ES2310663T3 - Compuestos de lignanos. - Google Patents

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Abstract

Un complejo de inclusión de un lignano o un éster de lignano con una ciclodextrina, en el que el lignano es hidroximatairresinol o un isómero geométrico o uno de sus esteroisómeros, y el éster de lignano es un éster de dicho hidroximatairresinol, donde uno o ambos de los grupos fenólico hidroxilo del hidroximatairresinol están reemplazados por R''''-CO-O- o R''''-SO 2-O-, donde R'''' es un C 1 a C 22 alquilo, alquenilo, arilalquilo, aralquenilo, o un grupo aromático, y R'''' está no sustituido o sustituido por uno o más grupos hidroxi y/o uno o más grupos carboxilo, un grupo oxo o un grupo amino.

Description

Compuestos de lignanos.
Esta invención se refiere a complejos ciclodextrina de hidroximatairresinol o sus ésteres, y a la utilización de dichos complejos en diversas composiciones alimentarias, productos suplementos dietéticos o composiciones farmacéuticas.
Antecedentes de la invención Ciclodextrinas y su utilización
Las ciclodexrtrinas (CDs) son un grupo de oligosacáridos cíclicos que han demostrado mejorar las propiedades farmacéuticas de los fármacos lipófilos mediante la formación de complejos de inclusión (Frömming KH, Szejtli J, Cyclodextrins in pharmacy, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1994). Las ciclodextrinas son moléculas en forma de cono, con dos aberturas. La cavidad de la molécula es hidrófoba, mientras que la superficie de la molécula es hidrófila. Se forma un complejo de inclusión cuando una molécula huésped lipófila, o una de sus partes, penetra en la cavidad apolar de la ciclodextrina. La formación del complejo de inclusión está principalmente basada en las interacciones hidrófobas entre fármaco y ciclodextrina, y durante el acomplejamiento se forman puentes no covalentes.
Las ciclodextrinas pueden ser ciclodextrinas naturales o sus derivados (Thompson D: Cyclodextrins-enabling excipients: their present and future use in pharmaceuticals. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 14:1-104, 1977). Las ciclodextrinas naturales son productos de degradación enzimática del almidón, formadas por seis (\alpha-ciclodextrina o \alpha-CD), siete (\beta-ciclodextrina o \beta-CD) u ocho (\gamma-ciclodextrina o \gamma-CD) unidades glicopiranosa. Las ciclodextrinas modificadas, tales como los derivados metil-, hidroxil-, y sulfoalquiléter de las ciclodextrinas naturales, se han desarrollado para aumentar la solubilidad acuosa y la utilidad farmacéutica de las ciclodextrinas naturales. Hasta el momento, el derivado de ciclodextrina más comúnmente estudiado en el desarrollo de fármacos es la hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (HP-\beta-CD).
Las ciclodextrinas se han utilizado tradicionalmente para aumentar la solubilidad acuosa y la estabilidad químico-física de los fármacos lipófilos (Loftsson T, Brewster ME: Pharmaceutical applications of cyclodextrins 1. drug solubilization and stabilization. J Pharm Sci 85:1017-1025, 1996). Sin embargo, el acomplejamiento de un fármaco con ciclodextrinas puede también aumentar su biodisponibilidad o disminuir sus efectos secundarios (Rajewski RA, Stella VJ: Pharmaceutical applications of cyclodextrins 2. in vivo drug delivery. J Pharm Sci 85:1142-1169, 1996). Además (como ocurre con las preparaciones de alimentos o cosméticas), las ciclodextrinas también se han estudiado en formulaciones de fármacos para enmascarar el gusto o el olor desagradables de los fármacos (Frömming and Szejtl 1994). Hasta ahora, la utilización de ciclodextrinas se ha limitado a moléculas relativamente pequeñas, pero las ciclodextrinas son también útiles con macromoléculas (por ejemplo proteínas y péptidos), con lo que se extenderá su utilización en el futuro (Irie T, Uekama K: Cyclodextrins in peptide and protein delivery. Adv Drug Del Rev 36:101-123, 1999).
Un problema con la \beta-CD es que produce nefrotoxicidad tras la administración parenteral (IrieT, Uekama K: Pharmaceutical applications of cyclodextrins. III. Toxicological issues and safety evaluation. J Pharm Sci 86:147-162, 1997). Sin embargo, en la administración oral, la \beta-CD no muestra ninguna toxicidad debido a su menor absorción a través del tracto gastrointestinal. De forma similar, las otras ciclodextrinas naturales y sus derivados no se absorben a través del tracto gastrointestinal debido al carácter voluminoso e hidrófilo de las moléculas de ciclodextrina. En el tracto gastrointestinal, las ciclodextrinas (excepto la \gamma-CD natural) son extremadamente resistentes a las enzimas hidrolizantes del almidón. Las ciclodextrinas no pueden hidrolizarse por la \beta-amilasa y son hidrolizadas por la \alpha-amilasa a un ritmo muy bajo. La diferencia fisiológica fundamental entre las ciclodextrinas y el almidón es que el metabolismo de las ciclodextrinas tiene lugar en el colon, mientras que el almidón se metaboliza en el intestino delgado. Los metabolitos de las ciclodextrinas (maltosa, glucosa, maltodextrinas acíclicas), se metabolizan más rápidamente y finalmente se excretan como CO_{2} y H_{2}O. En general, la introducción de los sustitutos en los grupos hidroxilo ralentiza la hidrólisis enzimática de la ciclodextrina a través de la disminución de su afinidad enzimática.
Lignanos
Los lignanos son compuestos fenólicos ampliamente distribuidos en las plantas. Pueden encontrarse en diferentes partes (raíces, hojas, tallo, semillas, frutos), pero principalmente en cantidades pequeñas. En muchas fuentes (semillas, frutos), los lignanos se encuentran como conjugados glicosídicos asociados con los componentes de fibra de las plantas. La fuente más común en la dieta de precursores de lignanos de mamíferos son los productos de granos no refinados. La mayor concentración en las plantas comestibles se han encontrado en las semillas de lino, seguidas de los productos de granos no refinados, particularmente el centeno.
También se encuentran cantidades considerables de lignanos en los árboles coníferos. El tipo de lignanos difiere entre las diferentes especies de árboles, y la cantidad de lignanos varía entre las diferentes partes del árbol. Los típicos lignanos del corazón de la madera del abeto de Noruega (Picea abies) son el hidroximatairresinol (HMR), el alfa-conidendrina, el ácido alfa-conidéndrico, el matairresinol, el isolaricirresinol, el secoisolaricirresinol, el liovil, el picearresinol, el laricirresinol y el pinorresinol (Ekman R: Distribution of lignans in Norway spruce. Acta Academiae Aboensis, Ser B, 39:1-6, 1979). El componente más abundante, con mucho, de los lignanos en el abeto es el HMR, que constituye alrededor del 60 por cien del total de lignanos, que aparece principalmente en forma no glicosilada.
Los lignanos de plantas tales como el HMR, el matairresinol, el laricirresinol y el secoisolaricirresinol, son convertidos por la microflora intestinal en lignanos de mamíferos, enterolactona o enterodiol. Los lignanos de mamíferos también pueden fabricarse sintéticamente (MB Groen y J Leemhius, Tetrahedron Letters 21, 5043, 1980).
Se sabe que los lignanos poseen efectos beneficiosos en la salud humana. Los beneficios de la salud obtenidos con una dieta rica en lignanos son, por ejemplo, disminución del riesgo para varios cánceres y enfermedades cardiovasculares (Adlercreutz (1998) Phytoestrogens and human health, En: Reproductive and Developmental Toxicology (editado por Korach, K), páginas 299-371, Marcel & Dekker, NY).
También se ha descrito que los lignanos, tales como el HMR, Documento WO 00/59946, inhiben la peroxidación de lípidos y la oxidación de LDL, y que por lo tanto pueden ser útiles como antioxidantes.
También otros lignanos diferentes del HMR tienen un potente potencial como antioxidantes y antiinflamatorios. La acción antioxidante implica a todos los principales radicales libres, tales como los aniones superóxido y los radicales peroxilo (K Prasad: Antioxidant activity of secoisolariciresinol diglucoside-derived metabolites, secoisoraciresino, enterodiol and enterolactone. Int J Angiology 9:220-225 (2000)).
Hay evidencias que sugieren que los lignanos también pueden prevenir los cánceres de piel (Thompson LU (1993): Potential health benefits and problems associated with antinutrients in foods. Food Res Int 26, 131-149).
Mientras que la literatura revela varias sustancias químicas diferentes que pueden acomplejarse con diferentes ciclodextrinas, los complejos de ciclodextrinas con lignanos o sus derivados no han sido descritos hasta ahora.
Objetivo y sumario de la invención
Existe una gran necesidad de proporcionar nuevas formulaciones mejoradas que contengan lignanos o sus derivados, para utilizar en varios tipos de productos alimentarios, suplementos dietéticos o uso farmacéutico, de tal forma que en tales formulaciones, la solubilidad, la biodisponibilidad y la estabilidad del compuesto activo sea satisfactoria. Además, también es importante enmascarar los posibles gusto u olor desagradables del compuesto activo.
Así, según un aspecto, esta invención se refiere a un complejo de inclusión de un lignano o un éster de lignano con una ciclodextrina, en el que el lignano es hidroximatairresinol o uno de sus isómeros geométricos o uno de sus esteroisómetros, y el éster de lignano es un éster de dicho hidroximatairresinol, donde uno o ambos grupos fenólico hidroxilo del hidroximatairresinol son reemplazados por R'-CO-O- o R'-SO_{2}-O-, donde R' es un C_{1} a C_{22} alquilo, alquenilo, arilalquilo, aralquenilo, o un grupo aromático, y R' está sustituido o no sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o uno o más grupos carboxilo, un grupo oxo o un grupo amino.
Según otro aspecto, esta invención se refiere a un producto alimentario que comprende dicho complejo de inclusión y un producto comestible.
Según un tercer aspecto, la invención se refiere a una composición de suplemento dietético, que comprende dicho complejo de inclusión y un excipiente adecuado.
Según un cuarto aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende dicho complejo de inclusión y un excipiente adecuado.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un ejemplo de un diagrama de solubilidad de fase de tipo B, en el que la concentración del compuesto activo se muestra en el eje y, y la concentración de ciclodextrina en el eje x.
La Figura 2 muestra un diagrama de solubilidad de fase de hidroximatairresinol (HMR) con \gamma-ciclodextrina (\gamma-CD).
La Figura 3 muestra un diagrama de solubilidad de fase de diacetato de hidroximatairresinol (HMRdiAc) con \gamma-ciclodextrina.
La Figura 4 muestra un diagrama de solubilidad de fase de hidroximatairresinol (HMR) con hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (HP-\beta-CD).
La Figura 5 muestra la degradación del hidroximatairresinol en función del tiempo en presencia (cuadrados) o ausencia (triángulos) de \gamma-ciclodextrina al 2%.
El Esquema 1 muestra la estructura del hidroximatairresinol.
Descripción detallada de la invención Ciclodextrinas preferidas
Aunque cualquier ciclodextrina natural o sus derivados pueden emplearse en esta invención, se prefieren las \alpha-, \beta-, o \gamma-ciclodextrinas naturales. La \gamma-ciclodextrina es particularmente preferida. Los derivados preferidos son los derivados metil-, hidroxialquil- y sulfoalquiléter de las ciclodextrinas naturales. Un derivado de ciclodextrina particularmente preferido es la hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
"Ésteres" de lignanos significarán cualquier éster fenólico (donde los grupos hidroxi en el fenol están esterificados), o ésteres donde los sustitutos hidroxi en el esqueleto del lignano están esterificados. Muchos ésteres del último tipo están descritos en la técnica. Ciertos ésteres de lignano fenólicos son también conocidos en la técnica, por ejemplo el dibenzoato y el p-nitrobenzoato de matairresinol; el diacetato de enterolactona; el monoacetato, triacetato, p-hidroximonobenzoato, y p-hidroxi-m-metoximonobenzoato de hidroximatairresinol; y el tetraacetato y tetrabenzoato de secoisolaricirresinol.
El éster es un éster fenólico, en particular un diester fenólico.
Los ésteres de lignanos difenólicos preferidos son, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos mono- o dicarboxílicos, ácidos hidroxi y ácidos sulfónicos. Como ejemplos de ésteres de lignano de ácido dicarboxílixo adecuados, pueden mencionarse los succinatos, los glutaratos y los ésteres de ácido malónico. Los ésteres de ácido láctico son ejemplos de ésteres con ácidos hidroxisustituidos. Los ésteres de ácido tartárico y ácido cítrico son ejemplos de ésteres de ácidos con varios grupos carboxilo y uno o más grupos hidroxi.
Preparación del complejo de inclusión
El complejo de inclusión de ciclodextrina de hidroximatairresinol o sus ésteres, se preparan preferiblemente añadiendo el compuesto a la ciclodextrina en una solución de tampón de acetato a pH 5. El complejo formado puede precipitarse y aislarse.
Sin embargo, el complejo de inclusión sólido de lignano y ciclodextrina puede también prepararse simplemente mediante congelación-secado o pulverización-secado de la solución. Además, los métodos tales como amasadura, molienda, neutralización y los llamados métodos de suspensión se han utilizado para preparar complejos de inclusión sólidos.
El complejo de inclusión según esta invención puede proporcionarse en forma de una preparación farmacéutica, suplemento dietético o producto alimentario.
La preparación farmacéutica es preferiblemente una formulación oral. La cantidad requerida del componente activo o mezcla de componentes variará con el compuesto y las particulares condiciones que van a prevenirse. Una dosis típica está en el intervalo entre 1 y 2000 mg (calculado como lignano) por día y persona adulta, preferiblemente entre 10 y 600 mg por día por persona adulta. Las formas típicas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, formas de dosificación tales como polvos, gránulos, comprimidos, tabletas, cápsulas, pastillas, líquidos, elixires, emulsiones y suspensiones. Todas estas formas de dosificación incluyen excipientes, diluyentes, ligadores y aditivos convencionales, conocidos por los expertos en la técnica de la medicina y la farmacéutica.
Los excipientes típicamente empleados para la composición farmacéutica o composición de suplemento dietético pueden ser sólidos o líquidos. Así, por ejemplo, los excipientes sólidos incluyen polisacáridos tales como lactosa, sacarosa, gelatina, agar, mientras que los excipientes líquidos incluyen soluciones acuosas de sales, polisacáridos, agentes acomplejantes, surfactantes, siropes, aceites vegetales tales como el aceite de cacahuete o el aceite de oliva, y ciertos alcoholes. Sin embargo, cualquier excipiente sólido o líquido aceptable puede utilizarse en la preparación farmacéutica u otra fórmula de nutrición o dietética, para ser administrada según esta invención.
Un producto alimentario típico, adecuado para utilizar en los métodos según esta invención, es especialmente una comida funcional, un suplemento nutricional, un nutriente, un suplemento alimentario de farmacia, un nutriente farmacéutico, un producto nutricional clínico, un alimento saludable, un alimento de diseño o cualquier producto alimentario. La expresión producto alimentario se entenderá que también incluye productos de supermercado y productos comestibles como harina, otros ingredientes, ciertos líquidos. Una concentración adecuada del compuesto activo en el producto alimentario es, por ejemplo, 1 a 1000 mg de compuesto activo por 100 g de producto alimentario, preferiblemente 10 a 100 mg de producto activo por 100 g de producto alimentario.
La invención se esclarecerá mediante la siguiente Sección Experimental, no restricitiva.
Sección experimental Material y métodos Productos químicos
Los lignanos y ésteres de lignano (hidroximatairresinol (HMR) y diacetato de hidroximatairresinol (HMRdiAc) se recibieron de Hormos Nutraceutical Ltd., y las \gamma-CD y HP-\beta-CD se obtuvieron de Wacker-Chemie GMBH (Burghausen, Germany). Todos los otros productos químicos utilizados eran de grado analítico.
Aparatos
Las muestras para los estudios de solubilidad y estabilidad se analizaron utilizando un sistema de HPLC que consistía en el detector UV (L-7400), el módulo de interfaz (D-7000), la bomba (L-7100) y el muestreador automático (L-7250, Merck Hitachi, Japón). Se utilizó la columna de fase inversa Purospher® (RP-18e, 5 \mum, 125 x 4 mm), en todas las separaciones cromatográficas.
Estudios de solubilidad
El acomplejamiento de los lignanos y ésteres de lignano con \gamma-CD se estudió utilizando el método de solubilidad de fase de Higuchi y Connors (Higuchi T, Connors KA. Phase-solubility techniques. Adv Ann Chem Instr 4:117-212, 1965). Se añadió una cantidad en exceso de lignano o éster de lignano a la solución de tampón de acetato (0,16 M; pH 5,0; fuerza iónica 0,5), que contenía varias concentraciones de \gamma-CD (0-10%). Las suspensiones se agitaron en oscuridad (25ºC) durante 24 horas, y el pH de las suspensiones se monitorizó durante la fase de equilibrio. El pH de las suspensiones se ajustó a 5,0 con HCl o NaOH cuando fue necesario. Después de la fase de equilibrio, las suspensiones se filtraron a través de un filtro de membrana de 0,45 \mum, y se analizaron mediante HPLC.
Los estudios de solubilidad con HMR también se llevaron a cabo con HP-\beta-CD (0-10%). En el caso de la HP-\beta-CD el tiempo de equilibrio fue de 72 horas.
Estudios de estabilidad
La estabilidad química del HMR se estudió en solución de tampón de acetato (0,16 M; pH 5,0; fuerza iónica 0,5), en presencia y ausencia de \gamma-CD al 2%, a 30ºC. Todas las soluciones se prepararon disolviendo 1,5-2,0 mg de HMR en 20 ml de las soluciones mencionadas antes, y la concentración del HMR remanente se determinó a intervalos apropiados mediante HPLC: Se determinó la tasa de pseudo primer orden para la degradación global de HMR a partir de las curvas de los trazados semilogarítmicos lineales del HMR contra el tiempo. Los resultados de los estudios de estabilidad se calcularon como la media de tres determinaciones.
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Resultados
La Figura 1 muestra un ejemplo de diagrama de solubilidad de fase de tipo B. En el diagrama de solubilidad de fase de tipo B la concentración del compuesto activo, por ejemplo, la droga acomplejada, primero aumenta con el aumento de concentración de la ciclodextrina, debido al acomplejamiento del compuesto activo con las moléculas de ciclodextrina. Sin embargo, después de una mejoría inicial en la solubilidad del compuesto, se alcanza la solubilidad máxima del complejo y no se consigue mejorar al aumentar la concentración de ciclodextrina (parte alta del diagrama). A una cierta concentración de ciclodextrina, la solubilidad del compuesto comienza a disminuir en el diagrama de solubilidad de fase de tipo B, debido a que a concentraciones altas de ciclodextrina, el compuesto forma complejos de menor solubilidad con ciclodextrinas. El comportamiento de la solubilidad de fase de tipo B es típico para las ciclodextrinas naturales, y se ha descrito anteriormente, por ejemplo con las hormonas esteroideas (Uekama K, Fujinaga T, Hirayama F, Otagiri M, Yamasaki M. Inclusión complexation of steroid hormones with cyclodextrins in water and in solid phase. Int J Pharm 10:1-15, 1982).
Estudios de solubilidad
La Tabla 1 muestra el efecto de la \gamma-CD sobre la solubilidad acuosa del hidroximatairresinol y su diacetato a pH 5,0. Los mismos datos se muestran también en las Figuras 2-3, que muestran los datos de solubilidad de fase en forma gráfica. Las Figuras 2-3 muestran que todos los lignanos y ésteres de lignano estudiados forman un diagrama de solubilidad de fase de tipo B con \gamma-CD.
TABLA 1 El efecto de la \gamma-CD sobre la solubilidad acuosa de los lignanos (solución de tampón de acetato 0,16 M; pH 5,0; \mu = 0,5; 25ºC; tiempo de equilibrio 24 horas)
1
El acomplejamiento del HMR también se estudió con HP-\beta-CD, que es el derivado de ciclodextrina más comúnmente utilizado en el desarrollo de fármacos actualmente. Los resultados (Tabla 2) muestran que la HP-\beta-CD forma un complejo de inclusión con HMR y aumenta la solubilidad acuosa del HMR. Los mismos datos se muestran también en la Figura 4.
TABLA 2 El efecto de la HP-\beta-CD sobre la solubilidad acuosa del HMR (solución de tampón de acetato 0,16 M; pH 5,0; \mu = 0,5; 25ºC; tiempo de equilibrio 72 horas)
2
Estudios de estabilidad
La degradación global del HMR seguía una cinética de primer orden, en presencia o ausencia de \gamma-CD al 2% a pH 5,0 (Figura 5). La Tabla 3 muestra las constantes de tasa de primer orden, vidas medias (t_{1/2}), y vidas plataforma (t_{90%}) para la degradación química del HMR.
Los estudios de estabilidad mostraron que la \gamma-CD al 2% aumenta alrededor de 12 veces la estabilidad química del HMR a pH 5,0.
TABLA 3 Constantes de tasa de primer orden (k_{obs}), vidas medias (t_{1/2}) y vidas plataforma (t_{90%}) para la degradación química del HM-3000 a pH 5,0 (30ºC)
3
Conclusiones
Los resultados muestran que los lignanos y los ésteres de lignano forman complejos con la \gamma-ciclodextrina natural. Con todos los lignanos y ésteres de lignanos estudiados, el acomplejamiento de \gamma-CD aumenta la solubilidad acuosa de los compuestos a baja concentración de \gamma-CD. Sin embargo, a alta concentración de \gamma-CD los lignanos y los ésteres de lignano forman complejos de orden superior con la \gamma-CD natural, que dan como resultado una disminución de la solubilidad acuosa (comportamiento de solubilidad de fase de tipo B). La principal ventaja del comportamiento de solubilidad de fase de tipo B es la sencilla y eficaz preparación de complejos de inclusión puros mediante precipitación. Generalmente, los productos que contienen CD son mezclas de moléculas no acomplejadas del agente activo, moléculas acomplejadas del agente activo, y moléculas de CD "vacías". Sin embargo, el comportamiento de solubilidad de fase de tipo B permite la preparación de complejos de ciclodextrina puros del agente activo, es decir, no están presentes en el producto moléculas de ciclodextrina libres ni moléculas del agente activo.
El presente estudio también muestra que el acomplejamiento del HMR con \gamma-CD aumenta significativamente la estabilidad acuosa del HMR. El presente estudio se llevó a cabo a una concentración de \gamma-CD del 2%, en la que el HMR tiene la mejor solubilidad y la estoiquiometría del complejo es más probablemente 1:1. Así, podría ser posible mejorar más la estabilidad acuosa del HMR aumentando la concentración de CD, que también cambia la estoiquiometría del complejo.
Además, el presente estudio muestra que el HP-\beta-CD puede utilizarse para mejorar la solubilidad acuosa del HMR.
El presente estudio muestra que la solubilidad del HMR sin CD es altamente dependiente del tiempo de equilibrio. Así, es importante resaltar que uno de los mayores beneficios del acomplejamiento de lignanos o ésteres de lignano con ciclodextrina, puede ser el aumento significativo de la tasa de disolución de los compuestos, porque las ciclodextrinas han demostrado aumentar la tasa de disolución de los compuestos lipófilos en diversas aplicaciones.
Esquema 1
4

Claims (9)

1. Un complejo de inclusión de un lignano o un éster de lignano con una ciclodextrina, en el que el lignano es hidroximatairresinol o un isómero geométrico o uno de sus esteroisómeros, y el éster de lignano es un éster de dicho hidroximatairresinol, donde uno o ambos de los grupos fenólico hidroxilo del hidroximatairresinol están reemplazados por R'-CO-O- o R'-SO_{2}-O-, donde R' es un C_{1} a C_{22} alquilo, alquenilo, arilalquilo, aralquenilo, o un grupo aromático, y R' está no sustituido o sustituido por uno o más grupos hidroxi y/o uno o más grupos carboxilo, un grupo oxo o un grupo amino.
2. El complejo según la reivindicación 1, en el que la ciclodextrina es \alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina, \gamma-ciclodextrina o uno de sus derivados.
3. El complejo según la reivindicación 2, en el que la ciclodextrina es una ciclodextrina natural.
4. El complejo según la reivindicación 2, en el que la ciclodextrina es \gamma-ciclodextrina o hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
5. El complejo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que ambos grupos fenólico hidroxilo en el hidroximatairresinol están reemplazados por grupos éster R'-CO-O- o R'-SO_{2}-O- y R' es como está definida en la reivindicación 1.
6. Un producto alimentario que contiene un complejo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un producto comestible.
7. El producto alimentario según la reivindicación 6, que es un alimento funcional, un suplemento nutricional, un nutriente, un alimento de farmacia, un alimento nutritivo farmacéutico, un producto de nutrición clínica, un alimento saludable o un alimento de diseño.
8. Una composición de suplemento dietético que contiene un complejo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un excipiente adecuado.
9. Una composición farmacéutica que contiene un complejo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un excipiente adecuado.
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