ES2300388T3

ES2300388T3 - Quelantes de cobre para tratar la inflamacion ocular.

Info

Publication number: ES2300388T3
Application number: ES01998342T
Authority: ES
Inventors: Xuefeng Wang; Jing Zhao Cui; Joanne A. Matsubara
Original assignee: Radical Vision Therapeutics Inc
Current assignee: Radical Vision Therapeutics Inc
Priority date: 2000-12-01
Filing date: 2001-11-30
Publication date: 2008-06-16
Anticipated expiration: 2021-11-30
Also published as: AU2002221417A1; CA2429982A1; DE60132494D1; EP1370254A2; ATE383852T1; EP1370254B1; WO2002043722A3; US20030055113A1; CA2429982C; WO2002043722A2; DE60132494T2

Abstract

El uso de trietilentetramina (TRIEN) o tetraetilenpentamina (TETREN) para formular un medicamento para el tratamiento sistémico de la inflamación ocular.

Description

Quelantes de cobre para tratar la inflamación ocular.

Campo de la invención

En un aspecto, la presente invención se refiere a usos terapéuticos de compuestos orgánicos, incluyendo compuestos que contienen nitrógeno tales como poliaminas, tal como se especifica más adelante como medicamentos oftalmológicos.

Antecedentes de la invención

La terapia de quelación de cobre se asocia lo más frecuentemente con la enfermedad de Wilson, un trastorno autosómico recesivo del metabolismo del cobre. En este trastorno, la eliminación de cobre en la bilis parece ser defectuosa y se produce la incorporación hepática reducida del cobre en la ceruloplasmina, lo que conduce a una acumulación de cobre en el plasma y en los tejidos del organismo. La enfermedad de Wilson conduce a menudo a la disfunción hepática y/o neurológica, y a la osteoartritis prematura. Dos quelantes de cobre utilizados comúnmente para el tratamiento de la enfermedad de Wilson son D-penicilamina (DPA) y trietilentetramina (trientina o TRIEN).

Los pacientes con artritis reumatoide muestran niveles elevados de cobre y de la proteína de unión a cobre, ceruloplasmina, en el suero y en el líquido sinovial, y se ha sugerido la terapia de quelación de cobre para pacientes con artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias (Milanino R. et al., Copper Metabolism in the Acute Inflammatory Process and its Possible Significance for a Novel Approach to the Therapy of Inflammation. Int. J. Tiss. Reac. (1985) VII (6): 469-474). También se han sugerido fármacos de complejación con cobre para mejorar la eficacia de los medicamentos antiinflamatorios (Sorenson J.R.J. en: Milanino R. et al. editores. Copper and zinc in inflammation. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers (1989): 69-84). Sin embargo, todavía no se han dilucidado completamente los diversos efectos del cobre en la respuesta inflamatoria en diferentes tejidos (Jeremy J.Y. et al. Copper Chelators Inhibit Platelet Thromboxane A2 Synthesis and Lipoxygenase Activity, in vitro. J. Drug Dev. Clin. Pract. (1995) 7: 119-126). Por ejemplo, se ha sugerido que la disminución del cobre, incluyendo la disminución mediante el tratamiento con quelantes de cobre, puede reducir los niveles de ceruloplasmina y agravar así algunas medidas de la inflamación ocular (McGahan M.C. et al. Effects of Copper Depletion and D-penicillamine Treatment of the Ocular Inflammatory Response. Agents and Actions (1991) 34 (3): 405-509).

Krejcn L 1967 ("A new neutralizing agent diethylenetriamine (DETA) in the treatment of acid burns of the eyes. II Clinical part". Ceskoslovenska Oftalmologie, vol. 23, nº 4, págs. 283-287) y Krejcn L et al. 1968 ("Diethylenetriamine as first aid in eye burns with phenol and aldehydes". Ceskoslovenska Oftalmologie, vol. 24, nº 2, págs. 132-134) dan a conocer el uso de dietilentriamina (DETA) para el tratamiento tópico del traumatismo ocular. Estas publicaciones no dan a conocer TRIEN o TETREN, ni la administración sistémica de quelantes de cobre, tales como TRIEN o TETREN, para el tratamiento de la inflamación ocular.

El documento US 4.904.698 da a conocer una composición de limpieza líquida no irritante para limpiar párpados que comprende, entre otros, poliamina de sebo de PEG-15 y opcionalmente, EDTA disódico. El documento US 4.904.698 no da a conocer TRIEN o TETREN, ni la administración sistémica de quelantes de cobre, tales como TRIEN o TETREN, para el tratamiento de la inflamación ocular.

Moreau JM et al. 2001 ("Phospholipase A (2) in rabbit tears: a host defense against Staphylococcus aureus". Invest Ophthalmol Vis Sci, vol. 42, nº 10, págs. 2347-54) estudiaron la actividad anti-estafilocócica en lágrimas de conejo y la participación de la fosfolipasa A(2) (PLA2) en ella. Moreau no da a conocer TRIEN o TETREN, ni la administración sistémica de quelantes de cobre, tales como TRIEN o TETREN, para el tratamiento de la inflamación ocular.

La neovascularización coroidea (NVC) debida a la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) es una causa destacada de pérdida de visión grave en ancianos. Las terapias para la NVC han incluido fotocoagulación con láser y terapia fotodinámica (TFD), tales como los métodos dados a conocer en la patente estadounidense número 5.171.749 expedida el 15 de diciembre de 1992. La primera utiliza un láser térmico para destruir capilares, con lesión tisular no selectiva. La segunda es una terapia relativamente nueva que emplea un fotosensibilizador, que se activa mediante un láser no térmico. Generalmente se piensa que el efecto terapéutico de la TFD resulta, al menos parcialmente, de la formación de especies de oxígeno reactivo (EOR) o de radicales libres, que son citotóxicos.

La terapia con láser, sin embargo, también puede generar una respuesta inflamatoria, que puede dar como resultado la lesión del tejido normal y la reaparición de neovascularización, poniendo en peligro la eficacia terapéutica. Se ha sugerido que una respuesta inflamatoria, derivada del tratamiento con láser, puede desempeñar un papel en la inducción de efectos secundarios patológicos (Schmidt-Erfurth U., et al., Photodymanic therapy with verteporfin for choroidal neovascularization caused by age-related macular degeneration: results of retreatments in a phase 1 and 2 study. Arch Ophthahnol, (1999) 117 (9): 1177-87; Ciulla T.A., et al., Age-related macular degeneration: a review of experimental treatments. Surv Ophthalmol, (1998) 43 (2): 134-46; Jackson J.R., et al., The codependence of angiogenesis and chronic inflammation. Faseb J, (1997) 11 (6): 457-65; Majno G., Chronic inflammation: links with angiogenesis and wound healing. Am J Pathol, (1998) 153 (4): 1035-9).

Sumario de la invención

En diversos aspectos, la invención proporciona medicamentos para tratar sistemáticamente la inflamación ocular utilizando compuestos de quelación de cobre tal como se especifica en las reivindicaciones. Por ejemplo, la presente invención proporciona medicamentos para tratar la inflamación derivada de la terapia con láser de la NVC. La terapia con láser puede incluir, por ejemplo, la TFD y la fotocoagulación con láser para el tratamiento de la NVC, así como terapias con láser utilizadas para tratar otras enfermedades oculares.

La invención proporciona el resultado inesperado y sorprendente de que la administración sistémica de compuestos de quelación de cobre a un paciente animal o humano tiene un efecto ocular antiinflamatorio. Los compuestos de quelación de cobre de la invención son trietilentetramina (Nº de registro CAS 112-24-3; sinónimos: TRIEN;
TETA; N,N'-bis(2-aminoetil)-etilendiamina; N,N'-bis(2-aminoetil)-1,2-etanodiamina; 1,8-diamino-3,6-diazaoctano; 3,6-diazaoctano-1,8-diamina; 1,4,7,10-tetraazadecano; tecza; trien; trientina; N,N'-bis(aminoetil)etilendiamina; DEH 24; N,N'-bis(2-aminoetil)etanodiamina; trietilentetraamina; fórmula C_{6}H_{18}N_{4}) o tetraetilenpentamina (Nº de registro CAS 112-57-2; sinónimos: TETREN; 1,4,7,10,13-pentaazatridecano; N-(2-aminoetil)-N'-(2-((2-aminoetil)amino)etil)-, 2-etanodiamina; 1,11-diamino-3,6,9-triazaundecano; DEH 26; 3,6,9-triaza-1,11-undecanodiamina; 3,6,9-triazaundecametilendiamina; 3,6,9-triazaundecano-1,11-diamina; fórmula C_{8}H_{23}N_{5}).

En realizaciones alternativas, la terapia de quelación de cobre de la invención puede usarse para inhibir respuestas inflamatorias oculares producidas por traumatismo, exposición a luz UV, estímulos químicos y toxinas. Por tanto, la presente invención también proporciona un medicamento para tratar la inflamación derivada de otros estados patológicos, tales como traumatismo, UV, estímulos químicos y toxinas.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 representa el efecto del quelante de cobre TRIEN en la generación de radicales hidroxilo (.OH) durante la autooxidación de cisteína catalizada por Cu^{2+}. La mezcla de reacción incluía TRIEN 1 mM, Cu^{2+} 0,2 \muM, cisteína 100 \muM y CCA 1 mM en PBS. El grupo control contenía todos los componentes excepto TRIEN. Las condiciones de reacción fueron pH 7,4 y 37ºC en una atmósfera humidificada de aire al 100%. Se midió la fluorescencia 4 h tras el comienzo de la reacción. *Significativamente diferente del control (p < 0,01).

La figura 2 representa el grosor retiniano (edema) en el día 1 tras el tratamiento con láser (fotocoagulación) en ratas. Se midió el grosor retiniano de los ojos de ratas tratadas con TRIEN o TETREN o D-PA y se comparó con el grosor retiniano de los ojos de ratas a las que se había inyectado solución salina (controles) y con retina normal (sin tratamiento con láser y sin inyecciones de fármaco/solución salina). Se suministró la irradiación con láser de colorante de argón coherente a la longitud de onda de 545 nm a través de una lámpara de hendidura. Se colocaron un total de 6 puntos de láser por separado usando un ajuste de 50 um de diámetro, 0,1 s de duración y 150 mW de intensidad. El grosor retiniano de los ojos de los animales control (a los que se había inyectado solución salina) es mayor que el de la retina normal (sin tratamiento con láser, sin inyecciones de fármaco/solución salina) y que el de los ojos de los animales tratados con TRIEN o TETREN. El grosor retiniano de los ojos de animales a los que se había inyectado D-PA es mayor que el de los ojos control.

La figura 3 representa el grosor retiniano (edema) en el día 1 tras la TFD en conejos. El gráfico muestra edema retiniano en 1 día tras la TFD de animales tratados con TRIEN o TETREN (0,2 mM/día), o de animales control (a los que se había inyectado solución salina). Se suministró luz láser a 689 nm a una potencia de 600 mW/cm^{2} en un punto de 5 mm en un ojo desde un láser de diodo (coherente) utilizando un sistema de suministro de lámpara de hendidura 15 minutos tras la inyección de verteporfina. El grosor retiniano de los animales tratados con TRIEN y TETREN es significativamente menor que en los animales control (a los que se había inyectado solución salina).

La figura 4 representa la inmunotinción con ED-1 de la retina en el día 1 tras el tratamiento de fotocoagulación en ratas. El gráfico ilustra el número de células inmunorreactivas a ED-1. ED-1 es un marcador para células macrófagas. Se suministró irradiación con láser de colorante de argón coherente a la longitud de onda de 545 nm a través de una lámpara de hendidura utilizando un ajuste de 50 um de diámetro, 0,1 s de duración y 150 mW de intensidad. Las lesiones se cuantificaron mediante el recuento del número de células positivas en un promedio de cuatro campos de objetivo 40x . Los números de células positivas para ED-1 son menores en la retina de los animales tratados con TRIEN o TETREN en comparación con los animales control (a los que se había inyectado solución salina). Los números de células positivas para ED-1 de los ojos tratados con trientina fueron dos veces menores que los de los animales control. Los números de células positivas para ED-1 de los ojos tratados con TETREN fueron 2,5 veces menores que los de los animales control.

Descripción detallada

En diversos aspectos, la invención proporciona medicamentos para tratar sistémicamente la inflamación ocular usando compuestos de quelación de cobre tal como se especifica en las reivindicaciones. Los quelantes de cobre pueden utilizarse por ejemplo para tratar la inflamación que se induce mediante la terapia ocular con láser u otras lesiones oculares. En algunas realizaciones, los quelantes de cobre pueden utilizarse por ejemplo para tratar una enfermedad ocular en la que un síntoma es la inflamación ocular, tal como conjuntivitis alérgica, enfermedad de Reiter, escleritis, iridociclitis, uveítis, síndrome de Vogt-Koyanagi, fotoftalmía, inflamación del tracto de la úvea no granulomatosa o granulomatosa, necrosis de neoplasmas, inflamación producida por partículas extrañas alojadas en el ojo, toxicidad retiniana a la luz (edema retiniano por exposición a la luz).

En algunas realizaciones, los quelantes de cobre pueden utilizarse para tratar pacientes que se han sometido a terapia con láser, tal como terapia con láser para un estado seleccionado del grupo que consiste en: degeneración macular, retinopatía diabética, retinopatía diabética proliferativa, edema macular diabético, oclusión venosa retiniana de rama, retinopatía serosa central, trastornos vasculares del fondo (angiomatosis retiniana, telangiectasia retiniana primaria, telangiectasia retiniana yuxtafoveolar idiopática, macroaneurismas retinianos adquiridos, hemangioma coroideo), rotura retiniana, glaucoma (por ejemplo, tras iridotomía con láser, trabeculoplastia con láser de argón, ciclofotocoagulación con láser), cataratas (por ejemplo, tras capsulotomía con láser YAG), cirugía de vitrectomía (por ejemplo, tras endofotocoagulación durante cirugía), desprendimiento de retina, VRP (vitrorretinopatía proliferativa) y neovascularización coroidea (por ejemplo, tras tratamiento utilizando fotocoagulación, terapia fotodinámica o tennoterapia transpupilar). En realizaciones alternativas, los quelantes de cobre pueden administrarse tras tratamientos con láser tales como los de neovascularización coroidea utilizando fotocoagulación, terapia fotodinámica o termoterapia transpupilar.

Los quelantes de cobre de la invención son TRIEN y TETREN.

I. Actividad biológica

La eficacia de los quelantes de cobre de la invención en reducir la inflamación se ilustra de diversas formas en los siguientes ejemplos de procedimientos experimentales y en los ejemplos 1-3. El ejemplo 1 ilustra la eficacia del quelante de cobre TRIEN en inhibir una reacción catalizada por cobre. El ejemplo 2 compara la eficacia de diversos quelantes de cobre en reducir la inflamación que resulta de la terapia ocular con láser. El ejemplo 3 proporciona pruebas de la respuesta inmunitaria en los sitios de inflamación.

Procedimientos experimentales Ensayo fluorimétrico de radicales hidroxilo

Se estimó la producción de OH utilizando ácido cumarin-3-carboxílico (CCA). El CCA no fluorescente se convirtió mediante OH en ácido 7-hidroxicumarin-3-carboxílico (7-OHCCA) altamente fluorescente. Se calculó una curva patrón mediante la medición de las intensidades de fluorescencia de una serie de concentraciones de 7-OHCCA. El OH producido por la autooxidación de la cisteína se representó mediante las concentraciones correspondientes de
7-OHCCA.

Administración de quelante de cobre Conejos

La dosificación de TRTEN administrada fue de 0,2 mmol/kg.día. La disolución de la inyección de TRIEN se preparó tal como sigue: se disolvieron 438,4 mg de trientina en 10 ml de H_{2}O destilada para obtener una concentración final de 200 mM (o 0,2 mmol/ml). La disolución se filtró entonces y se almacenó a 4ºC. El pH de la disolución fue neutro. El volumen de inyección fue de 1 ml/kg, según la dosificación y la concentración anteriores de la disolución. Se administró TRIEN por vía intramuscular una vez al día durante una semana antes del tratamiento con láser y 1-3 días tras el tratamiento con láser. La dosificación para TETREN también fue de 0,2 mmol/kg/día y el procedimiento de administración fue el mismo que para TRIEN.

Ratas

La dosificación de TRIEN administrada fue de 0,5 mmol/kg.día. La disolución de la inyección de TRIEN se preparó siguiendo el mismo método que el descrito anteriormente para conejos. La concentración de la disolución fue de 200 mM y el volumen de inyección fue de 0,25 ml/100 g. Se administró TRIEN por vía intraperitoneal una vez al día durante una semana antes del tratamiento con láser y durante 1-3 días tras el tratamiento con láser. La dosificación para TETREN también fue de 0,5 mmol/kg/día y el procedimiento de administración fue el mismo que para TRIEN.

Terapia fotodinámica (TFD) en conejos y fotocoagulaciones en ratas TFD en conejos

Para todos los procedimientos se sedaron seis conejos pigmentados que pesaron 1,5 - 2 kilogramos con clorhidrato de ketamina intramuscular (50 mg/kg) y clorhidrato de xilazina (10 mg/kg). Se administró verteporpina para inyección (2 mg/kg) en un bolo mediante infusión intravenosa.

Se suministró luz láser a 689 nm a una potencia de 600 mW/cm^{2} en un punto de 5 mm en un ojo desde un láser de diodo (coherente) utilizando un sistema de suministro de lámpara de hendidura 15 minutos tras la inyección de verteporfina. Se enfocó la luz láser en la otra retina en el polo posterior utilizando una lente de contacto. Tras períodos de supervivencia apropiados, se sacrificaron los animales utilizando pentobarbital sódico intravenoso, y se extrajeron los ojos y se colocaron inmediatamente en fijador y se procesaron para determinar la histología 24 horas tras la TFD.

Fotocoagulaciones en ratas

Se utilizaron ratas Long-Evans que pesaron 400 g - 450 g para todos los procedimientos con inyección intraperitoneal de clorhidrato de ketamina (50 mg/kg) y clorhidrato de xilazina (10 mg/kg). Se aplicó a la córnea un cubreobjeto de vidrio de microscopio utilizando disolución para gonioscopia y se colocó el animal anestesiado en la mentonera de un dispositivo de láser de colorante de argón coherente. Se suministró irradiación de láser de colorante a la longitud de onda de 545 nm a través de una lámpara de hendidura. Se colocaron un total de 6 puntos de láser por separado utilizando un ajuste de 50 um de diámetro, 0,1 s de duración y 150 mW de intensidad. Los puntos de láser se colocaron entre las venas retinianas principales únicamente en el ojo derecho. Los animales se sacrificaron a las 24 horas tras el tratamiento de fotocoagulación. Los ojos extraídos se colocaron inmediatamente en fijador y se procesaron para determinar la histología.

Evaluación histológica de la inflamación

Los ojos se fijaron con paraformaldehído al 4% durante 24 horas y se extirparon la cornea, el cristalino y el cuerpo vítreo. Se tomaron fotografías de la copa ocular bajo un microscopio. Los tejidos se colocaron en un compuesto para congelar y se congelaron con nitrógeno líquido. Se cortaron secciones transversales (6-8 um) de cada muestra. Las secciones se tiñeron con hematoxilina y eosina para la medición del grosor retiniano y también se tiñeron para determinar la presencia de macrófagos con ED-1, un marcador para células macrófagas, utilizando técnicas de inmunohistoquímica y se examinaron con microscopio.

Ejemplo 1 Inhibición de la generación catalizada por cobre de radicales hidroxilo mediante el quelante de cobre TRIEN

Con el fin de demostrar que el cobre es el principal catalizador en la reacción de autooxidación y en la generación de radicales libres se usó un quelante de cobre para inhibir la generación de radicales libres. El quelante de cobre usado fue TRIEN, que se usa clínicamente para el tratamiento de la enfermedad de Wilson. Se sometió a ensayo el efecto de TRIEN en la generación de OH a partir de la autooxidación de cisteína mediante la medición de la producción de OH con un ensayo de fluorescencia de CCA. La mezcla de reacción incluía TRIEN 1 mM, cisteína 100 \muM, Cu^{2+} 0,2 \muM, CCA 1 mM y PBS. El control contenía todos los componentes excepto TRIEN. Tal como se muestra en la figura 1, la adición de TRIEN inhibió la generación de OH a partir de la autooxidación de cisteína catalizada por cobre.

Ejemplo 2 Efecto de los quelantes de cobre en la reacción inflamatoria tras TFD y fotocoagulaciones

Para determinar el efecto de los quelantes de cobre en la reacción inflamatoria tras TFD y fotocoagulación, se midió el grosor retiniano tras la terapia con láser.

Grosor retiniano (edema) tras la terapia con láser

Se realizó una comparación de ojos de rata tras la terapia de fotocoagulación, en la que las ratas recibieron o bien TRIEN, TETREN, D-PA o bien no recibieron quelante de cobre (tratadas control) antes de la terapia con láser. Cuando los ojos de rata se compararon partiendo de la base del grosor retiniano, los ojos de los animales control (a los que se había inyectado solución salina) eran mayores que los de los grupos con TRIEN o TETREN, tal como se representa en la figura 2. Veinticuatro horas tras el tratamiento de fotocoagulación, el grosor retiniano de los ojos de los animales control era un 50% mayor que el de la retina normal, en la que no se suministró tratamiento con láser ni quelante de cobre. El grosor retiniano de los ojos de los animales a los que se había inyectado TRIEN fue un 23% mayor que el de la retina normal y el grosor retiniano de los ojos de los animales tratados con TETREN fue un 26% mayor que el de la retina normal. Sin embargo, cuando se midió el grosor retiniano de los ojos de los animales tratados con D-PA se encontró que era un 85% mayor que el grosor retiniano normal y un 35% mayor que el de los animales control.

También se realizó una comparación de ojos de conejo tras TFD, en la que los conejos recibieron o bien TRIEN, TETREN o bien no recibieron quelante de cobre (tratados control) antes de la terapia con láser. Cuando los ojos de conejo se compararon partiendo de la base del grosor retiniano, los ojos de los animales tratados control (a los que se había inyectado solución salina) eran mayores que los ojos de los animales tratados con TRIEN o TETREN o que los ojos no tratados, tal como se muestra en la figura 3. Veinticuatro horas tras el tratamiento con TFD, el grosor retiniano de los ojos de los animales control (a los que se había inyectado solución salina) era un 140% mayor que en la retina normal; el grosor retiniano de los ojos tratados con TRIEN fue un 50% mayor que en la retina normal; el grosor retiniano de los ojos tratados con TETREN fue un 45% mayor que en la retina normal. Los resultados muestran que los quelantes de cobre TRIEN o TETREN eran eficaces en la reducción de la inflamación que resulta de la terapia ocular con láser, mientras que la DPA mostró el efecto opuesto en ratas.

Ejemplo 3 Exámenes inmunohistoquímicos tras el tratamiento con láser

Para determinar si la inflamación tisular podría correlacionarse con la respuesta inmunitaria se realizó una tinción con anticuerpos frente a macrófagos (ED-1). TRIEN y TETREN inhibieron la respuesta inmunitaria en tejidos oculares tras la terapia con láser. Todos los animales de experimentación mostraron una secuencia similar de hallazgos inmunohistoquímicos, que se resumen en la figura 4. Veinticuatro horas tras el tratamiento con láser, la tinción de los macrófagos era claramente evidente en los ojos de los animales control (a los que se había inyectado solución salina). En los ojos de los animales tratados con TRIEN y TETREN se mostraron menos macrófagos en los sitios de terapia con láser. El número de células de retina positivas para ED-1 en los animales tratados con TRIEN era aproximadamente la mitad que el de los controles (a los que se había inyectado solución salina). Y de manera similar, el número de células de retina positivas para ED-1 en los animales tratados con TETREN era más de la mitad que el de los animales control.

Estos resultados indican que los quelantes de cobre TRIEN o TETREN eran eficaces en la reducción de la respuesta inmunitaria mediante macrófagos tras la terapia ocular con láser.

II. Preparaciones farmacéuticas y tratamientos

Los seres humanos y otros animales, en particular mamíferos, que padecen inflamación ocular debido a la terapia con láser u otra lesión ocular, pueden tratarse mediante la administración sistemáticamente al paciente de una cantidad eficaz de uno o más quelantes de cobre de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los principios activos pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral, por vía intravenosa, por vía intradérmica o por vía subcutánea.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión complejos o sales farmacéuticamente aceptables se refiere a sales o complejos que conservan la actividad biológica deseada de los compuestos identificados anteriormente y que presentan mínimos efectos toxicológicos no deseados. Ejemplos no limitativos de tales sales son las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), y las sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalensulfónico, ácido naftalendisulfónico y ácido poligalacturónico. Por ejemplo, tetraclorhidrato de trietilentetramina o clorhidrato de trientina (que por ejemplo puede estar disponible como cápsulas de 250 mg de Merck & Co. Inc. de Nueva Jersey, EE.UU. con la marca comercial SYPRINE).

El principio activo puede incluirse en el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz sin producir efectos tóxicos graves en el paciente tratado. En algunas realizaciones, una dosis preferida del principio activo para todos los estados mencionados anteriormente está en el intervalo de desde aproximadamente 0,5 hasta 500 mg/kg, preferiblemente de 1 a 100 mg/kg por día. Puede calcularse el intervalo de dosificación eficaz de los derivados farmacéuticamente aceptables basándose en el peso del compuesto original que va a administrarse. Si el derivado muestra actividad por sí mismo, la dosificación eficaz puede estimarse como anteriormente utilizando el peso del derivado, o mediante otros medios conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el clorhidrato de trientina puede administrarse en una dosis inicial de
500-750 mg/día para pacientes pediátricos y 750-1250 mg/día para adultos, administrado en dosis divididas dos, tres o cuatro veces al día. Tales dosis pueden aumentarse hasta 2000 mg/día para adultos o 1500 mg/día para pacientes pediátricos (12 años de edad o menos), cuando la respuesta clínica a la dosis inicial no es la adecuada. Los medicamentos orales pueden tomarse, por ejemplo, con el estómago vacío, al menos una hora antes de las comidas o dos horas tras las comidas y con al menos una hora de diferencia con cualquier otro fármaco o alimento.

Una cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede incluir una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz del compuesto. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" generalmente se refiere a una cantidad eficaz, a las dosificaciones y durante los periodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado terapéutico deseado, tal como la reducción o la reversión de la inflamación ocular. Una cantidad terapéuticamente eficaz de quelante de cobre puede variar según factores tales como el estadio de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del individuo, y la capacidad del quelante de cobre para provocar una respuesta deseada en el individuo. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad terapéuticamente eficaz también es una en la que cualquiera de los efectos tóxicos o perjudiciales del ligando SS se compensan por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, a las dosificaciones y durante los periodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado profiláctico deseado, tal como la prevención o la inhibición de la tasa de inflamación ocular. Una cantidad profilácticamente eficaz puede determinarse como se ha descrito anteriormente para la cantidad terapéuticamente eficaz. Los quelantes de cobre pueden administrarse por ejemplo en una cantidad profilácticamente eficaz antes de la terapia ocular con láser, o antes de otros procedimientos o tratamientos que es probable que induzcan inflamación ocular. Normalmente, dado que se utiliza una dosis profiláctica en los sujetos antes de o en un estadio temprano de la enfermedad, la cantidad profilácticamente eficaz será menor que la cantidad terapéuticamente eficaz.

\newpage

Los compuestos de la invención pueden administrarse en cualquier forma farmacéutica unitaria adecuada, incluyendo pero sin limitarse a, una que contiene de 1 a 3000 mg, preferiblemente de 5 a 500 mg de principio activo por forma farmacéutica unitaria. Por ejemplo, puede ser conveniente una dosis oral de 25-250 mg.

En algunas realizaciones, el principio activo puede administrarse por ejemplo para conseguir concentraciones plasmáticas pico del principio activo de aproximadamente 0,1 a 100 \muM, o aproximadamente 1-10 \muM. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una disolución o formulación del principio activo, opcionalmente en solución salina, o en medio acuoso o administrada como un bolo del principio activo.

La concentración del principio activo en la composición del fármaco dependerá de las tasas de absorción, distribución, inactivación y eliminación del fármaco, así como otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Debe observarse que los valores de dosificación también variarán con la gravedad del estado que va a aliviarse. Debe entenderse además que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse a lo largo del tiempo según la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos en el presente documento son sólo a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance o la práctica del uso reivindicado. El principio activo puede administrarse de una vez, o puede dividirse en varias dosis menores que van a administrarse en intervalos variables de tiempo.

Las disoluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agente de quelación tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa.

Si se administra por vía intravenosa, los vehículos preferidos son solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS). El principio activo también puede administrarse a través de un parche transdérmico. Los expertos en la técnica conocen métodos para preparar parches transdérmicos. Por ejemplo, véase Brown L., y Langer R., Transdermal Delivery of Drugs, Annual Review of Medicine, 39: 221-229 (1988).

En otra realización, los principios activos se prepararon con vehículos que protegerán el principio frente a la rápida eliminación del organismo, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye sistemas de administración microencapsulados e implantes. Pueden utilizarse polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como etileno - acetato de vinilo, polianhídridos, poli(ácido glicólico), colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico.

Las suspensiones de liposomas también pueden ser vehículos farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse según métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, tal como se describe en la patente estadounidense número 4.522.811. Por ejemplo, pueden prepararse formulaciones de liposomas mediante la disolución apropiada de lípido(s) (tales como estearoilfosfatidiletanolamina, estearoilfosfatidilcolina, aracadoilfosfatidilcolina y colesterol) en un disolvente inorgánico que entonces se evapora, dejando tras de sí una película fina de lípido seco en la superficie del envase. Entonces se introduce una disolución acuosa del principio activo o sus derivados de monofosfato y/o trifosfato en el envase. El envase se agita entonces a mano para liberar los agregados lipídicos, formándose así la suspensión de liposomas.

Las composiciones orales generalmente incluirán un diluyente inerte o un vehículo comestible. Pueden incluirse en cápsulas de gelatina o comprimirse para fabricar comprimidos. Para el fin de la administración terapéutica oral, el principio activo puede incorporarse con excipientes y utilizarse en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Como parte de la composición pueden incluirse materiales adyuvantes y/o agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles.

Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los componentes siguientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un agente deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de naranja. Cuando la forma farmacéutica unitaria es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un ácido graso. Además, las formas farmacéuticas unitarias pueden contener otros materiales diversos que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar, goma laca u otros agentes entéricos.

En realizaciones alternativas, el principio activo o la sal o el derivado farmacéuticamente aceptables del mismo pueden administrarse como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o similar. Un jarabe puede contener, además de los principios activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, colorantes y agentes de coloración y sabores. Los compuestos se administran sistémicamente, tal como mediante inyección o infusión intravenosa, para el tratamiento del ojo. En algunas realizaciones, el tratamiento antiinflamatorio con quelantes de cobre puede llevarse a cabo tras la terapia fotodinámica (tal como se describe en el documento US 5.798.349 expedido el 25 de agosto de 1998.

El principio activo o las sales o los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo también pueden administrarse con otros principios activos que no afectan a la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada, tales como compuestos antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios o antivirales. Los principios activos pueden administrarse con agentes hipolipemiantes tales como probucol y ácido nicotínico; inhibidores de la agregación de plaquetas tales como aspirina; agentes antitrombóticos tales como cumadina; bloqueantes de los canales de calcio tales como varapamilo, diltiazem y nifedipina; inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA) tales como captopril y enalopril, y 3-bloqueantes tales como propanalol, terbutalol y labetalol. Los compuestos también pueden administrarse en combinación con agentes antiinflamatorios no esteroideos tales como ibuprofeno, indometacina, aspirina, fenoprofeno, ácido mefenámico, ácido flufenámico, sulindaco.

Los individuos que se tratan con quelantes de cobre según los diversos aspectos de la invención para reducir los niveles de cobre oculares, también pueden limitar el consumo de cualquier cantidad de cobre como aporte dietético complementario, que puede tener un efecto adverso en el rendimiento del fármaco. Los intervalos numéricos incluyen los números que definen el intervalo. Los ejemplos en el presente documento son ilustrativos de los diversos aspectos de la invención.

Claims

1. El uso de trietilentetramina (TRIEN) o tetraetilenpentamina (TETREN) para formular un medicamento para el tratamiento sistémico de la inflamación ocular.

2. El uso del quelante de cobre según la reivindicación 1, en el que el quelante de cobre es trietilentetramina.

3. El uso del quelante de cobre según la reivindicación 1, en el que el quelante de cobre es tetraetilenpentamina.

4. El uso del quelante de cobre según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la inflamación ocular resulta de la terapia ocular con láser.

5. El uso del quelante de cobre según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la inflamación ocular resulta de traumatismo.

6. El uso del quelante de cobre según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la inflamación ocular resulta de la exposición a la luz ultravioleta.

7. El uso del quelante de cobre según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la inflamación ocular resulta de la exposición a estímulos químicos.

8. El uso del quelante de cobre según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la inflamación ocular resulta de la exposición a una toxina.

9. El uso del quelante de cobre según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el medicamento se formula para administración por vía oral, por vía parenteral, por vía intravenosa, por vía intradérmica o por vía subcutánea.