ES2300388T3 - Quelantes de cobre para tratar la inflamacion ocular. - Google Patents
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Abstract
El uso de trietilentetramina (TRIEN) o tetraetilenpentamina (TETREN) para formular un medicamento para el tratamiento sistémico de la inflamación ocular.
Description
Quelantes de cobre para tratar la inflamación
ocular.
En un aspecto, la presente invención se refiere
a usos terapéuticos de compuestos orgánicos, incluyendo compuestos
que contienen nitrógeno tales como poliaminas, tal como se
especifica más adelante como medicamentos oftalmológicos.
La terapia de quelación de cobre se asocia lo
más frecuentemente con la enfermedad de Wilson, un trastorno
autosómico recesivo del metabolismo del cobre. En este trastorno, la
eliminación de cobre en la bilis parece ser defectuosa y se produce
la incorporación hepática reducida del cobre en la ceruloplasmina,
lo que conduce a una acumulación de cobre en el plasma y en los
tejidos del organismo. La enfermedad de Wilson conduce a menudo a la
disfunción hepática y/o neurológica, y a la osteoartritis prematura.
Dos quelantes de cobre utilizados comúnmente para el tratamiento de
la enfermedad de Wilson son D-penicilamina (DPA) y
trietilentetramina (trientina o TRIEN).
Los pacientes con artritis reumatoide muestran
niveles elevados de cobre y de la proteína de unión a cobre,
ceruloplasmina, en el suero y en el líquido sinovial, y se ha
sugerido la terapia de quelación de cobre para pacientes con
artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias (Milanino R.
et al., Copper Metabolism in the Acute Inflammatory Process
and its Possible Significance for a Novel Approach to the Therapy of
Inflammation. Int. J. Tiss. Reac. (1985) VII (6):
469-474). También se han sugerido fármacos de
complejación con cobre para mejorar la eficacia de los medicamentos
antiinflamatorios (Sorenson J.R.J. en: Milanino R. et al.
editores. Copper and zinc in inflammation. Dordrecht: Kluwer
Academic Publishers (1989): 69-84). Sin embargo,
todavía no se han dilucidado completamente los diversos efectos del
cobre en la respuesta inflamatoria en diferentes tejidos (Jeremy
J.Y. et al. Copper Chelators Inhibit Platelet Thromboxane A2
Synthesis and Lipoxygenase Activity, in vitro. J. Drug Dev.
Clin. Pract. (1995) 7: 119-126). Por ejemplo, se ha
sugerido que la disminución del cobre, incluyendo la disminución
mediante el tratamiento con quelantes de cobre, puede reducir los
niveles de ceruloplasmina y agravar así algunas medidas de la
inflamación ocular (McGahan M.C. et al. Effects of Copper
Depletion and D-penicillamine Treatment of the
Ocular Inflammatory Response. Agents and Actions (1991) 34 (3):
405-509).
Krejcn L 1967 ("A new neutralizing agent
diethylenetriamine (DETA) in the treatment of acid burns of the
eyes. II Clinical part". Ceskoslovenska Oftalmologie, vol. 23, nº
4, págs. 283-287) y Krejcn L et al. 1968
("Diethylenetriamine as first aid in eye burns with phenol and
aldehydes". Ceskoslovenska Oftalmologie, vol. 24, nº 2, págs.
132-134) dan a conocer el uso de dietilentriamina
(DETA) para el tratamiento tópico del traumatismo ocular. Estas
publicaciones no dan a conocer TRIEN o TETREN, ni la administración
sistémica de quelantes de cobre, tales como TRIEN o TETREN, para el
tratamiento de la inflamación ocular.
El documento US 4.904.698 da a conocer una
composición de limpieza líquida no irritante para limpiar párpados
que comprende, entre otros, poliamina de sebo de
PEG-15 y opcionalmente, EDTA disódico. El documento
US 4.904.698 no da a conocer TRIEN o TETREN, ni la administración
sistémica de quelantes de cobre, tales como TRIEN o TETREN, para el
tratamiento de la inflamación ocular.
Moreau JM et al. 2001 ("Phospholipase A
(2) in rabbit tears: a host defense against Staphylococcus
aureus". Invest Ophthalmol Vis Sci, vol. 42, nº 10, págs.
2347-54) estudiaron la actividad
anti-estafilocócica en lágrimas de conejo y la
participación de la fosfolipasa A(2) (PLA2) en ella. Moreau
no da a conocer TRIEN o TETREN, ni la administración sistémica de
quelantes de cobre, tales como TRIEN o TETREN, para el tratamiento
de la inflamación ocular.
La neovascularización coroidea (NVC) debida a la
degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) es una causa
destacada de pérdida de visión grave en ancianos. Las terapias para
la NVC han incluido fotocoagulación con láser y terapia fotodinámica
(TFD), tales como los métodos dados a conocer en la patente
estadounidense número 5.171.749 expedida el 15 de diciembre de 1992.
La primera utiliza un láser térmico para destruir capilares, con
lesión tisular no selectiva. La segunda es una terapia relativamente
nueva que emplea un fotosensibilizador, que se activa mediante un
láser no térmico. Generalmente se piensa que el efecto terapéutico
de la TFD resulta, al menos parcialmente, de la formación de
especies de oxígeno reactivo (EOR) o de radicales libres, que son
citotóxicos.
La terapia con láser, sin embargo, también puede
generar una respuesta inflamatoria, que puede dar como resultado la
lesión del tejido normal y la reaparición de neovascularización,
poniendo en peligro la eficacia terapéutica. Se ha sugerido que una
respuesta inflamatoria, derivada del tratamiento con láser, puede
desempeñar un papel en la inducción de efectos secundarios
patológicos (Schmidt-Erfurth U., et al.,
Photodymanic therapy with verteporfin for choroidal
neovascularization caused by age-related macular
degeneration: results of retreatments in a phase 1 and 2 study.
Arch Ophthahnol, (1999) 117 (9): 1177-87; Ciulla
T.A., et al., Age-related macular
degeneration: a review of experimental treatments. Surv Ophthalmol,
(1998) 43 (2): 134-46; Jackson J.R., et al.,
The codependence of angiogenesis and chronic inflammation. Faseb J,
(1997) 11 (6): 457-65; Majno G., Chronic
inflammation: links with angiogenesis and wound healing. Am J
Pathol, (1998) 153 (4): 1035-9).
En diversos aspectos, la invención proporciona
medicamentos para tratar sistemáticamente la inflamación ocular
utilizando compuestos de quelación de cobre tal como se especifica
en las reivindicaciones. Por ejemplo, la presente invención
proporciona medicamentos para tratar la inflamación derivada de la
terapia con láser de la NVC. La terapia con láser puede incluir, por
ejemplo, la TFD y la fotocoagulación con láser para el tratamiento
de la NVC, así como terapias con láser utilizadas para tratar otras
enfermedades oculares.
La invención proporciona el resultado inesperado
y sorprendente de que la administración sistémica de compuestos de
quelación de cobre a un paciente animal o humano tiene un efecto
ocular antiinflamatorio. Los compuestos de quelación de cobre de la
invención son trietilentetramina (Nº de registro CAS
112-24-3; sinónimos: TRIEN;
TETA; N,N'-bis(2-aminoetil)-etilendiamina; N,N'-bis(2-aminoetil)-1,2-etanodiamina; 1,8-diamino-3,6-diazaoctano; 3,6-diazaoctano-1,8-diamina; 1,4,7,10-tetraazadecano; tecza; trien; trientina; N,N'-bis(aminoetil)etilendiamina; DEH 24; N,N'-bis(2-aminoetil)etanodiamina; trietilentetraamina; fórmula C_{6}H_{18}N_{4}) o tetraetilenpentamina (Nº de registro CAS 112-57-2; sinónimos: TETREN; 1,4,7,10,13-pentaazatridecano; N-(2-aminoetil)-N'-(2-((2-aminoetil)amino)etil)-, 2-etanodiamina; 1,11-diamino-3,6,9-triazaundecano; DEH 26; 3,6,9-triaza-1,11-undecanodiamina; 3,6,9-triazaundecametilendiamina; 3,6,9-triazaundecano-1,11-diamina; fórmula C_{8}H_{23}N_{5}).
TETA; N,N'-bis(2-aminoetil)-etilendiamina; N,N'-bis(2-aminoetil)-1,2-etanodiamina; 1,8-diamino-3,6-diazaoctano; 3,6-diazaoctano-1,8-diamina; 1,4,7,10-tetraazadecano; tecza; trien; trientina; N,N'-bis(aminoetil)etilendiamina; DEH 24; N,N'-bis(2-aminoetil)etanodiamina; trietilentetraamina; fórmula C_{6}H_{18}N_{4}) o tetraetilenpentamina (Nº de registro CAS 112-57-2; sinónimos: TETREN; 1,4,7,10,13-pentaazatridecano; N-(2-aminoetil)-N'-(2-((2-aminoetil)amino)etil)-, 2-etanodiamina; 1,11-diamino-3,6,9-triazaundecano; DEH 26; 3,6,9-triaza-1,11-undecanodiamina; 3,6,9-triazaundecametilendiamina; 3,6,9-triazaundecano-1,11-diamina; fórmula C_{8}H_{23}N_{5}).
En realizaciones alternativas, la terapia de
quelación de cobre de la invención puede usarse para inhibir
respuestas inflamatorias oculares producidas por traumatismo,
exposición a luz UV, estímulos químicos y toxinas. Por tanto, la
presente invención también proporciona un medicamento para tratar la
inflamación derivada de otros estados patológicos, tales como
traumatismo, UV, estímulos químicos y toxinas.
La figura 1 representa el efecto del quelante de
cobre TRIEN en la generación de radicales hidroxilo (.OH) durante la
autooxidación de cisteína catalizada por Cu^{2+}. La mezcla de
reacción incluía TRIEN 1 mM, Cu^{2+} 0,2 \muM, cisteína 100
\muM y CCA 1 mM en PBS. El grupo control contenía todos los
componentes excepto TRIEN. Las condiciones de reacción fueron pH 7,4
y 37ºC en una atmósfera humidificada de aire al 100%. Se midió la
fluorescencia 4 h tras el comienzo de la reacción.
*Significativamente diferente del control (p < 0,01).
La figura 2 representa el grosor retiniano
(edema) en el día 1 tras el tratamiento con láser (fotocoagulación)
en ratas. Se midió el grosor retiniano de los ojos de ratas tratadas
con TRIEN o TETREN o D-PA y se comparó con el grosor
retiniano de los ojos de ratas a las que se había inyectado solución
salina (controles) y con retina normal (sin tratamiento con láser y
sin inyecciones de fármaco/solución salina). Se suministró la
irradiación con láser de colorante de argón coherente a la longitud
de onda de 545 nm a través de una lámpara de hendidura. Se colocaron
un total de 6 puntos de láser por separado usando un ajuste de 50 um
de diámetro, 0,1 s de duración y 150 mW de intensidad. El grosor
retiniano de los ojos de los animales control (a los que se había
inyectado solución salina) es mayor que el de la retina normal (sin
tratamiento con láser, sin inyecciones de fármaco/solución salina) y
que el de los ojos de los animales tratados con TRIEN o TETREN. El
grosor retiniano de los ojos de animales a los que se había
inyectado D-PA es mayor que el de los ojos
control.
La figura 3 representa el grosor retiniano
(edema) en el día 1 tras la TFD en conejos. El gráfico muestra edema
retiniano en 1 día tras la TFD de animales tratados con TRIEN o
TETREN (0,2 mM/día), o de animales control (a los que se había
inyectado solución salina). Se suministró luz láser a 689 nm a una
potencia de 600 mW/cm^{2} en un punto de 5 mm en un ojo desde un
láser de diodo (coherente) utilizando un sistema de suministro de
lámpara de hendidura 15 minutos tras la inyección de verteporfina.
El grosor retiniano de los animales tratados con TRIEN y TETREN es
significativamente menor que en los animales control (a los que se
había inyectado solución salina).
La figura 4 representa la inmunotinción con
ED-1 de la retina en el día 1 tras el tratamiento de
fotocoagulación en ratas. El gráfico ilustra el número de células
inmunorreactivas a ED-1. ED-1 es un
marcador para células macrófagas. Se suministró irradiación con
láser de colorante de argón coherente a la longitud de onda de 545
nm a través de una lámpara de hendidura utilizando un ajuste de 50
um de diámetro, 0,1 s de duración y 150 mW de intensidad. Las
lesiones se cuantificaron mediante el recuento del número de células
positivas en un promedio de cuatro campos de objetivo 40x . Los
números de células positivas para ED-1 son menores
en la retina de los animales tratados con TRIEN o TETREN en
comparación con los animales control (a los que se había inyectado
solución salina). Los números de células positivas para
ED-1 de los ojos tratados con trientina fueron dos
veces menores que los de los animales control. Los números de
células positivas para ED-1 de los ojos tratados con
TETREN fueron 2,5 veces menores que los de los animales control.
En diversos aspectos, la invención proporciona
medicamentos para tratar sistémicamente la inflamación ocular usando
compuestos de quelación de cobre tal como se especifica en las
reivindicaciones. Los quelantes de cobre pueden utilizarse por
ejemplo para tratar la inflamación que se induce mediante la terapia
ocular con láser u otras lesiones oculares. En algunas
realizaciones, los quelantes de cobre pueden utilizarse por ejemplo
para tratar una enfermedad ocular en la que un síntoma es la
inflamación ocular, tal como conjuntivitis alérgica, enfermedad de
Reiter, escleritis, iridociclitis, uveítis, síndrome de
Vogt-Koyanagi, fotoftalmía, inflamación del tracto
de la úvea no granulomatosa o granulomatosa, necrosis de neoplasmas,
inflamación producida por partículas extrañas alojadas en el ojo,
toxicidad retiniana a la luz (edema retiniano por exposición a la
luz).
En algunas realizaciones, los quelantes de cobre
pueden utilizarse para tratar pacientes que se han sometido a
terapia con láser, tal como terapia con láser para un estado
seleccionado del grupo que consiste en: degeneración macular,
retinopatía diabética, retinopatía diabética proliferativa, edema
macular diabético, oclusión venosa retiniana de rama, retinopatía
serosa central, trastornos vasculares del fondo (angiomatosis
retiniana, telangiectasia retiniana primaria, telangiectasia
retiniana yuxtafoveolar idiopática, macroaneurismas retinianos
adquiridos, hemangioma coroideo), rotura retiniana, glaucoma (por
ejemplo, tras iridotomía con láser, trabeculoplastia con láser de
argón, ciclofotocoagulación con láser), cataratas (por ejemplo, tras
capsulotomía con láser YAG), cirugía de vitrectomía (por ejemplo,
tras endofotocoagulación durante cirugía), desprendimiento de
retina, VRP (vitrorretinopatía proliferativa) y neovascularización
coroidea (por ejemplo, tras tratamiento utilizando fotocoagulación,
terapia fotodinámica o tennoterapia transpupilar). En realizaciones
alternativas, los quelantes de cobre pueden administrarse tras
tratamientos con láser tales como los de neovascularización coroidea
utilizando fotocoagulación, terapia fotodinámica o termoterapia
transpupilar.
Los quelantes de cobre de la invención son TRIEN
y TETREN.
La eficacia de los quelantes de cobre de la
invención en reducir la inflamación se ilustra de diversas formas en
los siguientes ejemplos de procedimientos experimentales y en los
ejemplos 1-3. El ejemplo 1 ilustra la eficacia del
quelante de cobre TRIEN en inhibir una reacción catalizada por
cobre. El ejemplo 2 compara la eficacia de diversos quelantes de
cobre en reducir la inflamación que resulta de la terapia ocular con
láser. El ejemplo 3 proporciona pruebas de la respuesta inmunitaria
en los sitios de inflamación.
Se estimó la producción de OH utilizando ácido
cumarin-3-carboxílico (CCA). El CCA
no fluorescente se convirtió mediante OH en ácido
7-hidroxicumarin-3-carboxílico
(7-OHCCA) altamente fluorescente. Se calculó una
curva patrón mediante la medición de las intensidades de
fluorescencia de una serie de concentraciones de
7-OHCCA. El OH producido por la autooxidación de la
cisteína se representó mediante las concentraciones correspondientes
de
7-OHCCA.
7-OHCCA.
La dosificación de TRTEN administrada fue de 0,2
mmol/kg.día. La disolución de la inyección de TRIEN se preparó tal
como sigue: se disolvieron 438,4 mg de trientina en 10 ml de
H_{2}O destilada para obtener una concentración final de 200 mM (o
0,2 mmol/ml). La disolución se filtró entonces y se almacenó a 4ºC.
El pH de la disolución fue neutro. El volumen de inyección fue de 1
ml/kg, según la dosificación y la concentración anteriores de la
disolución. Se administró TRIEN por vía intramuscular una vez al día
durante una semana antes del tratamiento con láser y
1-3 días tras el tratamiento con láser. La
dosificación para TETREN también fue de 0,2 mmol/kg/día y el
procedimiento de administración fue el mismo que para TRIEN.
La dosificación de TRIEN administrada fue de 0,5
mmol/kg.día. La disolución de la inyección de TRIEN se preparó
siguiendo el mismo método que el descrito anteriormente para
conejos. La concentración de la disolución fue de 200 mM y el
volumen de inyección fue de 0,25 ml/100 g. Se administró TRIEN por
vía intraperitoneal una vez al día durante una semana antes del
tratamiento con láser y durante 1-3 días tras el
tratamiento con láser. La dosificación para TETREN también fue de
0,5 mmol/kg/día y el procedimiento de administración fue el mismo
que para TRIEN.
Para todos los procedimientos se sedaron seis
conejos pigmentados que pesaron 1,5 - 2 kilogramos con clorhidrato
de ketamina intramuscular (50 mg/kg) y clorhidrato de xilazina (10
mg/kg). Se administró verteporpina para inyección (2 mg/kg) en un
bolo mediante infusión intravenosa.
Se suministró luz láser a 689 nm a una potencia
de 600 mW/cm^{2} en un punto de 5 mm en un ojo desde un láser de
diodo (coherente) utilizando un sistema de suministro de lámpara de
hendidura 15 minutos tras la inyección de verteporfina. Se enfocó la
luz láser en la otra retina en el polo posterior utilizando una
lente de contacto. Tras períodos de supervivencia apropiados, se
sacrificaron los animales utilizando pentobarbital sódico
intravenoso, y se extrajeron los ojos y se colocaron inmediatamente
en fijador y se procesaron para determinar la histología 24 horas
tras la TFD.
Se utilizaron ratas Long-Evans
que pesaron 400 g - 450 g para todos los procedimientos con
inyección intraperitoneal de clorhidrato de ketamina (50 mg/kg) y
clorhidrato de xilazina (10 mg/kg). Se aplicó a la córnea un
cubreobjeto de vidrio de microscopio utilizando disolución para
gonioscopia y se colocó el animal anestesiado en la mentonera de un
dispositivo de láser de colorante de argón coherente. Se suministró
irradiación de láser de colorante a la longitud de onda de 545 nm a
través de una lámpara de hendidura. Se colocaron un total de 6
puntos de láser por separado utilizando un ajuste de 50 um de
diámetro, 0,1 s de duración y 150 mW de intensidad. Los puntos de
láser se colocaron entre las venas retinianas principales únicamente
en el ojo derecho. Los animales se sacrificaron a las 24 horas tras
el tratamiento de fotocoagulación. Los ojos extraídos se colocaron
inmediatamente en fijador y se procesaron para determinar la
histología.
Los ojos se fijaron con paraformaldehído al 4%
durante 24 horas y se extirparon la cornea, el cristalino y el
cuerpo vítreo. Se tomaron fotografías de la copa ocular bajo un
microscopio. Los tejidos se colocaron en un compuesto para congelar
y se congelaron con nitrógeno líquido. Se cortaron secciones
transversales (6-8 um) de cada muestra. Las
secciones se tiñeron con hematoxilina y eosina para la medición del
grosor retiniano y también se tiñeron para determinar la presencia
de macrófagos con ED-1, un marcador para células
macrófagas, utilizando técnicas de inmunohistoquímica y se
examinaron con microscopio.
Con el fin de demostrar que el cobre es el
principal catalizador en la reacción de autooxidación y en la
generación de radicales libres se usó un quelante de cobre para
inhibir la generación de radicales libres. El quelante de cobre
usado fue TRIEN, que se usa clínicamente para el tratamiento de la
enfermedad de Wilson. Se sometió a ensayo el efecto de TRIEN en la
generación de OH a partir de la autooxidación de cisteína mediante
la medición de la producción de OH con un ensayo de fluorescencia de
CCA. La mezcla de reacción incluía TRIEN 1 mM, cisteína 100 \muM,
Cu^{2+} 0,2 \muM, CCA 1 mM y PBS. El control contenía todos los
componentes excepto TRIEN. Tal como se muestra en la figura 1, la
adición de TRIEN inhibió la generación de OH a partir de la
autooxidación de cisteína catalizada por cobre.
Para determinar el efecto de los quelantes de
cobre en la reacción inflamatoria tras TFD y fotocoagulación, se
midió el grosor retiniano tras la terapia con láser.
Se realizó una comparación de ojos de rata tras
la terapia de fotocoagulación, en la que las ratas recibieron o bien
TRIEN, TETREN, D-PA o bien no recibieron quelante de
cobre (tratadas control) antes de la terapia con láser. Cuando los
ojos de rata se compararon partiendo de la base del grosor
retiniano, los ojos de los animales control (a los que se había
inyectado solución salina) eran mayores que los de los grupos con
TRIEN o TETREN, tal como se representa en la figura 2. Veinticuatro
horas tras el tratamiento de fotocoagulación, el grosor retiniano de
los ojos de los animales control era un 50% mayor que el de la
retina normal, en la que no se suministró tratamiento con láser ni
quelante de cobre. El grosor retiniano de los ojos de los animales a
los que se había inyectado TRIEN fue un 23% mayor que el de la
retina normal y el grosor retiniano de los ojos de los animales
tratados con TETREN fue un 26% mayor que el de la retina normal. Sin
embargo, cuando se midió el grosor retiniano de los ojos de los
animales tratados con D-PA se encontró que era un
85% mayor que el grosor retiniano normal y un 35% mayor que el de
los animales control.
También se realizó una comparación de ojos de
conejo tras TFD, en la que los conejos recibieron o bien TRIEN,
TETREN o bien no recibieron quelante de cobre (tratados control)
antes de la terapia con láser. Cuando los ojos de conejo se
compararon partiendo de la base del grosor retiniano, los ojos de
los animales tratados control (a los que se había inyectado solución
salina) eran mayores que los ojos de los animales tratados con TRIEN
o TETREN o que los ojos no tratados, tal como se muestra en la
figura 3. Veinticuatro horas tras el tratamiento con TFD, el grosor
retiniano de los ojos de los animales control (a los que se había
inyectado solución salina) era un 140% mayor que en la retina
normal; el grosor retiniano de los ojos tratados con TRIEN fue un
50% mayor que en la retina normal; el grosor retiniano de los ojos
tratados con TETREN fue un 45% mayor que en la retina normal. Los
resultados muestran que los quelantes de cobre TRIEN o TETREN eran
eficaces en la reducción de la inflamación que resulta de la terapia
ocular con láser, mientras que la DPA mostró el efecto opuesto en
ratas.
Para determinar si la inflamación tisular podría
correlacionarse con la respuesta inmunitaria se realizó una tinción
con anticuerpos frente a macrófagos (ED-1). TRIEN y
TETREN inhibieron la respuesta inmunitaria en tejidos oculares tras
la terapia con láser. Todos los animales de experimentación
mostraron una secuencia similar de hallazgos inmunohistoquímicos,
que se resumen en la figura 4. Veinticuatro horas tras el
tratamiento con láser, la tinción de los macrófagos era claramente
evidente en los ojos de los animales control (a los que se había
inyectado solución salina). En los ojos de los animales tratados con
TRIEN y TETREN se mostraron menos macrófagos en los sitios de
terapia con láser. El número de células de retina positivas para
ED-1 en los animales tratados con TRIEN era
aproximadamente la mitad que el de los controles (a los que se había
inyectado solución salina). Y de manera similar, el número de
células de retina positivas para ED-1 en los
animales tratados con TETREN era más de la mitad que el de los
animales control.
Estos resultados indican que los quelantes de
cobre TRIEN o TETREN eran eficaces en la reducción de la respuesta
inmunitaria mediante macrófagos tras la terapia ocular con
láser.
Los seres humanos y otros animales, en
particular mamíferos, que padecen inflamación ocular debido a la
terapia con láser u otra lesión ocular, pueden tratarse mediante la
administración sistemáticamente al paciente de una cantidad eficaz
de uno o más quelantes de cobre de la invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Los principios activos pueden
administrarse por vía oral, por vía parenteral, por vía intravenosa,
por vía intradérmica o por vía subcutánea.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión complejos o sales farmacéuticamente aceptables se refiere
a sales o complejos que conservan la actividad biológica deseada de
los compuestos identificados anteriormente y que presentan mínimos
efectos toxicológicos no deseados. Ejemplos no limitativos de tales
sales son las sales de adición de ácido formadas con ácidos
inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), y las
sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido
ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido
algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalensulfónico, ácido
naftalendisulfónico y ácido poligalacturónico. Por ejemplo,
tetraclorhidrato de trietilentetramina o clorhidrato de trientina
(que por ejemplo puede estar disponible como cápsulas de 250 mg de
Merck & Co. Inc. de Nueva Jersey, EE.UU. con la marca comercial
SYPRINE).
El principio activo puede incluirse en el
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad
suficiente para administrar a un paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz sin producir efectos tóxicos graves en el
paciente tratado. En algunas realizaciones, una dosis preferida del
principio activo para todos los estados mencionados anteriormente
está en el intervalo de desde aproximadamente 0,5 hasta 500 mg/kg,
preferiblemente de 1 a 100 mg/kg por día. Puede calcularse el
intervalo de dosificación eficaz de los derivados farmacéuticamente
aceptables basándose en el peso del compuesto original que va a
administrarse. Si el derivado muestra actividad por sí mismo, la
dosificación eficaz puede estimarse como anteriormente utilizando el
peso del derivado, o mediante otros medios conocidos por los
expertos en la técnica. Por ejemplo, el clorhidrato de trientina
puede administrarse en una dosis inicial de
500-750 mg/día para pacientes pediátricos y 750-1250 mg/día para adultos, administrado en dosis divididas dos, tres o cuatro veces al día. Tales dosis pueden aumentarse hasta 2000 mg/día para adultos o 1500 mg/día para pacientes pediátricos (12 años de edad o menos), cuando la respuesta clínica a la dosis inicial no es la adecuada. Los medicamentos orales pueden tomarse, por ejemplo, con el estómago vacío, al menos una hora antes de las comidas o dos horas tras las comidas y con al menos una hora de diferencia con cualquier otro fármaco o alimento.
500-750 mg/día para pacientes pediátricos y 750-1250 mg/día para adultos, administrado en dosis divididas dos, tres o cuatro veces al día. Tales dosis pueden aumentarse hasta 2000 mg/día para adultos o 1500 mg/día para pacientes pediátricos (12 años de edad o menos), cuando la respuesta clínica a la dosis inicial no es la adecuada. Los medicamentos orales pueden tomarse, por ejemplo, con el estómago vacío, al menos una hora antes de las comidas o dos horas tras las comidas y con al menos una hora de diferencia con cualquier otro fármaco o alimento.
Una cantidad eficaz de un compuesto de la
invención puede incluir una cantidad terapéuticamente eficaz o una
cantidad profilácticamente eficaz del compuesto. Una "cantidad
terapéuticamente eficaz" generalmente se refiere a una cantidad
eficaz, a las dosificaciones y durante los periodos de tiempo
necesarios, para conseguir el resultado terapéutico deseado, tal
como la reducción o la reversión de la inflamación ocular. Una
cantidad terapéuticamente eficaz de quelante de cobre puede variar
según factores tales como el estadio de la enfermedad, la edad, el
sexo y el peso del individuo, y la capacidad del quelante de cobre
para provocar una respuesta deseada en el individuo. Los regímenes
de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta
terapéutica óptima. Una cantidad terapéuticamente eficaz también es
una en la que cualquiera de los efectos tóxicos o perjudiciales del
ligando SS se compensan por los efectos terapéuticamente
beneficiosos. Una "cantidad profilácticamente eficaz" se
refiere a una cantidad eficaz, a las dosificaciones y durante los
periodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado
profiláctico deseado, tal como la prevención o la inhibición de la
tasa de inflamación ocular. Una cantidad profilácticamente eficaz
puede determinarse como se ha descrito anteriormente para la
cantidad terapéuticamente eficaz. Los quelantes de cobre pueden
administrarse por ejemplo en una cantidad profilácticamente eficaz
antes de la terapia ocular con láser, o antes de otros
procedimientos o tratamientos que es probable que induzcan
inflamación ocular. Normalmente, dado que se utiliza una dosis
profiláctica en los sujetos antes de o en un estadio temprano de la
enfermedad, la cantidad profilácticamente eficaz será menor que la
cantidad terapéuticamente eficaz.
\newpage
Los compuestos de la invención pueden
administrarse en cualquier forma farmacéutica unitaria adecuada,
incluyendo pero sin limitarse a, una que contiene de 1 a 3000 mg,
preferiblemente de 5 a 500 mg de principio activo por forma
farmacéutica unitaria. Por ejemplo, puede ser conveniente una dosis
oral de 25-250 mg.
En algunas realizaciones, el principio activo
puede administrarse por ejemplo para conseguir concentraciones
plasmáticas pico del principio activo de aproximadamente 0,1 a 100
\muM, o aproximadamente 1-10 \muM. Esto puede
conseguirse, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una
disolución o formulación del principio activo, opcionalmente en
solución salina, o en medio acuoso o administrada como un bolo del
principio activo.
La concentración del principio activo en la
composición del fármaco dependerá de las tasas de absorción,
distribución, inactivación y eliminación del fármaco, así como otros
factores conocidos por los expertos en la técnica. Debe observarse
que los valores de dosificación también variarán con la gravedad del
estado que va a aliviarse. Debe entenderse además que para cualquier
sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben
ajustarse a lo largo del tiempo según la necesidad individual y el
criterio profesional de la persona que administra o supervisa la
administración de las composiciones, y que los intervalos de
concentración expuestos en el presente documento son sólo a modo de
ejemplo y no pretenden limitar el alcance o la práctica del uso
reivindicado. El principio activo puede administrarse de una vez, o
puede dividirse en varias dosis menores que van a administrarse en
intervalos variables de tiempo.
Las disoluciones o suspensiones utilizadas para
la aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir
los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para
inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles,
glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes
antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos;
antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio;
agente de quelación tales como ácido etilendiaminotetraacético;
tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el
ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa.
Si se administra por vía intravenosa, los
vehículos preferidos son solución salina fisiológica o solución
salina tamponada con fosfato (PBS). El principio activo también
puede administrarse a través de un parche transdérmico. Los expertos
en la técnica conocen métodos para preparar parches transdérmicos.
Por ejemplo, véase Brown L., y Langer R., Transdermal Delivery of
Drugs, Annual Review of Medicine, 39: 221-229
(1988).
En otra realización, los principios activos se
prepararon con vehículos que protegerán el principio frente a la
rápida eliminación del organismo, tal como una formulación de
liberación controlada, que incluye sistemas de administración
microencapsulados e implantes. Pueden utilizarse polímeros
biodegradables, biocompatibles, tales como etileno - acetato de
vinilo, polianhídridos, poli(ácido glicólico), colágeno,
poliortoésteres y ácido poliláctico.
Las suspensiones de liposomas también pueden ser
vehículos farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse
según métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo,
tal como se describe en la patente estadounidense número 4.522.811.
Por ejemplo, pueden prepararse formulaciones de liposomas mediante
la disolución apropiada de lípido(s) (tales como
estearoilfosfatidiletanolamina, estearoilfosfatidilcolina,
aracadoilfosfatidilcolina y colesterol) en un disolvente inorgánico
que entonces se evapora, dejando tras de sí una película fina de
lípido seco en la superficie del envase. Entonces se introduce una
disolución acuosa del principio activo o sus derivados de
monofosfato y/o trifosfato en el envase. El envase se agita entonces
a mano para liberar los agregados lipídicos, formándose así la
suspensión de liposomas.
Las composiciones orales generalmente incluirán
un diluyente inerte o un vehículo comestible. Pueden incluirse en
cápsulas de gelatina o comprimirse para fabricar comprimidos. Para
el fin de la administración terapéutica oral, el principio activo
puede incorporarse con excipientes y utilizarse en forma de
comprimidos, trociscos o cápsulas. Como parte de la composición
pueden incluirse materiales adyuvantes y/o agentes aglutinantes
farmacéuticamente compatibles.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y
similares pueden contener cualquiera de los componentes siguientes,
o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa
microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como
almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico,
Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de
magnesio o Sterotes; un agente deslizante tal como dióxido de
silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o
sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de
metilo o aromatizante de naranja. Cuando la forma farmacéutica
unitaria es una cápsula, puede contener, además del material del
tipo anterior, un vehículo líquido tal como un ácido graso. Además,
las formas farmacéuticas unitarias pueden contener otros materiales
diversos que modifican la forma física de la unidad de dosificación,
por ejemplo, recubrimientos de azúcar, goma laca u otros agentes
entéricos.
En realizaciones alternativas, el principio
activo o la sal o el derivado farmacéuticamente aceptables del mismo
pueden administrarse como un componente de un elixir, suspensión,
jarabe, oblea, goma de mascar o similar. Un jarabe puede contener,
además de los principios activos, sacarosa como agente edulcorante y
ciertos conservantes, colorantes y agentes de coloración y sabores.
Los compuestos se administran sistémicamente, tal como mediante
inyección o infusión intravenosa, para el tratamiento del ojo. En
algunas realizaciones, el tratamiento antiinflamatorio con quelantes
de cobre puede llevarse a cabo tras la terapia fotodinámica (tal
como se describe en el documento US 5.798.349 expedido el 25 de
agosto de 1998.
El principio activo o las sales o los derivados
farmacéuticamente aceptables del mismo también pueden administrarse
con otros principios activos que no afectan a la acción deseada, o
con materiales que complementan la acción deseada, tales como
compuestos antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios o
antivirales. Los principios activos pueden administrarse con agentes
hipolipemiantes tales como probucol y ácido nicotínico; inhibidores
de la agregación de plaquetas tales como aspirina; agentes
antitrombóticos tales como cumadina; bloqueantes de los canales de
calcio tales como varapamilo, diltiazem y nifedipina; inhibidores de
la enzima conversora de angiotensina (ECA) tales como captopril y
enalopril, y 3-bloqueantes tales como propanalol,
terbutalol y labetalol. Los compuestos también pueden administrarse
en combinación con agentes antiinflamatorios no esteroideos tales
como ibuprofeno, indometacina, aspirina, fenoprofeno, ácido
mefenámico, ácido flufenámico, sulindaco.
Los individuos que se tratan con quelantes de
cobre según los diversos aspectos de la invención para reducir los
niveles de cobre oculares, también pueden limitar el consumo de
cualquier cantidad de cobre como aporte dietético complementario,
que puede tener un efecto adverso en el rendimiento del fármaco. Los
intervalos numéricos incluyen los números que definen el intervalo.
Los ejemplos en el presente documento son ilustrativos de los
diversos aspectos de la invención.
Claims (9)
1. El uso de trietilentetramina (TRIEN) o
tetraetilenpentamina (TETREN) para formular un medicamento para el
tratamiento sistémico de la inflamación ocular.
2. El uso del quelante de cobre según la
reivindicación 1, en el que el quelante de cobre es
trietilentetramina.
3. El uso del quelante de cobre según la
reivindicación 1, en el que el quelante de cobre es
tetraetilenpentamina.
4. El uso del quelante de cobre según la
reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la inflamación ocular resulta de
la terapia ocular con láser.
5. El uso del quelante de cobre según la
reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la inflamación ocular resulta de
traumatismo.
6. El uso del quelante de cobre según la
reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la inflamación ocular resulta de
la exposición a la luz ultravioleta.
7. El uso del quelante de cobre según la
reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la inflamación ocular resulta de
la exposición a estímulos químicos.
8. El uso del quelante de cobre según la
reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la inflamación ocular resulta de
la exposición a una toxina.
9. El uso del quelante de cobre según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el medicamento
se formula para administración por vía oral, por vía parenteral, por
vía intravenosa, por vía intradérmica o por vía subcutánea.
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