ES2303441A1 - Uso del acido valproico o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la prevencion y/o el tratamiento de la adenoleucodistrofia ligada a x. - Google Patents
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Abstract
Uso del ácido valproico o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención y/o el tratamiento de la adenoleucodistrofia ligada a X. El ácido 2-propilpentanoico (ácido valproico) y su sal monosódica son útiles por vía oral para la prevención y/o el tratamiento de la adrenoleucodistrofia ligada a X (¿X linked adrenoleukodystrophy¿, X-ALD) en un ser humano, en los dos principales fenotipos: adrenomieloneuropatía y adrenoleucodistrofia cerebral infantil. El ácido valproico aumenta los niveles de expresión del gen ABCD2, no sólo en líneas celulares humanas, sino también en tejido neural de rata y de humano, y en células mononucleares periféricas de pacientes con X-ALD. Dado que el ácido valproico es un principio activo farmacéutico muy bien examinado en términos de toxicología, efectos adversos y dosis, y que ya se ha usado en clínica durante más de tres décadas, la presente invención proporciona un nuevo agente para la prevención o el tratamiento de una enfermedad que, hastaahora, era fatal.
Description
Uso del ácido valproico o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención y/o el
tratamiento de la adenoleucodistrofia ligada a X.
La presente invención se refiere a una segunda
indicación médica de compuestos conocidos; en particular, al uso de
estos compuestos para la preparación de medicamentos contra la
adrenoleucodistrofia ligada a X, una enfermedad desmielinizante y
fatal.
La adrenoleucodistrofia o adenoleucodistrofia
ligada a X ("X-linked adrenoleukodystrophy",
X-ALD en lo que sigue) es un desorden metabólico
ligado al X que se caracteriza por una disfunción de la glándula
adrenal y una extensa desmielinización del sistema nervioso. La
X-ALD es la más frecuente enfermedad
desmielinizante, monogénica y heredada (incidencia mínima
1:17.000). La X-ALD causa la muerte en niños debido
a una desmielinización cerebral (ALD cerebral infantil), o la
discapacidad motora en adultos debido a una degeneración de la
médula espinal y de los nervios periféricos
(adrenomieloneuropatía).
Entre los intentos actuales de prevenir o tratar
el desorden, el que más se usa se basa en la ingestión del llamado
"Aceite de Lorenzo", una mezcla de trioleato de glicerilo y de
trierucato de glicerilo. Esta terapia alimentaria parece que reduce
los niveles de ácidos grasos saturados de cadena muy larga en el
plasma y los órganos, pero no en el cerebro, lo cual es un factor
que explica los resultados decepcionantes de esta terapia. En
principio, la única aproximación exitosa conocida en la técnica es
el trasplante alogénico de médula ósea, cuando se realiza antes de
la aparición de la enfermedad. Sin embargo, el trasplante de médula
ósea tiene muchas limitaciones, p. ej. sólo puede hacerse cuando
hay disponible un donante HLA-compatible, y tiene
una alta tasa de morbididad y una alta tasa (25%) de mortalidad. Por
lo tanto, se necesitan nuevas aproximaciones terapéuticas para
prevenir o tratar la X-ALD.
El gen mutado en la enfermedad (ABCD1) es un
transportador ATP-enlazante de ácidos grasos de
cadena muy larga en el peroxisoma, cuya acumulación es la
característica conspicua de la enfermedad. Se sabe que la
sobreexpresión estable de ABCD2 (también llamado ALDR), un homólogo
cercano al ABCD1, en el modelo ratón de la enfermedad lleva a la
normalización del fenotipo bioquímico y a la prevención del fenotipo
neurológico tipo adrenoleucodistrofia, durante toda la vida (cf. A.
Pujol et al., "Funtional overlap between ABCD1 (ALD) y
ABCD2 (ALDR) transporters: a therapeutic target for
X-adrenoleukodystrophy", Human Molecular
Genetics 2004, vol. 13, pp. 2997-3006). Así,
dado que ABCD2 puede compensar la ausencia de ABCD1 in vivo,
la estimulación de la expresión de ABCD2 en los pacientes es
suficiente para impedir la aparición o la progresión de la
enfermedad.
Los inventores han encontrado que el ácido
valproico (ácido 2-propilpentanoico) aumenta
significativamente la transcripción de ABCD2 en líneas celulares
humanas, en láminas de hipocampo cerebral de ratas, en láminas
derivadas de biopsias de pacientes epilépticos, y en células
mononucleares periféricas de aproximadamente la mitad de los
pacientes X-ALD cuando se tratan oralmente con
valproato sódico durante periodos de 3 a 6 meses.
Así, la presente invención se refiere al uso del
ácido valproico, o sus sales farmacéuticamente aceptables,
incluyendo solvatos, para la preparación de un medicamento para la
prevención y/o el tratamiento de la X-ALD en un ser
humano. En una realización particular la X-ALD es
adrenomieloneuropatía, i.e. la forma adulta de la
X-ALD caracterizada por aparecer entre los 20 y 45
años de edad. En otra realización particular, la
X-ALD es la adrenoleucodistrofia cerebral infantil,
i.e. la forma infantil de la X-ALD que afecta a
niños entre 5 y 12 años, previamente sanos. El ácido valproico y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse a través de
varias vías de administración (oral, por inyección, etc.), aunque
se prefiere la administración oral. La presente invención también
se refiere a un método de prevención y/o tratamiento de un ser
humano que padece la X-ALD, particularmente la
adrenomieloneuropatía o la adrenoleucodistrofia cerebral infantil,
que comprende la administración (preferiblemente, administración
oral) de una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido valproico,
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
(preferiblemente, la sal monosódica), junto con cantidades
apropiadas de excipientes o portadores
farmacéuticos.
farmacéuticos.
En una realización particular la sal
farmacéuticamente aceptable del ácido valproico es la sal
monosódica. El ácido valproico, principalmente en la forma de su
sal monosódica, es un principio activo farmacéutico comercializado
en 1982 y aprobado en muchos países, con una vida media terminal de
8-10 h en el suero humano. El valproato sódico,
administrado oralmente, se usa frecuentemente en tratamientos
largos de la epilepsia y recientemente ha mostrado efectos
terapéuticos en desórdenes del humor y también en la migraña. En
numerosos estudios in vitro, el ácido valproico suprime el
crecimiento de tumores y la metástasis, y ha mostrado actividad
anticancerosa en muchas líneas celulares tumorales. Además, se han
descrito efectos terapéuticos del ácido valproico para un número
importante de enfermedades humanas, tales como la atrofia muscular
espinal, la neuropatía diabética, la esclerosis lateral amiotrófica
e incluso el SIDA. Sin embargo, antes de que se realizase la
presente invención, el ácido valproico o sus sales nunca se habían
asociado con la prevención o el tratamiento de ninguna enfermedad
desmielinizante, particularmente con la adenoleucodistrofia ligada
a X.
Como se ilustra en los resultados de los
ejemplos adjuntos, el ácido valproico aumenta los niveles de
expresión deABCD2, no sólo en líneas celulares humanas, sino
también en tejido neural humano y de rata, y en células
mononucleares periféricas de pacientes X-ALD. Puesto
que el ácido valproico es un principio activo farmacéutico muy bien
examinado en términos de toxicología, efectos adversos y dosis, y
ya se ha usado en clínica durante más de tres décadas, la presente
invención proporciona un nuevo agente para la prevención o el
tratamiento de una enfermedad hasta ahora fatal.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de
ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente
invención.
La Fig. 1A (Figura 1A) muestra los niveles de
expresión del gen ABCD2, en relación con diferentes tiempos de
tratamiento con ácido valproico, en la línea celular de
neuroblastoma humano IMR32.
La Fig. 1B muestra los niveles de expresión del
gen ABCD2, en relación con diferentes tiempos de tratamiento con
ácido valproico, en la línea celular de glioblastoma de rata
F98.
La Fig. 2 muestra los niveles de expresión del
gen ABCD2 en ocho pacientes de adrenoleucodistrofia ligada a X (1 a
8), tras tres tiempos de tratamiento distintos con valproato sódico
(antes de empezar el tratamiento, a 3 meses y a 6 meses).
2x10^{5} células de las líneas celulares
IMR32, THP y THP-1 se transfirieron a placas de
cultivo de 10 cm con medio DMEM con 0,11 g/l NaPyr (Invitrogen)
suplementado con 10% FCS, 1% P7S, 0,3% amfotericina. El ácido
valproico (Sigma) se disolvió en agua destilada y se añadió gota a
gota hasta una concentración final de 0,5, 5, 50, 500, 1000 y 2000
\muM, respectivamente. La dosis mostrada en la Fig. 1 es 2000
\muM. Para cada experimento, a una de las placas de cultivo se le
añadió únicamente agua destilada y se utilizó como control. Las
células se incubaron 16 h a 5% CO_{2} y 37ºC. Antes del lisado con
50 \mul de tampón RIPA, las células se lavaron dos veces en
tampón 1x PBS.
Se usaron ratas Wistar de cinco días de edad
para la preparación de los COLHs. Después de la decapitación, los
cerebros se extrajeron rápidamente y se emplazaron en medio de
preparación enfriado en hielo y compuesto por Hank's Balancel SALT
Solution (Invitrogen) con 10% de suero normal de caballo
(Biochrom). Después de la disección del polo frontal de los
hemisferios y del cerebelo, los cerebros se cortaron en láminas de
350 \muM de grosor en vibrátomo (Leica Microsystems), en el medio
de preparación descrito previamente. Para cada experimento se
transfirieron tres láminas a una membrana insertable en placas de
cultivo (BD Bioscience, 0,4 \muM de tamaño de poro) y
posteriormente una placa de cultivo de 6 pocillos (BD Biosciences)
con 1,2 ml de medio de cultivo (MEM/HBSS = 2/1, 25% suero normal de
caballo, 2% L-Glutamina, 2,64 mg/ml glucosa, 100
U/ml penicilina, 0,1 mg/ml estreptomicina, 10 pg/ml de suplemento
de selenito de insulina- transferrina-sodio y 0,8
pg/ml vitamina C), según la técnica descrita por L. Stoppini et
al. (J. Neurosci. Methods 1991, vol. 37, pp.
173-82) y modificado por N.E. Savaskan et al.
(Brain Res. 2000, vol. 864, pp. 44-51). Los
cortes se incubaron a 35ºC y 5% CO_{2}. El medio se cambió 1 día
después de la preparación y cada dos días a partir de entonces.
Después de 6 días in vitro, las láminas se incubaron con
ácido valproico durante distintos periodos de tiempo y se
congelaron instantáneamente en nitrógeno líquido.
Las líneas celulares se trataron con ácido
valproico durante 48 horas, como se describe previamente. El RNA
total se extrajo usando el Kit Rneasy (Quiagen) y 1 \mug de RNA
se transcribió inversamente a cDNA con la transcriptasa reversa
SuperScript II RnaseH (Invitrogen) y 250 ng de
oligo(dT)_{18} durante 2 h. Subsiguientemente, los
tránsitos se cuantificaron en un termociclador a tiempo real
(LightCycler, Roche Diagnostics). La Q-PCR se
realizó en un volumen de 10 \mul conteniendo 2 \mul de molde
cDNA molde, tampón 1x FastStartDNA Master SYBR Green I (Roche), 3
mM MgCl_{2} y 0,125 pg de cada cebador. La PCR se realizó según
las condiciones: 94ºC 10 min, seguido por 40 ciclos de 94ºC 15 s,
58ºC 25 s y 72ºC 9 s. Posteriormente, se confirmó la ausencia de
amplicones indeseados mediante el análisis de las curvas de fusión.
Las cantidades relativas de los transcritos se calcularon en base
al análisis de los puntos de corte. Todos los niveles de transcritos
se normalizaron con otros niveles de transcritos en las mismas
muestras. En humanos, la PCR se realizó usando como estándar los
cebadores hABCD2 y hRPLO (también llamado 36B4), diseñados con el
programa Primer3. Para rata, la PCR se realizó con los cebadores
rAbcd2 y rRp10. Las secuencias de los cebadores (en sentido
5'-3') son las siguientes:
- Cebadores humanos ABCD2
| hABCD2-F: | AGGAGGGGAAAAGCAAAGAA | (SEQ ID NO: 1) | |
| hABCD2-R: | CCAGCAAGGCATATTTTGGT | (SEQ ID NO: 2) |
\vskip1.000000\baselineskip
- Cebadores humanos RPLO
| hRPL0-F: | GCCTTGACCTTTTCAGCAAG | (SEQ ID NO: 3) | |
| hRPL0-R: | ACGGGTACAAACGAGTCCTG | (SEQ ID NO: 4) |
\vskip1.000000\baselineskip
- Cebadores de rata Abcd2
| rAbcd2-F: | ATAAACCACCTCCCCAACA | (SEQ ID NO: 5) | |
| rAbcd2-R: | GCATCCCATCCTCCTTCTC | (SEQ ID NO: 6) |
\vskip1.000000\baselineskip
- Cebadores de rata RPLO
| rRp10-F: | GGCATCACCACTAAAATCTCC | (SEQ ID NO: 7) | |
| rRp10-R: | GCTCCCACCTTGTCTCCA | (SEQ ID NO: 8) |
\vskip1.000000\baselineskip
La línea celular humana IMR32 (neuroblastoma),
así como la de rata F98 (glioblastoma), se trataron con ácido
valproico a dosis de 2 mM, de 6 a 48 h (Fig. 1A y Fig 1B), donde C
muestra el Control. El RNA total se extrajo y se realizaron
experimentos de cuantificación a tiempo real para monitorizar los
niveles de expresión del gen ABCD2, en relación con el control
interno 36B4 (también llamado RPLO), un gen codificante para una
proteína ribosomal. Se detectó una inducción de 10 a 25 veces.
Se añadieron diferentes concentraciones de ácido
valproico (50, 500 y 2000 \muM) a los COLHs, y se retiraron
después de 48 h. Se analizó la expresión de abcd2 por PCR a tiempo
real. En todos los experimentos se observó un aumento importante en
la expresión de mRNA de abcd2 al aumentar la concentración
de ácido valproico. Después de determinar la concentración más
efectiva de ácido valproico (2 mM), los COLHs se estimularon durante
distintos periodos de tiempo (12, 24, 36 y 48 h). Se observó que la
expresión de abcd2 se aumentaba hasta un máximo de 2,2 veces
a 48 h, comparados con los COLHs sin tratar.
Se obtuvieron muestras de córtex cerebral de 2
individuos provenientes de cirugía paliativa contra ataques
epilépticos resistentes a tratamientos farmacológicos. Las láminas
se cultivaron en el mismo medio usado para los cortes organotípicos
de rata, y se trataron con ácido valproico a 2 mM durante 48 h. Se
extrajo el RNA total y se realizó PCR cuantitativa para calcular
los niveles de mRNA del gen ABCD2 y de un gen control (36B4). Se
observó un aumento medio de 4,5 veces demostrando, por tanto, que el
ácido valproico es capaz de aumentar los niveles de ABCD2 en el
tejido diana humano, el cerebro.
Ocho pacientes X-ALD se
enrolaron en un ensayo piloto, tratándose con ácido valproico
(valproato sódico, Depakine, Sanofi-Aventis) durante
3 y 6 meses. Células mononucleares de sangre periférica se
obtuvieron el primer día de tratamiento, 3 y 6 meses después (de
izquierda a derecha, las tres medidas de cada paciente en Fig. 2).
Se extrajo el RNA y se realizó PCR cuantitativa. El tratamiento
resultó en un aumento de 1,8 a 7 veces en cuatro de los 8
pacientes. Cuatro pacientes (números 1, 3, 6 y 7) no respondieron al
tratamiento.
<110> Pujol Onofre, Aurora
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Compuestos para la prevención o el
tratamiento de la adrenoleucodistrofia ligada a X.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> Pujol-1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> - - - -
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
2006-05-05
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.1
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 1
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<211> 20
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<400> 1
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\hskip-.1em\dddseqskipaggaggggaa aagcaaagaa
\hfill20
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<210> 2
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<211> 20
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<400> 2
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\hskip-.1em\dddseqskipccagcaaggc atattttggt
\hfill20
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<210> 3
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<211> 20
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<400> 3
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\hskip-.1em\dddseqskipgccttgacct tttcagcaag
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 4
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<211> 20
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<400> 4
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\hskip-.1em\dddseqskipacgggtacaa acgagtcctg
\hfill20
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<210> 5
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<211> 19
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<212> DNA
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<213> Rattus norvegicus
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<400> 5
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\hskip-.1em\dddseqskipataaaccacc tccccaaca
\hfill19
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<210> 6
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<212> DNA
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<213> Rattus norvegicus
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<400> 6
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\hskip-.1em\dddseqskipgcatcccatc ctccttctc
\hfill19
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<210> 7
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<211> 21
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<400> 7
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\hskip-.1em\dddseqskipggcatcacca ctaaaatctc c
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 8
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<211> 18
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<212> DNA
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<213> Rattus norvegicus
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<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgctcccacct tgtctcca
\hfill18
Claims (4)
1. Uso del ácido valproico o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
adenoleucodistrofia ligada a X en un ser humano.
2. Uso según la reivindicación 1, donde la
adenoleucodistrofia ligada a X se selecciona del grupo que consiste
en adrenomieloneuropatía y adrenoleucodistrofia cerebral
infantil.
3. Uso según la reivindicación 1, donde el
medicamento se administra por vía oral.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, donde el compuesto usado es valproato
monosódico.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200601202A ES2303441B1 (es) | 2006-05-05 | 2006-05-05 | Uso del acido valproico o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la prevencion y/o el tratamiento de la adenoleucodistrofia ligada a x. |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| ES200601202A ES2303441B1 (es) | 2006-05-05 | 2006-05-05 | Uso del acido valproico o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la prevencion y/o el tratamiento de la adenoleucodistrofia ligada a x. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| ES2303441B1 ES2303441B1 (es) | 2009-06-22 |
Family
ID=39637027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200601202A Expired - Fee Related ES2303441B1 (es) | 2006-05-05 | 2006-05-05 | Uso del acido valproico o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la prevencion y/o el tratamiento de la adenoleucodistrofia ligada a x. |
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| EP2997977A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-23 | Fundación de la Comunidad Valenciana Centro de Investigación Principe Felipe | Specific mtor inhibitors in the treatment of x-linked adrenoleukodystrophy |
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2006
- 2006-05-05 ES ES200601202A patent/ES2303441B1/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US20050245460A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-11-03 | Meyerson Laurence R | Methods and compositions for the treatment of epilepsy, seizure disorders, and other CNS disorders |
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| LEO, RAPHAEL J. Behavioral Changes and Affective Instability Associated with Adult-Onset Adrenoleukodystrophy. Psychosomatics, abril 1998, volumen 39, páginas 176-177, ISSN 0033-3182. * |
| SHAPIRO, E. et al. Long-term effect of bone-marrow transplantation for childhood-onset cerebral X-linked adrenoleukodystrophy; The Lancet, 26.08.2000, volumen 356, páginas 713-718, ISSN 0140-6736. * |
Also Published As
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|---|---|
| ES2303441B1 (es) | 2009-06-22 |
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