ES2299032T3 - Polvos que contienen nuevas mezclas de oligosacaridos y metodos para la produccion de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Polvo que contiene un principio activo farmacéutico y una combinación de adyuvantes que contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de 1, 4-O, elegido entre los compuestos siguientes: D-Gal-sacarosa unida a través de 1, 4-O (lactosucrosa); D-Glu-sacarosa unida a través de 1, 4-O (glucosil-sucrosa; y Glu-Glu-sacarosa unida a través de 1, 4-O (maltosil-sucrosa); y otro adyuvante adicional.
Description
Polvos que contienen nuevas mezclas de
oligosacáridos y métodos para la producción de los mismos.
La invención se refiere al uso de nuevos
oligosacáridos/mezclas de oligosacáridos para la fabricación y
estabilización de composiciones farmacéuticas, en especial de tipo
polvo, que contienen un principio activo farmacéutico. La
fabricación de los polvos se realiza con preferencia mediante secado
por atomización o mediante liofilización. La presente invención se
refiere en especial a los polvos correspondientes, que contienen
anticuerpos, así como a procedimientos para su fabricación.
En las soluciones acuosas, los principios
activos formulados/composiciones de principios activos están sujetos
en parte a inestabilidades, que pueden conducir a una merma de su
eficacia o bioactividad y a una mayor toxicidad o bien a
incompatibilidades. Esto afecta tanto a los productos farmacéuticos
clásicos como a los principios activos que contienen péptidos o
proteínas. Se puede influir positivamente en la estabilidad de los
principios activos farmacéuticos mediante la alteración de su
estructura (internamente) o por adición de adyuvantes adecuados
(externamente).
Un procedimiento habitual para la estabilización
externa de los principios activos farmacéuticos consiste en el uso
de adyuvantes adecuados. Los adyuvantes que estabilizan a los
principios activos pueden subdividirse a grandes rasgos en los
grupos siguientes: azúcares y polioles, aminoácidos, aminas, sales,
polímeros y tensioactivos.
Los azúcares y polioles se emplean con
frecuencia como estabilizadores inespecíficos. En el caso de los
principios activos biológicos, su efecto estabilizar se atribuye
principalmente a la "exclusión preferente" (Xie y Timasheff,
Biophysical Chemistry 64(1-3),
25-43, 1997a; Xie y Timasheff, Protein Science
6(1), 211-221, 1997b; Timasheff, Annual
review of biophysics and biomolecular structure 22,
67-97, 1993). En el caso de principios activos
biológicos, durante la elección de los azúcares se evitan por lo
general los azúcares reductores. Por su condición de azúcares no
reductores se emplean con preferencia la sacarosa y la trehalosa.
otros ejemplos de adyuvantes idóneos son la glucosa, la sorbita, la
glicerina (Boctor y Mehta, Journal of Pharmacy and Pharmacology
44(7), 600-3, 1992; Timasheff, 1993 (lugar
citado); Chang y col., Pharmaceutical Research 10(10),
1478-83, 1993) y la manita (Hermann y col.,
Pharmaceutical Biotechnology 9 (Formulation,
Characterization, and Stability of Protein Drugs),
303-328, 1996; Chan y col., Pharmaceutical Research
13(5), 756-761, 1996). Es conocido además,
que los más diversos polímeros tienen un efecto estabilizador en los
principios activos farmacéuticos, en especial en las proteínas, por
ejemplo en los anticuerpos. La albúmina de suero humano (HSA), que
en el pasado se ha utilizado con frecuencia, dispone ciertamente de
excelentes propiedades estabilizadoras e inhibidoras de la
agregación, pero, por su potencial contaminación con gérmenes
inherentes de la sangre (bloodbourne), se considera actualmente
como inadecuada. Entre los polímeros conocidos hasta el presente ha
demostrado ser especialmente indicada la
\beta-\beta-hidroxipropil-ciclodextrina
(HP-CD), porque no hay objeciones a su aplicación
incluso por vía parenteral. Otros ejemplos son los dextranos de peso
molecular elevado (de 18 a 82 kD), la PVP, heparina, las gelatinas
de tipo A y B así como el hidroxietil-almidón (HES),
la heparina, el dextrano-sulfato, el ácido
polifosfórico, el ácido
poli-L-glutámico, la
poli-L-lisina.
Además de los azúcares y polioles pueden
utilizarse también como estabilizadores los aminoácidos, solos o en
combinación con otros adyuvantes. Para la estabilización de las
proteínas se emplean con preferencia los aminoácidos. Por ejemplo,
la adición de histidina, glicina, aspartato sódico
(Na-Asp), glutamato y clorhidrato de lisina
(Lys-HCl) inhibe la agregación del rhKGF en un
tampón fosfato sódico 10 mM (pH = 7,0) junto con un 5% de manita
(Zhang y col., Biochemistry 34(27), 8631-41,
1995). La combinación de aminoácidos y propilenglicol mejora por
ejemplo la estabilidad estructural del rhCNTF (Dix y col.,
Pharmaceutical Research (suplemento) 12, p. 97, 1995). La
lisina y la arginina aumenta la termoestabilidad del
IL-1R (aumento de la Tm), por el contrario, la
glicina y la alanina tienen un efecto desestabilizador (Remmele y
col., Pharmaceutical Research 15 (2),
200-208, 1998).
Por otro lado, la estabilidad de los principios
activos farmacéuticos puede aumentarse mediante diversos
procedimientos de secado. Por lo demás, el secado se realiza en
general en presencia de adyuvantes, que conservan la estabilidad de
los principios activos y debería mejorar las propiedades de los
polvos secos.
Un factor decisivo para la estabilización por
secado es la inmovilización del principio activo dentro de una
estructura (matriz) amorfa. El estado amorfo posee una viscosidad
elevada, una menor movilidad molecular y una menor reactividad. Por
lo tanto, los adyuvantes ventajosos deberán ser capaces de formar
una estructura provista de una temperatura de transición vítrea lo
más elevada posible, dentro de la cual pueda incrustarse el
principio activo. La elección de los adyuvantes dependerá, pues, en
especial de su capacidad de estabilización. Pero, por otro lado
desempeñan también un papel importante la aceptación farmacéutica
del adyuvante así como su influencia en la formación de partículas,
la dispersabilidad y la fluidez, en especial cuando se trata de un
procedimiento de secado por atomización.
El secado por atomización constituye un
procedimiento especialmente adecuado para aumentar la estabilidad
química y física de los principios activos farmacéuticos de tipo
proteína/péptido (Maa y col., Pharmaceutical Research 15(5),
768-775, 1998). En especial en el ámbito de la
terapia pulmonar se utiliza cada vez más el secado por atomización
(US 5,626,874; US 5,972,388; Broadhead y col., J. Pharm. Pharmacol.
46(6), 458-467, 1994), porque la aplicación
inhalativa se ha convertido actualmente en una alternativa incluso
para el tratamiento de las enfermedades sistémicas (WO 99/07340).
El requisito previo es que el tamaño medio de partícula de los
polvos se sitúe en el intervalo de 1 a 10 \mum, con preferencia de
1 a 7,5 \mum, de modo que las partículas puedan penetrar hasta
los sectores más profundos de los pulmones y, por tanto, en el
torrente circulatorio. En el documento DE-179 22 07
A se describe por ejemplo la fabricación de las correspondientes
partículas por secado de atomización. Actualmente se ha descrito ya
un gran número de procedimientos para la fabricación de los polvos
en cuestión (WO 95/31479; WO 96/09814; WO 96/32096; WO 96/32149; WO
97/41833; WO 97/44013; WO 98/16205; WO 98/31346; WO 99/66903; WO
00/10541; WO 01/13893; Maa y col., 1998, lugar citado; Vidgrén y
col., Int. J. Pharmaceutics 35, 139-144,
1987; Niven y col., Pharmaceutical Research 11 (8),
1101-1109, 1994).
Como adyuvantes son también idóneos los azúcares
y sus alcoholes (p. ej. la trehalosa, lactosa, sacarosa o la
manita) así como diversos polímeros (Maa y col., Pharm. Development
and Technology 2(3), 213-223, 1997; Maa y
col., 1998, lugar citado; tesis doctoral de Adler, 1998, universidad
de Erlangen; Costantino y col., J. Pharm. Sci. 87(11),
1406-1411, 1998). Sin embargo, los adyuvantes
empleados del modo recién indicado tienen diversos inconvenientes.
La adición de la trehalosa y manita, por ejemplo, empeora la fluidez
de las formulaciones fabricadas mediante secado por atomización (C.
Bosquillon y col., Journal of Controlled Release, 70(3),
329-339, 2001). Además, con un contenido superior
al 20 por ciento en peso, la manita tiende a la recristalización
(Costantino y col., 1998, lugar citado), con lo cual disminuyen de
modo dramático los efectos estabilizadores. La lactosa, un
adyuvante empleado con frecuencia, mejora ciertamente la fluidez de
las formulaciones obtenidas mediante secado por atomización (C.
Bosquillon y col., 2001, lugar citado), pero es problemática en
especial para la formulación de principios activos que contienen
péptidos/proteínas, porque la lactosa debido a sus propiedades
reductoras puede incurrir en reacciones de Maillard
desestabilizadoras con péptidos/proteínas.
Durante el secado por atomización de anticuerpos
sin añadir estabilizadores se produce en general, debido a la
deshidratación, calor y cizallamiento, el despliegue de la
estructura secundaria nativa y, con ella, una pérdida dramática de
la bioactividad. Las porciones hidrófobas, dirigidas hacia el
interior, del anticuerpo acaban dirigiéndose hacia el exterior.
Esto ocurre con gran frecuencia en las superficies límite hidrófobas
de las gotas, que se forman en el curso del secado por atomización,
con el aire. Además, los anticuerpos dentro de la fase acuosa se
aglomeran formando dímeros o agregados de orden superior. Esta
agregación es a menudo irreversible. Por otro lado, la temperatura
elevada, a la que se pulveriza las proteínas, constituye también un
parámetro crítico. Debido a la fuerte aportación de energía se puede
llegar a la desestabilización de los enlaces peptídicos y la
desnaturalización del anticuerpo. Además se pueden formar agregados
de anticuerpos secados por atomización durante el almacenaje de los
polvos. En este fenómeno incide de forma especialmente negativa el
contenido residual de agua del polvo. Los agregados de proteínas se
caracterizan por una actividad biológica reducida o nula así como
por una mayor antigenicidad.
En la industria alimentaria se emplean azúcares
polihídricos (oligosacáridos), también denominados azúcares de
condensación (coupling sugars), cuyos principales componentes son la
maltosilsucrosa y la glucosilsucrosa así como la lactosucrosa. Se
emplean como cargas de relleno y agentes dispersantes junto con
edulcorantes del tipo aspartamo, como componentes moderadamente
dulces de las gomas de mascar (chiclés), para la estabilización
contra la cristalización de jarabes de trehalosa o como
oligosacáridos no digeribles ("NDO"). Es también conocida la
mejora y la estabilización de la cualidad edulcorante de los
péptidos de arpargilo o de la relación dulce-ácido en las bebidas
que contienen cargas de relleno (fibras) y edulcorantes (US
2003/0059511, EP 1 223 175, DE 199 53 727). Por los documentos US
5,489,577 y EP 0630 651 es conocido también el uso de oligosacáridos
para la estabilización de suspensiones de proteínas terapéuticas y
de bases grasas o aceitosas. Se ha descrito que las proteínas, si
no se mezclaran previamente con oligosacáridos, perderían su
actividad durante el mezclado y amasado con masas hidrófobas
semisólidas. En modo alguno se menciona el potencial de
estabilización al almacenaje en mezclas hidrófilas ni en
polvos.
En el documento WO 98/16205 se describen polvos
inhalables, que, como adyuvantes, contienen oligosacáridos.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar nuevos adyuvantes/mezclas de adyuvantes para la
fabricación de formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones en
cuestión deberían caracterizarse, entre otras, por una buena
estabilidad al almacenaje.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar nuevos adyuvantes/mezclas de adyuvantes para la
fabricación de formulaciones farmacéuticas secadas. Las
formulaciones farmacéuticas pulverulentas en cuestión deberían
caracterizarse por su buena estabilidad al almacenaje y, a ser
posible, por su inhalabilidad.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar nuevos adyuvantes/mezclas de adyuvantes para la
fabricación de formulaciones farmacéuticas que contienen
péptidos/proteínas, en especial las que se obtienen mediante secado
por atomización. Las formulaciones farmacéuticas en cuestión, que
contienen péptidos/proteínas, deberían a su vez caracterizarse por
la buena estabilidad al almacenaje y, a ser posible, por la
inhabilidad.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar nuevos adyuvantes/mezclas de adyuvantes para la
formulación de anticuerpos terapéuticos o derivados de anticuerpos,
en especial de los que se obtienen mediante secado por atomización.
Las formulaciones farmacéuticas en cuestión, que contienen
anticuerpos, deberían caracterizarse por la buena estabilidad al
almacenaje y, a ser posible, por la inhabilidad.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar composiciones farmacéuticas para la aplicación
inhalativa, ya sea en forma de polvo seco, ya sea en forma de
aerosol dosificable con gas propelente, ya sea en forma de solución
inhalable con gas propelente.
Los objetivos perseguidos por la invención se
alcanzan mediante las siguientes formas de ejecución así como
mediante los objetos/procedimientos definidos en las
reivindicaciones.
La presente invención se refiere a polvos que
contienen un principio activo farmacéutico y una combinación de
adyuvantes que contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O, elegido entre los compuestos
siguientes: D-Gal-sacarosa unida a
través de 1,4-O (lactosucrosa),
D-Glu-sacarosa unida a través de
1,4-O (glucosil-sucrosa) o
Glu-Glu-sacarosa unida a través de
1,4-O (maltosil-sucrosa), en
combinación por lo menos con otro adyuvante. El otro adyuvante es
con preferencia un aminoácido, un péptido y/o un mono-, di- y/u
oligosacárido, dicho oligosacárido puede ser también un segundo
derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O, en el
supuesto de que sea diferente del primero.
El término lactosucrosa indica moléculas que
tienen la siguiente fórmula estructural:
En el sentido de la presente invención se
entiende por glucosil-sucrosa una molécula de la
siguiente fórmula estructural:
El término maltosil-sucrosa
indica moléculas de la siguiente fórmula estructural:
Una combinación de adyuvantes de la invención es
por ejemplo una mezcla de azúcares, que, además del derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O, contiene por lo
menos otro azúcar en forma de mono-, di- y/u oligosacárido.
Según una forma preferida de ejecución, la
mezcla de azúcares es por ejemplo la lactosucrosa en combinación
con lactosa y sacarosa o una combinación de glucosil- y
maltosil-sucrosa, que a su vez pueden contener otros
mono-, di- u oligosacáridos.
Según otra forma de ejecución, la combinación de
adyuvantes de la invención es una mezcla de por lo menos un
derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O en
combinación con un aminoácido, con preferencia la isoleucina.
Otra combinación de adyuvantes de la invención
es una mezcla de por lo menos un derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O, en combinación con un péptido,
distinto del principio activo farmacéutico. El péptido contiene con
preferencia uno o varios restos de isoleucina. Según otra forma
preferida de ejecución, el péptido es un di- o un
tri-péptido, con preferencia especial es un
tripéptido o un dipéptido que contiene isoleucina, siendo preferido
en especial el uso de la tri-isoleucina.
Según otra forma de ejecución la presente
invención, la combinación de adyuvantes es una mezcla de azúcares
que contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O y por lo menos otro mono-, di- y/u
oligosacárido, en combinación con un aminoácido, con preferencia la
isoleucina, y/o con un péptido, con preferencia un di- o
tri-péptido, que a su vez contiene con preferencia
por lo menos un resto isoleucina o, según una forma especialmente
preferida de ejecución, consta de restos isoleucina.
De modo sorprendente, ahora se ha encontrado que
los polvos en cuestión, después del secado i) forman una estructura
amorfa, ii) se obtienen en un rendimiento relativamente alto (por lo
menos un 75% referido al sólido empleado como material de partida),
iii) disponen de una temperatura de transición vítrea muy alta,
superior a 40ºC y iv) presentan una tendencia escasa a la
recristalización.
El principio activo farmacéutico es con
preferencia una macromolécula biológica, que puede ser un
polipéptido o una proteína, por ejemplo un factor de crecimiento,
una enzima o un anticuerpo. Son, pues, especialmente acordes con la
invención los polvos (a) que contienen una porción del 25 al
99,99/(p/p), con preferencia del 80 al 90% (p/p) de una de las
combinaciones de adyuvantes de la invención, que contiene por lo
menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O (referido a la masa seca del polvo) y (b) que
contienen una macromolécula biológica como principio activo
farmacéutico, con preferencia en una concentración comprendida entre
el 0,01 y el 75% (p/p), referida de nuevo a la masa seca del polvo;
la suma de los porcentajes de la combinación de adyuvantes que
contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O y la macromolécula biológica asciende como
máximo al 100% (p/p). Según otra forma de ejecución, la presente
invención se refiere, pues, a polvos, que referidos a su masa seca,
contienen (a) entre el 25 y el 90% (p/p) de por lo menos un derivado
de sacarosa unido a través de 1,4-O o una mezcla de
azúcares que contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O, (b) entre el 1 y el 39,99% (p/p) de
por lo menos un aminoácido y/o por lo menos un péptido como
adyuvante adicional y (c) por lo menos un 0,01% (p/p) de un
principio activo farmacéutico. Con preferencia, el adyuvante
adicional es el aminoácido isoleucina o un di- o
tri-péptido, con preferencia por lo menos un resto
isoleucina.
Según una forma especial de ejecución, la
presente invención se refiere a polvos, que, en lo que respecta a
su masa seca, tienen una porción de (a) aproximadamente del 25 al
80% (p/p) por lo menos de un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O o de una mezcla de azúcares que contiene por
lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, (b) aproximadamente del 10 al 19,99% (p/p) de
un aminoácido, con preferencia la isoleucina y (c) aproximadamente
del 0,01 al 65% (p/p) de un principio activo farmacéutico, con
preferencia de un péptido/proteína, por ejemplo un anticuerpo.
Según otra forma especial de ejecución, la
presente invención se refiere a polvos, que, en lo que respecta a
su masa seca, contienen (a) aproximadamente del 25 al 90% (p/p) de
por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O o de una mezcla de azúcares que contiene por
lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, (b) aproximadamente del 1 al 19,99% (p/p) de
un péptido, con preferencia un péptido que contiene a la
isoleucina, con mayor preferencia todavía de un
tri-péptido que contenga la isoleucina, con
preferencia especial de la tri-isoleucina y (c)
aproximadamente del 0,01 al 74% (p/p) de un principio activo
farmacéutico, con preferencia de un péptido/proteína, por ejemplo un
anticuerpo. Los polvos en cuestión, en especial después de
mezclarse con un aminoácido, por ejemplo la isoleucina, o con un
péptido, con preferencia un tri-péptido que
contenga la isoleucina, presentan una buena fluidez y se
caracterizan por un porcentaje elevado de partículas inhalables.
Los polvos de interés disponen además de una buena estabilidad
durante el procesado y durante el almacenaje.
Según otra forma de ejecución, la presente
invención se refiere a polvos, que contienen una combinación de
adyuvantes descrita en esta solicitud, que contienen uno o varios
derivados de sacarosa unidos a través de 1,4-O o
una mezcla de azúcares que contiene por lo menos un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O y por lo menos un
principio activo farmacéutico, el polvo en cuestión presenta una
temperatura de transición vítrea superior a 40ºC, con preferencia
superior a 45ºC, con mayor preferencia superior a 50ºC, con mayor
preferencia todavía superior a 55ºC y con preferencia especial
superior a 60ºC. Por lo general, los polvos correspondientes de la
invención presentan una temperatura de transición vítrea máxima
entre 96 y 110ºC. En algunos casos concretos, este valor puede
incluso más elevado. La temperatura de transición vítrea depende de
forma primaria de la porción del adyuvante utilizado, en especial
del derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O o
bien de la porción de la mezcla de derivados dentro del polvo.
Los polvos de la invención son con preferencia
polvos secados por atomización o liofilizados, siendo preferidos en
especial los polvos secados por atomización.
Según otra forma de ejecución, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas para aplicaciones
inhalativas, que contienen un polvo descrito en esta invención o
que se componen de este o se fabrican con este. En este contexto
son preferidas las composiciones farmacéuticas, que contienen los
polvos de la invención en forma de polvos inhalables, aerosoles
dosificables con gas propelente o soluciones inhalables después de
la reconstitución, sin gas propelente. Los polvos secados según la
invención, con preferencia secados por atomización, que se emplean
para fabricar la composición farmacéutica, se caracterizan según
otra forma de ejecución por un porcentaje elevado de partículas
inhalables, que tienen un diámetro de partícula aerodinámico medio
(MMAD) inferior a 10 \mum, con preferencia de 0,5 a 7,5 \mum,
con mayor preferencia de 0,5 a 5,5 \mum, con preferencia especial
de 0,5 a
5,0 \mum.
5,0 \mum.
La invención proporciona además un procedimiento
para la fabricación de los polvos según la invención, caracterizado
porque se prepara una solución o suspensión que contiene por lo
menos uno o varios derivados de sacarosa unidos mediante
1,4-O de los compuestos antes descritos o una mezcla
de azúcares que contiene estos derivados y por lo menos un
principio activo farmacéutico, y se atomiza en condiciones
apropiadas. La temperatura del proceso de atomización se sitúa con
preferencia entre 50 y 200ºC (temperatura de entrada en la boquilla)
y entre 30 y 150ºC (temperatura de salida de la boquilla).
Todos los porcentajes indicados en las
descripciones se refieren a la concentración de los sólidos en las
soluciones (p/v). Todas las leyendas de los diagramas descritos a
continuación se refieren a la composición porcentual (p/p) de los
polvos obtenidos mediante secado por atomización o liofilización y
posterior pulverización. Se mencionan también en las leyendas la
concentración de sólidos totales de la soluciones (TS = total solid)
en porcentaje (p/p). En la leyenda del diagrama 8 se abrevia azúcar
de condensación (coupling sugar) con CS. En las leyendas de los
diagramas 18, 19, 20 y 21 se abrevia la
tri-isoleucina por Ile3. En los diagramas 15, 16,
17, 18, 19, 20 y 21 se indica además la velocidad de atomización
(AAF = atomizing air flow) ajustada en el Büchi B290 durante el
proceso de secado por atomización. El número 40 indica un caudal
volumétrico real de \sim 0,67 m^{3}/h, 50 indica un caudal
volumétrico real de \sim 1,05 m^{3}/h y 60 indica un caudal
volumétrico real de \sim 1,74 m^{3}/h. Por lo tanto, en todos
los demás diagramas, la velocidad de atomización fue de 40,
equivalente a un caudal volumétrico real de \sim 0,67
m^{3}/h.
En la figura 1 se representa el contenido de
agregados después de la liofilización, pulverización, almacenaje
abierto durante una semana a 40ºC y un 75% de humedad relativa
(estabilidad al almacenaje forzada) y reconstitución. Se liofilizan
soluciones acuosas que contienen a) una porción del 4,5% de LS55P y
una porción del 0,5% de IgG, b) una porción del 4,5% de azúcar de
condensación y una porción del 5,0% de IgG, c) una porción del 0,5%
de IgG y d) una porción del 4,5% de manita y una porción del 0,5% de
IgG. Tanto los polvos que contienen LS55P como azúcar de
condensación se caracterizan por un bajo contenido de agregados.
En la figura 2 se representa el contenido de
agregados después de la liofilización, pulverización, almacenaje
seco durante cuatro semanas a 40ºC (estabilidad al almacenaje
equilibrada) y reconstitución. Se liofilizan soluciones acuosas que
contienen a) una porción del 4,5% de LS55P y una porción del 0,5% de
IgG, b) una porción del 4,5% de azúcar de condensación y una
porción del 0,5% de IgG, c) una porción del 5,0% de IgG y d) una
porción del 4,5% de manita y una porción del 0,5% de IgG. Tanto los
polvos que contienen LS55P como azúcar de condensación se
caracterizan por un bajo contenido de agregados.
En la figura 3 se representa el contenido de
agregados después de la liofilización, pulverización, secado con
vacío, almacenaje seco durante cuatro semanas a 40ºC (estabilidad al
almacenaje con secado al vacío) y reconstitución. Se liofilizan
soluciones acuosas que contienen a) una porción del 4,5% de LS55P y
una porción del 0,5% de IgG, b) una porción del 4,5% de azúcar de
condensación y una porción del 0,5% de IgG, c) una porción del 5,0%
de IgG y d) una porción del 4,5% de manita y una porción del 0,5% de
IgG. Tanto los polvos que contienen LS55P como azúcar de
condensación se caracterizan por bajo contenido de agregados.
En la figura 4 se representa el contenido de
agregados después del secado por atomización, almacenaje abierto
durante una semana a 40ºC y un 75% de humedad relativa (estabilidad
al almacenaje forzada) y reconstitución. Se secan por atomización
soluciones acuosas que contienen a) una porción del 9% de LS55P y
una porción del 1% de IgG, b) una porción del 9% de azúcar de
condensación y una porción del 1% de IgG, c) una porción del 9% de
azúcar de condensación S y una porción del 1% de IgG, d) una porción
del 9% de trehalosa y un 1% de IgG y e) una porción del 10% de IgG.
Tanto los polvos que contienen LS55P como azúcar de condensación o
el azúcar de condensación S se caracterizan por un bajo contenido de
agregados.
En la figura 5 se representa el contenido de
agregados después del secado por atomización, almacenaje abierto
durante una semana a 40ºC y un 75% de humedad relativa (estabilidad
al almacenaje forzada) y reconstitución. Se secan por atomización
soluciones acuosas que contienen a) una porción del 8% de LS55P, una
porción del 1% de isoleucina y una porción del 1% de IgG, b) una
porción del 8% de azúcar de condensación, una porción del 1% de
isoleucina y una porción del 1% de IgG, c) una porción del 8% de
azúcar de condensación S, una porción del 1% de isoleucina y una
porción del 1% de IgG, d) una porción del 8% de trehalosa, una
porción del 1% de isoleucina y un 1% de IgG y e) una porción del
10% de IgG. Tanto los polvos que contienen LS55P como azúcar de
condensación o el azúcar de condensación S se caracterizan por un
bajo contenido de agregados.
En la figura 6 se representa el contenido de
agregados después del secado por atomización, almacenaje abierto
durante una semana a 40ºC y un 75% de humedad relativa (estabilidad
al almacenaje forzada) y reconstitución. Se secan por atomización
soluciones acuosas que contienen a) una porción del 3% de LS55P, una
porción del 6% de citrulina y una porción del 1% de IgG, b) una
porción del 3% de azúcar de condensación, una porción del 6% de
citrulina y una porción del 1% de IgG, c) una porción del 3% de
azúcar de condensación S, una porción del 6% de citrulina y una
porción del 1% de IgG, d) una porción del 3% de trehalosa, una
porción del 6% de citrulina y un 1% de IgG y e) una porción del 10%
de IgG. Tanto los polvos que contienen LS55P como azúcar de
condensación o el azúcar de condensación S se caracterizan por un
bajo contenido de agregados.
En la figura 7 se representa el contenido de
agregados después del secado por atomización, almacenaje abierto
durante una semana a 40ºC y un 75% de humedad relativa (estabilidad
al almacenaje forzada) y reconstitución. Se secan por atomización
soluciones acuosas que contienen a) una porción del 9,9% de LS55P y
una porción del 0,1% de IgG, b) una porción del 9% de LS55P y una
porción del 1% de IgG, c) una porción del 6% de LS55P y una porción
del 4% de IgG, d) una porción del 4% de LS55P y un 6% de IgG, e) una
porción del 2,5% de LS55P y un 7,5% de IgG, f) una porción del 1% de
LS55P y un 9% de IgG, g) una porción del 0,5% de LS55P y un 9,5% de
IgG y h) una porción del 10% de IgG. Los polvos que contienen LS55P
se caracterizan por un bajo contenido de agregados.
En la figura 8 se representa el contenido de
agregados después del secado por atomización, almacenaje abierto
durante una semana a 40ºC y un 75% de humedad relativa (estabilidad
al almacenaje forzada) y reconstitución. Se secan por atomización
soluciones acuosas que contienen a) una porción del 9,9% de azúcar
de condensación y una porción del 0,1% de IgG, b) una porción del
9% de azúcar de condensación y una porción del 1% de IgG, c) una
porción del 6% de azúcar de condensación y una porción del 4% de
IgG, d) una porción del 4% de azúcar de condensación y un 6% de
IgG, e) una porción del 2,5% de azúcar de condensación y un 7,5% de
IgG, f) una porción del 1% de azúcar de condensación y un 9% de IgG
y g) una porción del 10% de IgG. Los polvos que contienen azúcar de
condensación se caracterizan por un bajo contenido de agregados.
En la figura 9 se representa el contenido de
agregados después del secado por atomización, almacenaje abierto
durante una semana a 40ºC y un 75% de humedad relativa (estabilidad
al almacenaje forzada) y reconstitución. Se secan por atomización
soluciones acuosas que contienen a) una porción del 3,00% de LS55P y
una porción del 0,33% de IgG, b) una porción del 2,9166% de LS55P,
una porción del 0,0833% de tri-isoleucina y una
porción del 0,0833% de IgG, c) una porción del 2,833% de LS55P, una
porción de 0,166% de tri-isoleucina y una porción
del 0,33% de IgG, d) una porción del 2,66% de LS55P, una porción de
0,33% de tri-isoleucina y una porción del 0,33% de
IgG. Los polvos que contienen LS55P se caracterizan por un bajo
contenido de agregados. Además se reduce significativamente la
agregación de proteínas en los polvos que contienen LS55P gracias al
aumento de la porción de tri-isoleucina del 0% al
10%, porcentaje referido a los sólidos totales.
En la figura 10 se representa el contenido de
agregados después del secado por atomización, almacenaje abierto
durante una semana a 40ºC y un 75% de humedad relativa (estabilidad
al almacenaje forzada) y reconstitución. Se secan por atomización
soluciones acuosas que contienen a) una porción del 3,00% de LS90P y
una porción del 0,33% de IgG, b) una porción del 2,9166% de LS90P,
una porción del 0,0833% de tri-isoleucina y una
porción del 0,33% de IgG, c) una porción del 2,833% de LS90P, una
porción del 0,166% de tri-isoleucina y una porción
del 0,33% de IgG y d) una porción del 2,66% de LS90P, una porción
del 0,33% de tri-isoleucina y una porción del 0,33%
de IgG. Los polvos que contienen LS90P se caracterizan por un bajo
contenido de agregados.
En la figura 11 se representa el contenido de
agregados después del secado por atomización, almacenaje abierto
durante una semana a 40ºC y un 75% de humedad relativa (estabilidad
al almacenaje forzada) y reconstitución. Se secan por atomización
soluciones acuosas que contienen a) una porción del 2,66% de LS90P,
una porción del 0,33% de tri-isoleucina y una
porción del 0,33% de IgG, b) una porción del 2,66% de LS90P, una
porción del 0,33% de tri-isoleucina y una porción
del 0,33% de IgG, c) una porción del 2,66% de sacarosa, una porción
del 0,166% de tri-isoleucina y una porción del 0,33%
de IgG, d) una porción del 2,00% de sacarosa, una porción del 0,66%
de lactosa, una porción del 0,33% de tri-isoleucina
y una porción del 0,33% de IgG, e) una porción del 2,66% de
rafinosa, una porción del 0,33% de tri-isoleucina y
una porción del 0,33% de IgG, f) una porción del 2,66% de
hidroxietil-almidón (HES), una porción del 0,33% de
tri-isoleucina y un 0,33% de IgG y g) una porción
del 2,66% de trehalosa, una porción del 0,33% de
tri-isoleucina y una porción del 0,33% de IgG.
Los polvos que contienen LS90P y LS55P se
caracterizan por un bajo contenido de agregados. Sobre todo si se
comparan con la rafinosa y el hidroxietil-almidón
(HES) pertenecientes al estado de la técnica.
En la figura 12 se representa el contenido de
agregados después del secado por atomización, secado con vacío,
almacenaje seco durante cuatro semanas (estabilidad al almacenaje
después de secado con vacío) y reconstitución. Se secan por
atomización soluciones acuosas que contienen a) una porción del 9%
de azúcar de condensación y una porción del 1% de IgG, b) una
porción del 8% de azúcar de condensación, una porción del 1% (p/p)
de isoleucina y una porción del 1% de IgG, c) una porción del 3% de
azúcar de condensación, una porción del 6% de citrulina y una
porción del 1% de IgG y d) una porción del 10% de IgG. Los polvos
que contienen azúcar de condensación se caracterizan por un bajo
contenido de agregados.
En la figura 13 se representa el contenido de
agregados después del secado por atomización, secado con vacío,
almacenaje seco durante cuatro semanas (estabilidad al almacenaje
después de secado con vacío) y reconstitución. Se secan por
atomización soluciones acuosas que contienen a) una porción del 9,9%
de LS55P y una porción del 0,1% de IgG, b) una porción del 9% de
LS55P y una porción del 1% de IgG, c) una porción del 2,5% de LS55P
y una porción del 7,5% de IgG, d) una porción del 1% de LS55P y una
porción del 9% de IgG, e) una porción del 10% de LS55P, f) una
porción del 8% de LS55P, una porción del 1% de isoleucina y una
porción del 1% de IgG así como g) una porción del 3% de LS55P, una
porción del 6% de citrulina y una porción del 1% de IgG. Los polvos
que contienen LS55P se caracterizan por un bajo contenido de
agregados.
En la figura 14a+b se representa el contenido de
agregados después del secado de atomización, secado con vacío, un
almacenaje seco de una o tres semanas a 2-8ºC, 25ºC
y 40ºC (estabilidad durante 1 ó 3 semanas). Se secan por
atomización soluciones acuosas que contienen a) una porción del
3,00% de LS90P y una porción del 0,33% de IgG, b) una porción del
2,66% de LS55P, una porción del 0,33% de isoleucina y una porción
del 0,33% de IgG, c) una porción del 2,66% de LS90P, una porción del
0,33% de isoleucina y una porción del 0,33% de IgG, d) una porción
del 2,66% de LS55P, una porción del 0,33% de
tri-isoleucina y una porción del 0,33% de IgG, e)
una porción del 2,66% de LS90P, una porción del 0,33% de
tri-isoleucina y una porción del 0,33% de IgG y f)
una porción del 3,33% de IgG. Tanto los polvos que contienen LS55P
como los que contienen LS90P se caracterizan, después de un
almacenaje de tres meses, por un contenido de agregados
especialmente bajo.
En la figura 15a+b se representa el contenido de
agregados después del secado por atomización y un almacenaje
abierto de uno o tres meses con un 29% de humedad relativa y un 43%
de humedad relativa, en ambos casos a 25ºC (estabilidad de
almacenaje abierto durante 1 + 3 meses) y reconstitución. Se secan
por atomización soluciones acuosas que contienen a) una porción del
2,9166% de LS90P, una porción del 0,0833% de
tri-isoleucina y una porción del 0,33% de IgG
siendo el AAF de 40, b) una porción del 2,833% de LS90P, una porción
del 0,166% de tri-isoleucina y una porción del
0,33% de IgG siendo el AAF de 40, c) una porción del 2,66% de
LS90P, una porción del 0,33% de tri-isoleucina y una
porción del 0,33% de IgG siendo el AAF de 40, d) una porción del
1,60% de LS90P, una porción del 0,20% de
tri-isoleucina y una porción del 0,33% de IgG,
siendo el AAF de 40, e) una porción del 2,66% de LS90P, una porción
del 0,33% de tri-isoleucina y una porción del 0,33%
de IgG, siendo el AAF de 50, f) una porción del 2,66% de LS90P, una
porción del 0,33% de tri-isoleucina y una porción
del 0,33% de IgG, siendo el AAF de 60 y g) una porción del 3,33% de
IgG siendo el AAF de 40. Los polvos que contienen LS90P se
caracterizan, después de un almacenaje de tres meses, por un
contenido especialmente bajo de agregados.
En la figura 16 se representa la fracción de
partículas finas (FPF) con un diámetro de corte inferior a 5 \mum
para los diversos polvos. Los polvos se fabrican mediante secado por
atomización de soluciones acuosas, que contienen LS55P e IgG1 o
bien LS55P, isoleucina e IgG1. Las soluciones se preparan del modo
descrito en los ejemplos y se atomizan. El polvo que contiene
isoleucina tiene una FPF de \sim35%, mientras que el polvo
carente de isoleucina tiene solamente una FPF de \sim16%.
En la figura 17 se representa la fracción de
partículas finas (FPF) con un diámetro de corte inferior a 5 \mum
para los diversos polvos. Los polvos se fabrican mediante secado por
atomización de soluciones acuosas, que contienen LS90P e IgG1 o
bien LS90P, isoleucina e IgG1. Las soluciones se preparan del modo
descrito en los ejemplos y se atomizan. El polvo que contiene
isoleucina tiene una FPF de \sim28%, mientras que el polvo
carente de isoleucina tiene una FPF de \sim23%.
En la figura 18 se representa la fracción de
partículas finas (FPF) con un diámetro de corte inferior a 5 \mum
para los diversos polvos. Los polvos se fabrican mediante secado por
atomización de soluciones acuosas, que contienen LS55P e IgG1 o
bien LS55P, tri-isoleucina e IgG1. Las soluciones se
preparan del modo descrito en los ejemplos y se atomizan. El polvo
que contiene tri-isoleucina tiene una FPF superior
al 50% o al 58%, mientras que el polvo carente de
tri-isoleucina tiene solamente una FPF de
\sim16%.
En la figura 19 se representa el diámetro
aerodinámico medio másico (MMAD) y el diámetro medio másico (MMD)
de diversos polvos. Los polvos se fabrican mediante secado por
atomización de soluciones acuosas, que contienen LS55P e IgG1 o
bien LS55P, tri-isoleucina e IgG1. Las soluciones se
preparan del modo descrito en los ejemplos y se atomizan. Todos los
polvos tienen un MMAD inferior a 5 \mum y un MMD inferior a 3,5
\mum. El diagrama muestra la influencia de la porción de
tri-isoleucina en el MMAD y en el MMD, para
concentraciones constantes de sólidos totales y parámetros de
atomización constantes. Una porción del 10% de
tri-isoleucina, referido al contenido de sólidos
totales de la formulación, reduce significativamente el MMAD.
En la figura 20 se representa la fracción de
partículas finas (FPF) con un diámetro de corte inferior a 5 \mum
para los diversos polvos. Los polvos se fabrican mediante secado por
atomización de soluciones acuosas, que contienen LS90P e IgG1 o
bien LS90P, tri-isoleucina e IgG1. Las soluciones se
preparan del modo descrito en los ejemplos y se atomizan. El polvo
que contiene tri-isoleucina tiene una FPF del
\sim40% al \sim59%, mientras que el polvo carente de
tri-isoleucina tiene solamente una FPF de
\sim24%.
En la figura 21 se representa el diámetro medio
másico (MMD) y el diámetro aerodinámico medio másico (MMAD) de
diversos polvos. Los polvos se fabrican mediante secado por
atomización de soluciones acuosas, que contienen LS90P e IgG1 o
bien LS90P, tri-isoleucina e IgG1. Las soluciones se
preparan del modo descrito en los ejemplos y se atomizan. Todos los
polvos tienen un MMAD inferior a 6,5 \mum y un MMD inferior a 5
\mum. El diagrama muestra la influencia de la porción de
tri-isoleucina en el MMAD y en el MMD, para
concentraciones constantes de sólidos totales y parámetros de
atomización constantes. Una porción del 10% de
tri-isoleucina, referido al contenido de sólidos
totales de la formulación, reduce significativamente el MMAD, si se
compara con una porción de tri-isoleucina del 2,5%
y del 5%. Tanto un contenido de sólidos más bajo (p. ej. TS = 2%)
como una mayor presión de atomización (AAF = 50 ó 60) reducen
también significativamente el MMAD y el MMD.
En la figura 22 se representa el contenido de
monómero residual después del secado por atomización, almacenaje
forzado y reconstitución. Se atomizan soluciones acuosas que
contienen a) una porción del 3,33% (p/p) de lisozima, b) una
porción del 0,33% (p/p) de lisozima y una porción del 3,0% de LS90P,
c) una porción del 0,33% (p/p) de lisozima, una porción del 0,33%
(p/p) de isoleucina y una porción del 2,66% (p/p) de LS90P y d) una
porción del 0,33% (p/p) de lisozima, una porción del 0,33% (p/p) de
tri-isoleucina y una porción del 2,66% (p/p) de
LS90P. Los polvos que contienen el LS90P se caracterizan por un
contenido elevado de monómero residual.
En la figura 23 se representa el contenido de
agregados después del secado de atomización, secado con vacío y
almacenaje seco a 2-8ºC, 25ºC y 40ºC durante tres
meses (estabilidad a los 3 meses) y reconstitución. Se atomizan
soluciones acuosas que contienen a) una porción del 3,33% (p/p) de
calcitonina, b) una porción de 0,166% (p/p) de calcitonina y una
porción del 3,166% de LS90P, d) una porción del 0,166% (p/p) de
calcitonina, una porción del 0,33% (p/p) de isoleucina y una
porción del 2,833% (p/p) de LS90P y e) una porción del 0,166% (p/p)
de calcitonina, una porción del 0,33% (p/p) de
tri-isoleucina y una porción del 2,833% (p/p) de
LS90P. El polvo que contiene LS90P se caracteriza por un bajo
contenido de agregados.
En la figura 24 se representa un inhalador para
la aplicación inhalativa de las formulaciones de polvo seco.
En el marco de esta descripción de la invención,
los términos y denominaciones empleados tienen los significados que
se definen a continuación. A menos que se diga lo contrario, los
datos de peso y porcentajes en peso se refieren siempre a la masa
seca de los polvos o al contenido de sólidos de las
soluciones/suspensiones atomizadas. Las formas generales de
ejecución "que contiene" o "contiene" incluyen a las
formas más especiales "consta de". Además, el término "una
vez" y "muchas veces" no se emplean en sentido
limitante.
La expresión "derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O" significa un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O elegido entre los
compuestos siguientes:
D-Gal-sacarosa (lactosucrosa) unida
a través de 1,4-O,
D-Glu-sacarosa
(glucosil-sucrosa) unida a través de
1,4-O o
Glu-Glu-sacarosa
(maltosil-sucrosa) unida a través de
1,4-O, en cada caso con la fórmula indicada en esta
patente.
La expresión "mezcla de azúcares" o
"mezcla de azúcares que contiene un derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O" significa i) un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O que tiene una de
las fórmulas indicadas en esta patente, ii) una mezcla por lo menos
de dos derivados de sacarosa unidos a través de
1,4-O que tienen las fórmulas indicadas en esta
patente, con preferencia una mezcla de maltosil- y
glucosil-sucrosa, iii) una mezcla de por lo menos
un derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O y
uno de los azúcares de las fórmulas indicadas antes y otros
azúcares, con preferencia una mezcla de lactosucrosa, lactosa y
sacarosa, o de glucosil- y/o maltosil-sucrosa,
sacarosa, fructosa y glucosa, iv) una mezcla que consta por lo menos
de un 55% (p/p) de lactosucrosa, como máximo un 25 (p/p) de lactosa
y como máximo un 10% (p/p) de sacarosa, v) una mezcla de por lo
menos un 88% (p/p) de lactosucrosa, como máximo un 10% (p/p) de
lactosa y sacarosa, vi) una mezcla en cada caso de un 25% (p/p) de
glucosil- y/o o maltosil-sucrosa, entre un 48 y un
56% (p/p) de sacarosa y no más de un 10% (p/p) de glucosa y
fructosa, vii) una mezcla de en cada caso un 18% (p/p) de glucosil-
y maltosil-sucrosa, entre un 11 y un 15% (p/p) de
sacarosa y en cada caso entre un 5 y un 9% (p/p) de glucosa, viii)
una mezcla de azúcares de la empresa Hayashibara Shoji, Inc., Japón,
cuyo nombre comercial es Nyuka-Oligo® LS40L
(abreviado con: LS40L), Nyuka-Oligo® LS55L
(abreviado con: LS55L), Nyuka-Oligo® LS55P
(abreviado con: LS55P), Nyuka-Oligo® LS90P (abreviado con: LS90P), Coupling Sugar® o Coupling Sugar S®.
(abreviado con: LS55P), Nyuka-Oligo® LS90P (abreviado con: LS90P), Coupling Sugar® o Coupling Sugar S®.
La expresión "oligosacárido" o
"polisacárido" significa un azúcar polihídrico, que está
formado por lo menos por tres moléculas de azúcar monómero.
Con la expresión "formulación de polvo secado
por atomización" o "formulación de polvo seco" se indican
formulaciones de polvo que habitualmente presentan menos del 10%
(p/p) humedad residual, con preferencia menos del 7% (p/p) de
humedad residual, con preferencia especial menos del 5% (p/p) de
humedad residual y todavía con mayor preferencia menos del 3% (p/p)
de humedad residual. Si se mantienen constantes las condiciones se
secado por atomización, secado con vacío o liofilización y con
adyuvantes idénticos, la humedad residual depende esencialmente del
tipo y porción del principio activo farmacéutico dentro de la
formulación de polvo.
El término "amorfo" significa que la
formulación pulverulenta contiene menos del 10% de porción
cristalina, con preferencia menos del 7%, con más preferencia menos
del 5% y en especial menos del 4, 3, 2 ó 1%.
El término "inhalable" significa que los
polvos son adecuados para la aplicación pulmonar. Los polvos
inhalables pueden dispersarse mediante un aparato de inhalación e
inhalarse, de modo que las partículas penetran en los pulmones y
eventualmente pueden desplegar su acción sistémica en los alvéolos.
Las partículas inhalables presentan por ejemplo un tamaño medio de
partícula entre 0,4 y 10 \mum (MMD = mass median diameter), por lo
menos entre 0,5 y 5 \mum, con preferencia entre 1 y 3 \mum y/o
un diámetro de partícula aerodinámico medio (MMAD = mass median
aerodynamic diameter) entre 0,5 y 10 \mum, con preferencia entre
0,5 y 7,5 \mum, con mayor preferencia entre 0,5 y 5,5 \mum, con
mayor preferencia todavía entre 1 y 5 \mum y con preferencia
especial entre 1 y 4,5 \mum.
La expresión "diámetro medio másico" o
"MMD" es un índice de la distribución promedio de tamaños de
partícula, porque los polvos de la invención en general se hallan
polidispersados. Los resultados se expresan en forma de diámetro de
la distribución de sumas de volúmenes para un 50% de suma de paso.
Los valores del MMD pueden determinarse por ejemplo mediante
difractometría láser (véase al respecto el capítulo de los ejemplos:
método), aunque como es obvio puede aplicarse también cualquier
otro método habitual (p. ej. microscopía electrónica, sedimentación
por centrifugación).
El término "diámetro de partícula aerodinámico
medio" (= mass median aerodynamic diameter = MMAD) indica el
tamaño de partícula aerodinámico, en el que normalmente un 50% de
las partículas del polvo tienen un diámetro aerodinámico inferior.
Como método de referencia para la determinación del MMAD se emplea
en caso de duda el método indicado en esta patente (véase el
capítulo de los ejemplos: método).
El término "fracción de partículas finas"
(FPF) indica la porción inhalable de un polvo, que se compone de
partículas que tienen un tamaño de \leq 5 \mum de MMAD. En los
polvos fácilmente inhalables, la FPF es superior al 20%, con
preferencia superior al 30%, con preferencia especial superior al
40%, con mayor preferencia todavía superior al 50%, con preferencia
muy especial superior al 55%. El término empleado en este contexto
"diámetro de corte (Cut Off Diameter)" indica las partículas
que se toman en consideración para la determinación de la FPF. Una
FPF del 30% con un diámetro de corte de 5 \mum (FPF 5) significa
que por lo menos un 30% de todas las partículas del polvo tienen un
diámetro de partícula aerodinámico medio inferior a 5 \mum.
El término "solución atomizable" significa
soluciones o suspensiones acuosas, en las que el principio activo
farmacéutico se halla disuelto o suspendido junto con por lo menos
un adyuvante.
El término "tiempo de vuelo (time of
flight)" es la denominación de un método estándar de medición,
que se describe con detalle en el capítulo de los ejemplos. En la
medición del "tiempo de vuelo" se determinan de forma
simultánea el MMAD y la FPF (véase al respecto el capítulo de los
ejemplos: método).
El término "adyuvantes farmacéuticamente
aceptables", "material soporte" o "matrices" indica los
adyuvantes, que pueden formar parte opcionalmente de la formulación
en el marco de esta invención. Los adyuvantes pueden aplicarse por
ejemplo al pulmón sin que tengan efectos toxicológicos desfavorables
significativos en la persona que los recibe o en sus pulmones.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" incluye por ejemplo las sales siguientes, pero no se
limita a ellas: sales de ácidos inorgánicos, por ejemplo el
cloruro, el sulfato, el fosfato, el difosfato, el bromuro y el
nitrato. También las sales de ácidos orgánicos, por ejemplo el
malato, el maleato, el fumarato, el tartrato, el succinato, el
etilsuccinato, el citrato, el acetato, el lactato, el
metanosulfonato, el benzoato, el ascorbato, el
para-toluenosulfonato, el palmoato, el salicilato y
el estearato, así como las sales estolato, gluceptato y
lactobionato.
El término "cationes farmacéuticamente
aceptables" abarca, aunque no se limita a ellos, por ejemplo al
litio, sodio, potasio, calcio, aluminio y amonio (incluido el
amonio sustituido).
Se entiende por "principio activo
farmacéutico" una sustancia, un fármaco, una composición o una
combinación de los mismos, que tiene efectos farmacológicos por lo
general positivos sobre el organismo, un órgano y/o una célula,
cuando el principio se pone en contacto con el organismo, el órgano
la célula. Cuando se administra a un paciente, el efecto puede ser
local o sistémico.
El término "macromolécula biológica"
significa péptidos, proteínas, grasas, ácidos grasos o ácidos
nucleicos.
Con el término "péptido" o
"polipéptido" se indican polímeros de aminoácidos que constan
de dos a cien restos de aminoácidos. Los término péptido y
polipéptido se emplean como sinónimos y abarcan tanto los homo- como
los heteropéptidos, también los polímeros de aminoácidos que
constan de restos de aminoácidos idénticos o diferentes. Un
"di-péptido" está formado, pues, por dos
aminoácidos unidos a través de un enlace peptídico, un
"tri-péptido" está formado por tres aminoácidos
unidos mediante un enlace peptídico. El término "proteína"
aquí empleado indica polímeros de aminoácidos que tienen más de 100
restos aminoácidos.
El término "análogo" indica
péptidos/proteínas, en los que un aminoácido concreto o varios se
han sustituido, eliminado (p. ej. fragmentos), adicionado (p. ej.
derivados con una prolongación del extremo C o N) o se han
modificado de cualquier otro modo en su secuencia nativa (tipo
salvaje). También es posible la derivatización de una proteína
nativa, p. ej. con azúcares, polietilenglicol, etc. Los análogos
tienen una bioactividad por lo menos del 10, 20, 30 ó 40%, con
preferencia por lo menos del 50, 60 ó 70% y con preferencia especial
por lo menos del 80, 90, 95, 100% o más del 100% de la bioactividad
de la proteína nativa, no sintética.
La expresión "aminoácido" indica
compuestos, que contienen por lo menos un grupo amino y por lo menos
un grupo carboxilo. Aunque el grupo amino ocupa normalmente la
posición \alpha con respecto al grupo carboxilo, cabría pensar
como posible cualquier otro ordenamiento de la molécula. Los
aminoácidos pueden tener otros grupos funcionales, p. ej. grupos
amino, carboxamida, carboxilo, imidazol, tio y otros grupos. Se
emplean aminoácidos de origen natural o sintético, racémicos u
ópticamente activos (configuración D o L), incluidos los diversos
estereoisómeros. Por ejemplo, el término isoleucina abarca tanto a
la D-isoleucina como a la
L-isoleucina, a la isoleucina racémica y a las
diversas configuraciones de ambos enantiómeros.
La expresión "formulación de proteína pura"
indica un polvo secado por atomización que consta de una o varias
proteínas y opcionalmente un tampón apropiado (por ejemplo del 0 al
15% (p/p) del peso del polvo seco). El polvo no contiene
fundamentalmente otros adyuvantes, es decir, el contenido de los
adyuvantes eventuales se sitúa por debajo del 1% (p/p), referido al
peso del polvo seco.
Una sustancia "tensioactiva" es capaz de
reducir la tensión superficial de la solución, en la que se halla
disuelta. La actividad superficial se mide por ejemplo con el método
del tensiómetro de Lecomte du Noüy (Bauer, Frömming, Führer, 6ª
edición).
La expresión "oligosacárido" o
"polisacárido" significa un azúcar polihídrico, formado por lo
menos por tres moléculas de azúcar monómero.
La presente invención se refiere a polvos, con
preferencia polvos secados por atomización, que contienen un
principio activo farmacéutico y una combinación de adyuvantes que
contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, elegido entre los compuestos:
D-Gal-sacarosa unida a través de
1,4-O (lactosucrosa),
D-Glu-sacarosa unida a través de
1,4-O (glucosil-sucrosa) o
Glu-Glu-sacarosa unida a través de
1,4-O (maltosil-sucrosa), en
combinación por lo menos con otro adyuvante. El adyuvante adicional
es con preferencia un aminoácido, un péptido y/o un mono-, di- y/u
oligosacárido; el oligosacárido puede ser también un segundo
derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O, en el
supuesto de que sea diferente del primero.
Según una forma especial de ejecución de la
invención, los polvos de interés contienen como combinación de
adyuvantes, aparte del derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, además uno o varios mono-, di- y/u
oligosacáridos, siendo preferido el uso de mono- y/o
di-sacáridos. Son ejemplos de azúcares simples la
fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa,
sorbosa y similares. Son azúcares dobles apropiados en el sentido de
la invención por ejemplo la lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa
y similares. Como azúcares múltiples u óligo- o polisacáridos son
idóneos en especial la rafinosa, melezitosa, dextrina, almidones y
similares. Por consiguiente, la invención abarca también a los
polvos de interés con lactosucrosa, lactosa y sacarosa, situándose
la porción de la lactosucrosa con respecto a la porción total de
azúcar dentro del polvo en \geq 40% (p/p), con preferencia en
\geq 55% (p/p), así como en \geq 88% (p/p). Según una forma
preferida de ejecución, los polvos de la invención, aparte del
principio activo farmacéutico, contienen una mezcla de azúcares de
la empresa Hayashibara Shoji, Inc., Japón, denominada
Nyuka-Oligo® LS55P, o abreviado con: LS55P, que
contiene por lo menos un 55% de lactosucrosa, como máximo un 25%
(p/p) de lactosa y como máximo un 10% (p/p) de sacarosa. Según otra
forma preferida de ejecución, los polvos de la invención, aparte
del principio activo farmacéutico, contienen una mezcla de azúcares
empresa Hayashibara Shoji, Inc., Japón, denominada
Nyuka-Oligo® LS90P, o abreviado con: LS90P, que
contiene por lo menos un 88% de lactosucrosa y como máximo un 10%
(p/p) de lactosa y sacarosa.
Por otro lado se ha constatado que son acordes
con la invención los polvos formados por una combinación de
glucosil- y maltosil-sucrosa, con preferencia en
combinación una vez más con otros mono-, di- y/o polisacáridos. Por
consiguiente, la presente invención abarca también los polvos
correspondientes, que contienen una combinación de adyuvantes
formada por glucosil- y maltosil-sucrosa, sacarosa,
glucosa y/o fructosa, en la cual la porción de la glucosil- y
maltosil-sucrosa con respecto a la porción de azúcar
total dentro del polvo se sitúa con preferencia en un 25% (p/p) o
más. Según otra forma preferida de ejecución la porción
correspondiente de la glucosil- y maltosil-sucrosa
se sitúa por lo menos en un 18% (p/p) de la porción de azúcar total
del polvo. Según otra forma preferida de ejecución, aparte del
principio activo farmacéutico, los polvos de la invención contienen
una mezcla de azúcares de la empresa Hayashibara Shoji, Inc., Japón,
denominada Coupling Sugar®, que contiene por lo menos en cada caso
un 18% (p/p) de glucosil- y maltosil-sucrosa, entre
un 11 y un 15% (p/p) de sacarosa y en cada caso entre un 5 y un 9%
(p/p) de glucosa y fructosa. Además, la presente invención se
refiere también a aquellos polvos que, aparte del principio activo
farmacéutico, contienen una mezcla de azúcares de la empresa
Hayashibara Shoji, Inc., Japón, denominada Coupling Sugar S®, que
contiene por lo menos un 25% (p/p) de glucosil- y/o
maltosil-sucrosa, entre un 48 y un 56% (p/p) de
sacarosa y no más del 10% (p/p) de glucosa y fructosa.
Son también polvos según la invención, los que
contienen una combinación de adyuvantes que, aparte de por lo menos
un derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O o
una mezcla de azúcares, que contiene por lo menos un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O, contiene como
adyuvantes adicionales: aminoácidos, péptidos, alcoholes, polioles,
polímeros no biológicos y/o biológicos. Otros adyuvantes ya
conocidos del estado de la técnica que también pueden utilizarse
según la invención en combinación con por lo menos un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O o una mezcla de
azúcares, que contenga por lo menos un derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O, son por ejemplo los siguientes:
lípidos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, esteroides (p.
ej. colesterol), o formadores de quelatos (p. ej. el EDTA) así como
diversos cationes. Son preferidos en especial los adyuvantes que
tienen una temperatura de transición vítrea elevada, por ejemplo
superior a 40ºC, con preferencia superior a 45ºC o superior a 55ºC.
Una lista de adyuvantes adecuados se encontrará por ejemplo en
Kippe (coord.), "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3ª
ed., 2000.
Son adyuvantes proteicos adecuados por ejemplo
la albúmina (de origen humano o recombinante), las gelatinas, la
caseína, la hemoglobina y similares. Aparte de la manita, se toman
en consideración como adyuvantes los siguientes alcoholes de
azúcar: la xilita, la maltita, la galactita, la arabinita, la
adonita, la lactita, la sorbita (glucita), la piranosilsorbita, la
inosita, la mioinosita y similares. Los aminoácidos apropiados
abarcan por ejemplo a la alanina, glicina, arginina, histidina,
glutamato, asparagina, cisteína, leucina, lisina, isoleucina,
valina, triptófano, metionina, fenilalanina, tirosina, citrulina,
éster metílico de la
aspartil-fenil-alanina (=
aspartamo), acetato de trimetilamonio (= betaína) y similares. Se
emplean con preferencia aquellos aminoácidos, que actúan como
tampones (p. ej. la glicina o la histidina) y/o como agente
dispersante. Entre los últimos grupos se encuentran con preferencia
especial los aminoácidos hidrófobos, p. ej. la leucina, la valina,
la isoleucina, el triptófano, la alanina, la metionina, la
fenilalanina, la tirosina, la histidina o la prolina. En el marco
de la presente invención se demostrado ser especialmente ventajoso
el uso de la isoleucina junto con un derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O o una mezcla de azúcares que
contenga por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, con preferencia en una concentración del 1 al
19,99% (p/p), con preferencia especial del 5 al 19,99% (p/p), con
mayor preferencia del 10 al 19,99% (p/p).
Es también especialmente ventajoso el uso de
di-, tri-, óligo- o polipéptidos como adyuvantes adicionales, que
contengan uno o varios de estos restos aminoácidos marcadamente
hidrófobos. Son especialmente preferidos los péptidos que tienen
hasta 20 aminoácidos, también los que tienen hasta 15 aminoácidos,
con mayor preferencia los que tienen hasta 12 aminoácidos, con
mayor preferencia todavía los que tienen hasta 11 aminoácidos, con
preferencia especial los que tienen hasta 10 aminoácidos, con mayor
preferencia los que tienen hasta 9 aminoácidos, con preferencia
particular los que tienen hasta 8 aminoácidos, con preferencia muy
particular los que tienen hasta 7 aminoácidos, con preferencia muy
especial los que tienen hasta 7, 6, 5, 4 ó 3 aminoácidos. Los
péptidos empleados para la estabilización no son los mismos que se
emplean como principio activo farmacéutico.
Los ejemplos de tripéptidos idóneos abarcan a
modo ilustrativo uno o varios de los tripéptidos siguientes:
Leu-Leu-Gly,
Leu-Leu-Ala,
Leu-Leu-Val,
Leu-Leu-Leu,
Leu-Leu-Met,
Leu-Leu-Pro,
Leu-Leu-Phe,
Leu-Leu-Trp,
Leu-Leu-Ser,
Leu-Leu-Thr,
Leu-Leu-Cys,
Leu-Leu-Tyr,
Leu-Leu-Asp,
Leu-Leu-Glu,
Leu-Leu-Lys,
Leu-Leu-Arg,
Leu-Leu-His,
Leu-Gly-Leu,
Leu-Ala-Leu,
Leu-Val-Leu,
Leu-Met-Leu,
Leu-Pro-Leu,
Leu-Phe-Leu,
Leu-Trp-Leu,
Leu-Ser-Leu,
Leu-Thr-Leu,
Leu-Cys-Leu,
Leu-Try-Leu,
Leu-Asp-Leu,
Leu-Glu-Leu,
Leu-Lys-Leu,
Leu-Arg-Leu y
Leu-His-Leu. Es especialmente
ventajoso el uso de tri-péptidos de las fórmulas
generales: Ile-X-X;
X-Ile-X;
X-X-Ile, en las que X puede ser uno
de los siguientes aminoácidos: alanina, glicina, arginina,
histidina, ácido glutámico, glutamina, asparagina, ácido
asparagínico, cisteína, leucina, lisina, isoleucina (Ile), valina,
triptófano, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina,
tirosina, éster metílico de la
L-aspartil-L-fenilalanina
(= aspartamo), el acetato de trimetilamonio. Son especialmente
preferidos los tri-péptidos de la fórmula
(Ile)_{2}-X, por ejemplo
Ile-Ile-X,
Ile-X-Ile o
X-Ile-Ile, en las que X significa de
nuevo uno de los aminoácidos recién mencionados. Entre ellos están
por ejemplo los péptidos siguientes:
Ile-Ile-Gly,
Ile-Ile-Ala,
Ile-Ile-Val,
Ile-Ile-Ile,
Ile-Ile-Met,
Ile-Ile-Pro,
Ile-Ile-Phe,
Ile-Ile-Trp,
Ile-Ile-Ser,
Ile-Ile-Thr,
Ile-Ile-Cys,
Ile-Ile-Tyr,
Ile-Ile-Asp,
Ile-Ile-Glu,
Ile-Ile-Lys,
Ile-Ile-Arg,
Ile-Gly-Ile,
Ile-Ala-Ile,
Ile-Val-Ile,
Ile-Met-Ile,
Ile-Pro-Ile,
Ile-Phe-Ile,
Ile-Trp-Ile,
Ile-Ser-Ile,
Ile-Thr-Ile,
Ile-Cys-Ile,
Ile-Try-Ile,
Ile-Asp-Ile,
Ile-Glu-Ile,
Ile-Lys-Ile,
Ile-Arg-Ile,
Ile-His-Ile. Es especialmente
ventajoso el uso del
Ile-Ile-Ile.
Los polímeros idóneos abarcan por ejemplo a los
adyuvantes citados anteriormente: la polivinilpirrolidona, las
celulosas derivatizadas, p. ej. la hidroximetil-, la hidroxietil- o
la hidroxipropil-celulosa, los azúcares polímeros,
p. ej. Fiscoll, los almidones, p. ej. el hidroxietil- o
hidroxipropil-almidón, las dextrinas, p. ej. las
ciclodextrinas
(2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
la
sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina),
los polietilenos, los glicoles y/o las pectinas.
Las sales son por ejemplo sales inorgánicas,
tales como los cloruros, sulfatos, fosfatos, difosfatos,
bromhidratos y/o sales nitrato. Los polvos de la invención pueden
contener además sales orgánicas, p. ej. malatos, maleatos,
fumaratos, tartratos, succinatos, etilsuccinatos, citratos,
acetatos, lactatos, metanosulfonatos, benzoatos, ascorbatos,
paratoluenosulfonatos, palmoatos, salicilatos, estearatos,
estolatos, gluceptatos o lactobionatos. Las sales pueden contener
al mismo tiempo cationes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo
sodio, potasio, calcio, aluminio, litio o amonio. Es especialmente
preferido el uso de los correspondientes cationes en relación con
la estabilización de las proteínas. Por consiguiente, la presente
invención según otra forma de ejecución se refiere a polvos secados
por atomización, que, aparte del derivado de sacarosa unido a través
de 1,4-O o una mezcla de azúcares que contenga por
lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O y el principio activo farmacéutico, contienen
una sal farmacéuticamente compatible.
Los polvos de la invención son por ejemplo
polvos secados por atomización o liofilizados, pero los polvos
secados por atomización constituyen la forma de ejecución
preferida.
Han demostrado ser especialmente ventajosos los
polvos, con preferencia los polvos liofilizados o los secados por
atomización, que contienen un principio activo farmacéutico y una
combinación de adyuvantes mencionada antes, que contiene por lo
menos un derivado de sacarosa unido a través de 1,4- O en
combinación por lo menos con otro adyuvante; la porción de la
combinación de adyuvantes referida a la masa seca del polvo se sitúa
entre el 25 y el 99,99% (p/p), con preferencia entre el 40 y el 99%
(p/p), con mayor preferencia entre el 60 y el 99% (p/p) y con
preferencia especial entre el 60 y el 90% (p/p), por ejemplo en el
25, 25,1, 25,2, 25,3,... 25,7, 25,8, 25,9, etc.; 26, 27, 28, 29,
30, etc.; 31, 32, 33,... 38, 39, 40, etc.; 41, 42, 43,... 48, 49,
50, etc.; 51, 52, 53,... 58, 59, 60, etc.; 61, 62, 63,... 68, 69,
70, etc.; 71, 72, 73,... 78, 79, 80, etc.; 81, 82, 83,... 88, 89,
90, etc.; 91, 92, 93, ... 99,98, 99,99% (p/p). En relación con el
uso del LS55P ha demostrado ser especialmente ventajosa una porción
del 80 al 90% (p/p). En total, la porción de la combinación de
adyuvantes debería elegirse entre por lo menos un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O y otro adyuvante
adicional, de modo que el polvo sea por lo menos parcialmente
amorfo, con preferencia totalmente amorfo.
La porción del principio activo farmacéutico
dentro de la masa seca del polvo de la invención se sitúa por lo
general entre el 0,01 y el 75% (p/p), con preferencia entre el 0,01
y el 50% (p/p), con mayor preferencia entre el 0,33 y el 50% (p/p),
con preferencia especial entre el 0,33 y el 40% (p/p). Según otra
forma preferida de ejecución, la porción del principio activo
farmacéutico dentro del contenido de sólidos del polvo de la
invención se sitúa entre el 0,33 y el 35% (p/p), con preferencia
entre el 0,33 y el 30% (p/p), con mayor preferencia entre el 0,33 y
el 25% (p/p) y con preferencia especial entre el 0,33 y el 10%
(p/p). Por consiguiente, esta porción se sitúa por ejemplo en el
0,01, 0,02, 0,03... 0,08, 0,09, etc.; 1, 2, 3,... 8, 9, 10, etc.;
11, 12, 13,... 18, 19, 20, etc.; 21, 22, 23,... 28, 29, 30, etc.;
31, 32, 33,... 38,39, 40, etc.; 41, 42, 43,... 48, 49, 50, etc.;
51, 52, 53,... 58, 59, 60, etc.; 61, 62, 63,... 68, 69, 70, etc.;
71, 72, 73, 74, 74,1, 74,2, 74,3,... 74,8, 74,9, etc.; 74,91,
74,92, 74,93,... 74,98, 74,99, 75% (p/p).
Son, pues, polvos de la invención los que tienen
una proporción entre la combinación de adyuvantes, que contiene por
lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O y otro adyuvante adicional, y el principio
activo farmacéutico que se sitúa por ejemplo en: 25/75, 26/74,
27/73, 28/72, 29/71, 30/70, 31/69, 32/68, 33/67, 34/66, 35/65,
36/64, 37/63, 38/62, 39/61, 40/60, 41/59, 42/58, 43/57, 44/56,
45/55, 46/54, 47/53, 48/52, 49/51, 50/50, 51/49, 52/48, 53/47,
54/46, 55/45, 56/44, 57/43, 58/42, 59/41, 60/40, 61/39, 62/38,
63/37, 64/36, 65/35, 66/34, 67/33, 68/32, 69/31, 70/30, 71/29,
72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20,
81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11,
90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1,
99,1/0,9, 99,2/0,8, 99,3/0,7, 99,4/0,6, 99,5/0,5, 99,6/0,4,
99,66/0,33, 99,7/0,3, 99,8/0,2, 99,9/0,1, 99,99/0,01 (p/p). La
porción de la combinación de adyuvantes, que contiene por lo menos
un derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O y
otro adyuvante adicional, se sitúa con preferencia en un valor
comprendido entre el 80 y 90% (p/p), referido a la masa seca del
polvo.
En el sentido de la invención, los principios
activos farmacéuticos, aparte de los contemplados en la definición
general, son entre otros los siguientes: antibióticos, principios
activos antivirales, antiepilépticos, analgésicos, principios
activos antiinflamatorios o broncodilatadores. Se incluyen también
los principios activos que actúan por ejemplo en el sistema
nervioso periférico, en los receptores adrenérgicos, los receptores
colinérgicos, la musculatura esquelética, el sistema
cardiovascular, la musculatura lisa, el sistema circulatorio
sanguíneo, los sitios sinápticos, los sitios de conexión
neuroefectora, el sistema endocrino, el sistema inmune, el sistema
reproductor, el sistema esquelético, los sistemas autacoides, los
sistemas de alimentación y excreción, el sistema histamínico y el
sistema nervioso central. Los principios activos apropiados abarcan
además por ejemplo a los hipnóticos y sedantes, los psicotrópicos,
los tranquilizantes, los anticonvulsivos, los relajadores
musculares, los principios activos anti-Parkinson,
los analgésicos, los principios activos antiinflamatorios, los
contractores musculares, los principios activos antimicrobianos, los
principios activos hormonales, por ejemplo los anticonceptivos, los
simpaticomiméticos, los diuréticos, los principios activos que
regulan el metabolismo de las grasas, los principios activos
antiandrógenos, antiparasitarios, neoplásicos, antineoplásicos e
hipoglucémicos.
Se incluyen también dentro del término de
principio activo farmacéutico por ejemplo aquellos principios
activos que actúan sobre el sistema respiratorio, por ejemplo
contra las enfermedades siguientes: asma, enfermedades pulmonares
obstructivas crónicas (COPD), bronquitis enfisémica crónica,
displasia broncopulmonar (BPD), síndrome del distrés respiratorio
neonatal (RDS), bronquiolitis, crup (estenosis inflamatoria de
laringe), estridor después de retirar la entubación, fibrosis
pulmonar, neumonía o fibrosis quística (CF).
Los ejemplos representativos de
broncodilatadores abarcan entre otros a los
beta-agonistas, los anticolinérgicos o la
metilxantina. Los ejemplos de principios activos antiinflamatorios
son los esteroides, la cromolina, el nedocromilo y los inhibidores
de leucotrieno. Los ejemplos de esteroides comprenden la
beclometasona, la betametasona, la biclometasona, la dexametasona,
la triamcinolona, la budesonida, el butixocort, la ciclesonida, al
fluticasona, la flunisolida, la icometasona, la mornetasona, el
tixocortol y el ioteprednol. Otros ejemplos son la budesonida, la
fluticasona propionato, la beclometasoan dipropionato, el fometerol
y la triamcinolona-acetonida. Los ejemplos de
principios activos de acción antimicrobiana son la eritromicina,
oleandomicina, troleandomicina, roxitromicina, claritromicina,
davercina, azitromicina, fluritromicina, diritromicina, josamicina,
espiromicina, midecamicina, leucomicina, miocamicina, rokitamicina,
andazitromicina y eswinolida A; las fluorquinolonas, por ejemplo la
ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, trovafloxacina,
alatrofloxacina, moxifloxicina, norfloxacina, eoxacina,
grepafloxacina, gatifloxacina, lomefloxacina, esparfloxacina,
temafloxacina, pefloxacina, amifloxacina, fleroxacina,
tosufloxacina, prulifloxacina, irloxacina, pazufloxacina,
clinafloxacina y sitafloxacina; los aminoglucósidos, por ejemplo la
gentamicina, netilmicina, paramecina, tobramicina, amikacina,
canamicina, neomicina; la estreptomicina, vancomicina,
teicoplanina, rampolanina, mideplanina, colistina, daptomicina,
gramicidina, colistimetato; las polimixinas, por ejemplo la
polimixina B, capreomicina, bacitracina, peneme, las penicilinas,
incluidos los principios activos sensibles a la penicilinasa, por
ejemplo la penicilina G, penicilina V, los principios activos
resistentes a la penilicilinasa, por ejemplo la meticilina,
oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, floxacilina, nafcilina;
principios activos contra las bacterias
Gram-negativas, por ejemplo la ampicilina,
amoxicilina, hetacilina, cilina y galampicilina; las penicilinas
anti-pseudomonas, por ejemplo la carbenicilina,
ticarcilina, azlocilina, mezlocilina, andpiperacilina; las
cefalosporinas, por ejemplo la cefpodoxima, cefprozil, ceftbuteno,
ceftizoxima, ceftriaxon, cefalotina, cefapirina, cefalexina,
cefradrina, cefoxitina, cefamandol, cefazolina, cefaloridina,
cefaclor, cefadroxil, cefaloglicina, cefuroxima, ceforanida,
cefotaxima, cefatrizina, cefacetril, cefepima, cefixima, cefonizida,
cefoperazona, cefotetan, cefmetazol, ceftazidima, loracarbef y
moxalactam; los monobactamos, como el aztreonam; y los carbapenemos,
por ejemplo el imipenem, meropenem pentamidina isetioato, albuterol
sulfato, lidocaína, metaproterenol sulfato, beclometasona
dipropionato, triamcinolona acetamida, budesonida acetonida,
fluticasona, ipratropio bromuro, flunisolida, cromolina sódica,
ergotamina tartrato y, si procede, los análogos, agonistas,
antagonistas, inhibidores y formas salinas farmacéuticamente
aplicables y similares, de los
mismos.
mismos.
El principio activo farmacéutico es según otra
forma de ejecución una macromolécula biológica. Con arreglo a la
definición establecida anteriormente, se entiende por ello por
ejemplo a los péptidos, proteínas, grasas, ácidos grasos o ácidos
nucleicos.
Las proteínas/polipéptidos biofarmacéuticamente
importantes abarcan p. ej. a los anticuerpos, enzimas, factores de
crecimientos, p. ej. esteroides, citoquinas, linfoquinas, moléculas
de adhesión, receptores así como sus derivados y fragmentos, pero
no se limitan a ellos. En general son importantes todos los
polipéptidos que puedan utilizarse como agonistas o receptores o
para fines de diagnóstico.
Los péptidos o proteínas idóneos en el sentido
de la invención son por ejemplo la insulina, factores de crecimiento
similares a la insulina, la hormona del crecimiento humano (hGH) y
otros factores de crecimiento, el activador de plasminógeno de los
tejidos (tPA), la eritropoyetina (EPO), las citoquinas, por ejemplo
las interleucinas (IL) tales como la IL-1,
IL-2, IL-3, IL-4,
IL-5, IL-6, IL-7,
IL-8, IL-9, IL-10,
IL-11, IL-12, IL-13,
IL-14, IL-15,
IL-17, IL-16, IL-18,
el interferón (IFN)-alfa, beta, gamma, omega o tau,
el factor de necrosis tumoral (TNF) p. ej.
TNF-alfa, beta o gamma, TRAIL,
G-CSF, GM-CSF,
M-CSF, MCP-1 y VEGF. Otros ejemplos
son los anticuerpos monoclonales, policlonales, multiespecíficos y
de cadena simple (single chain), y sus fragmentos, por ejemplo el
Fab, Fab', F(ab')_{2}, Fc y Fc', las cadenas de
inmunoglobulina cortas (L) o largas (H) y sus regiones constantes,
variables o hipervariables así como los fragmentos Dv y Fd (Chamov y
col., 1999, Antibody Fusion Proteins, Wiley-Liss,
Inc.). Los anticuerpos pueden ser de origen humano o no humano.
Entre ellos se cuentan por ejemplo los grupos ya conocidos del
hombre: IgA, IgD, IgE, IgG y IgM, con sus diversos subgrupos, por
ejemplo IgA1, IgA2 e IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Se toman también en
consideración los anticuerpos humanizados y quiméricos. Son de una
importancia terapéutica especial y, por tanto, son objeto de la
presente invención las formulaciones de polvo que contienen
anticuerpos por ejemplo contra diversos antígenos superficiales, p.
ej. como el CD4, CD20 o CD44, diversas citoquinas, por ejemplo IL2,
IL4 o IL5. Otros ejemplos son los anticuerpos dirigidos contra
determinadas clases de inmunoglobulina (p. ej. anticuerpos
anti-IgE) o contra proteínas víricas (p. ej.
anticuerpos anti-RSV, anti-CMV,
etc.).
Los fragmentos Fab (Fragment
antigen-binding = Fab) se componen de regiones
variables en ambas cadenas, que se mantienen cohesionados gracias a
las regiones limítrofes constantes. Otros fragmentos de anticuerpo
son los fragmentos F(ab')_{2}, que se generan por
digestión proteolítica con pepsina. Mediante clonación genética
pueden obtenerse fragmentos cortos de anticuerpos, que constan
solamente de la región variable de la cadena larga (VH) y de la
corta (VL). Estos se denominan fragmentos Fv (Fragment variable =
fragmento de la parte variable). Tales fragmentos de anticuerpo se
denominan también fragmentos individuales (single chain
Fv-Fragment = scFv). Son conocidos los ejemplos de
anticuerpos scFv y se han descrito p. ej. en Huston y col., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 16, 5879 y sig., 1988.
En los años pasados se han desarrollado diversas
estrategias para obtener derivados scFv multímeros, p. ej. dia-,
tri- y pentabodies. Los expertos llaman "diabody" a un derivado
de scFv homodímero bivalente. El acortamiento del engarce peptídico
de la molécula del scFV hasta 5-10 aminoácidos
provoca la formación de homodímeros por trasposición de las cadenas
VH/VL. Los "diabodies" pueden estabilizarse además con los
puentes disulfuro introducidos. En la bibliografía técnica se
encontrarán ejemplos de diabodies, p. ej. en Perisic y col.,
Structure 2, 1217 y sig., 1994). Los expertos llaman
"minibody" a un derivado de scFv homodímero bivalente. Consta
de una proteína de fusión, que contiene la región CH3 de una
inmunoglobulina, con preferencia de la IgG, con preferencia especial
de la IgG1, como región de dimerización. Esta une a los fragmentos
scFv a través de una región bisagra, también de IgG, con la región
del engarce. Los ejemplos de tales minibodies se describen en Hu y
col., Cancer Res. 56, 3055 y sig., 1996. Los expertos
denominan "triabody" a un derivado de scFv homotrímero
trivalente (Kortt y col., Protein Engineering 10, 423 y
sig., 1997). La fusión directa de las VH-VL sin
emplear una secuencia de engarce conduce a la formación de
trímeros.
Los fragmentos que los expertos llaman
"mini-anticuerpos", que tienen una estructura
bi-, tri- o tetravalente, son también derivados de fragmentos scFc.
Se consigue la multimerización a través de estructuras "coiled
coil" di-, tri- o tetrámeras (Pack, P. y col., Biotechnology
11, 1271 y sig., 1993; Lovejoy, B. y col., Science
259, 1288 y sig., 1993; Pack, P. y col., J. Mol. Biol.
246, 28 y sig., 1995).
Una forma de ejecución especialmente preferida
de la invención abarca una proteína del grupo de los anticuerpos,
más exactamente la inmunoglobulina G del tipo 1. Es un anticuerpo
monoclonal humanizado, que tiene un 95% de las secuencias de
anticuerpos humanos y un 5% de anticuerpos murinos. Este anticuerpo
tiene un peso molecular de aprox. 148 kilodaltones (kDa), se
compone de dos cadenas cortas y dos cadenas largas y en total de
cuatro puentes disulfuro.
Son especialmente ventajosos los polvos, sobre
todo los polvos liofilizados o secados por atomización, que como
principio activo contienen un péptido o una proteína o una
combinación de péptido/proteína o proteína/péptido o
proteína/proteína. Las macromoléculas biológicas correspondientes
pueden alcanzar entre un 0,01 y un 75% (p/p), con preferencia entre
un 0,01 y un 50% (p/p) de la masa seca del polvo. Por consiguiente,
su porción se situará por ejemplo en: el 0,01, 0,02, 0,03... 0,08,
0,09, 0,1, 0,2, 0,3... 0,8, 0,9, etc.; 1, 2, 3,... 8, 9, 10, etc.;
11, 12, 13,... 18, 19, 20, etc.; 21, 22, 23,... 28, 29, 30, etc.;
31, 32, 33,... 38, 39, 40, etc.; 41, 42, 43,... 48, 49, 49,1, 49,2,
49,3,... 49,8, 49,9, etc.; 49,91, 49,92, 49,93,... 49,98, 49,99, 50%
(p/p).
Son especialmente ventajosos y acordes con la
invención los polvos, con preferencia los polvos liofilizados o
secados por atomización, que tienen una proporción entre la
combinación de adyuvantes, que contiene por lo menos un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O y otro adyuvante, y
el péptido/proteína del orden de: 25/75, 26/74, 27/73, 28/72,
29/71, 30/70, 31/69, 32/68, 33/67, 34/66, 35/65, 36/64, 37/63,
38/62, 39/61, 40/60, 41/59, 42/58, 43/57, 44/56, 45/55, 46/54,
47/53, 48/52, 49/51, 50/50, 51/49, 52/48, 53/47, 54/46, 55/45,
56/44, 57/43, 58/42, 59/41, 60/40, 61/39, 62/38, 63/37, 64/36,
65/35, 66/34, 67/33, 68/32, 69/31, 70/30, 71/29, 72/28, 73/27,
74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18,
83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8,
93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99,1/0,9, 99,2/0,8,
99,3/0,7, 99,4/0,6, 99,5/0,5, 99,6/0,4, 99,66/0,33, 99,7/0,3,
99,8/0,2, 99,9/0,1, 99,99/0,01 (p/p).
Si los polvos de la invención contienen
proteínas/péptidos muy pequeños, de un peso molecular de < 10
kDa, con preferencia de < 5 kDa, por ejemplo los factores de
crecimiento, por ejemplo las citoquinas, entonces su porción se
situará con preferencia entre el 0,1 y el 10% (p/p), con mayor
preferencia entre el 0,2 y el 5% (p/p) del peso total del polvo.
Por consiguiente, son preferidos los polvos, cuya porción de
citoquinas se sitúa en el 0,2, 0,3, 0,4... 0,8, 0,9, etc.; 1, 2,
3,... etc.; 4,1, 4,2, 4,3,... 4,8, 4,9 etc.; 4,91, 4,92, 4,93,...
4,98, 4,99% (p/p). Por el contrario, si el principio activo
farmacéutico es uno o varios anticuerpos o un derivado de los
mismos, entonces la porción de este principio activo dentro del
contenido de sólidos del polvo se situará entre el 0,01 y el 75%
(p/p), con preferencia entre el 0,01 y el 50% (p/p), con mayor
preferencia entre el 0,1 y el 50% (p/p), con preferencia especial
entre el 0,33 y el 50% (p/p), por ejemplo en el 0,1, 0,2, 0,3,
0,33,... 0,66, 0,7, 0,8, 0,9, etc.; 1, 2, 3,... 8,9, 10, etc.; 11,
12, 13,... 18, 19, 20, etc.; 21, 22, 23,... 28, 29, 30, etc.; 31,
32, 33,... 38, 39, 40, etc.; 41, 42, 43,... 48, 49, etc.; 49,1,
49,2, 49,3,... 49,8, 49,9, etc.; 49,91, 49,92, 49,93,... 49,98,
49,99, 50% (p/p).
Según una forma especial de ejecución, la
porción de anticuerpos dentro del contenido de sólidos del polvo se
sitúa entre el 10 y el 50% (p/p), con preferencia entre el 10 y el
30% (p/p), con preferencia especial entre el 10 y el 20% (p/p). Los
polvos especialmente ventajosos y acordes con la invención, con
preferencia los polvos liofilizados o secados por atomización,
tienen una proporción entre la combinación de adyuvantes, que
contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O y otro adyuvante adicional, y el anticuerpo
del orden de: 50/50, 51/49, 52/48, 53/47, 54/46, 55/45, 56/44,
57/43, 58/42, 59/41, 60/40, 61/39, 62/38, 63/37, 64/36, 65/35,
66/34, 67/33, 68/32, 69/31, 70/30, 71/29, 72/28, 73/27, 74/26,
75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17,
84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, o 90/10 (p/p). Según una
forma especial de ejecución, la presente invención se refiere a
polvos, con preferencia polvos liofilizados o secados por
atomización, que se caracterizan porque la masa seca del polvo
contiene por lo menos un 25% (p/p), con preferencia entre el 55 y
el 99,99% (p/p), con preferencia especial entre el 60 y el 90% (p/p)
de una mezcla de azúcares que contiene por lo menos un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O y hasta un 75%
(p/p) de un principio activo farmacéutico, dicha porción de
lactosucrosa, maltosil-sucrosa y/o
glucosil-sucrosa constituye por lo menos un 20%
(p/p) de la masa seca del polvo y la suma de los porcentajes de peso
se sitúa como máximo en el 100% (p/p). Los expertos son capaces de
fabricar polvos de este tipo. Por ejemplo, los expertos saben que,
con respecto al contenido total de sólidos de la solución a secar,
como máximo podrá introducir por mezclado un 10% (p/p) de un
principio activo farmacéutico, si se quiere que la porción de la
mezcla de azúcares contenga por lo menos un 90% (p/p) de un
derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O.
La presente invención se refiere además a los
polvos en cuestión, con preferencia polvos liofilizados o secados
por atomización, que, además del principio activo farmacéutico,
contienen también como combinación de adyuvantes por lo menos un
derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O o una
mezcla de azúcares que contenga por lo menos un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O y uno o más
adyuvantes farmacéuticamente compatibles y/o una o más sales. Los
adyuvantes son por ejemplo los aminoácidos, ya citados
anteriormente, los péptidos y sus sales, los azúcares, los
polioles, las sales de ácidos orgánicos y/o los polímeros.
Según otra forma de ejecución, la presente
invención se refiere también a polvos, con preferencia polvos
liofilizados o secados por atomización, que, además del principio
activo farmacéutico, contienen como combinación de adyuvantes por
lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O o una mezcla de azúcares que contenga por lo
menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O y uno o más aminoácidos, con preferencia un
aminoácido. En este contexto, la presente invención se refiere a
polvos, que con respecto a su masa seca contienen: a) por lo menos
un 25% (p/p), con preferencia entre el 50 y el 90% (p/p), con
preferencia especial entre el 60 y el 90% (p/p) de un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O o una mezcla de
azúcares que contenga por lo menos un derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O, b) entre el 1 y el 19,99% (p/p) de
aminoácidos, c) y además del 0,01 y al 74% (p/p) de un principio
activo farmacéutico, con preferencia una macromolécula biológica,
la suma de las diferentes porciones deberá totalizar como máximo el
100% (p/p). Según una forma preferida de ejecución, la porción del
derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O o una
mezcla de azúcares, que contenga por lo menos un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O, se situará por lo
menos en el 60% (p/p), con preferencia entre el 70 y el 90% (p/p)
de la masa seca del polvo. En una formulación de este tipo, la
porción de aminoácidos se situará con preferencia entre el 1 y
19,99% (p/p) y la porción del principio activo farmacéutico se
situará entre el 0,01 y el 10% (p/p). La porción de aminoácidos
puede elevarse hasta el 40% (p/p). En estos casos, la porción de
principio activo farmacéutico y/o de derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O o de una mezcla de azúcares que
contenga por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O deberá reducirse en consonancia, de modo que
la suma de las porciones de sólidos alcance como máximo el 100%
(p/p). Esto se aplica en especial al uso de la isoleucina como
aminoácido.
A continuación, la presente invención se refiere
según otra forma de ejecución a polvos, con preferencia polvos
liofilizados o secados por atomización, que contienen por ejemplo un
80% (p/p) de un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O o de una mezcla de azúcares que contenga
derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O, un
19% (p/p) de aminoácido y un 1% (p/p) de principio activo
farmacéutico (80/19/1); o por ejemplo (80/18/2); (80/17/3);
(80/16/4); (80/15/5); (80/14/6); (80/13/7); (80/12/8); (80/11/9);
(80/10/10); (70/20/10); (70/19/11); (70/18/12); (70/17/13);
(70/16/14); (70/15/15); (70/14/16); (70/13/17); (70/12/18); (70/11/19); (70/10/20); (60/20/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23); (60/16/24); (60/15/25); (60/14/26); (60/13/27); (60/12/28); (60/11/29) o (60/10/30) o consta de ellos. En el supuesto de que se mantenga constante la porción de aminoácidos y se reduzca la porción de principio activo del 20% (p/p) al 0,01% (p/p), por ejemplo al 9,99,... 9,9, 9,8, 9,7... 9,3, 9,2, 9,1... 9, 8 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1,... 0,9, 08, 0,7,... 0,66,... 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03 0,02, 0,01% (p/p), entonces podrá aumentarse en consonancia la porción del derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O o de la mezcla de azúcares que contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O, por ejemplo a: 80,01,... 80,1, 80,2, 80,3... 80,8, 80,9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89,..., 89,1, 89,2, 89,3,... 89,33,... 89,4, 89,5, 89,6, 89,7, 89,8, 89,9,... 89,91, 89,92, 89,93,... 89,97, 89,98, 89,99% (p/p), de modo que la suma de las porciones ponderales de los distintos componentes del polvo sumen el 100% (p/p) de la masa seca del polvo. Con la adición de otros adyuvantes o sales puede ajustarse/reducirse en consonancia la porción del derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O o de la mezcla de azúcares que contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O, de los aminoácidos/péptidos y/o del principio activo farmacéutico, de modo que la suma de las porciones ponderales de los distintos componentes sea igual al
100% (p/p).
(70/16/14); (70/15/15); (70/14/16); (70/13/17); (70/12/18); (70/11/19); (70/10/20); (60/20/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23); (60/16/24); (60/15/25); (60/14/26); (60/13/27); (60/12/28); (60/11/29) o (60/10/30) o consta de ellos. En el supuesto de que se mantenga constante la porción de aminoácidos y se reduzca la porción de principio activo del 20% (p/p) al 0,01% (p/p), por ejemplo al 9,99,... 9,9, 9,8, 9,7... 9,3, 9,2, 9,1... 9, 8 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1,... 0,9, 08, 0,7,... 0,66,... 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03 0,02, 0,01% (p/p), entonces podrá aumentarse en consonancia la porción del derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O o de la mezcla de azúcares que contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O, por ejemplo a: 80,01,... 80,1, 80,2, 80,3... 80,8, 80,9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89,..., 89,1, 89,2, 89,3,... 89,33,... 89,4, 89,5, 89,6, 89,7, 89,8, 89,9,... 89,91, 89,92, 89,93,... 89,97, 89,98, 89,99% (p/p), de modo que la suma de las porciones ponderales de los distintos componentes del polvo sumen el 100% (p/p) de la masa seca del polvo. Con la adición de otros adyuvantes o sales puede ajustarse/reducirse en consonancia la porción del derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O o de la mezcla de azúcares que contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O, de los aminoácidos/péptidos y/o del principio activo farmacéutico, de modo que la suma de las porciones ponderales de los distintos componentes sea igual al
100% (p/p).
Son también acordes con la invención los polvos
que tienen la composición siguiente: un 79% (p/p) de un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O o una mezcla de
azúcares que contenga por lo menos derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O, un 11% (p/p) de aminoácido, un 10%
(p/p) de principio activo farmacéutico (79/11/10); (78/12/10);
(77/13/10); (76/14/10); (75/15/10); (74/16/10); (73/17/10);
(72/18/10); (71/19/10); (70/20/10); en ella la porción del
principio activo farmacéutico aminoácidos puede reducirse del 10 al
0,01% (p/p), por ejemplo al 9,99,... 9,9, 9,8, 9,7... 9,3, 9,2,
9,1... 9, 8 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1,... 0,9, 08, 0,7,... 0,66,... 0,6,
0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03
0,02, 0,01% (p/p) y, por consiguiente, la porción del derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O o de una mezcla de
azúcares que contenga por los menos un derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O, podrá aumentarse hasta por ejemplo
un 80,01,... 80,1, 80,2, 80,3... 80,8, 80,9, 81, 82, 83, 84, 85,
86, 87, 88, 89,..., 89,1, 89,2, 89,3,... 89,33,..., 89,4, 89,5,
89,6, 89,7, 89,8, 89,9,... 89,91, 89,92, 89,93,..., 89,97, 89,98,
89,99% (p/p), de modo que la suma de las porciones sea igual al
100% (p/p) de la masa seca del polvo.
Si el aminoácido añadido es la isoleucina,
entonces según otra forma de ejecución son de la invención los
polvos, con preferencia polvos liofilizados o secados por
atomización, que tienen una porción a) de derivado de sacarosa
unido a través de 1,4-O o de una mezcla de azúcares
que contenga por lo menos derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, por lo menos del 25% (p/p), con preferencia
del 50 al 90% (p/p), con preferencia especial del 60 al 90% (p/p),
b) una porción del 1 al 19,99% (p/p) de isoleucina y c) de por lo
menos un 0,01 % (p/p), con preferencia del 0,01 hasta como máximo
un 74% (p/p) de un principio activo farmacéutico, con preferencia
de un péptido o proteína. La porción de la isoleucina se sitúa con
preferencia del 5 al 19,99% (p/p), con mayor preferencia del 10 al
19,99% (p/p) de los sólidos totales del polvo. También aquí deberá
cumplirse que la suma de los porcentajes ponderales de los distintos
componentes no debe superar el 100% (p/p). Por consiguiente, son
también acordes con la invención los polvos que tienen la
composición siguiente: un 80% (p/p) de un derivado de sacarosa
unido a través de 1,4-O o de una mezcla de azúcares
que contenga por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, un 19% (p/p) de isoleucina y un 1% (p/p) de
principio activo farmacéutico (80/19/1); (80/18/2); (80/17/3);
(80/16/4); (80/15/5); (80/14/6); (80/13/7); (80/12/8); (80/11/9);
(80/10/10); (70/19/11); (70/18/12); (70/17/13); (70/16/14);
(70/15/15); (70/14/16); (70/13/17); (70/12/18); (70/11/19);
(70/10/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23); (60/16/24);
(60/15/25); (60/14/26); (60/13/27); (60/12/28); (60/11/29);
(60/10/30). Si se agregan adyuvantes o sales adicionales, entonces
deberán ajustarse la porción del derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O o de la mezcla de azúcares que
contenga por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, la de isoleucina y/o la del principio activo
farmacéutico, de tal manera que los porcentajes en peso de los
distintos componentes sumen el 100% (p/p).
En otra forma de ejecución, la presente
invención se refiere también a polvos, con preferencia polvos
liofilizados o secados por atomización, que, aparte del principio
activo farmacéutico, tienen una combinación de adyuvantes formada
por lo menos por un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O o una mezcla de azúcares que contenga por lo
menos derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O,
y uno o varios péptidos, con preferencia uno o varios di- y/o
tri-péptidos. La presente solicitud menciona por
ejemplo algunos tri-péptidos, que, junto con el
derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O o una
mezcla de azúcares que contengan por lo menos un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O, puedan utilizarse
para la fabricación del polvo de la invención. En una forma
especial de ejecución, los péptidos, en especial los di- o
tri-péptidos, son aquellos que contienen por lo
menos un resto de isoleucina, con preferencia dos restos de
isoleucina, p según una forma de ejecución especialmente ventajosa,
tres restos de
isoleucina.
isoleucina.
En este contexto que considera que los polvos
son acordes con la invención si tienen a) una porción de por lo
menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O o una mezcla de azúcares que contenga por lo
menos derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O,
por lo menos del 25% (p/p), con preferencia del 60 al 99% (p/p),
con preferencia especial del 60 al 90% (p/p), b) una porción del 1
al 19,99% (p/p) de un péptido, con preferencia de un di- o
tri-péptido, con preferencia especial de un péptido
que contenga la isoleucina, por ejemplo la
tri-isoleucina y c) del 0,01 hasta como máximo el
74% (p/p) de un principio activo farmacéutico, con preferencia de
un péptido/proteína. También aquí se deberá cumplir que la suma de
los diferentes sólidos no deberá superar el 100% (p/p). La porción
de péptido, que se emplea como adyuvante y no corresponde al
principio activo farmacéutico, puede elevarse también hasta el 40%
(p/p). En estos casos, la porción de principio activo farmacéutico
y/o del derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O o una mezcla de azúcares que contenga por lo
menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O se deberá reducir en consonancia, de modo que
la suma de las porciones de sólidos sea como máximo el 100% (p/p).
Esto se aplica en especial al uso de di- y
tri-péptidos, con preferencia de la
tri-isoleucina.
Son también polvos acordes con la invención los
que tienen la siguiente composición: un 89% (p/p) de por lo menos
un derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O o
una mezcla de azúcares que contenga por lo menos un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O, un 1% (p/p) de
péptido, con preferencia de di- o tri-péptido, con
mayor preferencia un di- o tri-péptido que contenga
la isoleucina, con preferencia especial la
tri-isoleucina, un 10% (p/p) de principio activo
farmacéutico (89/1/10); (88/2/10); (87/3/10); (86/4/10); (85/5/10);
(84/6/10); (83/7/10); (82/8/10); (81/9/10); (80/10/10); (79/11/10);
(78/12/10); (77/13/10); (76/14/10); (75/15/10); (74/16/10);,
(73/17/10); (72/18/10) o (71/19/10); la porción del principio activo
farmacéutico puede reducirse también del 10 al 0,01% (p/p), por
ejemplo al 9,99,... 9,9, 9,8, 9,7... 9,3, 9,2, 9,1... 9, 8, 7, 6, 5,
4, 3, 2, 1,... 0,9, 08, 0,7,... 0,66,... 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2,
0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03 0,02, 0,01% (p/p) y,
en consecuencia, aumentarse la porción del derivado de sacarosa
unido a través de 1,4-O o de la mezcla de azúcares
que contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, hasta por ejemplo un 80,01,... 80,1, 80,2,
80,3... 80,8, 80,9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89,... 89,1,
89,2, 89,3,... 89,33,... 89,4, 89,5, 89,6, 89,7, 89,8, 89,9,...
89,91, 89,92, 89,93,... 89,97, 89,98, 89,99% (p/p), de modo que la
suma total de los porcentajes en peso sea igual al 100% (p/p) de la
masa seca del polvo. Por consiguiente, son también polvos de la
invención los que tienen la composición siguiente: un 80% (p/p) de
por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O o una mezcla de azúcares que contenga por lo
menos derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O,
un 19% (p/p) de péptido, con preferencia un
di-péptido, con mayor preferencia un di- o
tri-péptido que contenga a la isoleucina, con
preferencia especial la tri-isoleucina, un 1% (p/p)
de principio activo farmacéutico (80/19/1); (80/18/2); (80/17/3);
(80/16/4); (80/15/5); (80/14/6); (80/13/7); (80/12/8); (80/11/9);
(80/10/10); (70/19/11); (70/18/12); (70/17/13); (70/16/14);
(70/15/15); (70/14/16); (70/13/17); (70/12/18); (70/11/19);
(70/10/20); (60/20/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23);
(60/16/24); (60/15/25); (60/14/26); (60/13/27); (60/12/28);
(60/11/29); (60/10/30); para ello puede reducirse también la
porción de péptido, con preferencia de di- o
tri-péptido, con mayor preferencia de di- o
tri-péptido que contiene isoleucina, con
preferencia especial de tri-isoleucina, del 10 al 1%
(p/p), por ejemplo al 9,99,... 9,9, 9,8, 9,7... 9,3, 9,2, 9,1... 9,
8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1,9, 1,8, 1,7,... 1,66,... 1,6, 1,5, 1,4, 1,3,
1,2, 1,1, 1% (p/p) y, en consonancia, se puede aumentar la porción
de principio activo farmacéutico, con preferencia de
péptido/proteína, hasta por ejemplo el 30,1, 30,2, 30,3... 30,8,
30,9, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 38,1, 38,2, 38,3,...
38,33,..., 38,4, 38,5, 38,6, 38,7, 38,8, 38,9,... 39% (p/p), de modo
que la suma de las porciones de los pesos alcance el 100% (p/p) de
la masa seca del polvo. Si se reduce la porción de péptido, con
preferencia de di- o tri-péptido que contiene
isoleucina, con preferencia especial de la
tri-isoleucina, del 10 al 1% (p/p), tal como se
mencionado, podrá aumentarse la porción del derivado de sacarosa
unido a través de 1,4-O o de una mezcla que
contenga por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, dentro del polvo. Si la porción de principio
activo se mantiene por ejemplo constante en el 10% (p/p), entonces
pueden fabricarse polvos que tengan una porción de derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O o de una mezcla de
azúcares que contenga por lo menos un derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O, del 80,1, 80,2, 80,3... 80,8,
80,9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 88,1, 88,2, 88,3,...
88,33,..., 88,4, 88,5, 88,6, 88,7, 88,8, 88,9 o bien del 89%
(p/p).
Según otra forma de ejecución de la invención,
los polvos pueden contener además sustancias tensioactivas, tales
como el Tween 20, 40, 60, 80, Brij 35, Pluronic F 88 o Pluronic F
127. Estas se emplean con preferencia en una concentración del
0,01-0,1% (p/p). Es especialmente preferido un
polvo, que, como combinación de adyuvantes, contiene un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O o una mezcla de
azúcares que contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O, y además, como sustancia
tensioactiva, el Tween 20, con preferencia en una concentración del
0,01-0,1% (p/p).
Según otra forma de ejecución, las partículas de
los polvos de la invención presentan un MMD entre 1 y 10 \mum,
con preferencia entre 1 y 5 \mum.
Según otra forma de ejecución, la presente
invención se refiere a polvos, con preferencia polvos liofilizados
o secados por atomización, que tienen una composición como las
descritas antes y que se caracterizan por una temperatura de
transición vítrea superior a 40ºC. Normalmente, los polvos
correspondientes de la invención presentan una temperatura de
transición vítrea máxima de aprox. 96-110ºC. Pero,
en casos individuales, este valor puede ser todavía más alto.
La presente invención se refiere además a
composiciones farmacéuticas, que contienen por lo menos uno de los
polvos de la invención aquí descritos, con preferencia polvos
liofilizados o secados por atomización.
La presente invención proporciona también un
procedimiento para la fabricación de uno de los polvos descritos
antes con mayor detalle, con preferencia un polvo secado por
atomización o liofilizado. El procedimiento se caracteriza porque
se mezclan un principio activo farmacéutico y una combinación de
adyuvantes que contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido
a través de 1,4-O elegido entre
D-Gal-sacarosa unida a través de
1,4-O (lactosucrosa),
D-Glu-sacarosa unida a través de
1,4-O (glucosil-sucrosa) o
Glu-Glu-sacarosa unida a través de
1,4-O (maltosil-sucrosa), en
combinación por lo menos con otro adyuvante y se secan en
condiciones apropiadas. El adyuvante adicional es con preferencia
un aminoácido, con preferencia la isoleucina, un péptido, con
preferencia un di- o tri-péptido, y/o un mono-, di-
y/u oligosacárido, dicho oligosacárido puede ser incluso un segundo
derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O, en el
supuesto de que este sea distinto del primero.
Fundamentalmente pueden fabricarse los polvos de
la invención disolviendo el principio activo farmacéutico, con
preferencia una macromolécula biológica en forma de péptido o
proteína, en una solución acuosa en función de las condiciones de
solubilidad del principio activo en cuestión. Por lo general se
emplean soluciones tamponadas de un pH de 3-11, con
preferencia de 3,5-9. Para la fabricación de polvos
inhalables es especialmente ventajosa una solución acuosa que tenga
un pH de 4-7,8. Para asegurar una solubilidad
suficiente, el pH de la solución debería estar situado por debajo
del pI del péptido/proteína. La solución acuosa puede contener de
modo opcional disolventes orgánicos solubles en agua adicionales,
p. ej. acetona, alcoholes o similares. Son idóneos en especial los
alcoholes inferiores, p. ej. metanol, etanol, propanol, (n- o
iso-propanol) o similares. Tales sistemas mixtos de
disolventes contienen normalmente entre el 10 y el 20% (v/v) de un
disolvente orgánico soluble en agua. El contenido de sólidos de la
solución a secar se suele situar entre el 0,01 y el 20% (p/p), con
preferencia entre el 0,05 y el 10% (p/p), con preferencia especial
entre el 0,1 y el 5% (p/p). En el marco de la presente invención se
fabrican polvos secados por atomización y polvos liofilizados
partiendo de una solución acuosa que tiene un contenido de sólidos
del 10% (p/p) así como polvos secados por atomización con un
contenido de sólidos del 3,33% (p/p) o del 2% (p/p).
Normalmente se disuelven las combinaciones de
adyuvantes, que se han descrito anteriormente a título ilustrativo,
en un segundo recipiente que contiene agua muy pura o una solución
tampón apropiada, de un pH entre 3 y 11, con preferencia entre 3,5
y 9, con preferencia especial entre 4,0 y 7,8 y, en un segundo paso,
se mezclan con la solución del principio activo. A continuación se
ajusta la solución o suspensión al contenido de sólidos deseado por
adición de agua muy pura o de una solución tampón adecuada, de pH
entre 3 y 11, con preferencia de 3,5 a 9 y con preferencia especial
de 4,0 a 7,8.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la fabricación de un polvo
caracterizado porque
a) se disuelve o suspende un principio activo
farmacéutico en una solución/suspensión acuosa;
b) se disuelve o suspende una combinación de
adyuvantes formada por lo menos por un derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O elegido entre los compuestos
lactosucrosa, glucosil-sucrosa y
maltosil-sucrosa, en combinación por lo menos con
otro adyuvante, en una solución o suspensión acuosa;
c) en el supuesto de que el principio activo y
la combinación de adyuvantes formada por lo menos por un derivado
de sacarosa unido a través de 1,4-O en combinación
por lo menos con otro adyuvante, se hallen disueltos o suspendidos
en soluciones o suspensiones distintas, se mezclan estas;
d) se seca la solución o suspensión que contiene
la combinación de adyuvantes, formada por lo menos por un derivado
de sacarosa unido a través de 1,4-O en combinación
por lo menos con otro adyuvante, y el principio activo
farmacéutico.
Si el procedimiento de secado es un secado por
atomización, entonces se realiza el secado del punto d) mediante
atomización de la solución o suspensión correspondiente, por debajo
de una temperatura de 200/120ºC (temperaturas de entrada/salida),
con preferencia entre 186/96ºC y 60/40ºC, por ejemplo a
180-150/95-80º. Este proceso se
describe con mayor detalle en la sección de los "ejemplos",
ilustrándolo con ejemplos.
La combinación de adyuvantes que contiene por lo
menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O puede contener además una mezcla de azúcares
o estar formado por dicha mezcla, que contiene por lo menos un
derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O y otro
azúcar. Los ejemplos de mezclas de azúcares apropiadas para este
fin se describen con mayor detalle en la sección de
"definiciones". Las mezclas de azúcares pueden contener además
varios derivados de sacarosa unidos a través de
1,4-O, opcionalmente en combinación con otros mono-,
di- y/u oligosacáridos. En el marco de la presente invención pueden
utilizarse, pues, mezclas de azúcares con lactosucrosa, lactosa y
sacarosa, en las que la porción de la lactosucrosa referida al peso
total de azúcares se sitúa en \geq 40% (p/p), con preferencia en
\geq 55% (p/p) o incluso en \geq 88% (p/p) o más. La mezcla de
azúcares es con preferencia una mezcla de azúcares de la empresa
Hayashibara Shoji, Inc., Japón, denominada
Nyuka-Oligo® LS55P, o abreviada con: LS55P, que
contiene por lo menos un 55% de lactosucrosa, como máximo un 25%
(p/p) de lactosa y como máximo un 10% (p/p) de sacarosa. Según otra
forma de ejecución, la mezcla de azúcares es una mezcla de azúcares
de la empresa Hayashibara Shoji, Inc., Japón, denominada
Nyuka-Oligo® LS90P, o abreviada con: LS90P, que
contiene por lo menos un 88% de lactosucrosa y, como máximo, un 10%
(p/p) de lactosa y sacarosa. Se pueden utilizar también mezclas de
azúcares formadas por una combinación de glucosil- y
maltosil-sucrosa, con preferencia en combinación de
nuevo con otros mono-, di- y/o polisacáridos. Por consiguiente, son
también idóneos en el sentido de la presente invención las mezclas
de azúcares formadas por glucosil- y
maltosil-sucrosa, sacarosa, glucosa y/o fructosa, en
las que la porción de la glucosil- y
maltosil-sucrosa se sitúa con preferencia en un 25%
(p/p) del contenido total de azúcar, o más. Según otra forma de
ejecución, la porción correspondiente a la glucosil- y
maltosil-sucrosa se sitúa por lo menos en el 18%
(p/p) del contenido total de azúcar. Según otra forma preferida de
ejecución, la mezcla de azúcares empleada es una mezcla de azúcares
de la empresa Hayashibara Shoji, Inc., Japón, denominada Coupling
Sugar®, que contiene por lo menos en cada caso un 18% (p/p) de
glucosil- y maltosil-sucrosa, entre el 11 y el 15%
(p/p) de sacarosa y en cada caso el 5 y 3l 9% (p/p) glucosa y
fructosa. En el sentido de la presente invención son también idóneas
las mezclas de azúcares de la empresa Hayashibara Shoji, Inc.,
Japón, denominadas Coupling Sugar S®, que contienen por lo menos un
25% (p/p) de glucosil- y/o maltosil-sucrosa, entre
el 48 y el 56% (p/p) de sacarosa y no más del 10% (p/p) de glucosa
y fructosa.
Por consiguiente, según otra forma de ejecución,
el polvo de la invención recién descrito contiene la
solución/sus-
pensión a secar y además uno o varios adyuvantes farmacéuticamente compatibles y/o una o varias sales. Los adyuvantes son con preferencia aminoácidos, péptidos, alcoholes, polioles, polímeros no biológicos y/o biológicos. Otros adyuvantes conocidos por el estado de la técnica, que pueden utilizarse en combinación por lo menos con un derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O o con una mezcla de azúcares que contenga un derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O, son por ejemplo los lípidos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, esteroides (p. ej. colesterol) o formadores de quelatos (p. ej. el EDTA) así como diversos cationes. Son especialmente preferidos los adyuvantes que tienen una temperatura de transición vítrea elevada, por ejemplo superior a 40ºC, con preferencia superior a 45ºC o superior a 55ºC. Se encontrarán ejemplos de adyuvantes idóneos y de combinaciones de adyuvantes en el capítulo "polvos de la invención" de esta solicitud. Otra enumeración de adyuvantes adecuados se encontrará también, a título ilustrativo, en Kippe (coord.), "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3ª ed., 2000.
pensión a secar y además uno o varios adyuvantes farmacéuticamente compatibles y/o una o varias sales. Los adyuvantes son con preferencia aminoácidos, péptidos, alcoholes, polioles, polímeros no biológicos y/o biológicos. Otros adyuvantes conocidos por el estado de la técnica, que pueden utilizarse en combinación por lo menos con un derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O o con una mezcla de azúcares que contenga un derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O, son por ejemplo los lípidos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, esteroides (p. ej. colesterol) o formadores de quelatos (p. ej. el EDTA) así como diversos cationes. Son especialmente preferidos los adyuvantes que tienen una temperatura de transición vítrea elevada, por ejemplo superior a 40ºC, con preferencia superior a 45ºC o superior a 55ºC. Se encontrarán ejemplos de adyuvantes idóneos y de combinaciones de adyuvantes en el capítulo "polvos de la invención" de esta solicitud. Otra enumeración de adyuvantes adecuados se encontrará también, a título ilustrativo, en Kippe (coord.), "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3ª ed., 2000.
El contenido de la combinación de adyuvantes,
que contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O en combinación con otro adyuvante, dentro de
la solución o suspensión a secar, se sitúa entre el 25% y el 99,99%
(p/p), con preferencia entre el 60% y el 99% (p/p), con preferencia
especial entre el 60 y el 90% (p/p) referidos al contenido de
sólidos de la solución o suspensión a secar. La concentración de
principio activo se sitúa normalmente entre el 0,01 y el 75% (p/p),
con preferencia entre el 0,01 y el 50% (p/p), con mayor preferencia
entre el 0,33 y el 50% (p/p), con preferencia especial entre el 0,33
y el 40% (p/p). Según otra forma preferida de ejecución el
contenido de principio activo farmacéutico dentro del contenido de
sólidos de la solución o suspensión a secar se sitúa entre el 0,33
y el 35% (p/p), con preferencia entre el 0,33 y el 30% (p/p), con
mayor preferencia entre el 0,33 y el 25% (p/p) y con preferencia
especial entre el 0,33 y el 10% (p/p).
La presente invención se refiere, pues, a un
procedimiento para la fabricación de un polvo secado, con
preferencia un polvo liofilizado o secado por atomización, ya
descrito antes, caracterizado porque el contenido de sólidos de la
solución o suspensión a secar se sitúa entre el 25 y el 99,99%
(p/p), con preferencia entre el 60 y el 90% (p/p) de una
combinación de adyuvantes, que contiene por lo menos un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O en combinación con
otro adyuvante. Según otra forma preferida de ejecución, la presente
invención se refiere a un procedimiento correspondiente,
caracterizado porque la porción de sólidos de la solución o
suspensión a secar contiene un principio activo farmacéutico en una
cantidad del 0,01 y al 75% (p/p), con preferencia entre el 0,33 y
el 50% (p/p), con preferencia especial entre el 0,33 y el 30%
(p/p).
Según otra forma de ejecución del procedimiento
de la invención se fabrica y se seca una solución o suspensión que
tiene una porción de sólidos de a) por lo menos un 25% (p/p), por
ejemplo entre el 25 y el 99,99% (p/p) de una combinación de
adyuvantes que contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O en combinación por lo menos con
otro adyuvante y b) por lo menos un 0,01% (p/p), con preferencia del
0,01 al 75% (p/p) de un principio activo farmacéutico, con
preferencia de una macromolécula biológica, la suma de los
porcentajes de los pesos alcanzará como máximo el 100% (p/p),
referido al contenido de sólidos de la solución a atomizar. Según
una forma preferida de ejecución se fabrica y se seca una solución o
suspensión con una porción de sólidos a) de una combinación de
adyuvantes que contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido
a través de 1,4-O en combinación por lo menos con
otro adyuvante de por lo menos el 60% (p/p), con preferencia entre
el 60 y el 90% (p/p), y b) del 0,01 al 40% (p/p) de un principio
activo farmacéutico, con preferencia una macromolécula biológica,
la suma de los porcentajes de los pesos de la solución o suspensión
alcanzará como máximo en el 100% (p/p), referido al contenido de
sólidos de la solución a atomizar.
Aparte del principio activo farmacéutico y por
lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, la solución o suspensión a secar contiene
con preferencia como adyuvante adicional una mezcla de azúcares
formada por otros mono-, di- y/u oligosacáridos, y/o uno o más
aminoácidos y/o péptidos o proteínas, pero los péptidos o proteínas
empleados como adyuvantes no son idénticos al principio activo
farmacéutico. La presente invención se refiere, pues, a un
procedimiento para la fabricación de polvos, caracterizado porque la
suspensión o solución a secar contiene, referidos a su porción de
sólidos, a) por lo menos un 25% (p/p), con preferencia por lo menos
un 60% (p/p) de por lo menos un derivado de sacarosa unido a través
de 1,4-O o de una mezcla de azúcares, que contiene
por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, b) del 1 al 39,99% (p/p) de por lo menos un
aminoácido y/o por lo menos un péptido y c) por lo menos un 0,01%
(p/p) de un principio activo farmacéu-
tico.
tico.
Según otra forma preferida de ejecución, aparte
de por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O o de una mezcla de azúcares que contenga por
lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, la solución o suspensión a secar contiene
además uno o varios aminoácidos en calidad de adyuvantes
adicionales. Se consideran ventajosas las soluciones o
suspensiones, cuya porción de sólidos contiene a) por lo menos un
25% (p/p), con preferencia del 60 al 90% (p/p) de por lo menos un
derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O o una
mezcla de azúcares, que contiene por lo menos un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O, b) del 1 al
19,99% (p/p) de aminoácidos y c) por lo menos un 0,01% (p/p) de un
principio activo farmacéutico, con preferencia un péptido o
proteína, por ejemplo un anticuerpo. La porción del principio activo
farmacéutico se sitúa con preferencia entre el 0,01 y como máximo
el 74% (p/p), la suma de los contenidos de sólidos alcanzará como
máximo el 100% (p/p). Los expertos son capaces de fabricar los
polvos de interés y ajustar las porciones ponderales de tal manera
que la suma de los contenidos de sólidos no rebase el 100% (p/p). Si
la porción de principio activo farmacéutico (referido al contenido
total de sólidos) debe situarse por ejemplo en el 10% (p/p) y la
porción de por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O o una mezcla de azúcares, que contiene por lo
menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, debe situarse en el 80% (p/p), entonces los
expertos saben que a la solución o suspensión a secar se le puede
añadir como máximo un 10% (p/p) de aminoácidos.
Según otra forma preferida de ejecución, aparte
de por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O o de una mezcla de azúcares que contenga por
lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, la solución o suspensión a secar contiene
además la isoleucina en calidad de adyuvante adicional. Se
consideran ventajosas la soluciones o suspensiones, cuya porción de
sólidos contiene a) por lo menos un 25% (p/p), con preferencia del
60 al 90% (p/p) de por lo menos un derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O o una mezcla de azúcares, que
contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, b) del 10 al 19,99% (p/p) de isoleucina así
como c) por lo menos un 0,01% (p/p) de un principio activo
farmacéutico, con preferencia de un péptido o proteína, por ejemplo
un anticuerpo. La porción del principio activo farmacéutico se sitúa
con preferencia entre el 0,01 y como máximo el 65% (p/p), pero la
suma de los contenidos de sólidos alcanzará como máximo el 100%
(p/p). Los expertos son capaces de fabricar los polvos de interés y
ajustar las porciones ponderales de tal manera que la suma de los
contenidos de sólidos no rebase el 100% (p/p). Si la porción de
principio activo farmacéutico (referido al contenido total de
sólidos) debe situarse por ejemplo en el 10% (p/p) y la porción de
por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O o una mezcla de azúcares, que contiene por lo
menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, debe situarse en el 80% (p/p), entonces los
expertos saben que a la solución o suspensión a secar se le puede
añadir como máximo un 10% (p/p) de isoleucina.
Según otra forma de ejecución, aparte de por lo
menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O o de una mezcla de azúcares que contenga por
lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, la solución o suspensión a secar contiene
además uno o más péptidos, con preferencia di- o
tri-péptidos, con preferencia especial
tri-péptidos que contienen a la isoleucina, con
preferencia muy especial la tri-isoleucina. Se
consideran ventajosas la soluciones o suspensiones, cuya porción de
sólidos contiene a) por lo menos un 25% (p/p), con preferencia del
60 al 90% (p/p) de por lo menos un derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O o una mezcla de azúcares, que
contiene por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, b) del 1 al 19,99% (p/p) de un péptido, con
preferencia de un di- o tri-péptido, con preferencia
especial de la tri-isoleucina así como c) por lo
menos un 0,01% (p/p) de un principio activo farmacéutico, con
preferencia de un péptido o proteína, por ejemplo un anticuerpo,
pero la suma de los contenidos de sólidos alcanzará como máximo el
100% (p/p). La porción del principio activo farmacéutico se sitúa
con preferencia entre el 0,01 y como máximo hasta el 74% (p/p). Los
expertos son capaces de fabricar los polvos de interés y ajustar las
porciones ponderales de tal manera que la suma de los contenidos de
sólidos no rebase el 100% (p/p). Si la porción de principio activo
farmacéutico (referido al contenido total de sólidos) debe situarse
por ejemplo en el 10% (p/p) y la porción de por lo menos un
derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O o una
mezcla de azúcares, que contiene por lo menos un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O, debe situarse en
el 80% (p/p), entonces los expertos saben que a la solución o
suspensión a secar se le puede añadir como máximo un 10% (p/p) de
péptido, con preferencia de di-o
tri-péptido y con preferencia especial de
tri-isoleucina.
Tal como se ha mencionado antes, es ventajoso
fabricar y atomizar soluciones a secar que tengan un pH entre 3 y
11, con preferencia entre 3,5 y 9, con preferencia especial entre
4,0 y 7,8. Los expertos ya conocen los sistemas tampón apropiados.
Por lo general es especialmente ventajoso el uso de sales
inorgánicas u orgánicas como sistemas tampón.
De forma típica se determina de modo
experimental el contenido óptimo de adyuvantes y de proteínas para
cada proteína o péptido. Las formulaciones preferidas de la
invención pueden contener por lo menos un adyuvante adicional para
mejorar las propiedades del polvo, como son la dispersabilidad y la
fluidez, conservando una superior resistencia a la formación de
agregados.
La atomización se efectúa en secadores
convencionales de atomización, por ejemplo en aparatos de la empresa
Niro A/S (Soeborg, DK), Büchi Labortechnik GmbH (Flawil, CH) o
similares. Las condiciones óptimas para el secado por atomización
dependerán en cada caso de la formulación en cuestión y deberán
determinarse por métodos experimentales. Como gas se emplea
normalmente el aire, pero también son apropiados los gases inertes,
tales como el nitrógeno o el argón. Por otro lado se determina la
temperatura del secado por atomización, considerando como tal la
temperatura de entrada (inlet) y de salida (outlet), en función de
la sensibilidad a la temperatura que puedan tener los principios
activos empleados, en cada caso en función de los estabilizadores
empleados. Es habitual una temperatura de entrada de
50-200ºC, mientras que la temperatura de salida se
suele situar en 30-150ºC. En el marco de la
presente invención se trabaja con una temperatura de entrada de
170-185ºC y una temperatura de salida de
80-100ºC. Sin embargo, es posible también elegir una
temperatura de entrada de hasta 200ºC, con preferencia de
60-185ºC y una temperatura de salida de hasta 120ºC,
con preferencia de 40-105ºC, trabajando en cada
caso en función de la cantidad de estabilizador empleada. La
atomización se realiza por lo general con una presión de
aproximadamente 20-150 psi, con preferencia de
aproximadamente 30- o 40-100 psi, por ejemplo de
aproximadamente 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ó 100 psi.
En lo referente al secado de atomización de
Büchi B290 la velocidad o caudal de alimentación de líquido
("Liquid-Feed-Rate") se sitúa
normalmente entre 0,1 y 100 ml/min, con preferencia entre 0,1 y 30
ml/min, por ejemplo en aprox. 3 ml/min. En este contexto ha
demostrado ser especialmente indicado un caudal de aspirador
(Aspirator-Flow-Rate) de
20-40 m^{3}/h, con preferencia de
30-40 m^{3}/h, por ejemplo de 35 m^{3}/h y una
caudal de pulverización de 0,3-2,5 m^{3}/h, con
preferencia de 30-40 m^{3}/h, por ejemplo de 38,3
m^{3}/h y caudales de atomización de 0,3-2,5
m^{3}/h, con preferencia de aprox. 0,67 m^{3}/h, 1,05 m^{3}/h
y 1,74 m^{3}/h.
Los polvos secados por atomización pueden
someterse opcionalmente a un segundo secado suave (secado
posterior), cuyo objetivo es conseguir un contenido residual
uniforme de agua en el polvo, con preferencia inferior al 2% (p/p)
y, de este modo, mejorar no solo la estabilidad del principio
activo, sino también las propiedades del polvo, como son la
temperatura de transición vítrea, fluidez y dispersabilidad. Las
condiciones del proceso de secado posterior deberán elegirse de tal
manera, que no se merme de forma significativa la bioactividad del
principio activo farmacéutico. Las formulaciones pulverulentas de
principio activo, que se secan por atomización, se fabrican, se
procesan y se almacenan con preferencia en condiciones secas (con
una humedad relativa baja). Después del secado por atomización, el
proceso de secado posterior permite seguir reduciendo el contenido
de humedad del polvo, a pesar de que sus valores residuales
iniciales de agua fueran altos. De modo sorprendente, los
adyuvantes, que son objeto de la presente invención, que forman
parte de las formulaciones preferidas, estabilizan de modo
excelente a las proteínas, incluso cuando las condiciones del
proceso o del almacenaje no sean óptimas.
La liofilización de soluciones acuosa puede
realizarse con arreglo a la descripción de Essig, Oschmann:
"Lyophilisation", editorial Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft, Stuttgart (1993). El principio activo
terapéutico se liofiliza normalmente en forma de solución o
suspensión acuosa. Hay que tomar en consideración las
concentraciones y valores de apropiados. En una formulación
preferida se disuelve en primer lugar el principio activo
farmacéutico en una solución acuosa con un sistema tampón
apropiado. El pH de las soluciones que contienen proteínas se sitúa
en general entre 3 y 11, con preferencia entre 3,5 y 9 y con
preferencia especial entre 4,0 y 8. El pH de la solución deberá
ajustar por debajo o por encima del punto isoeléctrico del principio
activo. En un segundo recipiente se disuelve el adyuvante o una
mezcla de adyuvantes idóneos con agua muy pura o con una solución
tampón adecuada, de un pH entre 3 y 11, con preferencia de 3,5 a 9 y
con preferencia especial de 4,0 a 8,5 y en un segundo paso se
mezcla con la solución de la proteína. Finalmente, la solución se
ajusta al contenido de sólidos deseado mediante la adición de agua
muy pura o de una solución tampón adecuada de un pH de 3 a 11, con
preferencia de 3,5 a 9 y con preferencia especial de 4,0 a 8,5. Los
contenidos de sólidos totales apropiados se sitúan entre el 0,1 y
el 30% (p/p), con preferencia entre el 0,5 y el 20% (p/p) y con
preferencia especial entre el 0,75 y el 15,0% (p/p). A continuación
se liofilizan las soluciones en un aparato liofilizador comercial
convencional, p. ej. del tipo Christ LPC-16/NT
Epsilon 2-12 D de la empresa Martin Christ
Gefriertrocknungsanlagen GmbH, o en otro similar. El producto es un
polvo que contiene proteínas o una torta, que, antes del procesado
posterior, se tritura con un procedimiento adecuado, de modo que se
obtenga un polvo polidispersado. Las temperaturas del liofilizador
se optimizan de forma experimental y se sitúan en general entre
-70ºC y +100ºC, con preferencia entre -50ºC y +40ºC. Los parámetros
preferidos de presión dentro del liofilizado son de
10*e-5 a 1013 mbar. Las formulaciones de proteínas
secadas por atomización, una vez trituradas, pueden someterse con
preferencia a un segundo secado suave (secado posterior), cuyo
objetivo es conseguir un contenido residual uniforme de agua en las
formulaciones, inferior al 2% y, de este modo, mejorar no solo la
estabilidad del principio activo, sino también las propiedades del
polvo, como son la temperatura de transición vítrea, la fluidez y
la dispersabilidad. Las condiciones del proceso de secado posterior
deberán elegirse de tal manera que no se reduzca significativamente
la actividad del principio activo.
Las formulaciones en polvo de proteínas,
secadas, fabricadas en el marco de esta invención, tienen un
contenido residual de agua inferior al 15% (p/p), habitualmente
inferior al 10% (p/p) y con preferencia inferior al 6% (p/p). De
modo también preferido, las formulaciones en polvo de proteínas,
secadas por atomización, tienen un contenido residual de agua
inferior al 5% (p/p), con preferencia especial inferior al 3% (p/p)
y con preferencia muy especial entre el 0,2 y el 2,0% (p/p). Las
formulaciones de una humedad residual baja presentan en general una
mejor estabilidad durante el envasado y el almacenaje. Por otro
lado, las formulaciones en polvo de proteínas, secadas, de la
invención son marcadamente higroscópicas, es decir, tienen a
absorber humedad de su entorno. Para evitarlo se suelen almacenar
dichos polvos con exclusión de la humedad ambiental, en recipientes,
por ejemplo envases de tipo blíster. De modo sorprendente se ha
puesto de manifiesto en las formulaciones seleccionadas de los
polvos de la invención que los polvos permanecen estables incluso
después de un mes de almacenaje abierto en una humedad relativa del
43% tanto en lo que se refiere a la estabilidad de las proteínas
como a la inhalabilidad.
Los efectos estabilizadores de los adyuvantes
aquí descritos son capaces de proteger a la proteína de las cargas
extremas a que se somete tanto durante el secado por atomización
como durante el almacenaje. En ausencia de los adyuvantes, las
formulaciones de proteína puras, secadas por atomización, forman
agregados en gran medida. Los factores inherentes del proceso, como
son el calor, el estrés por cizallamiento y la desnaturalización en
las superficies límites entre agua y aire provocan la agregación
(hasta aprox. un 6,6% de agregados) durante el secado por
atomización y luego durante el secado posterior (hasta aprox. un
5,8% de agregados). En ausencia del envoltorio hidratado
estabilizante de las proteínas, en el curso del almacenaje se
produce la formación masiva de agregados (de aprox. un 11,8 a un
18,9% de agregados).
A diferencia de las formulaciones de proteína
puras, las formulaciones secadas por atomización, preferidas de la
invención, son capaces no solo de restringir la formación de
agregados después del secado por atomización, sino también de
mantenerla en un nivel muy bajo incluso en diversas condiciones de
almacenado. Por el secado de atomización y el siguiente secado con
vacío se forman en las formulaciones preferidas solamente del 0,5
al 1,8% aprox. de agregados, mientras que en las formulaciones de
proteína puras la cifra de agregados es de aprox. un
4,0%.
4,0%.
En condiciones de almacenaje especialmente
exigentes (40ºC, 75% de humedad relativa) de la estabilidad al
almacenaje forzada, destaca la clara superioridad de las
formulaciones preferidas (agregados: aprox.
1,0-13,1%) frente a las formulaciones de proteína
puras (agregados: aprox. 18,2-18,9%) y a una
formulación análoga de referencia empleando la trehalosa como
adyuvante.
Esta ventaja destaca especialmente en la
comparación de la formulación descrita en el ejemplo 4. La adición
de la tri-isoleucina a la solución a atomizar
conduce a una mejora significativa de las propiedades aerodinámicas
de los polvos. De modo sorprendente, solamente las combinaciones,
que contienen por lo menos un derivado de sacarosa unido a través
de 1,4-O y la tri-isoleucina, en
especial el LS55P y la tri-isoleucina y el LS90P y
la tri-isoleucina, son capaces de proteger el
principio activo farmacéutico, presente por ejemplo en forma de
proteína, de la formación de agregados (agregados: solamente un
0,7-4,4%). Ni los adyuvantes rafinosa (agregados:
12,6%) e hidroxietil-almidón (agregados: aprox.
18,6%) descritos en combinación con la tri-leucina
en el documento WO 01/32144, ni la trehalosa, descrita como
estabilizador sobresaliente en el estado de la técnica, son capaces
de proteger a la proteína de la agregación en las condiciones
especialmente exigentes, cuando se combinan con la
tri-isoleucina. Tanto las formulaciones de
LS55P-tri-isoleucina como las
formulaciones de
LS09P-tri-isoleucina se muestran
claramente ventajosas frente a una formulación de
sacarosa-tri-isoleucina (agregados:
5,6%) y una formulación de
sacarosa-lactosa-tri-isoleucina
(agregados: 8,8%). Esto resulta tanto más sorprenden cuando en el
LS55P están presentes la sacarosa y además hasta un 25% de lactosa.
Resulta claro que el efecto negativo del azúcar reductor, la
lactosa, en la estabilidad de la proteína se compensa de sobras en
el LS55P por la lactosucrosa que contiene. Una porción elevada de
lactosucrosa en la porción de azúcares de las formulaciones en
polvo resultado todavía más ventajoso para la estabilidad de la
proteína (ver formulaciones de LS90P).
Las formulaciones, que ya en almacenajes
relativamente cortos en condiciones muy desestabilizantes (1 semana
a 40ºC y 75% de humedad relativa) tienen un efecto estabilizante
significativo en las proteínas incorporadas, estabilizan las
proteínas incluso a largo plazo en condiciones de almacenaje
estándar, mucho más suaves (p. ej. 1 año, seco, aprox. a 25ºC).
Después del equilibrado y posterior almacenaje
de cuatro semanas en condiciones secas a 40ºC (estabilidad al
almacenaje equilibrada), las formulaciones en polvo que contienen el
LS55P y el Coupling Sugar se caracterizan por su bajo contenido de
agregados (aprox. 1,4-3,2% de agregados), en
especial si se comparan con polvos de proteína puros (aprox. un
11,8% de agregados).
Después del secado por atomización y posterior
almacenaje de cuatro semanas en condiciones secas a 40ºC
(estabilidad al almacenaje con secado al vacío), las formulaciones
en polvo que contienen el LS55P y el Coupling Sugar se caracterizan
por bajos contenidos de agregados (aprox. del 1,1 al 2,1% de
agregados), en especial si se comparan con polvos de proteína puros
(aprox. 13,2% de agregados).
Las formulaciones de LS55P (80%), isoleucina
(10%) e IgG1 (10%) con una fracción de partículas finas de aprox.
35%, después del secado con vacío y posterior envasado en atmósfera
de nitrógeno, después de un almacenaje de tres meses en condiciones
secas entre 2 y 8ºC, 25ºC y 40ºC presentan contenidos de agregados
inferiores al 1,9%.
Las formulaciones de LS55P (80%), isoleucina
(10%) e IgG1 (10%) con un MMAD de aprox. 3,9 \mum y una fracción
de partículas finas de aprox. 58,3%, después del secado por
atomización y secado con vacío y posterior envasado en atmósfera de
nitrógeno, después de un almacenaje de tres meses en condiciones
secas entre 2 y 8ºC y 25ºC presentan contenidos de agregados
inferiores al 1,9% y en condiciones de almacenaje secas a 40ºC
(estabilidad a los 3 meses) presentan contenidos de agregados
inferiores al 2,6%.
Además, las formulaciones ya mencionadas de
LS55P (80%), tri-isoleucina (10%) e IgG1 (10%)
después de un almacenaje abierto de un mes con aprox. un 43% de
humedad relativa y 25ºC (estabilidad abierta durante 1 mes) siguen
presentando un contenido bajo de agregados (aprox. 1,3%) para un
MMAD pequeño aproximadamente igual (aprox. 3,8 \mum) y para una
fracción de partículas finas aproximadamente igual (aprox.
59,6%).
Las formulaciones de LS90P (90%) e IgG1 (10%)
que tienen un MMAD de aprox. 3,8 \mum, un MMD de aprox. 2,8
\mum y una fracción de partículas finas de aprox. 24% después del
secado por atomización, secado con vacío y posterior envasado en
atmósfera de nitrógeno, presentan después de un almacenaje de uno o
tres meses en condiciones secas entre 2 y 8ºC, 25ºC y 40ºC
(estabilidad al almacenaje de 1 ó 3 meses) contenidos de agregados
inferiores a 1,2 ó 2,2%.
Las formulaciones de LS90P (80%), isoleucina
(10%) e IgG1 (10%) con una fracción de partículas finas de aprox.
28%, después del secado con vacío y posterior envasado en atmósfera
de nitrógeno, después de un almacenaje de uno o tres meses en
condiciones secas entre 2 y 8ºC, 25ºC y 40ºC (estabilidad al
almacenaje de 1 ó 3 meses) presentan contenidos de agregados
inferiores al 0,9 ó 1,1%.
Las formulaciones de LS90P (80%),
tri-isoleucina (10%) e IgG1 (10%) con un MMAD de
aprox. 4,8 \mum y una fracción de partículas finas de 53,2%,
después del secado por atomización, secado con vacío y posterior
envasado en atmósfera de nitrógeno, después de un almacenaje de uno
o tres meses en condiciones secas entre 2 y 8ºC, 25ºC y 40ºC
(estabilidad al almacenaje de 1 ó 3 meses), presentan contenidos de
agregados inferior al 1,2 ó 2,3%.
Además, las variaciones de las anteriores
formulaciones de LS90P (80%), tri-isoleucina (10%) e
IgG1 (10%), después de un almacenaje abierto de uno o tres meses
con aprox. un 43% de humedad relativa y 25ºC (estabilidad al
almacenaje abierto de 1 ó 3 meses), siguen presentando contenidos
bajos de agregados, entre el 0,5 y el 0,8%. Después del secado de
atomización, los MMAD se sitúa entre aprox. 3,9 y 3,3 \mum y las
FPF entre aprox. 55,6 y 58,9%. Después de un almacenaje abierto de
un mes con aprox. un 43% de humedad relativa y 25ºC, las
formulaciones anteriores siguen presentando MMAD bajos (aprox.
4,1-3,5 \mum) y una fracción elevada de
partículas finas (aprox. del 62,3 al 67,3%).
Variando las condiciones de secado pueden
fabricarse polvos, que presentan con preferencia un tamaño medio de
partícula (MMD) inferior a 20 \mum, con preferencia inferior a 10
\mum. Según una forma especialmente preferida de ejecución, estas
partículas de la invención presentan un tamaño medio de partícula
inferior 7,5 \mum, con preferencia inferior a 5 \mum. Son
partículas especialmente preferidas las que tienen un tamaño medio
de partícula inferior a 4 \mum y todavía más preferidas las que lo
tienen menor que 3,5 \mum. En general pueden fabricarse incluso
partículas de un tamaño medio de partícula de 0,1-5
\mum, con preferencia de 0,2-4 \mum. En otra
forma de ejecución se mezclan a los polvos en cuestión partículas no
respirables, p. ej. lactosa, de un tamaño de partícula por lo menos
de 40 \mum, con preferencia entre 40 y 200 \mum. Su porción se
sitúa con preferencia por lo menos en el 15%, con mayor preferencia
por lo menos en el 20%, con mayor preferencia todavía por lo menos
en el 30%, con preferencia especial por lo menos en el 40% y con
preferencia muy especial por lo menos en el 50 ó 60%.
Aparte del tamaño medio de partícula (MMD), la
inhalabilidad depende fundamentalmente del diámetro de partícula
aerodinámico medio (MMAD). Las partículas de la invención presentan
con preferencia un MMAD inferior a 10 \mum y con mayor
preferencia inferior a 7,5 \mum. Son especialmente ventajosos los
polvos formados por partículas de un MMAD inferior a 5,5 \mum,
con preferencia inferior a 5 \mum, con mayor preferencia inferior
a 4,5 \mum. Los polvos descritos en los ejemplos pueden fabricarse
con tamaños de partícula adecuados por combinación de las
condiciones óptimas de secado por atomización y la elección y
concentración del adyuvante, propias de esta invención. En especial
la adición de aminoácidos y/o tri-péptidos conduce a
una mejor configuración de las partículas, con una porción elevada
de partículas inhalables, de un MMAD inferior a 7,5 \mum, con
preferencia inferior a 5,5 \mum. Con la adición de isoleucina o de
tri-isoleucina pueden fabricarse polvos de una FPF
superior al 28%, con preferencia superior al 40, con mayor
preferencia superior al 50 y con preferencia especial superior al
55% (ver la sección de los
ejemplos).
ejemplos).
Los polvos de la invención se caracterizan
además por una temperatura de transición vítrea por lo menos de
40ºC, con preferencia por lo menos de 50ºC, con mayor preferencia
por lo menos de 55ºC, con preferencia especial por lo menos de
60ºC. Los polvos especialmente preferidos presentan una temperatura
de transición vítrea por lo menos de 65ºC. En general, la
temperatura de transición vítrea de los polvos de la invención se
sitúa entre 40 y 110ºC. La presente invención se refiere, pues, a
polvos, con preferencia polvos secados por atomización, que
contienen un principio activo farmacéutico y LS90P, LS55P, Coupling
Sugar o Coupling Sugar S, con una temperatura de transición vítrea
que se sitúa en 40ºC y más, con preferencia entre 45 y 60ºC o más.
Según otra forma preferida de ejecución, la temperatura de
transición vítrea se sitúa en 55ºC y más, con preferencia entre 55
y 60ºC o más.
Como alternativa, los polvos pueden fabricarse
por liofilización seguida por una pulverización (ver los ejemplos).
En los ejemplos descritos, la pulverización se realiza de una forma
razonablemente muy fácil con una espátula en el vial de
liofilización. Obviamente, el liofilizado puede pulverizarse también
en molinos adecuados, por ejemplo en un molino de cuchillas, molino
de bolas, molino de varillas, molino de mortero, molino de chorro
de aire y otros procedimientos idóneos (véase Bauer, Frömming,
Führer, 6ª edición).
Las formulaciones en polvo de proteínas,
fabricadas por secado en el marco de esta invención, tienen un
contenido residual de agua inferior al 15% (p/p), normalmente
inferior al 10% (p/p) y con preferencia inferior al 5% (p/p). Con
mayor preferencia, las formulaciones en polvo de proteínas, secadas
por atomización, tienen un contenido residual de agua inferior al
3% (p/p), con preferencia especial inferior al 2% (p/p) y con
preferencia muy especial entre el 0,2 y 1,5% (p/p). Las
formulaciones de un contenido residual bajo de agua tienen en
general una mejor estabilidad durante el envasado y el almacenaje.
Por otro lado, las formulaciones en polvo de proteínas, secadas, de
la invención son marcadamente higroscópicas, es decir, tienen a
absorber la humedad de su ambiente. Para impedirlo se almacenan
estos polvos habitualmente con exclusión de la humedad ambiental,
en recipientes del tipo envases blíster.
Los efectos estabilizantes de los adyuvantes
aquí descritos son capaces de proteger a la proteína de las cargas
extremas que sufre durante la liofilización y el almacenaje. En
ausencia de los adyuvantes, las formulaciones de proteína puras,
secadas por atomización, forman agregados en gran medida. Los
factores inherentes del proceso, como son el estrés por
cizallamiento, la concentración, el desplazamiento del pH y la
desnaturalización en las superficies límites entre agua y aire
provocan la agregación (hasta aprox. un 2,1% de agregados) durante
la liofilización. En ausencia del envoltorio hidratado estabilizante
de las proteínas, en el curso del almacenaje se produce la
formación masiva de agregados (aprox. 20,5% de agregados).
A diferencia de las formulaciones de proteína
puras, las formulaciones liofilizadas preferidas de la invención
son capaces de solo de reducir la formación de agregados después de
la liofilización, sino también de mantenerla en un nivel muy bajo
en las diferentes condiciones de almacenaje. Los liofilizados que
han pasado la liofilización y la pulverización, en las condiciones
de almacenaje especialmente exigentes (40ºC, 75% de humedad
relativa) de la estabilidad de almacenaje forzada se distinguen por
una neta superioridad de las formulaciones preferidas (agregados de
aprox. un 1,2 a aprox. un 1,5%) si se comparan con las formulaciones
de proteína puras (aprox. un 14,5% de agregados) o con una
formulación análoga de referencia, que contiene manita (aprox. un
34,0% de agregados) como adyuvante.
Las formulaciones, que después de un almacenaje
relativamente corto en condiciones especialmente desestabilizadoras
(1 semana a 40ºC, 75% de humedad relativa) tienen un efecto
estabilizante significativo en las proteínas incorporadas,
estabilizan las proteínas incluso a largo plazo en condiciones
estándar de almacenaje mucho más suaves (p. ej. 1 año, seco, aprox.
a 25ºC).
Después del liofilizado, pulverización y
equilibrado y posterior almacenaje de cuatro semanas en condiciones
secas a 40ºC (estabilidad al almacenaje equilibrada), las
formulaciones de polvo que contienen el LS55P y el Coupling Sugar
se caracterizan por contenidos bajos de agregados (aprox. un 2,6 y
un 4,6% de agregados), en especial si se comparan con los polvos de
proteína puros (aprox. un 15,3% de agregados) o con una formulación
análoga de referencia que contiene como adyuvante la manita (aprox.
un 11,6% de agregados).
Después del liofilizado, pulverización, secado
con vacío y posterior almacenaje de cuatro semanas en condiciones
secas a 40ºC (estabilidad al almacenaje después de secado con
vacío), las formulaciones de polvo que contienen el LS55P o el
Coupling Sugar se caracterizan por contenidos bajos de agregados
(aprox. 1,2 y 1,5% de agregados), en especial si se comparan con
los polvos de proteína puros (aprox. 14,5% de agregados) o con una
formulación análoga de referencia que contiene como adyuvante la
manita (aprox. un 6,2% de agregados).
Por otro lado, los polvos de la invención se
caracterizan por una temperatura de transición vítrea por lo menos
de 40ºC, con preferencia por lo menos de 50ºC, con mayor preferencia
por lo menos de 55ºC. En general, la temperatura de transición
vítrea de los polvos de la invención se sitúa entre 40 y 110ºC, en
algunos casos puede incluso rebasarse este último valor. La
presente invención se refiere, pues, a polvos, con preferencia
polvos liofilizados y pulverizados, que contienen un principio
activo farmacéutico y LS90P, LS55P, Coupling Sugar o Coupling Sugar
S, en ellos la temperatura de transición vítrea se sitúa en 40ºC y
más, con preferencia entre 45 y 60ºC o más. Según otra forma
preferida de ejecución, la temperatura de transición vítrea se sitúa
en 55ºC y más, con preferencia entre 55 y 60ºC o hasta 110ºC.
Los polvos de la invención son idóneos para la
fabricación un fármaco, con preferencia para la fabricación un
fármaco inhalativo.
Fundamentalmente, las formulaciones en polvo de
la invención pueden aplicarse directamente en forma de polvo seco
mediante los llamados inhaladores de polvo seco o también en forma
de aerosoles después de la suspensión o reconstitución, mediante
los llamados nebulizadores. Los polvos inhalativos de la invención
pueden aplicarse mediante los inhaladores ya conocidos del estado
de la técnica.
Los polvos inhalativos de la invención pueden
aplicarse por ejemplo mediante los inhaladores que entregan una
dosis única a partir de un recipiente de depósito a través de una
cámara calibrada, descritos en la patente US 4,570,630A o mediante
otros dispositivos, por ejemplo los descritos en el documento DE 36
25 685 A. Los polvos inhalativos de la invención se envasan con
preferencia en cápsulas (llamadas Inhalette), que se colocan dentro
de los inhaladores, del modo descrito por ejemplo en WO
94/28958.
Otros ejemplos de inhaladores adecuados se
podrán encontrar, entre otras en las patentes US 5,458,135; US
5,785,049 o WO 01/00263. Otros inhaladores apropiados se conocen por
WO 97/41031; US 3,906,950 y US 4,013,075. Otros inhaladores de
dispersión para formulaciones de polvo seco se describen en EP 129
985; EP 472 598; EP 467 172 y US 5,522,385.
Los polvos inhalativos de la invención pueden
aplicarse por ejemplo mediante el inhalador conocido con el nombre
de Turbuhaler® (AstraZeneca LP) o bien con inhaladores que se han
descrito por ejemplo en documento EP 237 507 A. Otros inhaladores
apropiados son el Rotahaler® o el Discus® (ambos de GlaxoSmithKline
Corp.), el inhalador Spiros^{TM} (Dura Pharmaceuticals) y el
Spinhaler® (Fiscon).
Un inhalador especialmente preferido para la
aplicación de la combinación de medicamento de la invención,
envasada en cápsulas Inhalette, se representa en la figura 24. Este
inhalador (Handihaler) para la inhalación de medicamentos en forma
de polvo, envasados en cápsulas, se caracteriza por una carcasa 1,
que contiene dos ventanas 2, una tapa 3, en la que se hallan las
aberturas para la entrada de aire y que está provista de un tamiz 5
fijado sobre una carcasa 4, una cámara de inhalación 6, solidaria
con la tapa 3, que está dotada de un pulsador móvil 9, que oprime
un muelle 8, y está provisto de dos agujas esmeriladas 7, así como
una boquilla 12, unida a una caperuza 11, que puede abatirse sobre
un eje con la carcasa 1, la tapa 3 y además los orificios de paso
de aire 13 para ajustar la resistencia al paso de la corriente de
aire.
Si los polvos inhalativos de la invención se
tienen que envasar en cápsulas (Inhalette) en el sentido de la
anterior aplicación preferida, entonces se podrán elegir las
cantidades envasadas entre 1 y 30 mg por cápsula.
Los polvos de la invención pueden aplicarse
además en forma de aerosoles inhalables impulsados por un gas
propelente o sin gas propelente. Para ello se suspenden los polvos
de la invención en disolventes licuados a presión o en mezclas de
disolventes o se reconstituyen en una solución acuosa. Las
suspensiones o soluciones idóneas son conocidas en el estado de la
técnica. Es ventajosa por ejemplo la reconstitución en soluciones
fisiológicas, de un pH de 3-11, con preferencia de
4-9. Es especialmente ventajosa la reconstitución en
una solución acuosa de pH 5,5-7,8. Las suspensiones
o soluciones que contienen gas propelente para la reconstitución de
los polvos de la invención pueden contener otros adyuvantes en forma
de estabilizadores, emulsionantes, sustancias tensioactivas,
disolventes orgánicos solubles en agua. Las sustancias en cuestión
ya son conocidas de los expertos y se describen a título de ejemplo
en el manual de Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie,
editorial Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,
178-184; Adler, Journal of Pharmaceutical Sciences
88 (2), 199-208, 1998. Los aerosoles
inhalativos correspondientes, que se fabrican por suspensión o
reconstitución de los polvos de la invención, son también objeto de
la presente invención.
Los gases propelentes que pueden utilizarse para
la fabricación de los aerosoles inhalables de la invención son
también conocidos en el estado de la técnica. Los gases propelentes
idóneos se eligen entre el grupo formado por los hidrocarburos, por
ejemplo el n-propano, n-butano o
isobutano y los hidrocarburos halogenados, con preferencia los
derivados clorados o fluorados del metano, del etano, del propano,
del butano, del ciclopropano o del ciclobutano. Los gases
propelentes recién nombrados pueden utilizarse a título individual o
en forma de mezclas. Los gases propelentes especialmente preferidos
son los derivados halogenados de alcanos, elegidos entre el TG11,
TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoretano), TG227
(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano) y mezclas de los
mismo, siendo preferidos los gases propelentes TG134a, TG227 y las
mezclas de los mismos.
Los aerosoles inhalables con gas propelente de
la invención pueden contener hasta un 5% (p/p) de principio activo.
Los aerosoles de la invención contienen por ejemplo un
0,002-5% (p/p), 0,01-3% (p/p),
0,015-2% (p/p), 0,1-2% (p/p),
0,5-2% (p/p) o 0,5-1% (p/p) del
principio activo farmacéutico. Los aerosoles inhalables provistos
de la correspondiente concentración de principio activo pueden
ajustarse mediante la reconstitución intencionada de los polvos de
la invención en la cantidad correspondiente de disolvente. Los
aerosoles inhalativos con gas propelente recién nombrados pueden
aplicarse mediante los inhaladores ya conocidos del estado de la
técnica (MDI = metered dose inhaler). A título de ejemplo cabe
mencionar aquí el Ventolin® (Ventolin Pharmacy) o los inhaladores
descritos en US 5,32,094 o US 5,672,581. Por consiguiente, en otro
aspecto, la presente invención se refiere a medicamentos en forma
de aerosoles de gas propelente recién descritos en combinación con
uno o más inhaladores apropiados para la administración de estos
aerosoles. La presente invención se refiere además a inhaladores
caracterizados porque contienen los aerosoles de gas propelente de
la invención recién descritos.
La presente invención se refiere además a
cartuchos, provistos de una válvula adecuada, que pueden aplicarse
en un inhalador apropiado y contienen uno de los aerosoles con gas
propelente de la invención ya mencionados anteriormente. Los
cartuchos y procedimientos idóneos para el envasado de estos
cartuchos con los aerosoles de gas propelente de la invención ya
son conocidos en el estado de la técnica.
Los polvos de la invención pueden además
reconstituir en soluciones o suspensiones inhalables provistas de
gas propelente. Las correspondientes soluciones inhalables con gas
propelente contienen por ejemplo disolventes acuosos o alcohólicos,
con preferencia etanólicos, eventualmente etanólicos mezclados con
acuosos. En el caso de mezclas de disolventes acuosos/etanólicos,
la porción relativa del etanol frente al agua no está limitada,
pero se sitúa con preferencia por debajo del límite máximo del 70%
(v/v), en especial del 60% (v/v) de etanol. El volumen restante se
llena con agua. A las soluciones inhalables con gas propelente de la
invención se les pueden añadir co-disolvente y/u
otros adyuvantes, tal como se ha descrito antes. Se pueden emplear
por ejemplo co-disolventes que contengan grupos
hidroxilo u otros grupos polares, p. ej. alcoholes, en especial el
alcohol isopropílico, glicoles, en especial el propilenglicol,
polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerina,
polioxietileno-alcoholes y polioxietileno-ésteres de
ácidos grasos. En este contexto se entiende por adyuvantes y
aditivos cualquier sustancia farmacológicamente compatible, que no
sea un principio activo, pero que puede formularse junto con el o
los principios activos en un disolvente farmacológicamente idóneo
para mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de
principio activo. Estas sustancias no despliegan con preferencia
ningún efecto farmacológico o ningún efecto digno de mención o por
lo menos ningún efecto no deseado en el contexto de la terapia
pretendida. Entre los adyuvantes y aditivos, aparte de las
sustancias ya mencionadas anteriormente, p. ej. las tensioactivas,
cabe mencionar también p. ej. la lecitina de soja, el ácido oleico,
los ésteres de sorbita, p. ej. los polisorbatos, la
polivinilpirrolidona, diversos estabilizadores, complejantes,
antioxidantes y/o conservantes, que aseguran o prolongan la duración
de uso de las formulaciones medicamentosas acabadas, los
saborizantes, las vitaminas y/o los demás aditivos ya conocidos del
estado de la técnica. En los aditivos se cuentan además las sales
farmacológicamente inocuas, por ejemplo el cloruro sódico, que son
sustancias isotónicas. En los adyuvantes preferidos se cuentan los
antioxidantes, por ejemplo el ácido ascórbico, en el supuesto de
que no se emplee ya para ajustar el pH, la vitamina A, la vitamina
E, los tocoferoles y otras vitaminas y provitaminas que se
encuentran en el organismo humano. Los conservantes pueden
utilizarse para proteger a la formulación de la contaminación con
gérmenes patógenos. Como conservantes son idóneos los ya conocidos
del estado de la técnica, en especial el cloruro de cetilpiridinio,
el cloruro de benzalconio o el ácido benzoico o benzoatos, por
ejemplo el benzoato sódico, en la concentración ya conocida por el
estado de la técnica. Los conservantes recién nombrados se
emplearán con preferencia en concentraciones de hasta 50 mg/100 ml,
con preferencia especial entre 5 y 20 mg/100 ml. Por lo tanto, la
presente invención se refiere también a aerosoles inhalativos con
gas propelente, que se fabrican por reconstitución del polvo de la
invención.
Para la aplicación de las soluciones inhalables
con gas propelente de la invención son idóneos en especial aquellos
inhaladores que nebulizan una pequeña cantidad de una formulación
líquida en la dosificación terapéuticamente necesaria en pocos
segundos, en un aerosol terapéutica e inhalativamente idóneo. En el
marco de la presente invención son preferidos aquellos inhaladores,
con los que puede nebulizarse una cantidad inferior a 100 \mul,
con preferencia inferior a 50 \mul, con preferencia especial entre
10 y 30 \mul de solución de principio activo con preferencia
mediante una sola actuación para obtener un aerosol de tamaño medio
de partícula inferior a 20 \mum, con preferencia inferior a 10
\mum, de modo que la porción inhalable del aerosol ya equivalga a
la cantidad terapéuticamente eficaz.
Un dispositivo de este tipo para la
administración sin gas propelente de una cantidad dosificada de un
medicamento líquido se describe con detalle por ejemplo en la
solicitud de patente internacional WO 91/14468 o en WO 97/12687 (en
este caso, en especial en las figuras 6a y 6b). En el marco de la
presente invención se remite explícitamente a las figuras 6a y 6b
en cuestión del documento WO 97/12687, incluida la parte descriptiva
correspondiente. Los nebulizadores (devices) allí empleados se
conocen también con el nombre comercial de Respimat® (Boehringer
Ingelheim Pharma). Por su forma casi cilíndrica y un tamaño
manejable de menos de 9-15 cm de longitud y
2-4 cm de anchura, este dispositivo puede ser
acarreado por el paciente en cualquier momento y circunstancia. El
nebulizador entrega un volumen definido de la formulación
medicamentosa aplicando una presión elevada sobre boquillas
pequeñas, de modo que se formen aerosoles inhalables.
El pulverizador preferido consta
fundamentalmente de una parte superior de carcasa, una carcasa para
la bomba, una boquilla, un mecanismo de bloqueo, una carcasa para
resorte, un resorte y un recipiente de depósito, caracterizado
por:
- -
- una carcasa de la bomba, que está fijada en la parte superior de la carcasa y lleva en su extremo un cuerpo de boquilla con la boquilla o dispositivo de boquilla,
- -
- un émbolo hueco con cuerpo de válvula,
- -
- una brida de tope, a la que está sujeto el émbolo, y que se halla en la parte superior de la carcasa,
- -
- un mecanismo de bloqueo, que se halla en la parte superior de la carcasa,
- -
- un alojamiento para el resorte y el resorte de su interior, que está colocado de forma que puede girarse en la parte superior de la carcasa gracias a un rodamiento,
- -
- una parte interior de la carcasa, que está montado en dirección axial sobre la carcasa del resorte.
El émbolo hueco con cuerpo de válvula
corresponde a un dispositivo publicado en WO 97/12687. Sobresale en
parte en el interior del cilindro de la carcasa de la bomba y está
dispuesto de modo axialmente desplazable dentro del cilindro. En el
marco de la presente invención se remite en especial a las figuras
1-4 y en especial a la figura 3 y a las partes
descriptivas correspondientes. El émbolo hueco con cuerpo de válvula
por su lado de alta presión ejerce en el momento de dispararse el
resorte una presión de 5 a 60 Mpa (de 50 a 600 bares), con
preferencia de 10 a 60 Mpa (de 100 a 600 bares) sobre el líquido, la
solución calibrada de principio activo. Por cada actuación del
émbolo son preferidos volúmenes de 10 a 50 microlitros, son
especialmente preferidos volúmenes de 10 a 20 microlitros y es
especialmente preferido un volumen de 15 microlitos.
El cuerpo de la válvula está colocado con
preferencia en el extremo del émbolo hueco, apuntando hacia el
cuerpo de la boquilla.
La boquilla del cuerpo de boquilla es con
preferencia microestructurada, es decir, fabricada por microtécnica.
Los cuerpos de boquilla microestructurados se han publicado por
ejemplo en WO 94/07607; se remite a este documento, en especial a
la figura 1 que publica y a su descripción. El cuerpo de boquilla
consta p. ej. de dos placas unidas firmemente entre sí, que son de
vidrio y/o de silicio, de las que por lo menos una placa presenta
uno o más canales microestructurados, que unen el lado de entrada
con el lado de salida de dicha boquilla. En el lado de salida de la
boquilla está por lo menos una abertura redonda o no redonda, de
2-10 \mum de profundidad y 5-15
\mum de anchura, dicha profundidad se sitúa con preferencia entre
4,5 y 6,5 micras y la longitud entre 7 y 9 micras. En el caso de
que la boquilla tenga varias aberturas, con preferencia dos, las
direcciones del chorro en la boquilla del cuerpo de boquilla serán
paralelas entre sí o bien tenderán a converger ligeramente a medida
que se acercan a la abertura de la boquilla. En un cuerpo de
boquilla que tenga por lo menos dos orificios de boquilla en el
lado de salida, las direcciones de los chorros pueden tener un
ángulo de inclinación entre sí de 20-160 grados,
con preferencia un ángulo de 60-150 grados y con
preferencia especial un ángulo de 80-100º. Los
orificios de salida de la boquilla están separados entre sí por
10-200 \mum, con preferencia separados
10-100 \mum, con mayor preferencia
30-70 \mum, con preferencia especial 50
\mum.
Por lo tanto, las direcciones de los chorros
coinciden en la proximidad de los orificios de la boquilla.
La formulación farmacéutica líquida choca con
una presión de entrada de hasta 600 bares, con preferencia de 200 a
300 bares contra el cuerpo de boquilla y se pulveriza a través de
los orificios de la boquilla, formando un aerosol inhalable. Los
tamaños preferidos de partícula o de gotita del aerosol se sitúan en
un valor de hasta 20 \mum, con preferencia de
3-10 \mum.
El mecanismo de bloqueo tiene un resorte, con
preferencia un resorte de presión cilíndrico de tipo rosca, que
almacena la energía mecánica. El resorte actúa sobre la brida de
tope en forma de pieza de acción brusca, cuyo movimiento viene
determinado por la posición de la pieza de bloqueo. El recorrido de
la brida de tope está limitado con exactitud por un tope superior y
un tope inferior. El resorte se tensa con preferencia mediante un
engranaje transmisor de fuerza, p. ej. un engranaje de
desplazamiento roscado, por la aplicación de un par de giro
externo, que genera la carcasa del resorte, alojada dentro de la
parte inferior de la carcasa, por el giro de la parte superior de
la carcasa. En este caso, la parte superior de la carcasa y la brida
de tope contienen un engranaje cónico de una o varias espiras.
La pieza de bloqueo de superficies embragables
está dispuesto en forma circular alrededor de la brida de tope.
Consta p. ej. de un anillo radial deformable elástico de plástico o
de un metal. El anillo está dispuesto en el plano perpendicular al
eje del pulverizador. Después de tensar el muelle, las superficies
de bloqueo de la pieza de bloqueo se desplazan en dirección a la
brida de tope e impiden que el resorte se libere. La pieza de
bloqueo se dispara mediante un botón. El botón de disparo está unido
a la pieza de bloqueo. Para disparar el mecanismo de bloqueo se
desplaza el botón de disparo en sentido paralelo al plano del anillo
y, con preferencia, en dirección al pulverizador; con ello, el
anillo deformable se deforma en el plano del anillo. Los detalles
constructivos del mecanismo de bloqueo se han descrito en el
documento WO 97/20590.
La parte inferior de la carcasa se desplaza en
dirección axial a lo largo de la carcasa del resorte y tapa el
rodamiento, el mecanismo de accionamiento del husillo y el
recipiente de depósito del líquido.
Al accionar el pulverizador se gira la parte
superior de la carcasa con respecto a la parte inferior, con lo
cual la parte inferior de la carcasa desplaza también a la carcasa
del resorte. Con ello se comprime el resorte por acción del
engranaje de desplazamiento roscado y se tensa y el mecanismo de
bloqueo engrana de forma automática. El ángulo de giro es con
preferencia una fracción entera de 360 grados, p. ej. 180 grados.
De modo simultáneo con el tensado del resorte, la parte de bloqueo
de la parte superior de la carcasa se desplaza alrededor de una
carrera ya prevista, el émbolo hueco se recoge dentro de la carcasa
de bomba del cilindro, con lo cual la cantidad parcial de líquido
del recipiente depósito es succionada hacia la cámara de alta
presión, situada antes de la boquilla.
En el pulverizador pueden introducirse y
utilizarse, eventualmente uno tras otro, varios recipientes de
depósito que contengan el líquido a pulverizar. El recipiente de
depósito contiene la formulación acuosa de aerosol de la
invención.
El proceso de pulverización se inicia pulsando
suavemente el botón de disparo. De este modo, el mecanismo de
bloqueo libera la brida de bloqueo. El resorte tensado desplaza el
émbolo hacia el cilindro de la carcasa de la bomba. El líquido sale
de la boquilla del pulverizador en forma pulverizada.
Más detalles constructivos se han publicado en
las solicitudes PCT nº WO 97/12683 y WO 97/20590, a las que se
remite explícitamente.
Los componentes del pulverizador (nebulizador)
se fabrican de un material idóneo, adecuado para su función. La
carcasa del pulverizador y, si el funcionamiento lo permite, también
otras partes se fabrican con preferencia de plástico, p. ej. por
moldeo de inyección. Para usos médicos se emplean materiales
fisiológicamente inocuos.
Se remite una vez más explícitamente a las
figuras 6 a/b del documento WO 97/12687 incluida la parte
descriptiva correspondiente, en las que se describe un nebulizador
de este tipo (Respimat®). Este es idóneo en especial para la
aplicación de los aerosoles inhalables sin gas propelente de la
invención.
En la figura 6a de WO 97/12687 se representa una
vista longitudinal del pulverizador con el resorte tensado; en la
figura 6b de WO97/12687 se representa una vista longitudinal del
pulverizador con el resorte relajado: la parte superior de la
carcasa (51) contienen la carcasa de la bomba (52), en cuyo extremo
se ha colocado un soporte (53) para la boquilla pulverizadora. En
el soporte se halla el cuerpo de boquilla (54) y un filtro (55). El
émbolo hueco (57), solidario con la brida de tope (56) del mecanismo
de bloqueo, sobresale parcialmente penetrando en el cilindro de la
carcasa de la bomba. En su extremo, el émbolo hueco lleva el cuerpo
de válvula (58). El émbolo hueco es estanco gracias a la junta
(59). En el interior de la parte superior de la carcasa se halla el
tope (60), sobre el que se apoya la brida de tope cuando el resorte
está relajado. En la brida de tope se halla el tope (61), sobre el
que se apoya la brida de tope cuando el resorte está tensado.
Después de tensar el resorte, la pieza de bloqueo (62) se desplaza
entre el tope (61) y un apoyo (63) de la parte superior de la
carcasa. El botón de disparo (64) está unido a la pieza de bloqueo.
La parte superior de la carcasa termina en la boquilla (65) y está
cerrada con la caperuza protectora incrustable (66). La carcasa del
resorte (67) del resorte de presión (68) se aloja de forma giratoria
en la parte superior de la carcasa mediante talones de encaje de
tipo resorte (69) y rodamiento giratorio. La parte inferior de la
carcasa (70) se desplaza a lo largo de carcasa del resorte. Dentro
de la carcasa del resorte se halla el recipiente de depósito (71)
recambiable, que contiene el líquido a pulverizar (72). El
recipiente de depósito está cerrado con el tapón (73), a través del
cual el émbolo hueco penetra en el recipiente de depósito y se
sumerge por su extremo en el líquido (depósito de solución de
principio activo). En la superficie del encamisado de la carcasa
del resorte se aloja el husillo (74) del contador mecánico. En el
extremo del husillo, que apunta hacia la parte superior de la
carcasa, se halla el piñón de ataque (75). Sobre el husillo se halla
el cursor (76).
La formulación de la invención se nebuliza
mediante la técnica recién descrita (Respimat®), entonces la masa
entregada debería ser igual por lo menos en el 97%, con preferencia
especial por lo menos en el 98% de todos los accionamientos del
inhalador (carreras), a una cantidad definida, con un intervalo de
tolerancia como máximo del 25%, con preferencia del 20% de esta
cantidad. En cada accionamiento se entregan como cantidad definida
con preferencia entre 5 y 30 mg de formulación, con preferencia
especial entre 5 y 20 mg.
Sin embargo, la formulación de la invención
puede nebulizarse también con otros inhaladores de caudal (stream)
descritos anteriormente, los inhaladores de tipo jet o bien otros
nebulizadores estacionarios.
Por consiguiente, en otro aspecto, la presente
invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones o
suspensiones inhalables sin gas propelente, ya descritas en páginas
anteriores, en relación con un dispositivo idóneo para la
administración de estas formulaciones, con preferencia en relación
con el Respimat®. La presente invención tiene como objetivo en
particular las soluciones o suspensiones inhalable sin gas
propelente, que contiene uno de los polvos de la invención, en
relación con el dispositivo conocido con la denominación de
Respimat®. La presente invención se refiere además a los
dispositivos ya mencionados para la inhalación, con preferencia al
Respimat®, caracterizados porque contienen las soluciones o
suspensiones inhalables sin gas propelente de la invención que se
han descrito en páginas anteriores.
Son preferidas según la invención las soluciones
inhalables que contienen uno de los polvos de la invención aquí
descritos, en una forma de administración individual.
Aparte de las anteriores soluciones o
suspensiones previstas para la aplicación con el Respimat®, las
soluciones o suspensiones inhalables sin gas propelentes de la
invención pueden presentarse también en forma de concentrados o de
soluciones o suspensiones inhalables estériles, listas para el uso.
Con los concentrados se pueden generar, por ejemplo mediante la
adición de soluciones de isotónicas de cloruro sódico, formulaciones
listas para el uso. Las formulaciones estériles, listas para el
uso, pueden aplicarse con nebulizadores estáticos o portátiles,
accionados con energía, que con ultrasonidos o aire comprimido por
el principio de Venturi o por otros principios generan
aerosoles
inhalables.
inhalables.
Por consiguiente, en otro aspecto, la presente
invención se refiere a medicamentos en forma de las soluciones o
suspensiones ya descritas sin gas propelentes, se presentan en forma
de concentrados o de formulaciones estériles listas para el uso, en
relación con un dispositivo idóneo para la administración de estas
soluciones, caracterizado porque dicho dispositivo es un
nebulizador estático o portátil accionado con energía, que genera
aerosoles inhalables gracias a ultrasonidos o aire comprimido por el
efecto Venturi o por otros principios.
Otros nebulizadores idóneos para la aplicación
inhalativa de los aerosoles reconstituido son el AERx^{TM}
(Aradigm), el Ultravent® (Mallinkrodt) y el AconII® (Maquest Medical
Products).
Como IgG1 se emplea un anticuerpo monoclonal
humanizado de un peso molecular aprox. de 148 kDa, de Boehringer
Ingelheim, Alemania. El anticuerpo se deriva de un anticuerpo
murino, en el que se han trasladado las regiones determinantes de
la complementariedad del anticuerpo murino a una estructura de
inmunoglobulina humana. Se obtiene un anticuerpo quimérico con una
porción humana del 95% y murina del 5%. El anticuerpo se expresa a
partir de líneas de células de mieloma murinas. Se separan las
células mediante una microfiltración de flujo tangencial y se
purifica la solución sin células por diversos métodos
cromatográficos. Otros pasos consisten en un tratamiento con
nucleasas, un tratamiento a pH bajo y una nanofiltración. La
solución en bruto, que contiene los anticuerpos, contiene como
tampón histidina 25 mM y glicina 1,6 mM y para obtener la solución
del secado por atomización se concentra por diafiltración hasta
aprox. 100 mg/ml. El material en bruto para la preparación de la
solución a atomizar contiene del 0,4 al 0,8% de agregados. El
medicamento final es estable a 2-8ºC por lo menos
durante 2 años. Se adquieren el Nyuka-Oligo® LS55P,
Nyuka-Oligo® LS90P, Coupling Sugar® y Coupling
Sugar S® a la empresa Hayashibara Shoji, Inc., Japón. La sacarosa,
lactosa, manita, rafinosa, hidroxietil-almidón y
L-isoleucina se adquieren a
Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Alemania. La trehalosa
procede de la empresa Georg Breuer GmbH, Alemania. La
tri-isoleucina se compara a la empresa Iris Biotech
GmbH, Alemania.
La lisozima de clara de huevo de gallina
(lisozima), 135500 U/mg) se adquiere a la empresa SERVA
Electrophoresis GmbH, Alemania. La calcitonina de salmón sintética
(calcitonina) se compra a la empresa Biotrend Chemikalien GmbH,
Alemania.
Se realiza el por atomización en un aparato del
tipo Büchi Mini Spray Dryer B-290 de la empresa
Büchi Labortechnik GmbH. El secado por atomización de las
formulaciones se realiza en principio con arreglo a la descripción
del manual "Spray Drying Handbook", 5ª edición, K. Masters,
John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1991):
El secador de atomización está formado por un
sistema de calefacción, un filtro, un aspirador, una torre de
secado, un ciclón, sensores de temperatura para medir la temperatura
de entrada y de salida y un recipiente colector. Con una bomba
peristáltica se alimenta la solución a atomizar en una boquilla para
dos materiales. En ella tiene lugar con aire comprimido la
pulverización de la solución, convirtiéndola en gotas pequeñas. El
secado se realiza en la torre de atomización con aire caliente, que,
en un procedimiento de corriente de igual sentido, se aspira con un
aspirador a través de la torre de atomización. El producto se recoge
en un recipiente colector después de pasar por el
ciclón.
ciclón.
Se emplean dos tipos de ciclones:
- -
- Ciclón I: Büchi Cyclone (número de producto: 4189)
- -
- Ciclón II: Büchi High-performance Cyclone (número de producto: 46369)
El contenido de sólidos de las soluciones a
atomizar se sitúa en el 10% (p/v) 3,33% y 2,00% en volúmenes de 50
a 600 ml. La temperatura de entrada se sitúa aprox. entre 170 y
185ºC, el caudal de líquido es aprox. de 3 a 3,33 ml/min, el caudal
de flujo de alimentación del aspirador
(Aspirator-Feed-Flow-Rate)
es aprox. de 36,8 a 38,3 m^{3}/h y el caudal de pulverización
(AAF = Atomizing Air Flow) es aprox. de 0,67 m^{3}/h, 1,05
m^{3}/h y 1,74 m^{3}/h. Se registra además una temperatura de
salida aprox. de 80-95ºC.
La liofilización se realiza en una máquina
liofilizadora del tipo Christ LPC-16/NT Epsilon
2-12 D de la empresa Martin Christ
Gefriertrocknungsanlagen GmbH. La máquina liofilizadora se compone
de: una cámara de secado, un condensador para separar el disolvente
sublimado, una bomba para generar vacío y un equipo eléctrico. El
secado se regula a través de la temperatura de la superficie de
ocupación y el vacío de la cámara de secado. El contenido de
sólidos de la solución de liofilización es del 5% (p/v). Se reparte
la solución en viales del tipo 2R, introduciendo 0,5 ml en cada uno
de ellos y se coloca en la máquina liofilizadora con los tapones
habituales de liofilización. En primer lugar, las soluciones se
congela a -40ºC durante 30 minutos. En segundo lugar se realiza el
secado principal a 0,11 mbares en tres pasos. En primer lugar a
-40ºC durante 30 horas, después a -30ºC durante 8 horas y
finalmente a -16ºC durante 8 horas. El siguiente paso es el secado
posterior y se realiza a 20ºC con 0,001 mbares durante 20 horas. En
último lugar se cierran los viales automáticamente con los tapones
de liofilización que inicialmente estaban solo colocados. Los
liofilizados así obtenidos se pulverizan dentro de los viales con
una
espátula.
espátula.
Para determinar la cristalinidad de las muestras
secadas se analizan las muestras con un difractómetro de rayos X
del tipo Seifert XRD 3000 TT (empresa Seifert, Ahrensburg, DE) en un
recinto climatizado a temperatura constante de 22ºC. Los tubos de
rayos X, ánodo de Cu, radiación Cu-K\alpha de una
\lambda = 0,15418 mm (filtro primario de Ni), función con una
tensión de ánodo de 40 kV y una intensidad de corriente de 30 mA.
Después del posicionado del portaobjetos en el aparato se realiza la
medición de la muestra en el intervalo de 5 a 40º con una velocidad
de escaneo 2 \theta = 0,05º durando 2 segundos la medición de cada
ángulo.
Se registran los difractogramas de las muestras
con un programa informático ScanX-Rayflex, versión
3.07, dispositivo XRD 3000 (escaneo), o con un Rayflex versión 2.1,
1996 (análisis) en el detector SC 1000 V.
Para cuantificar los agregados de proteína IgG1
en los polvos reconstituidos se realiza una
SEC-HPLC. La SEC-HPLC se efectúa
con un aparato HP1090 de la empresa Agilent. Para la separación se
emplea una columna
TSK3000SWXL (300 x 7,8 mm) de la empresa Tosoh Biosep (Tosoh Bioscience, Stuttgart, Alemania). Como eluyente se emplea un tampón de hidrogenosulfato disódico dihidratado 0,1 M, sulfato sódico anhidro 0,1 M y se ajusta a pH 6,8 con ácido orto-fosfórico del 85%. La cantidad de muestra introducida en la columna es de 25 \mul con una concentración de proteína de 2-10 mg/ml. La detección de la proteína se realiza con un detector de matriz de diodos (diode array) de la empresa Agilent a 280 nm. Para la evaluación de los cromatogramas se emplean los programas informáticos HP-Chemstation de la empresa Agilent.
TSK3000SWXL (300 x 7,8 mm) de la empresa Tosoh Biosep (Tosoh Bioscience, Stuttgart, Alemania). Como eluyente se emplea un tampón de hidrogenosulfato disódico dihidratado 0,1 M, sulfato sódico anhidro 0,1 M y se ajusta a pH 6,8 con ácido orto-fosfórico del 85%. La cantidad de muestra introducida en la columna es de 25 \mul con una concentración de proteína de 2-10 mg/ml. La detección de la proteína se realiza con un detector de matriz de diodos (diode array) de la empresa Agilent a 280 nm. Para la evaluación de los cromatogramas se emplean los programas informáticos HP-Chemstation de la empresa Agilent.
Para cuantificar los agregados de proteína
calcitonina en los polvos reconstituidos se realiza una
SEC-HPLC. La SEC-HPLC se efectúa
con un aparato HP1100 de la empresa Agilent. La separación se
realiza en una columna TSK2000SWXL (300 x 7,8 mm) de la empresa
Tosoh Biosep (Tosoh Bioscience, Stuttgart, Alemania). Como eluyente
se emplea un tampón formado por sulfato sódico 0,25 N de un pH de
aprox. 6 (Windisch et al. 1997). Como alternativa se puede
emplear un tampón de hidrogenofosfato disódico dihidratado 0,1 M,
sulfato sódico anhidro 0,1 M y ajustado a pH 6,8 con ácido
orto-fosfórico del 85%. La cantidad de muestra
introducida en la columna es de 20 \mul con una concentración de
proteína de 0,5-2 mg/ml. La detección de la proteína
se realiza con un detector UV de la empresa Agilent a 210 nm. Para
la evaluación de los cromatogramas se emplean los programas
informáticos HP-Chemstation de la empresa
Agilent.
Para cuantificar el contenido de monómero
residual de lisozima en las formulaciones reconstituidas de lisozima
se realiza una SEC-HPLC modificada (van de Weert,
2000). La SEC-HPLC se efectúa con un aparato HP1100
de la empresa Agilent. Para la separación se emplea una columna
TSK2000SWXL (300 x 7,8 mm) de la empresa Tosoh Biosep (Tosoh
Bioscience, Stuttgart, Alemania). Como eluyente se emplea un tampón
de hidrogenofosfato disódico dihidratado 0,05 M y cloruro sódico
0,2 M que se ajusta a pH 7,0 con ácido
orto-fosfórico del 85%. La cantidad de muestra
introducida en la columna es de 25 \mul con una concentración de
proteína de 2-10 mg/ml. La detección de la proteína
se realiza con un detector UV de la empresa Agilent a 280 nm. Para
la evaluación de los cromatogramas se emplean los programas
informáticos HP-Chemstation de la empresa
Agilent.
Para la evaluación de las formulaciones se
cuantifica el monómero restante soluble con arreglo al método
siguiente. En primer lugar se prepara una recta de calibrado con
soluciones patrón de lisozima de estas concentraciones: 2,5 mg/ml,
5,0 mg/ml y 10 mg/ml. Para ello se toman en consideración la AUC de
los picos de monómero en relación con la concentración
correspondiente de lisozima de la solución patrón analizada. El
contenido de monómero residual de las distintas formulaciones de
lisozima analizadas se calcula mediante las rectas de calibrado.
Cuando mayor es el contenido de monómero residual de una
formulación, tanto mejor será la estabilidad de la proteína.
El tamaño medio de partícula o Mass Median
Diameter se determina con un aparato Sympatech Helos de la empresa
Sympatech GmbH (Clausthal-Zellerfeld, DE). El
principio de medición se basa en la difracción láser, se emplea un
láser de helio-neón. Se dispersan
1-3 mg de polvo con aire comprimido de 2 bares y se
hace pasar delante de la lente de Fourier (50 mm) a través de un
rayo láser paralelo. La distribución de tamaños de partícula se
evalúa con un modelo de Fraunhofer. Se realizan dos mediciones de
cada polvo.
Para las mediciones se envasan en cada caso
12-18 mg de polvo en cápsulas de gelatina dura
(tamaño 3) y se introducen en el HandiHaler (aparato inhalador de
polvo de la empresa Boehringer Ingelheim). Con un adaptador se
conecta el HandiHaler con la boquilla USP EP/Throat de la entrada
del impactador del aparato de medición y se aspira el polvo con un
caudal de 39,0 l/min durante un tiempo de de 6,15 segundos. La
regulación del caudal de aire se realiza mediante panel de control
externo. Se miden por lo menos tres cápsulas de cada polvo.
Con el APS 3321 de la empresa TSI Inc., MN,
EE.UU., en combinación con la entrada de impactador 3306 se
determina simultáneamente el tamaño de partícula aerodinámico
(MMAD) a través de la determinación del tiempo de vuelo y la
fracción de partículas finas (FPF) a través de un impactador
monopaso (diámetro de corte efectivo para un caudal de 39 l/min =
5,0 \mum). Después de la dispersión, el polvo pasa por una
boquilla del tipo EP/USP Throat o Sample Induction Port y se recoge
en un capilar fino, del que se extrae un 0,2% de la cantidad de
polvo para la medición del tiempo de vuelo (time of flight) en
condiciones isocinéticas. La medición del tiempo de vuelo se
realiza después de pasar los capilares por 2 rayos láser, que al
igual que una célula fotoeléctrica captan los tiempos de vuelo en
un tramo definido. Como resultado se obtiene una distribución
numérica que después se convierte en una distribución de pesos y,
de este modo, en el diámetro aerodinámico medio másico (MMAD).
El 99,8% restante de la población de polvo, que
se ha pasado por los capilares, se separa en un impactador
monopaso. Se separa en el impactador la fracción superior a 5,0
\mum debido a la inercia másica en la placa de rebote. La
fracción de partículas finas (FPF) sigue la corriente de aire y se
separa finalmente en un filtro de profundidad. La determinación de
la fracción de partículas finas se realiza por gravimetría. Se
calcula la fracción de partículas finas a partir de la porción del
polvo separado en filtro, referida a la cantidad total de polvo
utilizado, es decir, el polvo que se ha pesado en cada cápsula.
Se determina el contenido residual de agua de
los productos secados por valoración culombimétrica (Metrohm 737 KF
Coulometer con mesa de valoración 703, Alemania). Para la
determinación se disuelve o se dispersa el polvo en metanol
(Hydranal - metanol seco, VWR/Merck Eurolab). La solución a medir
(Hydranal-Coulomat-Lösung,
VWR/Merck Eurolab) del culombímetro Metrohm Coulometer se
acondiciona antes del inicio de las mediciones, es decir, se
calibra la solución de medición sobre un contenido cero de agua. Se
inyecta la mesa en la celdilla de valoración y se mide.
Se estudian las diversas estabilidades de los
polvos o de las proteínas contenidas en el polvo después del secado
por atomización. En el caso de la IgG1 y de la calcitonina se evalúa
como índice de estabilidad de las formulaciones la porción
porcentual de agregados de proteínas. En el caso de la lisozima se
evalúa como índice de la estabilidad de las formulaciones la
porción porcentual del contenido de monómero residual. En el caso
de los adyuvantes innovadores descritos en la invención se comparan
en parte como referencia formulaciones puras de proteína,
formulaciones análogas de trehalosa, formulaciones análogas de
rafinosa, formulaciones análogas de sacarosa, formulaciones
análogas de sacarosa-lactosa formulaciones análogas
de hidroxietil-almidón. La analítica del estudio de
los agregados se efectúa con una cromatografía validada de exclusión
de tamaños (SEC-HPLC) con detección UV (DAD). Para
ello se reconstituyen en primer lugar los polvos tratados
previamente en agua muy pura (pH entre 6 y 8).
- -
- Estabilidad forzada al almacenaje: se estudia la estabilidad de formulaciones seleccionadas después de un almacenaje abierto de una semana aprox. a 40ºC y aprox. 75% de humedad relativa (40ºC, 75% de hum. rel.) en viales de vidrio abiertos.
- -
- estabilidad al almacenaje equilibrada: se almacenan formulaciones escogidas después del secado por atomización durante un día aprox. a 22ºC y entre 50 y 55% de humedad relativa en viales de vidrio abiertos (equilibrado). Después se cierran los viales de vidrio en las condiciones recién mencionadas, se cierran por rebordeado y se estudia su estabilidad después de un almacenaje seco de cuatro semanas aprox. a 40ºC.
- -
- estabilidad al almacenaje con secado al vacío: se almacenan formulaciones escogidas en viales de vidrio abiertos después del secado por atomización en una estufa de secado conectada al vacío de la empresa Memmert (Alemania) aprox. a 30ºC y aprox. 0,15 milibares durante un día (secado con vacío). Después se sacan los viales de vidrio de la estufa de secado conectada al vacío, se cierran y rebordean y se estudia su estabilidad después de un almacenaje de cuatro semanas a aprox. a 40ºC.
- -
- estabilidad a los 3 meses: se secan con vacío (ver antes) formulaciones escogidas después del secado por atomización en viales de vidrio abiertos. Se cierran y rebordean los viales de vidrio en atmósfera de nitrógeno y se almacenan a tres temperaturas diferentes. Las temperaturas son: 2-8ºC, 25ºC y 40ºC. Pasado un mes se estudia la estabilidad de los polvos.
- -
- estabilidad abierta de 3 meses: se almacenan en viales de vidrio abiertos formulaciones escogidas después del secado por atomización aprox. a 29% y/o 43% de humedad relativa y en cada caso a 25ºC. Se estudia la estabilidad de los polvos después de uno y de tres meses. En el caso de las formulaciones escogidas se determinan también las características aerodinámicas del polvo mediante mediciones del tiempo de vuelo (ver antes).
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Ejemplo
1
Se diluye una IgG1 pura, de una concentración de
aprox. 109 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina de pH 6 (ver "materiales"),
con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta una concentración de
100 mg/ml y se seca por atomización en ausencia de otros adyuvantes
del modo descrito anteriormente, empleando para ello el ciclón I
con un caudal de atomización de aprox. 0,67 m^{3}/h. El volumen
empleado de solución es de 50 ml. Se analiza el contenido de
agregados del modo descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 18,9% de agregados o un 18,2% de agregados.
- -
- Después de un día de equilibrado y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 11,8% de agregados.
- -
- Después de un día de secado con vacío y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 13,2% de agregados.
Se diluye una IgG1 pura, de una concentración de
aprox. 102,8 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina de pH 6 (ver "materiales"),
con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta una concentración de
33 mg/ml y se seca por atomización en ausencia de otros adyuvantes
del modo descrito anteriormente, empleando para ello el ciclón I
con un caudal de atomización de aprox. 0,67 m^{3}/h. El volumen
empleado de solución es de 150 ml. Se analiza el contenido de
agregados del modo descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 16,3% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 2-8ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 4,5% y un 4,4% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 25ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 7,4% y un 7,1% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 40ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 13,3% y un 18,1% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje abierto con aprox. un 29% de humedad relativa y 25ºC, la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 5,5% y un 6,6% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje abierto con aprox. un 43% de humedad relativa y 25ºC, la solución del polvo reconstituido tenía en cada caso aprox. un 5,6% y un 7,0% de agregados.
Se disuelven 4,5 g de trehalosa en aprox. 40 ml
de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden
aprox. 4,6 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 109 mg/ml,
formulada en un tampón de glicina-histidina de pH 6
(ver "materiales") y se diluye con agua desmineralizada (pH
aprox. 7,5) hasta un volumen de 50 ml. La solución así preparada
contiene aprox. un 9% (p/v) de adyuvante o matriz y un 1% (p/v) de
proteína y se seca por atomización del modo descrito anteriormente
empleando el ciclón I con un caudal de pulverización de aprox. 0,67
m^{3}/h. El contenido de agregados se analizado del modo antes
descrito.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 12,6% de agregados.
Se disuelven 4,5 g de LS90P en aprox. 140 ml de
agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden
aprox. 4,864 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 102,8
mg/ml, formulada en un tampón de glicina-histidina
pH 6 (ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada
(pH aprox. 7,5) hasta un volumen de 150 ml. La solución así
preparada contiene aprox. un 3,00% (p/v) de adyuvante o matriz y un
0,33% (p/v) de proteína y se seca por atomización del modo antes
descrito empleando el ciclón II con un caudal de pulverización de
aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 1,0% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 2-8ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 0,6% y un 0,9% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 25ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 0,8% y un 1,3% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 40ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 1,1% y un 2,2% de agregados.
El MMD del polvo se determina del modo descrito
antes.
- -
- Después del secado por atomización, el MMD del polvo se sitúa en 2,8 \mum.
El MMAD y la FPF del polvo se determinan del
modo antes descrito.
- -
- Después del secado por atomización, el MMAD del polvo se sitúa en 3,8 \mum y la fracción de partículas finas se sitúa en 23,6%, porcentaje referido al polvo que se ha pesado dentro de la cápsula.
Se disuelven 4,950 g de LS55P en aprox. 40 ml de
agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden
aprox. 0,518 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 96,55
mg/ml, formulada en un tampón de glicina-histidina
pH 6 (ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada
(pH aprox. 7,5) hasta un volumen de 50 ml. La solución así
preparada contiene aprox. un 9,9% (p/v) de adyuvante o matriz y un
0,1% (p/v) de proteína y se seca por atomización del modo antes
descrito empleando el ciclón I con un caudal de pulverización de
aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza el contenido de agregados del
modo antes descrito.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 5,7% de agregados.
- -
- Después de un día de secado con vacío y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 4,7% de agregados.
Se disuelven 4,5 g de LS55P en aprox. 40 ml de
agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden
aprox. 4,6 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 109 mg/ml,
formulada en un tampón de glicina-histidina pH 6
(ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada (pH
aprox. 7,5) hasta un volumen de 50 ml. La solución así preparada
contiene aprox. un 9% (p/v) de adyuvante o matriz y un 1% (p/v) de
proteína y se seca por atomización del modo descrito anteriormente
empleando el ciclón I con un caudal de pulverización de aprox. 0,67
m^{3}/h. El contenido de agregados se analiza del modo descrito
anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 2,3% de agregados.
- -
- Después de un día de equilibrado y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 1,8% de agregados.
- -
- Después de un día de secado con vacío y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución de polvo reconstituido tiene aprox. un 1,4% de agregados.
Se disuelven 3,0 g de LS55P en aprox. 15 ml de
agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden
aprox. 19,45 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 102,8
mg/ml, formulada en un tampón de glicina-histidina
pH 6 (ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada
(pH aprox. 7,5) hasta un volumen de 50 ml. La solución así
preparada contiene aprox. un 6% (p/v) de adyuvante o matriz y un 4%
(p/v) de proteína y se seca por atomización del modo descrito
anteriormente empleando el ciclón I con un caudal de pulverización
de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza el contenido de agregados del
modo descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 4,0% de agregados.
Se disuelven 2,0 g de LS55P en aprox. 15 ml de
agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden
aprox. 29,18 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 102,8
mg/ml, formulada en un tampón de glicina-histidina
pH 6 (ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada
(pH aprox. 7,5) hasta un volumen de 50 ml. La solución así
preparada contiene aprox. un 4% (p/v) de adyuvante o matriz y un 6%
(p/v) de proteína y se seca por atomización del modo descrito
anteriormente empleando el ciclón I con un caudal de pulverización
de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza del modo descrito antes el
contenido de agregados.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 6,9% de agregados.
Se disuelven 1,25 g de LS55P en aprox. 10 ml de
agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden
aprox. 38,84 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 96,55
mg/ml, formulada en un tampón de glicina-histidina
pH 6 (ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada
(pH aprox. 7,5) hasta un volumen de 50 ml. La solución así
preparada contiene aprox. un 2,5% (p/v) de adyuvante o matriz y un
7,5% (p/v) de proteína y se seca por atomización del modo descrito
anteriormente empleando el ciclón 1 con un caudal de pulverización
de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza el contenido de agregados del
modo descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 5,9% de agregados.
- -
- Después de un día de secado con vacío y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 6,1% de agregados.
Se disuelven 0,50 g de LS55P en aprox. 5 ml de
agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden
aprox. 41,43 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 96,55
mg/ml, formulada en un tampón de glicina-histidina
pH 6 (ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada
(pH aprox. 7,5) hasta un volumen de 50 ml. La solución así
preparada contiene aprox. un 1,0% (p/v) de adyuvante o matriz y un
9,0% (p/v) de proteína y se seca por atomización del modo descrito
anteriormente empleando el ciclón I con un caudal de pulverización
de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza el contenido de agregados del
modo descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 10,8% de agregados.
- -
- Después de un día de secado con vacío y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 8,0% de agregados.
Se disuelven 0,25 g de LS55P en aprox. 2,5 ml de
agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden
aprox. 46,21 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 102,8
mg/ml, formulada en un tampón de glicina-histidina
pH 6 (ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada
(pH aprox. 7,5) hasta un volumen de 50 ml. La solución así
preparada contiene aprox. un 0,5% (p/v) de adyuvante o matriz y un
9,5% (p/v) de proteína y se seca por atomización del modo antes
descrito empleando el ciclón I con un caudal de pulverización de
aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza el contenido de agregados del
modo descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 13,7% de agregados.
Se disuelven 9,0 g de LS55P en aprox. 280 ml de
agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden
aprox. 9,73 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 102,8
mg/ml, formulada en un tampón de glicina-histidina
pH 6 (ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada
(pH aprox. 7,5) hasta un volumen de 300 ml. La solución así
preparada contiene aprox. un 3,0% (p/v) de adyuvante o matriz y un
0,33% (p/v) de proteína y se seca por atomización del modo descrito
anteriormente empleando el ciclón II con un caudal de pulverización
de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza el contenido de agregados del
modo descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 5,0% de agregados.
\newpage
El MMD del polvo se determina del modo descrito
antes.
- -
- El MMD del polvo se sitúa en 2,9 \mum.
El MMAD y la FPF del polvo se determinan del
modo antes descrito.
- -
- El MMAD se sitúa en 4,3 \mum y la fracción de partículas finas se sitúa en 15,9%, porcentaje referido al polvo que se ha pesado dentro de la cápsula.
Se diluyen 6,290 g de jarabe que contiene el
Coupling Sugar (equivalentes a 4,950 g de Coupling Sugar) en
aprox. 40 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación
se añaden aprox. 0,518 ml de IgG1 pura de una concentración de
aprox. 96,55 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen de
50 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 9,9% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 0,1% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón 1
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza
el contenido de agregados del modo descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 14,9% de agregados.
Se disuelven 5,71 g de jarabe que contiene el
Coupling Sugar (equivalentes a 4,5 g de Coupling Sugar) en aprox.
40 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 4,6 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
109 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen de
50 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 9% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 1% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón I
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza
el contenido de agregados del modo descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 4,9% de agregados.
- -
- Después de un día de equilibrado y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 3,2% de agregados.
- -
- Después de un día de secado con vacío y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 2,1% de agregados.
Se disuelven 3,81 g de jarabe que contiene
Coupling Sugar (equivalentes a 3,0 g de Coupling Sugar) en aprox.
25 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 19,45 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
102,8 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen de
50 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 6% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 4% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón 1
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza
el contenido de agregados del modo descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 5,0% de agregados.
Se disuelven 2,54 g de jarabe que contiene
Coupling Sugar (equivalentes a 2,0 g de Coupling Sugar) en aprox.
15 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 29,18 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
de x mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen de
50 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 4% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 6% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón I
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza
el contenido de agregados del modo descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 9,9% de agregados.
Se disuelven 1,59 g de jarabe que contiene el
Coupling Sugar (equivalentes a 1,250 g de Coupling Sugar) en
aprox. 8 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación
se añaden aprox. 38,84 ml de IgG1 pura de una concentración de
aprox. 96,55 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen de
50 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 2,5% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 7,5% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón I
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza
el contenido de agregados del modo descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 10,8% de agregados.
Se disuelven 0,653 g de jarabe que contiene el
Coupling Sugar (equivalentes a 0,50 g de Coupling Sugar) en aprox.
5 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 41,43 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
96,55 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen de
50 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 1,0% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 9,0% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón I
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza
el contenido de agregados del modo descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 13,1% de agregados.
Se disuelven 5,86 g de jarabe que contiene
Coupling Sugar S (equivalentes a 4,5 g Coupling Sugar S) en aprox.
40 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 4,6 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
109 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen de
50 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 9% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 1% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón I
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza
el contenido de agregados del modo descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 5,4% de agregados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se disuelven 4,0 g de trehalosa y 0,5 g de
L-isoleucina en el baño de ultrasonidos aprox. en 40
ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 4,6 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
109 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen
de 50 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 9% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 1% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón I
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza
el contenido de agregados del modo descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 22,2% de agregados.
Se disuelven 4,0 g de LS90P y 0,50 g de
L-isoleucina en aprox. 140 ml de agua
desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden aprox.
4,864 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 102,8 mg/ml,
formulada en un tampón de glicina-histidina pH 6
(ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada (pH
aprox. 7,5) hasta un volumen de 150 ml. La solución así preparada
contiene aprox. un 3,00% (p/v) de adyuvante o matriz y un 0,33%
(p/v) de proteína y se seca por atomización del modo descrito
anteriormente empleando el ciclón II con un caudal de pulverización
de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza el contenido de agregados del
modo descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 0,7% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 2-8ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 0,7% y un 1,0% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 25ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 0,8% y un 1,1% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 40ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 0,6% y un 1,1% de agregados.
El MMAD y la FPF del polvo se determinan del
modo antes descrito.
- -
- Después del secado por atomización, el MMAD del polvo se sitúa en 7,3 \mum y la fracción de partículas finas se sitúa en 28,1%, porcentaje referido a la cantidad de polvo pesada en la cápsula.
Se disuelven 4,00 g de LS55P y 0,50 g de
L-isoleucina en baño de ultrasonidos aprox. en 40 ml
de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden
aprox. 4,60 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 109
mg/ml, formulada en un tampón de glicina-histidina
de pH 6 (ver "materiales") y se diluyen con agua
desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen de 50 ml. La
solución así preparada contiene aprox. un 9% (p/v) de adyuvante o
matriz y un 1% (p/v) de proteína y se seca por atomización del modo
descrito anteriormente empleando el ciclón I con un caudal de
pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h.
Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 5,5% de agregados.
- -
- Después de un día de equilibrado y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 1,8% de agregados.
- -
- Después de un día de secado con vacío y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 1,8% de agregados.
Se disuelven 8,0 g de LS55P y 1 g de
L-isoleucina en el baño de ultrasonidos aprox. en
280 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 9,7 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
102,8 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen
de 300 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 3% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 0,33% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón 11
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h.
Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución de polvo reconstituido tiene solo aprox. un 5,9% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 2-8ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 1,6% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 25ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 1,6% y un 1,8% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 40ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 1,6% y un 1,8% de agregados.
El MMAD y la FPF del polvo se determinan del
modo antes descrito.
- -
- El MMAD se sitúa en 4,9 \mum y la fracción de partículas finas se sitúa en 34,7%, porcentaje referido al polvo que se ha pesado dentro de la cápsula.
Se disuelven 5,08 g de jarabe que contiene el
Coupling Sugar (equivalentes a 4,0 g de Coupling Sugar) y 0,50 g
de L-isoleucina en el baño de ultrasonidos aprox. en
40 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 4,60 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
109 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen
de 50 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 9% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 1% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón I
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h.
Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución de polvo reconstituido tiene solo aprox. un 7,1% de agregados.
- -
- Después de un día de equilibrado y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 2,5% de agregados.
- -
- Después de un día de secado con vacío y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 1,1% de agregados.
Se disuelven 5,21 g de jarabe que contiene
Coupling Sugar S (equivalentes a 4,0 g de Coupling Sugar S) y 0,50
g de L-isoleucina en baño de ultrasonidos aprox. en
40 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 4,60 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
109 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen
de 50 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 9% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 1% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón I
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h.
Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución de polvo reconstituido tiene solo aprox. un 6,8% de agregados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se disuelven 1,50 g de trehalosa y 3,00 g de
L-citrulina en el baño de ultrasonidos aprox. en 40
ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 4,6 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
109 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen
de 50 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 9% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 1% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón I
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza
el contenido de agregados del modo descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 5,9% de agregados.
Se disuelven 1,50 g de LS55P y 3,00 g de
L-citrulina en el baño de ultrasonidos aprox. en 40
ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 4,60 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
109 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen
de 50 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 9% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 1% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón I
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h.
Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 2,9% de agregados.
- -
- Después de un día de equilibrado y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 1,8% de agregados.
- -
- Después de un día de secado con vacío y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 1,3% de agregados.
Se disuelven 1,91 g de jarabe que contiene el
Coupling Sugar (equivalentes a 1,5 g de Coupling Sugar) y 3,00 g
de L-citrulina en el baño de ultrasonidos aprox. en
40 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 4,60 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
109 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen
de 50 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 9% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 1% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón I
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h.
Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 3,9% de agregados.
- -
- Después de un día de equilibrado y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 1,4% de agregados.
- -
- Después de un día de secado con vacío y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 1,3% de agregados.
Se disuelven 1,95 g de jarabe que contiene
Coupling Sugar S (equivalentes a 1,5 g de Coupling Sugar S) y 3,00
g de L-citrulina en el baño de ultrasonidos aprox.
en 40 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 4,60 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
109 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen
de 50 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 9% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 1% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón I
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h.
Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución de polvo reconstituido tiene solo aprox. un 3,1% de agregados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se disuelven 8,0 g de trehalosa y 1 g de
tri-isoleucina en el baño de ultrasonidos aprox. en
280 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 12,30 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
96,55 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen
de 300 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 3% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 0,33% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón II
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h.
Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
\newpage
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 26,7% de agregados.
Se disuelven 8,0 g de rafinosa y 1 g de
tri-isoleucina en el baño de ultrasonidos aprox. en
140 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 4,87 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
102,8 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen
de 300 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 3% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 0,33% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón 11
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h.
Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 12,6% de agregados.
Se disuelven con agitación aprox. a 80ºC 8,0 g
de HES y 1 g de tri-isoleucina en el baño de
ultrasonidos aprox. en 140 ml de agua desmineralizada (pH aprox.
7,5). A continuación se añaden a la solución turbia, previamente
enfriada en el frigorífico, aprox. 4,87 ml de IgG1 pura de una
concentración de aprox. 102,8 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen
de 150 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 3% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 0,33% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo antes descrito empleando el ciclón II con un
caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h.
Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 18,6% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje abierto con un 43% de humedad relativa y 25ºC (estabilidad abierta de 3 meses), la solución del polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 11,9% y un 15,4% de agregados.
Se disuelven 6,0 g de sacarosa, 2,0 g de lactosa
y 1 g de tri-isoleucina en el baño de ultrasonidos
aprox. en 280 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A
continuación se añaden aprox. 9,73 ml de IgG1 pura de una
concentración de aprox. 102,8 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen de
300 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 3% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 0,33% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón II
con un caudal de pulverización aprox. de 0,67 m^{3}/h.
Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 8,8% de agregados.
Se disuelven 8,0 g de sacarosa y 1 g de
tri-isoleucina en el baño de ultrasonidos aprox. en
280 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 9,73 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
102,8 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen
de 300 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 3% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 0,33% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón II
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h.
Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 5,6% de agregados.
Se disuelven 4,0 g de LS90P y 0,50 g de
tri-isoleucina aprox. en 140 ml de agua
desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden aprox.
4,864 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 102,8 mg/ml,
formulada en un tampón de glicina-histidina de pH 6
(ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada (pH
aprox. 7,5) hasta un volumen de 150 ml. La solución así preparada
contiene aprox. un 3,00% (p/v) de adyuvante o matriz y un 0,33%
(p/v) de proteína y se seca por atomización del modo antes descrito
empleando el ciclón II con un caudal de pulverización de aprox.
0,67 m^{3}/h. Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 2,3% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 2-8ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 0,7% y un 1,0% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 25ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 0,8% y un 1,4% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 40ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 0,9% y un 2,2% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje abierto con aprox. un 29% de humedad relativa y 25ºC, la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 0,4% y un 0,7% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje abierto con aprox. un 43% de humedad relativa y 25ºC, la solución del polvo reconstituido tenía en cada caso aprox. un 0,5% y un 0,6% de agregados.
El MMD del polvo se determina del modo descrito
antes.
- -
- Después del secado por atomización, el MMD del polvo se sitúa en 4,7 \mum.
El MMAD y la FPF del polvo se determinan del
modo antes descrito.
- -
- Después del secado por atomización, el MMAD del polvo se sitúa en 4,8 \mum y la fracción de partículas finas se sitúa en 53,2%, porcentaje referido al polvo que se ha pesado dentro de la cápsula.
Se disuelven 4,0 g de LS90P y 0,50 g de
tri-isoleucina aprox. en 140 ml de agua
desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden aprox.
4,864 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 102,8 mg/ml,
formulada en un tampón de glicina-histidina pH 6
(ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada (pH
aprox. 7,5) hasta un volumen de 150 ml. La solución así preparada
contiene aprox. un 3,00% (p/v) de adyuvante o matriz y un 0,33%
(p/v) de proteína y se seca por atomización del modo antes descrito
empleando el ciclón II con un caudal de pulverización de aprox.
1,05 m^{3}/h. Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 2,2% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje abierto con 29% de humedad relativa y 25ºC (estabilidad abierta de 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 0,5% y un 0,6% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje abierto con 43% de humedad relativa y 25ºC (estabilidad abierta de 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 0,5% y un 0,7% de agregados.
El MMD del polvo se determina del modo descrito
antes.
- -
- Después del secado por atomización, el MMD del polvo se sitúa en 2,7 \mum.
El MMAD y la FPF del polvo se determinan del
modo antes descrito.
- -
- Después del secado por atomización, el MMAD del polvo se sitúa en 3,6 \mum y la fracción de partículas finas se sitúa en 58,0%, porcentaje referido al polvo que se ha pesado dentro de la cápsula.
Se disuelven 4,0 g de LS90P y 0,50 g de
tri-isoleucina aprox. en 140 ml de agua
desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden aprox.
4,864 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 102,8 mg/ml,
formulada en un tampón de glicina-histidina pH 6
(ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada (pH
aprox. 7,5) hasta un volumen de 150 ml. La solución así preparada
contiene aprox. un 3,00% (p/v) de adyuvante o matriz y un 0,33%
(p/v) de proteína y se seca por atomización del modo antes descrito
empleando el ciclón II con un caudal de pulverización de aprox.
1,74 m^{3}/h. Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje abierto con 29% de humedad relativa y 25ºC (estabilidad abierta de 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 0,5% y un 0,6% de agregados.
- -
- Después de 1 mes de almacenaje abierto con un 43% de humedad relativa y 25ºC (estabilidad abierta de 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 0,5% y 0,8% de agregados.
El MMD del polvo se determina del modo descrito
antes.
- -
- Después del secado por atomización, el MMD del polvo se sitúa en 2,6 \mum.
- -
- Después del secado por atomización, el MMAD del polvo se sitúa en 3,3 \mum y la fracción de partículas finas se sitúa en 58,9%, porcentaje referido a la cantidad de polvo pesada en la cápsula.
Se disuelven 4,0 g de LS90P y 0,50 g de
tri-isoleucina aprox. en 220 ml de agua
desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden aprox.
4,864 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 102,8 mg/ml,
formulada en un tampón de glicina-histidina pH 6
(ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada (pH
aprox. 7,5) hasta un volumen de 250 ml. La solución así preparada
contiene aprox. un 1,80% (p/v) de adyuvante o matriz y un 0,20%
(p/v) de proteína y se seca por atomización del modo descrito
anteriormente empleando el ciclón II con un caudal de pulverización
de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza el contenido de agregados del
modo descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 2,2% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje abierto con 29% de humedad relativa y 25ºC (estabilidad abierta de 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 0,5% y un 0,5% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje abierto con 43% de humedad relativa y 25ºC (estabilidad abierta de 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 0,7% y un 0,7% de agregados.
El MMD del polvo se determina del modo descrito
antes.
- -
- Después del secado por atomización, el MMD del polvo se sitúa en 3,2 \mum.
El MMAD y la FPF del polvo se determinan del
modo antes descrito.
- -
- Después del secado por atomización, el MMAD del polvo se sitúa en 3,9 \mum y la fracción de partículas finas se sitúa en 55,6%, porcentaje referido a la cantidad de polvo pesada en la cápsula.
Se disuelven 4,25 g de LS90P y 0,25 g de
tri-isoleucina aprox. en 140 ml de agua
desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden aprox.
4,864 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 102,8 mg/ml,
formulada en un tampón de glicina-histidina pH 6
(ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada (pH
aprox. 7,5) hasta un volumen de 150 ml. La solución así preparada
contiene aprox. un 3,00% (p/v) de adyuvante o matriz y un 0,33%
(p/v) de proteína y se seca por atomización del modo descrito
anteriormente empleando el ciclón II con un caudal de pulverización
de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza el contenido de agregados del
modo descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 1,5% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje abierto con 29% de humedad relativa y 25ºC (estabilidad abierta de 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 0,5% y un 0,5% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje abierto con 43% de humedad relativa y 25ºC (estabilidad abierta de 3 meses), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 0,5% y un 0,6% de agregados.
El MMD del polvo se determina del modo descrito
antes.
- -
- Después del secado por atomización, el MMD del polvo se sitúa en 4,8 \mum.
El MMAD y la FPF del polvo se determinan del
modo antes descrito.
- -
- Después del secado por atomización, el MMAD del polvo se sitúa en 5,2 \mum y la fracción de partículas finas se sitúa en 45,7%, porcentaje referido a la cantidad de polvo pesada en la cápsula.
Se disuelven 4,375 g de LS90P y 0,125 g de
tri-isoleucina aprox. en 140 ml de agua
desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden aprox.
4,864 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 102,8 mg/ml,
formulada en un tampón de glicina-histidina pH 6
(ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada (pH
aprox. 7,5) hasta un volumen de 150 ml. La solución así preparada
contiene aprox. un 3,00% (p/v) de adyuvante o matriz y un 0,33%
(p/v) de proteína y se seca por atomización del modo descrito
anteriormente empleando el ciclón II con un caudal de pulverización
de aprox. 0,67 m^{3}/h. Se analiza el contenido de agregados del
modo descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 1,2% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje abierto con 29% de humedad relativa y 25ºC (estabilidad abierta de 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 0,4% y un 0,5% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje abierto con 43% de humedad relativa y 25ºC (estabilidad abierta de 3 meses), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 0,5% y un 0,6% de agregados.
El MMD del polvo se determina del modo descrito
antes.
- -
- Después del secado por atomización, el MMD del polvo se sitúa en 4,2 \mum.
El MMAD y la FPF del polvo se determinan del
modo antes descrito.
- -
- Después del secado por atomización, el MMAD del polvo se sitúa en 6,1 \mum y la fracción de partículas finas se sitúa en 39,6%, porcentaje referido al polvo que se ha pesado dentro de la cápsula.
Se disuelven 8,0 g de LS55P y 1 g de
tri-isoleucina en el baño de ultrasonidos aprox. en
280 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 9,73 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
102,8 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen
de 300 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 3% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 0,33% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón II
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h.
Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 2,1% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 2-8ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 0,8% y 1,5% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 25ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 0,9% y un 1,5% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje a 40ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 1,3% y un 2,6% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje abierto con 43% de humedad relativa y 25ºC (estabilidad abierta de 3 meses), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 1,0% y un 1,0% de agregados.
El MMD del polvo se determina del modo descrito
antes.
- -
- Después del secado por atomización, el MMD del polvo se sitúa en 3,4 \mum.
El MMAD y la FPF del polvo se determinan del
modo antes descrito.
- -
- Después del secado por atomización, el MMAD se sitúa en 3,9 \mum y la fracción de partículas finas en el 58,3%, porcentaje referido al polvo que se ha pesado dentro de la cápsula.
- -
- Después de un almacenaje abierto de un mes aprox. con un 43% de humedad relativa y 25ºC, el MMAD se sitúa en 3,8 \mum y la fracción de partículas finas en el 59,6%, porcentaje referido al polvo que se ha pesado dentro de la cápsula.
Se disuelven 8,5 g de LS55P y 0,5 g de
tri-isoleucina en el baño de ultrasonidos aprox. en
280 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 9,73 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
102,8 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen
de 300 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 3% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 0,33% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón II
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h.
Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 3,4% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje abierto con 43% de humedad relativa y 25ºC (estabilidad abierta de 3 meses), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 1,3% y un 1,5% de agregados.
El MMD del polvo se determina del modo descrito
antes.
- -
- El MMD del polvo se sitúa en 2,9 \mum.
El MMAD y la FPF del polvo se determinan del
modo antes descrito.
- -
- El MMAD se sitúa en 4,4 \mum y la fracción de partículas finas se sitúa en 58,6%, porcentaje referido al polvo que se ha pesado dentro de la cápsula.
Se disuelven 8,75 g de LS55P y 0,25 g de
tri-isoleucina en el baño de ultrasonidos aprox. en
280 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 9,73 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox.
102,8 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales") y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen
de 300 ml. La solución así preparada contiene aprox. un 3% (p/v) de
adyuvante o matriz y un 0,33% (p/v) de proteína y se seca por
atomización del modo descrito anteriormente empleando el ciclón II
con un caudal de pulverización de aprox. 0,67 m^{3}/h.
Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 4,4% de agregados.
- -
- Después de 1 y 3 meses de almacenaje abierto con 43% de humedad relativa y 25ºC (estabilidad abierta de 3 meses), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 0,7% y un 0,8% de agregados.
El MMD del polvo se determina del modo descrito
antes.
- -
- El MMD del polvo se sitúa en 2,9 \mum.
El MMAD y la FPF del polvo se determinan del
modo antes descrito.
- -
- El MMAD se sitúa en 4,4 \mum y la fracción de partículas finas se sitúa en 58,6%, porcentaje referido al polvo que se ha pesado dentro de la cápsula.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se disuelven 5 g de lisozima aprox. en 140 ml de
agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) y se diluyen con agua
desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen de 150 ml. La
solución así preparada se seca por atomización del modo antes
descrito empleando el ciclón II.
El contenido de monómero residual se analiza del
modo descrito anteriormente. Después del almacenaje forzado, la
solución de polvo reconstituido tiene un contenido de monómero
residual del 35,3%. El MMD del polvo se determina del modo descrito
antes. El MMD del polvo se sitúa en 3,2 \mum. El MMAD y la FPF del
polvo se determinan del modo antes descrito. El MMAD se sitúa en
4,0 \mum y la fracción de partículas finas se sitúa en el 70,4%,
porcentaje referido al polvo que se ha pesado dentro de la
cápsula.
Se disuelven 9,0 g de LS90P en baño de
ultrasonidos aprox. en 280 ml de agua desmineralizada (pH aprox.
7,5). A continuación se les añade 1 g de lisozima y se diluyen con
agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen de 300 ml. La
solución así preparada se seca por atomización del modo antes
descrito empleando el ciclón II.
Se analiza el contenido de monómero residual del
modo antes descrito. Después del almacenaje forzado, la solución de
polvo reconstituido tiene un contenido de monómero residual del
62,1%. El MMD del polvo se determina del modo descrito
anteriormente. El MMD del polvo se sitúa en 4,0 \mum. El MMAD y la
FPF del polvo se determinan del modo antes descrito. El MMAD se
sitúa en 3,7 \mum y la fracción de partículas finas se sitúa en el
24,7%, porcentaje referido al polvo que se ha pesado dentro de la
cápsula.
Se disuelven 8,0 g de LS90P y 1 g de isoleucina
en el baño de ultrasonidos aprox. en 280 ml de agua desmineralizada
(pH aprox. 7,5). A continuación se les añade 1 g de lisozima y se
diluyen con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen
de 300 ml. La solución así preparada se seca por atomización del
modo antes descrito empleando el ciclón II. Se analiza el contenido
de monómero residual del modo antes descrito. Después del
almacenaje forzado, la solución de polvo reconstituido tiene un
contenido de monómero residual del 47,9%. El MMD del polvo se
determina del modo descrito antes. El MMD del polvo se sitúa en 3,9
\mum. El MMAD y la FPF del polvo se determinan del modo antes
descrito. El MMAD se sitúa en 4,1 \mum y la fracción de partículas
finas se sitúa en el 29,0%, porcentaje referido al polvo que se ha
pesado dentro de la cápsula.
Se disuelven 8,0 g de LS90P y 1 g de
tri-isoleucina en el baño de ultrasonidos aprox. en
280 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
les añade 1 g de lisozima y se diluyen con agua desmineralizada (pH
aprox. 7,5) hasta un volumen de 300 ml. La solución así preparada
se seca por atomización del modo antes descrito empleando el ciclón
II.
Se analiza el contenido de monómero residual del
modo antes descrito. Después del almacenaje forzado, la solución de
polvo reconstituido tiene un contenido de monómero residual del
47,9%. El MMD del polvo se determina del modo descrito antes. El
MMD del polvo se sitúa en 2,7 \mum. El MMAD y la FPF del polvo se
determinan del modo antes descrito. El MMAD se sitúa en 3,6 \mum
y la fracción de partículas finas se sitúa en el 58,6%, porcentaje
referido al polvo que se ha pesado dentro de la cápsula.
Se disuelve 1 g de calcitonina aprox. en 25 ml
de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) y se diluye con agua
desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen de 30 ml. La
solución así preparada se seca por atomización del modo antes
descrito empleando el ciclón II.
- -
- Se analiza el contenido de agregados del modo descrito anteriormente. Después de un almacenaje de 3 meses a 2-8ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 4,1% de agregados.
- -
- Después de un almacenaje de 3 meses a 25ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 4,9% de agregados.
- -
- Después de un almacenaje de 3 meses a 40ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 7,4% de agregados.
El MMAD y la FPF del polvo se determinan del
modo antes descrito. El MMAD se sitúa en 3,9 \mum y la fracción
de partículas finas se sitúa en el 59,0%, porcentaje referido al
polvo que se ha pesado dentro de la cápsula.
Se disuelven 4,750 g de LS90P en el baño de
ultrasonidos aprox. en 140 ml de agua desmineralizada (pH aprox.
7,5). A continuación se añaden 0,250 g de calcitonina y se diluyen
con agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen de 150
ml. La solución así preparada se seca por atomización del modo antes
descrito empleando el ciclón II.
Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje de 3 meses a 2-8ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 3,6% de agregados.
- -
- Después de un almacenaje de 3 meses a 25ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 3,9% de agregados.
- -
- Después de un almacenaje de 3 meses a 40ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 4,6% de agregados.
El MMD del polvo se determina del modo descrito
antes. El MMD del polvo se sitúa en 2,6 \mum. El MMAD y la FPF
del polvo se determinan del modo antes descrito. El MMAD se sitúa en
4,3 \mum y la fracción de partículas finas se sitúa en el 47,3%,
porcentaje referido al polvo que se ha pesado dentro de la
cápsula.
Se disuelven 4,250 g de LS90P y 0,50 g de
isoleucina en el baño de ultrasonidos aprox. en 140 ml de agua
desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden 0,250 g
de calcitonina y se diluyen con agua desmineralizada (pH aprox.
7,5) hasta un volumen de 150 ml. La solución así preparada se seca
por atomización del modo antes descrito empleando el ciclón II.
Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
- -
- Se analiza el contenido de agregados del modo descrito anteriormente. Después de un almacenaje de 3 meses a 2-8ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 3,3% de agregados.
- -
- Después de un almacenaje de 3 meses a 25ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 3,6% de agregados.
- -
- Después de un almacenaje de 3 meses a 40ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 3,6% de agregados.
El MMD del polvo se determina del modo antes
descrito. El MMD del polvo se sitúa en 2,8 \mum. El MMAD y la FPF
del polvo se determinan del modo antes descrito. El MMAD se sitúa en
4,4 \mum y la fracción de partículas finas se sitúa en el 49,2%,
porcentaje referido al polvo que se ha pesado dentro de la
cápsula.
Se disuelven 4,250 g de LS90P y 0,50 g de
tri-isoleucina en el baño de ultrasonidos aprox. en
140 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
les añaden 0,250 g de calcitonina y se diluyen con agua
desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta un volumen de 150 ml. La
solución así preparada se seca por atomización del modo antes
descrito empleando el ciclón II.
\newpage
- -
- Se analiza el contenido de agregados del modo descrito anteriormente. Después de un almacenaje de 3 meses a 2-8ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 3,3% de agregados.
- -
- Después de un almacenaje de 3 meses a 25ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución de polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 3,6% de agregados.
- -
- Después de un almacenaje de 3 meses a 40ºC (estabilidad a los 3 meses), la solución del polvo reconstituido tiene en cada caso aprox. un 3,9% de agregados.
El MMD del polvo se determina del modo descrito
antes. El MMD del polvo se sitúa en 2,5 \mum. El MMAD y la FPF
del polvo se determinan del modo antes descrito. El MMAD se sitúa en
3,5 \mum y la fracción de partículas finas se sitúa en el 60,4%,
porcentaje referido al polvo que se ha pesado dentro de la
cápsula.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se diluye IgG1 pura, de una concentración de
aprox. 109 mg/ml, formulada en un tampón de
glicina-histidina pH 6 (ver "materiales"), con
agua desmineralizada (pH aprox. 7,5) hasta una concentración de de
50 mg/ml y se liofiliza en ausencia de otros adyuvantes. El volumen
de la solución es de 50 ml y antes de la liofilización se reparte
en viales 2R comerciales. Se pulveriza el liofilizado dentro de los
viales 2R con una espátula y se trata del modo descrito antes. Se
analiza el contenido de agregados del modo descrito
anteriormente.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 20,5% de agregados.
- -
- Después de un día de equilibrado y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 15,3% de agregados.
- -
- Después de un día de secado con vacío y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 12,6% de agregados.
Se disuelven 2,25 g de manita en aprox. 40 ml de
agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden
aprox. 2,3 ml de IgG1 pura, de una concentración de aprox. 109
mg/ml, formulada en un tampón de glicina-histidina
pH 6 (ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada
(pH aprox. 7,5) hasta un volumen de 50 ml. La solución así
preparada contiene aprox. un 4,5% (p/v) de adyuvante o matriz y un
0,5% (p/v) de proteína, se reparte en viales comerciales 2R y se
liofiliza del modo descrito anteriormente. Se pulveriza el
liofilizado dentro de los viales 2R mediante una espátula y se
trata seguidamente del modo antes descrito. Se analiza el contenido
de agregados del modo descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 34,0% de agregados.
- -
- Después de un día de equilibrado y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 11,6% de agregados.
- -
- Después de un día de secado con vacío y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 6,2% de agregados.
Se disuelven 2,25 g de LS55P en aprox. 40 ml de
agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se añaden
aprox. 2,3 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 109 mg/ml,
formulada en un tampón de glicina-histidina pH 6
(ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada (pH
aprox. 7,5) hasta un volumen de 50 ml. La solución así preparada
contiene aprox. un 4,5% (p/v) de adyuvante o matriz y un 0,5% (p/v)
de proteína, se reparte en viales 2R comerciales y se liofiliza del
modo descrito anteriormente. Se pulveriza el liofilizado dentro de
los viales 2R mediante una espátula y se trata seguidamente del modo
antes descrito. Se analiza el contenido de agregados del modo
descrito anteriormente.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
\newpage
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 2,5% de agregados.
- -
- Después de un día de equilibrado y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 2,6% de agregados.
- -
- Después de un día de secado con vacío y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 1,2% de agregados.
Se disuelven 2,25 g de Coupling Sugar en aprox.
40 ml de agua desmineralizada (pH aprox. 7,5). A continuación se
añaden aprox. 2,3 ml de IgG1 pura de una concentración de aprox. 109
mg/ml, formulada en un tampón de glicina-histidina
pH 6 (ver "materiales") y se diluyen con agua desmineralizada
(pH aprox. 7,5) hasta un volumen de 50 ml. La solución así
preparada contiene aprox. un 4,5% (p/v) de adyuvante o matriz y un
0,5% (p/v) de proteína, se reparte en viales 2R comerciales y se
liofiliza del modo descrito anteriormente. Se pulveriza el
liofilizado dentro de los viales 2R mediante una espátula y se
trata seguidamente del modo antes descrito. El contenido de
agregados se analiza del modo descrito antes.
Para la estabilidad al almacenaje se obtienen
los siguientes contenidos de agregados.
- -
- Después de un almacenaje abierto de una semana con un 75% de humedad relativa y 40ºC (estabilidad forzada al almacenaje), la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 5,5% de agregados.
- -
- Después de un día de equilibrado y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 4,6% de agregados.
- -
- Después de un día de secado con vacío y cuatro semanas de almacenaje seco a 40ºC, la solución del polvo reconstituido tiene aprox. un 1,5% de agregados.
Claims (48)
1. Polvo que contiene un principio activo
farmacéutico y una combinación de adyuvantes que contiene por lo
menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O, elegido entre los compuestos siguientes:
D-Gal-sacarosa
unida a través de 1,4-O (lactosucrosa);
D-Glu-sacarosa
unida a través de 1,4-O
(glucosil-sucrosa; y
Glu-Glu-sacarosa
unida a través de 1,4-O
(maltosil-sucrosa);
y otro adyuvante adicional.
2. Polvo según la reivindicación 1
caracterizado porque contiene lactosucrosa como derivado de
sacarosa.
3. Polvo según la reivindicación 2
caracterizado porque el adyuvante adicional es un mono- o
di-sacárido, con preferencia la lactosa o la
sacarosa.
4. Polvo según una de las reivindicaciones de 1
a 3 caracterizado porque la porción de lactosucrosa se sitúa
por lo menos en el 55% (p/p) con respecto a la porción de azúcares
contenida en el polvo.
5. Polvo según la reivindicación 1
caracterizado porque contiene una mezcla de
glucosil-sucrosa y
maltosil-sucrosa.
6. Polvo según la reivindicación 5
caracterizado porque como adyuvantes adicionales contiene
otros mono- o di-sacáridos, con preferencia la
fructosa, la glucosa y/o la sacarosa.
7. Polvo según la reivindicación 5 ó 6
caracterizado porque la porción total de
glucosil-sucrosa y maltosil-sucrosa
se sitúa por lo menos en el 25% (p/p) con respecto a la porción de
azúcares contenida en el polvo.
8. Polvo según la reivindicación 7
caracterizado porque la porción correspondiente a la
maltosil-sucrosa y a la
glucosil-sucrosa se sitúa por lo menos en el 18%
(p/p) con respecto a la porción de azúcares contenida en el
polvo.
9. Polvo según una de las reivindicaciones de 1
a 8 caracterizado porque el adyuvante adicional son
aminoácidos, péptidos, otros azúcares, alcoholes de azúcar,
polímeros y/o sales farmacéuticamente compatibles.
10. Polvo según la reivindicación 9,
caracterizado porque además el polvo contiene por lo menos un
aminoácido o un péptido como adyuvante, dicho adyuvante adicional
no corresponde al principio activo farmacéutico.
11. Polvo según la reivindicación 10
caracterizado porque el aminoácido es la isoleucina.
12. Polvo según la reivindicación 10
caracterizado porque el péptido es un di- o un
tri-péptido.
13. Polvo según la reivindicación 10
caracterizado porque el péptido tiene uno, dos o más restos
isoleucina.
14. Polvo según la reivindicación 10
caracterizado porque el tripéptido es la
tri-isoleucina.
15. Polvo según la reivindicación 11
caracterizado porque la masa seca del polvo contiene del 60
al 80% (p/p) de un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O o de una mezcla de azúcares que contiene por
lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O; y entre el 1 y el 19,99% (p/p) de
isoleucina.
16. Polvo según la reivindicación 10
caracterizado porque la masa seca del polvo contiene entre el
60 y el 80% (p/p) de un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O o de una mezcla de azúcares que contiene por
lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O; y entre el 1 y el 19,99% (p/p) de un
péptido.
17. Polvo según la reivindicación 16,
caracterizado porque el péptido es la
tri-isoleucina.
18. Polvo según una de las reivindicaciones de 1
a 17 caracterizado porque la porción de la combinación de
adyuvantes se sitúa entre el 25 y el 99,99% (p/p) de la masa seca
del polvo.
19. Polvo según una de las reivindicaciones de 1
a 18 caracterizado porque la porción del principio activo
farmacéutico se sitúa entre el 0,01 y el 75% (p/p) de la masa seca
del polvo, en la que la suma de los porcentajes de los pesos
alcanza el 100% (p/p).
20. Polvo según una de las reivindicaciones de 1
a 19 caracterizado porque el principio activo farmacéutico
es una macromolécula biológica.
21. Polvo según una de las reivindicaciones de 1
a 20, caracterizado porque la masa seca del polvo contiene
del 60 al 90% (p/p) de una combinación de adyuvantes, que contiene
por lo menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O o una mezcla de azúcares que contiene por lo
menos un derivado de sacarosa unido a través de
1,4-O; y hasta un 40% de un principio activo
farmacéutico; en dicho polvo, la porción de la lactosucrosa, la
maltosil-sucrosa y/o la
glucosil-sucrosa se sitúa por lo menos en el 20%
(p/p) con respecto a la masa seca del polvo; la suma de los
porcentajes de los pesos asciende como máximo al 100% (p/p).
22. Polvo según una de las reivindicaciones de 1
a 21 caracterizado porque las partículas del polvo presentan
un tamaño medio de partícula (MMD) entre 1 y 10 \mum.
23. Polvo según una de las reivindicaciones de 1
a 22, caracterizado porque el polvo es un polvo secado por
atomización o un polvo liofilizado.
24. Polvo según una de las reivindicaciones de 1
a 23, caracterizado porque las partículas del polvo presentan
un diámetro de partícula aerodinámico medio (MMAD) entre 1 y 5
\mum.
25. Composición farmacéutica que contiene un
polvo según una de las reivindicaciones de 1 a 24.
26. Procedimiento para la fabricación de un
polvo según una de las reivindicaciones de 1 a 24
caracterizado porque:
a) se disuelve o suspende un principio activo
farmacéutico en una solución/suspensión acuosa;
b) se disuelve o suspende una combinación de
adyuvantes formada por lo menos por un derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O elegido entre los compuestos
lactosucrosa, glucosil-sucrosa y
maltosil-sucrosa, en combinación por lo menos con
otro adyuvante, en una solución o suspensión acuosa;
c) en el supuesto de que el principio activo y
la combinación de adyuvantes formada por lo menos por un derivado
de sacarosa unido a través de 1,4-O en combinación
por lo menos con otro adyuvante, se hallen disueltos o suspendidos
en soluciones o suspensiones distintas, se mezclan estas;
d) se seca la solución o suspensión que contiene
la combinación de adyuvantes, formada por lo menos por un derivado
de sacarosa unido a través de 1,4-O en combinación
por lo menos con otro adyuvante, y el principio activo
farmacéutico.
27. Procedimiento según la reivindicación 26
caracterizado porque el procedimiento de secado es un secado
por atomización o una liofilización.
28. Procedimiento según la reivindicación 26 ó
27 caracterizado porque el principio activo farmacéutico es
una macromolécula biológica.
29. Procedimiento según una de las
reivindicaciones de 26 a 28 caracterizado porque el derivado
de sacarosa unido a través de 1,4-O es la
lactosucrosa.
30. Procedimiento según la reivindicación 29
caracterizado porque la solución o suspensión a secar
contiene como adyuvantes adicionales la lactosa y la sacarosa.
31. Procedimiento según la reivindicación 29 ó
30 caracterizado porque la porción de lactosucrosa se sitúa
por lo menos en el 55% (p/p) de la porción de azúcares existente
dentro de la solución o suspensión a secar.
32. Procedimiento según la reivindicación 26 ó
27 caracterizado porque el derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O es una mezcla de
glucosil-sucrosa y
maltosil-sucrosa.
33. Procedimiento según la reivindicación 32
caracterizado porque la solución o suspensión a secar, como
adyuvantes adicionales, contiene otros mono- y
di-sacáridos, con preferencia la fructosa, sacarosa
y/o glucosa.
34. Procedimiento según la reivindicación 32 ó
33 caracterizado porque la porción total de
glucosil-sucrosa y maltosil-sucrosa
se sitúa por lo menos en el 25% (p/p) de la porción de azúcares
existente dentro de la solución o suspensión a secar.
35. Procedimiento según la reivindicación 34
caracterizado porque la porción correspondiente de
maltosil-sucrosa y glucosil-sucrosa
se sitúa por lo menos en el 18% (p/p) de la porción de azúcares
existente dentro de la solución o suspensión a secar.
36. Procedimiento según una de las
reivindicaciones de 26 a 35 caracterizado porque la solución
o suspensión a secar, como adyuvantes adicionales, contiene
aminoácidos, péptidos, otros azúcares, alcoholes de azúcar,
polímeros y/o sales farmacéuticamente compatibles.
37. Procedimiento según la reivindicación 36
caracterizado porque el adyuvante adicional es un
aminoácido.
38. Procedimiento según la reivindicación 37
caracterizado porque el aminoácido es la isoleucina.
39. Procedimiento según la reivindicación 36
caracterizado porque el adyuvante adicional es un péptido,
dicho péptido no coincide con el principio activo farmacéutico.
40. Procedimiento según la reivindicación 39
caracterizado porque el péptido es un péptido que contiene
isoleucina.
41. Procedimiento según la reivindicación 39
caracterizado porque el péptido es un di- o un
tri-péptido.
42. Procedimiento según la reivindicación 41
caracterizado porque el tri-péptido es la
tri-isoleucina.
43. Procedimiento según la reivindicación 38
caracterizado porque la masa seca de la solución o suspensión
a secar contiene entre el 60 y el 80% (p/p) de un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O o de una mezcla de
azúcares que contenga por lo menos un derivado de sacarosa unido a
través de 1,4-O y entre el 1 y el 19,99% (p/p) de
isoleucina, la suma de los porcentajes de los pesos asciende como
máximo al 100% (p/p).
44. Procedimiento según la reivindicación 41 ó
42 caracterizado porque la masa seca de la solución o
suspensión a secar contiene entre el 60 y el 80% (p/p) de un
derivado de sacarosa unido a través de 1,4-O o de
una mezcla de azúcares que contenga por lo menos un derivado de
sacarosa unido a través de 1,4-O y entre el 1 y el
19,99% (p/p) de un tri-péptido.
45. Procedimiento según una de las
reivindicaciones de 26 a 44 caracterizado porque la porción
de adyuvantes se sitúa entre el 25 y el 99% (p/p) de la masa seca
de la solución o suspensión a secar.
46. Procedimiento según una de las
reivindicaciones de 26 a 45 caracterizado porque la porción
del principio activo farmacéutico se sitúa entre el 0,01 y el 75%
(p/p) de la masa seca de la solución o suspensión a secar, la suma
de los porcentajes de los pesos asciende como máximo al 100%.
47. Uso del polvo seco según una de las
reivindicaciones de 1 a 24 para la fabricación de un
medicamento.
48. Uso del polvo secado por atomización según
la reivindicación 24 para la fabricación un medicamento
inhalable.
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