consumiendo alguna de las variables dietéticas durante 21 días
(tabla 13). Adicionalmente, los propietarios de las mascotas
describieron una disminución de la gravedad en 13 de los 14 signos
artrósicos individuales en los perros que consumieron alguna de las
variables dietéticas durante 90 días (tabla 14). Los propietarios
de las mascotas también describieron una reducción significativa de
la frecuencia de signos artrósicos observables después de que los
perros consumieran alguna de las variables dietéticas durante 90
días (tabla 15).
Se describió que los perros que consumieron las
concentraciones mayores de ácidos grasos n-3
tuvieron una mejora de la artrosis y una reducción más
significativa de la progresión de la artrosis más significativa que
la de los perros que recibieron la dosis más baja, sobre la base de
las valoraciones clínicas veterinarias (tabla 16). No hubo una
diferencia significativa en la mejora de la artrosis o en la
reducción de la progresión de la artrosis entre el grupo que estaba
recibiendo los fármacos y/o complementos y el grupo sin medicar
(tabla 17). Esto indica que las dietas terapéuticas trabajan
sinérgicamente con otros tratamientos o al menos no hacen desechar
los otros tratamientos al proporcionar un beneficio adicional a los
perros que padecen artrosis.
\newpage
Se describió una incidencia extremadamente baja
de reacciones adversas o efectos secundarios entre los perros que
participaban en este estudio. Se describió que sólo cinco perros de
los 215 animales asignados a los alimentos tuvieron diarrea y
vómitos, lo que posiblemente se podía atribuir a consumir una de las
variables dietéticas. Se describió una incidencia similar de
reacciones adversas o efectos secundarios en los perros que
consumían las dietas terapéuticas en los dos estudios tratados
anteriormente (1/88 y 1/26 para los ejemplos 1 y 2,
respectivamente).
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Claims (6)
1. Utilización de EPA en la fabricación de un
medicamento para prevenir o disminuir el proceso degenerativo del
cartílago articular en un perro que tiene artrosis o en la
fabricación de un medicamento para disminuir la probabilidad de que
un perro desarrolle artrosis, en la que el medicamento comprende EPA
a una concentración de, al menos, el 0,2% en peso y hay que
administrar el medicamento al perro en una cantidad que proporciona
al menos 27,5 mg de EPA/kg de masa corporal.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, en la que el medicamento comprende una dieta que comprende EPA
en una cantidad de, al menos, el 0,2% en peso.
3. Utilización de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el medicamento comprende EPA
a una concentración de, al menos, el 0,3% en peso.
4. Utilización de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que el medicamento comprende una
proporción de ácidos grasos omega-6 por ácidos
grasos omega-3 de 0,2 a 1,1.
5. Utilización de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que el medicamento comprende una
proporción de ácidos grasos omega-6 por EPA de 1,0 a
12,5.
6. Utilización de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que el medicamento comprende una
composición alimenticia, una golosina o un complemento.
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