ES2298769T3 - 6-arilamino-5-ciano-4-pirimidinonas como inhibidores de la pde9a. - Google Patents

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ES2298769T3 ES04739944T ES04739944T ES2298769T3 ES 2298769 T3 ES2298769 T3 ES 2298769T3 ES 04739944 T ES04739944 T ES 04739944T ES 04739944 T ES04739944 T ES 04739944T ES 2298769 T3 ES2298769 T3 ES 2298769T3
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Lars Barfacker
Bettina Beyreuther
Ulrich Ebert
Christina Erb
Frank-Thorsten Hafner
Heike Heckroth
Yan-Hong Liu
Dagmar Karthaus
Adrian Tersteegen
Franz-Josef Van Der Staay
Marja Van Kampen
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Abstract

Compuestos de la fórmula (I), en que A representa alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo, sustituidos eventualmente con hasta 3 radicales elegidos independientemente entre sí del grupo formado por alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, hidroxilo, C1-C6-alquilamino, halógeno, C1-C6-alquilaminocarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alquilsulfonilo y C1-C6-alquiltio, donde alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, C1-C6-alquilamino, C1-C6-alquilaminocarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo C1-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alquilsulfonilo y C1-C6-alquiltio pueden estar sustituidos con uno o más radicales del grupo formado por hidroxilo, ciano, halógeno, hidroxicarbonilo y un grupo de la fórmula -NR3R4, en que R3 y R4, independientemente entre sí, significan hidrógeno o alquilo C1-C6, o bien R3 y R4 forman un heterociclo de 5 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno al cual van unidos, B fenilo o heteroarilo sustituidos eventualmente con hasta 3 radicales elegidos independientemente entre sí del grupo formado por alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, nitro, hidroxilo, C1-C6-alquilamino, halógeno, C1-C6-alquilaminocarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alquilsulfonilo y C1-C6-alquiltio, donde alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, C1-C6-alquilamino, C1-C6-alquilaminocarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo C1-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alquilsulfonilo y C1-C6-alquiltio pueden estar sustituidos con un radical del grupo formado por hidroxilo, ciano, halógeno, hidroxicarbonilo y un grupo de la fórmula -NR3R4, en que R3 y R4 tienen los significados antes citados, así como sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales, donde cicloalquilo C3-C8 representa radicales cicloalquilo no aromáticos, saturados y parcialmente insaturados, de 3 hasta 8 átomos de carbono.

Description

6-arilamino-5-ciano-4-pirimidinonas como inhibidores de la PDE9A.
La presente invención se refiere a nuevas 6-arilamino-5-ciano-4-pirimidinonas, a métodos para su preparación y a su uso para elaborar medicamentos destinados a mejorar la percepción y las capacidades de concentración, aprendizaje y/o memoria.
La inhibición de las fosfodiestearasas modula el nivel de los nucleótidos cíclicos adenosinmonofosfato 5'-3' cíclico (cAMP) o guanosinmonofosfato 5'-3' cíclico (cGMP). Estos nucleótidos cíclicos son importantes como segundos mensajeros y por tanto juegan un papel principal en las cascadas de transducción de señales. Ambos reactivan - entre otras, aunque no únicamente - proteína-kinasas. La proteína-kinasa activada por cAMP se denomina proteína-kinasa A (PKA) y la proteína-kinasa activada por cGMP se denomina proteína-kinasa G (PKG). La PKA y la PKG activadas pueden fosforilar a su vez una serie de proteínas efectoras celulares (p. ej. canales iónicos, receptores acoplados a proteínas G, proteínas estructurales). De este modo los segundos mensajeros cAMP y cGMP pueden controlar múltiples procesos fisiológicos en los más diversos órganos. No obstante los nucleótidos cíclicos también pueden actuar directamente sobre moléculas efectoras. Así p. ej. es sabido que el cGMP puede actuar directamente sobre los canales iónicos y por tanto influir en la concentración celular de iones (resumen en: Wei y otros, Prog. Neurobiol., 1998, 56: 37-64). Un mecanismo de control para regular la actividad de cAMP y cGMP y por tanto estos procesos fisiológicos lo constituyen las fosfodiestearasas (PDE). Las PDEs hidrolizan los monofosfatos cíclicos a los monofosfatos inactivos AMP y GMP. Hasta ahora se han descrito al menos 21 genes de PDE (Exp. Opin. Investig. Drugs 2000, 9, 1354-3784). Estos 21 genes de PDE pueden dividirse en 11 familias de PDEs atendiendo a su homología secuencial (véase propuesta de nomenclatura en http://depts.washington.edu/pde/Nomenclature.html.). Dentro de una familia, los genes de PDE se diferencian por letras (p. ej. PDE1A y PDE1B). Cuando un gen tiene distintas variantes de empalme, ello se indica mediante una numeración adicional tras la letra (p. ej. PDE1A1).
La PDE9A humana se clonó y se secuenció en 1998. La identidad de aminoácidos con otras PDEs es como máximo del 34% (PDE8A) y como mínimo del 28% (PDE5A). Con una constante de Michaelis-Menten (valor Km) de 170 nM, la PDE9A tiene una gran afinidad para el cGMP. Además la PDE9A es selectiva para el cGMP (valor Km para cAMP = 230 \muM). La PDE9A no presenta ningún dominio de fijación de cGMP que pueda sugerir una regulación de enzimas alostéricos. En un análisis Western Blot se demostró que en el hombre la PDE9A se expresa, entre otras partes, en testículos, cerebro, intestino delgado, musculatura esquelética, corazón, pulmones, timo y bazo. La mayor expresión se encontró en cerebro, intestino delgado, corazón y bazo (Fisher y otros, J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564). El gen para la PDE9A humana se halla en el cromosoma 21q22.3 y contiene 21 exones. Hasta la fecha se han identificado 4 variantes de empalme alternativas de la PDE9A (Guipponi y otros, Hum. Genet., 1998, 103:386-392). Los inhibidores clásicos de PDE no inhiben la PDE9A humana. Así por ejemplo el IBMX, los dipiridamoles, el SKF94120, el rolipram y la vinpocetina en concentraciones de hasta 100 \muM no causaron ninguna inhibición del enzima aislado. Para el zaprinast se halló un valor IC_{50} de 35 \muM (Fisher y otros, J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564).
La PDE9A de ratón fue clonada y secuenciada en 1998 por Soderling y otros (J. Biol. Chem., 1998, 273 (19):15553-15558). Al igual que la forma humana, ésta tiene gran afinidad para el cGMP, con un Km de 70 nM. En el ratón se encontró una expresión especialmente alta en riñones, cerebro, pulmones y corazón. El IBMX en concentraciones inferiores a 200 \muM tampoco inhibe la PDE9A de ratón; el valor IC_{50} para el zaprinast es de 29 \muM (Soderling y otros, J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558). En ratas se vio que la PDE9A se expresa fuertemente en algunas regiones cerebrales, entre ellas el bulbo olfatorio, el hipocampo, el córtex, los ganglios basales y el cerebro anterior basal (Andreeva y otros, J. Neurosci., 2001, 21 (22): 9068-9076). El hipocampo, el córtex y el cerebro anterior basal, sobre todo, tienen un papel importante en los procesos de aprendizaje y memoria.
Como se ha indicado arriba, la PDE9A se caracteriza por una afinidad especialmente elevada para el cGMP. Por tanto, al contrario que la PDE2A (Km = 10 \muM; Martins y otros, J. Biol. Chem., 1982, 257: 1973-1979), la PDE5A (Km = 4 \muM; Francis y otros, J. Biol. Chem., 1980, 255: 620-626), la PDE6A (Km = 17 \muM; Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17): 8133-8141) y la PDE11A (Km = 0,52 \muM; Fawcett y otros, Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7): 3702-3707), la PDE9A ya es activa a concentraciones fisiológicamente bajas. Contrariamente a la PDE2A (Murashima y otros, Biochemistry, 1990, 29: 5285-5292) el cGMP no incrementa la actividad de la PDE9A, porque ésta no presenta ningún dominio GAF (dominio de fijación de cGMP por el cual aumenta alostéricamente la actividad de la PDE) (Beavo y otros, Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12: 174-179). Por tanto los inhibidores de PDE9A pueden producir un aumento de la concentración basal de cGMP.
La patente US 5,256, 668 revela derivados de aminopirimidina que destacan como agentes antivirales y pueden usarse para el tratamiento del virus sincitial respiratorio.
En la patente WO 99/41253 se describen derivados de pirimidina con efecto antiviral, que pueden emplearse concretamente para el tratamiento de infecciones por citomegalovirus humanos.
La patente EP 130735 revela derivados de aminopirimidina que destacan como agentes cardiotónicos.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
1
en que
A
representa alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo, sustituidos eventualmente con hasta 3 radicales elegidos independientemente entre sí del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, hidroxilo, C_{1}-C_{6}-alquilamino, halógeno, C_{1}-C_{6}-alquilaminocarbonilo, C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo, C_{1}-C_{6}-alquilcarbonilo, C_{1}-C_{6}-alquilsulfonilo y C_{1}-C_{6}-alquiltio,
donde
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, C_{1}-C_{6}-alquilamino, C_{1}-C_{6}-alquilaminocarbonilo, C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}-alquilcarbonilo, C_{1}-C_{6}-alquilsulfonilo y C_{1}-C_{6}-alquiltio pueden estar sustituidos con uno o más radicales del grupo formado por hidroxilo, ciano, halógeno, hidroxicarbonilo y un grupo de la fórmula -NR^{3}R^{4},
\quad
en que
\quad
R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí, significan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
o bien
\quad
R^{3} y R^{4} forman un heterociclo de 5 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno al cual van unidos,
B
fenilo o heteroarilo sustituidos eventualmente con hasta 3 radicales elegidos independientemente entre sí del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, nitro, hidroxilo, C_{1}-C_{6}-alquilamino, halógeno, C_{1}-C_{6}-alquilaminocarbonilo, C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo, C_{1}-C_{6}-alquilcarbonilo, C_{1}-C_{6}-alquilsulfonilo y C_{1}-C_{6}-alquiltio,
donde
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, C_{1}-C_{6}-alquilamino, C_{1}-C_{6}-alquilaminocarbonilo, C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}-alquilcarbonilo, C_{1}-C_{6}-alquilsulfonilo y C_{1}-C_{6}-alquiltio pueden estar sustituidos con un radical del grupo formado por hidroxilo, ciano, halógeno, hidroxicarbonilo y un grupo de la fórmula -NR^{3}R^{4},
\quad
en que
\quad
R^{3} y R^{4} tienen los significados antes citados,
así como a sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Según su estructura los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de diastereoisómeros (enantiómeros, diastereómeros) y tautómeros. La presente invención se refiere por tanto a los enantiómeros y diastereómeros y a sus respectivas mezclas. De dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros se pueden aislar del modo consabido los componentes estereoisómeros uniformes.
En el marco de la presente invención se prefieren como sales las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de la presente invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos (I) comprenden sales de adición de ácidos minerales, carboxílicos y sulfónicos, p. ej. sales con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalendisulfónico, acético, propiónico, láctico, tartárico, málico, cítrico, fumárico, maleico y benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos (I) comprenden también sales de bases corrientes, como, por ejemplo y preferentemente, sales de metales alcalinos (p. ej. de sodio y de potasio) y alcalinotérreos (p. ej. de calcio y de magnesio), y sales de amonio, derivadas del amoniaco o de aminas orgánicas de 1 a 6 átomos de C, como, por ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dehidroabietilamina, arginina, lisina, etilendiamina y metilpiperidina.
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En el marco de la presente invención se denominan solvatos aquellas formas de los compuestos que en estado sólido o líquido forman un complejo de coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos, en los cuales la coordinación tiene lugar con agua.
En el marco de la presente invención los sustituyentes tienen el siguiente significado, a no ser que se especifique otra cosa:
Alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{5} y alquilo C_{1}-C_{4} representan un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 8, preferentemente 1 a 6, sobre todo 1 a 5 y 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-butilo, 2-pentilo y 3-pentilo.
Alcoxi C_{1}-C_{6} representa un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 hasta 6, preferentemente 1 a 4, sobre todo 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos preferidos son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc.-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo representa un radical alcoxicarbonilo lineal o ramificado de 1 hasta 6, preferentemente 1 a 4 y sobre todo 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos preferidos son metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc.-butoxicarbonilo.
C_{1}-C_{6}-alquilamino representa un radical mono o dialquil-amino lineal o ramificado de 1 hasta 6, preferentemente 1 a 4 y sobre todo 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos preferidos son metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc.-butilamino, n-pentilamino y n-hexilamino, dimetilamino, di-etilamino, di-n-propilamino, diisopropilamino, di-terc.-butilamino, di-n-pentilamino, di-n-hexilamino, etilmetil-amino, isopropilmetilamino, n-butiletilamino y n-hexil-i-pentilamino.
C_{1}-C_{6}-alquilaminocarbonilo representa un radical mono o dialquilamino unido mediante un grupo carbonilo, en que los radicales alquilo pueden ser iguales o distintos, lineales o ramificados, y llevar 1 a 6, preferentemente 1 a 4 y sobre todo 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos preferidos son metil-aminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, terc.-butilaminocarbonilo, n-pentil-aminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, di-n-propilaminocarbonilo, diisopropil-aminocarbonilo, di-terc.-butilaminocarbonilo, di-n-pentil-ami-nocarbonilo, di-n-hexilaminocarbonilo, etilmetilaminocarbonilo, isopropilmetilaminocarbonilo, n-butiletilaminocarbo-nilo y n-hexil-i-pentilaminocarbonilo. Asimismo, en el caso de un radical dialquilamino, los dos radicales alquilo pueden formar un heterociclo de 5 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno al que están unidos.
C_{1}-C_{6}-alquilcarbonilo representa un radical alquilcarbonilo lineal o ramificado de 1 hasta 6 y preferentemente 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos hay que mencionar: acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, pentilcarbonilo, y hexilcarbonilo. Se prefieren especialmente acetilo y etilcarbonilo.
C_{1}-C_{6}-alquilsulfonilo representa un radical alquilsulfonilo lineal o ramificado de 1 hasta 6, preferentemente 1 a 4 y sobre todo 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos preferidos son metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, terc.-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo y n-hexil-sulfonilo.
C_{1}-C_{6}-alquiltio representa un radical alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6, preferentemente 1 a 4 y sobre todo 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos preferidos son metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, terc.-butiltio, n-pentiltio y n-hexiltio.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefiere flúor, cloro, bromo, sobre todo flúor y cloro.
Heteroarilo representa un radical aromático monocíclico con un anillo de 5 a 6 átomos y hasta 3 heteroátomos de la serie S, O y/o N. Se prefieren los heteroarilos de 5 hasta 6 miembros y hasta 2 heteroátomos. El radical heteroarilo puede estar unido mediante un átomo de carbono o de nitrógeno. Son ejemplos preferidos tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo y piridazinilo.
Cicloalquilo de 3 hasta 8 miembros representa radicales cicloalquilo saturados y parcialmente insaturados no aromáticos de 3 a 8, preferentemente 3 a 6 y sobre todo 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.
Heterociclilo de 5 hasta 8 miembros representa un radical heterocíclico mono o policíclico de 5 hasta 8 átomos en el anillo y hasta 3, preferentemente 2 heteroátomos o heterogrupos de la serie N, O, S, SO, SO_{2}. Se prefieren los heterociclilos mono o bicíclicos. Se prefieren particularmente los heterociclilos monocíclicos. Como heteroátomo se prefiere el N y el O. Los radicales heterociclilo pueden ser saturados o parcialmente insaturados. Se prefieren los radicales heterociclilo saturados. Se prefieren especialmente los radicales heterociclilo de 5 hasta 7 miembros. Ejemplos preferidos son oxetan-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piranilo, piperidinilo, tiopiranilo, morfolinilo, perhidroazepinilo.
Cuando en los compuestos de la presente invención hay radicales eventualmente sustituidos, a no ser que se especifique de otro modo se prefiere una sustitución con hasta tres sustituyentes iguales o distintos.
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Otra forma de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I),
en que
A
representa alquilo C_{1}-C_{5} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, eventualmente sustituidos con hasta 3 radicales elegidos independientemente entre sí del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxicarbonilo, ciano, amino, hidroxilo, C_{1}-C_{4}-alquilamino, flúor, cloro, bromo, C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo, C_{1}-C_{4}-alquilcarbonilo, C_{1}-C_{4}-alquil-sulfonilo y C_{1}-C_{4}-alquiltio,
donde
alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4} pueden estar sustituidos con un radical del grupo formado por hidroxilo, ciano, flúor, cloro, bromo, hidroxicarbonilo y un grupo de la fórmula -NR^{3}R^{4},
\quad
en que
\quad
R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí, significan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
o bien
\quad
R^{3} y R^{4} forman un heterociclo de 5 a 6 miembros con el átomo de nitrógeno al cual van unidos,
B
fenilo, tienilo o piridilo sustituidos eventualmente con hasta 3 radicales elegidos independientemente entre sí del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, hidroxilo, C_{1}-C_{4}-alquilamino, flúor, cloro, bromo, C_{1}-C_{4}-alquilaminocarbonilo, C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo, C_{1}-C_{4}-alquilcarbonilo, C_{1}-C_{4}-alquilsulfonilo y C_{1}-C_{4}-alquiltio,
donde
alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4} pueden estar sustituidos con un radical del grupo formado por hidroxilo, ciano, flúor, cloro, bromo, hidroxicarbonilo y un grupo de la fórmula -NR^{3}R^{4},
\quad
en que
\quad
R^{3} y R^{4} tienen los significados antes citados,
así como a sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I),
en que
A
tiene los significados arriba indicados, y
B
fenilo o piridilo, sustituidos eventualmente con hasta 3 radicales escogidos independientemente entre sí del grupo formado por metilo, etilo, 2-propilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, flúor y cloro,
\quad
donde uno de los radicales del fenilo o del piridilo se halla en posición orto respecto a la posición de enlace de la función amino,
así como a sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
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Otra forma de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I),
en que
A
representa cicloalquilo C_{3}-C_{6} y
B
tiene los significados arriba indicados,
así como a sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I),
en que
A
representa 2-metilpropilo, 2-butilo, 2-pentilo o 3-pentilo y
B
tiene los significados arriba indicados,
así como a sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
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Otra forma de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I),
en que
A
representa alquilo C_{3}-C_{5} o cicloalquilo C_{5}-C_{6},
B
fenilo, tienilo o piridilo sustituidos eventualmente con hasta 3 radicales elegidos independientemente entre sí del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, ciano, dimetilamino, dietil-amino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, flúor y cloro,
así como a sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
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Además se encontró un método para preparar los compuestos de la fórmula (I) según la presente invención, caracterizado porque un compuesto de la fórmula
2
se hace reaccionar primero con un compuesto de la fórmula
(III),H_{2}N-B
en que
B
tiene los significados arriba indicados,
a temperatura elevada en un disolvente inerte o también en ausencia de disolvente, para dar un compuesto de la fórmula
4
en que
B
tiene los significados arriba indicados,
y luego éste se hace reaccionar, en un disolvente inerte y en presencia de una base, con un compuesto de la fórmula
5
en que
A
tiene los significados arriba indicados,
y los compuestos resultantes de la fórmula (I) se transforman eventualmente con los respectivos disolventes (i) y/o bases o ácidos (ii) en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
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El compuesto de la fórmula (II) es conocido en la literatura (R. Gompper, W. Toepfl, Chem. Ber. 1962, 95, 2861-2870). Los compuestos de las fórmulas (III) y (V) se pueden adquirir en el comercio, son conocidos de la literatura o se pueden preparar de manera análoga a métodos conocidos de la literatura (véase p. ej. H. Gielen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewöhner, D. Schauß, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 419-421).
Para la etapa del método (II) + (III) \rightarrow (IV) son adecuados los disolventes orgánicos inertes de elevado punto de ebullición, que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se prefiere la dimetilformamida, el dimetilsulfóxido o el sulfolano. También cabe la posibilidad de llevar a cabo la reacción sin disolvente, en estado fundido. Se prefiere especialmente efectuar la reacción sin disolvente o en dimetilformamida.
La reacción tiene lugar generalmente en un intervalo de temperatura de +100ºC hasta +200ºC, preferiblemente en un intervalo de temperatura de +125ºC hasta +150ºC. La reacción se puede realizar a presión normal, elevada o reducida (p. ej. de 0,5 hasta 5 bar). En general se trabaja a presión normal.
Del compuesto de la fórmula (III) se usa una cantidad de 1 hasta 2 moles, preferentemente una cantidad equivalente de 1 mol respecto a 1 mol del compuesto de la fórmula (II).
Para la etapa del método (IV) + (V) \rightarrow (I) son apropiados los disolventes orgánicos corrientes que no se alteran en las condiciones de la reacción. Entre ellos cabe mencionar dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, dioxano o alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol o terc.-butanol. También pueden usarse mezclas de los citados disolventes. Se prefiere especialmente la dimetilformamida o el acetonitrilo.
En general la reacción tiene lugar en un intervalo de temperatura de +50ºC hasta +150ºC, preferentemente en un intervalo de temperatura de +70ºC hasta +100ºC. La reacción se puede efectuar a presión normal, elevada o reducida (p. ej. de 0,5 hasta 5 bar). En general se trabaja a presión normal.
Como bases para la etapa del método (IV) + (V) \rightarrow (I) son adecuados, preferentemente, carbonatos alcalinos como los de litio, sodio, potasio o cesio, o bien bases amínicas como por ejemplo piridina, trietilamina, etildiisopropilamina, N-metilmorfolina o N-metilpiperidina. Se prefiere especialmente el carbonato potásico.
En este caso se usa una cantidad de base de 1,5 hasta 4 moles, preferiblemente de 1,5 hasta 2 moles, respecto a 1 mol del compuesto de la fórmula (IV). Del compuesto de la fórmula (V) se usa una cantidad de 1 hasta 1,5 moles, preferiblemente de 1,2 moles, respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (IV).
El método de la presente invención se puede ilustrar, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de fórmulas:
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6 
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a) 150ºC, 2 h; b) carbonato potásico, DMF, 90ºC, 16 h.
Los compuestos de la presente invención muestran un valioso e insospechable espectro de acción farmacológica. Sobre todo se caracterizan por inhibir la PDE9A.
Sorprendentemente se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son adecuados para preparar fármacos destinados a mejorar la percepción y las capacidades de concentración, aprendizaje o memoria.
Gracias a sus propiedades farmacológicas los compuestos de la presente invención pueden emplearse solos o combinados con otros fármacos para mejorar la percepción y las capacidades de concentración, aprendizaje y/o memoria.
Los compuestos de la presente invención son especialmente adecuados para la percepción y las capacidades de concentración, aprendizaje o memoria tras los trastornos cognitivos que suelen manifestarse en situaciones/enfermedades/
síndromes como "Mild cognitive impairment" [defecto cognitivo leve], trastornos de aprendizaje y memoria relacionados con la edad, pérdidas de memoria asociadas a la edad, demencia vascular, traumatismo cráneo-encefálico, apoplejía, demencia posterior a una apoplejía, demencia postraumática, alteraciones generales de la concentración, trastornos de concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con corpúsculos de Lewy, demencia con degeneración del lóbulo frontal incluyendo el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrópica (ELA), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeldt-Jacob, demencia HIV, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff.
El efecto in vitro de los compuestos de la presente invención puede demostrarse por medio de los siguientes ensayos biológicos:
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Inhibición de PDE
Mediante el sistema de expresión Baculovirus pFASTBAC (GibcoBRL) se expresaron en células Sf9 la PDE1C recombinante (GenBank/EMBL código de acceso: NM_005020, Loughney y otros J. Biol. Chem. 1996 271, 796-806), PDE2A (GenBank/EMBL código de acceso: NM_002599, Rosman y otros Gene 1997 191, 89-95), PDE3B (GenBank/EMBL código de acceso: NM_000922, Miki y otros Genomics 1996, 36, 476-485), PDE4B (GenBank/EMBL código de acceso: NM_002600, Obernolte y otros Gene 1993, 129, 239-247), PDE5A (GenBank/EMBL código de acceso: NM_001083, Loughney y otros Gene 1998, 216, 139-147), PDE7B (GenBank/EMBL código de acceso: NM_018945, Hetman y otros Proc. Natl. Acad. Sic. U.S.A. 2000, 97, 472-476), PDE8A (GenBank/EMBL código de acceso: AF_056490, Fischer y otros Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570-577), PDE9A (Fischer y otros, J. Biol. Chem. 1998, 273 (25): 15559-15564), E10A (GenBank/EMBL código de acceso: NM_06661, Fujishige y otros J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-45), PDE11A (GenBank/EMBL código de acceso: NM_016953, Fawcett y otros Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 97, 3702-3707).
Las sustancias ensayadas se disuelven en 100% de DMSO y se diluyen en series, a fin de determinar su efecto in vitro sobre la PDE 9A. Normalmente se preparan series de dilución desde 200 \muM hasta 1,6 \muM (concentraciones resultantes en el ensayo: 4 \muM hasta 0,032 \muM). En las cavidades de placas de microtitulación (Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA) se depositan respectivamente 2 \mul de las soluciones diluidas. A continuación se agregan 50 \mul de una dilución del preparado de PDE9A arriba descrito. La dilución del preparado de PDE9A se elige de manera que durante la incubación posterior se transforme menos del 70% del substrato (dilución típica: 1:10000; tampón de dilución: Tris/HCl 50 mM de pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EDTA 1,7 mM, BSA 0,2%). El substrato [8-^{3}H] guanosina fosfato 3',5' cíclico (1 \muCi/\mul; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) se diluye con tampón de ensayo (Tris/HCl 50 mM de pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EDTA 1,7 mM) hasta una concentración de 0,0005 \muCi/\mul. Por último, añadiendo 50 \mul (0,025 \muCi) del substrato diluido se inicia la reacción enzimática. Las preparaciones de ensayo se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente y la reacción se interrumpe añadiendo 25 \mul de un inhibidor de PDE9A (p. ej. el inhibidor del ejemplo de preparación 1, a una concentración final de 10 \muM) disuelto en tampón de ensayo. Seguidamente se añaden 25 \mul de una suspensión con 18 mg/ml de perlas de itrio para sensores de proximidad del centelleo (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ.). Las placas de microtitulación se sellan con una lámina y se dejan durante 60 minutos a temperatura ambiente. A continuación se miden las placas en un contador de centelleo MicroBeta (Wallac Inc., Atlanta, GA) durante 30 s por cavidad. Los valores IC_{50} se determinan mediante la representación gráfica de la concentración de sustancia frente a la inhibición porcentual.
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En las tablas 1 y 2 figuran ejemplos representativos del efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención sobre la PDE9A, según los valores IC_{50}:
TABLA 1 Inhibición de isoenzimas PDE mediante el ejemplo 3
7 
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TABLA 2 Efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención sobre la PDE9A
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El efecto in vitro de las sustancias ensayadas sobre las PDE3B, PDE4B, PDE7B, PDE8A, PDE10A y PDE11A recombinantes se determina siguiendo el protocolo de ensayo arriba descrito para la PDE 9A, pero con los siguientes ajustes: como substrato se utiliza el [5',8-^{3}H] adenosina fosfato 3',5'-cíclico (1 \muCi/\mul; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ). No es necesario agregar una solución de inhibidor para parar la reacción. En vez de eso, tras la incubación del substrato y de la PDE se prosigue directamente con la adición de las perlas de itrio para sensores de proximidad del centelleo, tal como se ha descrito arriba, con lo cual se para la reacción. Para determinar el efecto sobre PDE1C, PDE2A y PDE5A recombinantes, el protocolo se ajusta adicionalmente de la manera siguiente: para la PDE1C también se añade calmodulina 10^{-7} M y CaCl_{2} 3 mM a la mezcla de reacción. La PDE2A se estimula en el ensayo mediante la adición de cGMP 1 \muM y se comprueba con una concentración de BSA del 0,01%. Como substrato para la PDE1C y la PDE2A se usa el [5',8-^{3}H] adenosina fosfato 3',5'-cíclico (1 \muCi/\mul; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) y para la PDE5A [5',8-^{3}H] guanosina fosfato 3',5'-cíclico (1 \muCi/\mul; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ).
Potenciación duradera
La potenciación duradera se considera como una correlación celular para los procesos de aprendizaje y memoria. Para determinar si la inhibición de la PDE9 influye en la potenciación a largo plazo se puede emplear el método siguiente:
Se ponen hipocampos de rata formando un ángulo de unos 70 grados respecto a la cuchilla (cortador). El hipocampo se trincha a intervalos de 400 \mum. Los cortes se retiran de la cuchilla con la ayuda de un pincel muy blando (pelo de marta) fuertemente humedecido y se introducen en un recipiente de vidrio con solución nutritiva enfriada y carbogenizada (NaCl 124 mM, KCl 4,9 mM, MgSO_{4}*7H_{2}O 1,3 mM, CaCl_{2} exento de agua 2,5 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25,6 mM, glucosa 10 mM, pH 7,4). Durante la medición los cortes se hallan en una cámara temperada bajo un nivel de líquido de 1-3 mm de altura. El flujo es de 2,5 ml/min. El barrido de gas previo se realiza con una ligera sobrepresión (aproximadamente 1 atm) y a través de una microcánula en la precámara. La cámara de corte va unida a la precámara de manera que puede mantenerse una minicirculación. Para activar la minicirculación se usa el carbógeno que fluye a través de la microcánula. Los cortes de hipocampo recién preparados se adaptan como mínimo durante 1 hora a 33ºC en la cámara de corte.
La intensidad de estimulación se elige de modo que los potenciales excitadores postsinápticos focales (PEPSf) sean un 30% del potencial excitador postsináptico (PEPS) máximo. Mediante un electrodo de estimulación monopolar de acero inoxidable y un generador de impulsos bifásicos de corriente constante (AM-Systems 2100) se excitan localmente los colaterales de Schaffer (tensión: 1-5 V, amplitud de impulso de una polaridad 0,1 ms, impulso total 0,2 ms). Mediante electrodos de vidrio (vidrio de borosilicato con filamento, 1-5 MOhm, diámetro: 1,5 mm, diámetro de la punta: 3-20 \mum) llenos de solución nutritiva normal se registran los potenciales excitadores postsinápticos (PEPSf) del stratum radiatum. Los potenciales de campo se miden frente a un electro de referencia de plata clorado, que se halla en el borde de la cámara de corte, con la ayuda de un amplificador de corriente continua. Los potenciales de campo se filtran usando un filtro de paso bajo (5 kHz). Para el análisis estadístico de los experimentos se calcula el incremento (pendiente) de los PEPSf (gradiente de PEPSf). El registro, análisis y control del experimento se efectúa con un programa de ordenador (PWIN) desarrollado en el departamento de neurofisiología. La plasmación del valor medio de los gradientes de PEPSf y la construcción de los diagramas tiene lugar mediante el programa EXCEL, con un macro adecuado que automatiza la recogida de datos.
La superfusión de los cortes de hipocampo con una solución 10 \muM de los compuestos de la presente invención produce un aumento importante de la LTP.
El efecto in vivo de los compuestos de la presente invención puede demostrarse, por ejemplo, como sigue:
Ensayo de reconocimiento social
El ensayo de reconocimiento social es una prueba de aprendizaje y memoria. Mide en ratas la capacidad de distinguir entre congéneres conocidos y desconocidos. Por lo tanto esta prueba es adecuada para examinar si los compuestos de la presente invención mejoran el aprendizaje o la memoria.
Ratas adultas mantenidas en grupos se meten individualmente en jaulas de ensayo 30 minutos antes del comienzo de la prueba. Cuatro minutos antes de que se inicie la prueba, el animal de experimentación se pasa a una caja de observación. Tras este tiempo de adaptación se pone un animal joven junto al animal de experimentación y durante 2 minutos se mide el tiempo absoluto que pasa el animal adulto inspeccionando al joven (prueba 1). Se incluyen todas las conductas claramente dirigidas al animal joven, es decir, inspección ano-genital, acoso y cuidado del pelo, en que el animal viejo estaba a una distancia máxima de 1 cm del joven. Luego se retira el joven. El adulto se trata con un compuesto de la presente invención o con vehículo y después se devuelve a su jaula de origen. Tras un tiempo de retención de 24 horas se repite el ensayo (prueba 2). Un tiempo inferior de interacción social en comparación con la prueba 1 indica que la rata adulta se acuerda de la joven.
A un tiempo fijo (p. ej. 1 hora) antes de la prueba 1 o inmediatamente después de ella, a los animales adultos se les inyecta por vía intraperitoneal vehículo (10% de etanol, 20% de Solutol, 70% de solución fisiológica de cloruro sódico) o 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1,0 mg/kg o 3,0 mg/kg de compuesto de la presente invención disuelto en 10% de etanol, 20% de Solutol, 70% de solución fisiológica de cloruro sódico. Las ratas tratadas con vehículo no rebajan en la prueba 2 el tiempo de interacción social en comparación con la prueba 1: por tanto han olvidado que habían estado una vez en contacto con el animal joven. El tiempo de interacción social en la segunda prueba tras el tratamiento con los compuestos de la presente invención disminuye sorprendentemente de manera reveladora en comparación con el tratamiento mediante vehículo. Esto significa que las ratas tratadas con sustancia se han acordado del animal joven y por consiguiente que los compuestos de la presente invención tienen el efecto de mejorar el aprendizaje y la memoria.
Los nuevos principios activos pueden incluirse del modo conocido en formulaciones habituales como tabletas, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, empleando soportes o disolventes inertes y atóxicos farmacéuticamente adecuados. En este caso el compuesto de acción terapéutica debe hallarse respectivamente a una concentración aproximada de 0,5 hasta 90% en peso en la mezcla total, es decir, en cantidad suficiente para alcanzar el nivel de dosificación indicado.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo, diluyendo los principios activos con disolventes y/o soportes, usando, si es necesario, emulsionantes y/o dispersantes. Si p. ej. se usa agua como diluyente, también se pueden añadir disolventes orgánicos como codisolventes.
La aplicación tiene lugar del modo usual, preferentemente por vía oral, transdérmica o parenteral, sobre todo perlingual o intravenosa, pero también por inhalación a través de la boca o de la nariz, por ejemplo mediante un pulverizador, o por vía tópica a través de la piel.
En general ha resultado ventajosa la administración por vía oral de cantidades comprendidas aproximadamente entre 0,001 y 10, sobre todo entre 0,005 y 3 mg/kg de peso corporal, para conseguir resultados efectivos.
No obstante puede ser necesario desviarse de estas cantidades en función del peso corporal o de la vía de administración, de la respuesta individual al medicamento, del tipo de formulación y del momento o intervalo de administración. Así, en algunos casos puede bastar una cantidad menor que la mínima antes mencionada, mientras que en otros casos hay que exceder el límite superior indicado. Cuando hay que administrar mayores cantidades es recomendable repartirlas en tomas individuales a lo largo del día.
Si no se indica de otro modo todos los datos cuantitativos se refieren a porcentajes en peso. Las proporciones de disolventes, diluyentes y los datos de concentración en las soluciones líquido/líquido se refieren a volumen. La indicación "w/v" significa "weight/volume" (peso/volumen). Así, por ejemplo, "10% w/v" significa que 100 ml de solución o suspensión contienen 10 g de sustancia.
Abreviaturas
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
d.t.
del teórico (referido a rendimientos)
ESI
ionización por electropulverización (para MS)
h
hora(s)
HPLC
cromatografía líquida de alta presión y resolución
LC-MS
cromatografía líquida acoplada a espectroscopía de masas
min.
minutos
MS
espectroscopía de masas
RMN
espectroscopía de resonancia magnética nuclear
TA
temperatura ambiente
R_{t}
tiempo de retención (en la HPLC)
THF
tetrahidrofurano
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Métodos de HPLC y LC-MS Método 1
Instrumento: Micromass Quattro LCZ, con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min. 100% de A \rightarrow 0,2 min. 100% de A \rightarrow 2,9 min. 30% de A \rightarrow 3,1 min. 10% de A \rightarrow 4,5 min. 10% de A; horno: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min.; detección UV: 208-400 nm.
Método 2
Tipo de aparato MS: Micromass ZQ, tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min. 90% de A flujo 1 ml/min. \rightarrow 2,5 min. 30% de A flujo 2 ml/min. \rightarrow 3,0 min. 5% de A flujo 2 ml/min. \rightarrow 4,5 min. 5% de A flujo 2 ml/min.; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.
Método 3
Tipo de aparato MS: Micromass ZQ, tipo de aparato HPLC: HP 1100 Series; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3,0 \mum; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l, eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min. 0% de B \rightarrow 2,9 min. 70% de B \rightarrow 3,1 min. 90% de B \rightarrow 4,5 min. 90% de B; horno: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min.; detección UV: 210 nm.
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Método 4
Tipo de aparato MS: Micromass ZQ, tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l, eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min. 10% de B \rightarrow 3,0 min. 95% de B \rightarrow 4,0 min. 95% de B; horno: 35ºC; flujo: 0,0 min. 1,0 ml/min. \rightarrow 3,0 min. 3,0 ml/min. \rightarrow 4,0 min. 3,0 ml/min.; detección UV: 210 nm.
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Método 5
Tipo de aparato MS: Micromass ZQ, tipo de aparato HPLC: HP 1100 Series; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min. 90% de A flujo 1 ml/min. \rightarrow 2,5 min. 30% de A flujo 2 ml/min. \rightarrow 3,0 min. 5% de A flujo 2 ml/min. \rightarrow 4,5 min. 5% de A flujo 2 ml/min.; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.
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Método 6
Instrumento: Micromass Quattro LCZ, con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min. 90% de A flujo 1 ml/min. \rightarrow 2,5 min. 30% de A flujo 2 ml/min. \rightarrow 3,0 min. 5% de A flujo 2 ml/min. \rightarrow 4,5 min. 5% de A flujo 2 ml/min.; horno: 50ºC; detección UV: 208-400 nm.
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Método 7
Tipo de aparato MS: Micromass ZQ, tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2790; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3,0 \mum; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l, eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min. 5% de B \rightarrow 2,0 min. 40% de B \rightarrow 4,5 min. 90% de B, 5,5 min. 90% de B; horno: 45ºC; flujo: 0,0 min. 0,75 ml/min. \rightarrow 4,5 min. 0,75 ml/min. \rightarrow 5,5 min. 1,25 ml/min.; detección UV:
210 nm.
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Método 8
Instrumento: HP con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente A: 5 ml HClO_{4}/H_{2}O, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min. 2% de B \rightarrow 0,5 min. 2% de B \rightarrow 4,5 min. 90% de B \rightarrow 6,5 min. 90% de B; flujo: 0,75 ml/min.; temperatura: 30ºC; detección UV: 210 nm.
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Método 9
Instrumento: Micromass Platform LCZ, con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min. 90% de A flujo 1 ml/min. \rightarrow 2,5 min. 30% de A flujo 2 ml/min. \rightarrow 3,0 min. 5% de A flujo 2 ml/min. \rightarrow 4,5 min. 5% de A flujo 2 ml/min.; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.
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Método 10
Tipo de aparato MS: Micromass ZQ, tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2790; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3,0 \mum; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l, eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min. 0% de B \rightarrow 0,2 min. 0% de B \rightarrow 2,9 min. 70% de B \rightarrow 3,1 min. 90% de B \rightarrow 4,5 min. 90% de B; horno: 45ºC; flujo: 0,8 ml/min.; detección UV: 210 nm.
Compuestos de partida Ejemplo 1A 2-ciclopentiletanamidina-hidrocloruro 
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10 
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Bajo una atmósfera de argón se suspenden 58,2 g (1,09 moles) de cloruro amónico en 350 ml de tolueno y se enfría a 0ºC. Se añaden gota a gota 544 ml de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno y, a continuación, se agita la mezcla a TA. Luego se agregan 34 g (217 mmoles) de etilciclopentilacetato. Después se agita durante la noche a 80ºC. Tras enfriar a 0ºC se añaden gota a gota 400 ml de metanol y luego se aspira el sólido resultante. Éste se lava varias veces bien con metanol y los filtrados reunidos se concentran a vacío. El residuo se suspende en diclorometano/metanol 10:1 y se separa otra vez el sólido insoluble. El filtrado obtenido ahora se concentra y da 23 g (65% d.t.) del producto deseado.
MS (ESIpos): m/z = 127 [M+H]^{+} (base libre).
De modo análogo al ejemplo 1A se prepara 2-ciclohexil-etanamidina-hidrocloruro y 3-metilpentanamidina-hidrocloruro partiendo de los respectivos ésteres, con 56% y 61% de rendimiento (véase igualmente H. Gielen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewöhner, D. Schauß, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 419-421).
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Ejemplo 2A Metil-2-ciano-3-[(4-fluorofenil)amino]-3-(metilsulfanil)-2-propenoato 
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11 
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Se mezclan bien 0,5 g (4,5 mmoles) de 4-fluoroanilina con 0,91 g (4,5 mmoles) de metil 3,3-bis-(metiltio)-2-cianoacri-lato (R. Gompper, W. Toepfl, Chem. Ber. 1962, 95, 2861-2870). La mezcla reaccionante se calienta 2 h a 150ºC y se produce una fusión. Después de enfriar se obtiene un sólido de color claro que se lava varias veces con metanol. Resultan 0,68 g (55,7% d.t.) del producto deseado.
LC-MS (método 1): R_{t} = 2,6 min.
MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]^{+}.
Ejemplo 3A Metil-2-ciano-3-[(4-metil-3-piridinil)amino]-3-(metil-sulfanil)-2-propenoato
12
De manera análoga a la preparación del ejemplo 2A, partiendo de 2,0 g (18,49 mmoles) de 3-amino-4-metilpiridina y 3,76 g (18,49 mmoles) de metil 3,3-bis-(metiltio)-2-cianoacrilato se obtienen 1,4 g (29,6% d.t.) del compuesto del título en forma sólida.
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Ejemplo 4A Metil-2-ciano-3-[(3-fluorofenil)amino]-3-(metilsulfanil)-2-propenoato 
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13
De manera análoga a la preparación del ejemplo 2A, partiendo de 0,5 g (4,5 mmoles) de 3-fluoroanilina y 0,91 g (4,5 mmoles) de metil 3,3-bis-(metiltio)-2-cianoacrilato se obtienen 0,43 g (36% d.t.) del compuesto del título en forma sólida.
LC-MS (método 1): R_{t} = 2,63 min.
MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 5A Metil-2-ciano-3-[(3-clorofenil)amino]-3-(metilsulfanil)-2-propenoato 
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14
De modo análogo a la preparación del ejemplo 2A, partiendo de 0,5 g (3,9 mmoles) de 3-cloroanilina y 0,79 g (3,9 mmoles) de metil 3,3-bis-(metiltio)-2-cianoacrilato se obtienen 0,53 g (48% d.t.) del compuesto del título en forma sólida.
LC-MS (método 1): R_{t} = 2,78 min.
MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 6A Metil-2-ciano-3-[(3-metoxifenil)amino]-3-(metilsulfanil)-2-propenoato
15
De modo análogo a la preparación del ejemplo 2A, partiendo de 0,5 g (4,0 mmoles) de 3-metoxianilina y 0,8 g (4,0 mmoles) de metil 3,3-bis-(metiltio)-2-cianoacrilato se obtienen 0,47 g (41% d.t.) del compuesto del título en forma sólida.
LC-MS (método 1): R_{t} = 2,63 min.
MS (ESIpos): m/z = 279 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 7A Metil-2-ciano-3-[(3-fluoro-2-metilfenil)amino]-3-(metil-sulfanil)-2-propenoato
16
De manera análoga a la preparación del ejemplo 2A, partiendo de 0,2 g (1,59 mmoles) de 3-fluoro-2-metilanilina y 0,32 g (1,59 mmoles) de metil 3,3-bis-(metiltio)-2-cianoacrilato se obtienen 0,15 g (34% d.t.) del compuesto del título en forma sólida.
LC-MS (método 6): R_{t} = 2,5 min.
MS (ESIpos): m/z = 281 [M+H]^{+}.
Ejemplo 8A Metil-2-ciano-3-[(2,5-dimetilfenil)amino]-3-(metil-sulfanil)-2-propenoato 
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17 
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De modo análogo a la preparación del ejemplo 2A, partiendo de 0,54 g (4,4 mmoles) de 2,5-dimetilanilina y 0,9 g (4,4 mmoles) de metil 3,3-bis-(metiltio)-2-cianoacrilato se obtienen 0,9 g (75% d.t.) del compuesto del título en forma sólida.
LC-MS (método 1): R_{t} = 2,91 min.
MS (ESIpos): m/z = 277 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 9A Metil-2-ciano-3-[(2-metoxifenil)amino]-3-(metilsulfanil)-2-propenoato 
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18 
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De manera análoga a la preparación del ejemplo 2A, partiendo de 0,6 g (5,0 mmoles) de 2-metoxianilina y 1,0 g (5,0 mmoles) de metil 3,3-bis-(metiltio)-2-cianoacrilato se obtienen 0,9 g (67% d.t.) del compuesto del título en forma sólida.
LC-MS (método 7): R_{t} = 3,01 min.
MS (ESIpos): m/z = 279 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,28 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,41 (m, 1H).
Ejemplo 10A Metil-2-ciano-3-[(4-fluoro-2-metilfenil)amino]-3-(metil-sulfanil)-2-propenoato
19
De manera análoga a la preparación del ejemplo 2A, partiendo de 0,62 g (5,0 mmoles) de 2-metil-4-fluoroanilina y 1,01 g (5,0 mmoles) de metil 3,3-bis-(metiltio)-2-cianoacrilato se obtienen 0,7 g (50% d.t.) del compuesto del título en forma sólida.
LC-MS (método 4): R_{t} = 2,28 min.
MS (ESIpos): m/z = 281 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,22 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 7,11 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,34 (m, 1H).
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Ejemplo 11A Metil-2-ciano-3-[(2-metilfenil)amino]-3-(metilsulfanil)-2-propenoato
20
De modo análogo a la preparación del ejemplo 2A, partiendo de 1,6 g (15,0 mmoles) de 2-metilanilina y 3,01 g (15,0 mmoles) de metil 3,3-bis-(metiltio)-2-cianoacrilato se obtienen 2,5 g (63% d.t.) del compuesto del título en forma sólida.
LC-MS (método 7): R_{t} = 3,08 min.
MS (ESIpos): m/z = 263 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 7,28 (m, 4H).
Ejemplo 12A Metil-2-ciano-3-(metilsulfanil)-3-[(2-propilfenil)amino]-2-propenoato 
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21 
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De manera análoga a la preparación del ejemplo 2A, partiendo de 0,5 g (3,7 mmoles) de 2-propilanilina y 0,7 g (3,7 mmoles) de metil 3,3-bis-(metiltio)-2-cianoacrilato se obtienen 0,7 g (61% d.t.) del compuesto del título en forma sólida.
LC-MS (método 3): R_{t} = 3,52 min.
MS (ESIpos): m/z = 291 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 13A Metil 2-ciano-3-(metilsulfanil)-3-(3-piridinilamino)-2-propenoato 
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22 
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Se disuelven 1,39 g (14,8 mmoles) de 3-aminopiridina en 50 ml de THF, se enfría a -20ºC y se mezcla con 7,4 ml de una solución 2 M de butil-litio en hexano. Se agita durante 15 min. y luego se añaden 2,00 g (9,84 mmoles) de metil 3,3-bis(metiltio)-2-cianoacrilato. La mezcla se calienta hasta temperatura ambiente, agitando, y a continuación se hidroliza con agua helada. El producto se extrae con diclorometano. Después de secarlo sobre sulfato sódico se elimina el disolvente a vacío y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 0,44 g (18,1% d.t.) del producto deseado.
HPLC (método 8): R_{t} = 3,06 min.
MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]^{+}, 272 [M+Na]^{+}.
Ejemplo 14A (3S)-3-metilpentanonitrilo
23
5 g (29,78 mmoles) de (2S)-2-metilbutilmetansulfonato en 15 ml de dimetilformamida se calientan durante la noche a 80ºC con 1,5 g (44,66 mmoles) de cianuro sódico. Tras enfriar a temperatura ambiente se diluye con 150 ml de agua y se extrae cinco veces con dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con disolución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato sódico se elimina el disolvente a temperatura ambiente haciendo vacío. Se obtienen 2,3 g (67% d.t.) de producto crudo, que se emplea sin purificar en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,87 (t, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 2,42 (dd, 2H).
Ejemplo 15A (3S)-3-metilpentanamidina-hidrocloruro
24
Bajo una atmósfera de argón se suspenden 1,1 g (20,5 mmoles) de cloruro amónico en 20 ml de tolueno y se enfría a 0ºC. Se añaden gota a gota 10,29 ml de una solución 2 M de trimetil-aluminio en tolueno y a continuación se agita la mezcla a TA. Después se agrega 1 g (10,29 mmoles) de (3S)-3-metilpentano-nitrilo. Luego se agita durante 2 días a 80ºC. Tras enfriar a 0ºC se añaden gota a gota 40 ml de metanol y luego se aspira el sólido formado. Éste se lava varias veces bien con metanol y los filtrados reunidos se concentran a vacío. El residuo se suspende en diclorometano/metanol 10:1 y el sólido insoluble se vuelve a separar. El filtrado obtenido ahora se concentra y da 1,01 g (64% d.t.) del producto deseado.
LC-MS (método 2): R_{t} = 0,31 min.
MS (ESIpos): m/z = 115 [M+H]^{+} (base libre).
Ejemplo 16A Metil 2-ciano-3-[(5-fluoro-2-metilfenil)amino]-3-(metil-sulfanil)-2-propenoato
25
De modo análogo a la preparación del ejemplo 2A, partiendo de 1,5 g (11,98 mmoles) de 5-fluoro-2-metilanilina y de 2,4 g (11,98 mmoles) de metil 3,3-bis(metiltio)-2-cianoacrilato se obtienen 1,7 g (52% d.t.) del compuesto del título en forma sólida.
LC-MS (método 6): R_{t} = 2,49 min.
MS (ESIpos): m/z = 281 [M+H]^{+}.
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Ejemplos prácticos Ejemplo 1 2-(Ciclopentilmetil)-4-[(4-fluorofenil)amino]-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidincarbonitrilo
26
Durante la noche se calientan a 90ºC 0,1 g (0,37 mmoles) de metil 2-ciano-3-[(4-fluorofenil)amino]-3-(metilsulfa-
nil)-2-propenoato, 0,07 g (0,41 mmoles) de 2-ciclopentiletanamidina-hidrocloruro y 0,11 g (0,82 mmoles) de carbonato potásico en 1 ml de dimetilformamida. Tras la filtración, el filtrado se acidifica con ácido clorhídrico concentrado, con lo cual el producto precipita. Tras lavar varias veces con agua y secar a vacío elevado se obtienen 54 mg (46% d.t.) del producto en forma de sólido incoloro.
LC-MS (método 1): R_{t} = 2,86 min.
MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,13 (m, 2H), 1,56 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,44 (d, 2H), 7,15 (dd, 2H), 7,41 (dd, 2H), 9,66 (s, 1H), 12,36 (s, 1H).
Ejemplo 2 2-(Ciclopentilmetil)-4-[(4-metil-3-piridinil)amino]-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidincarbonitrilo
27
En 4 ml de DMF se disuelven 0,2 g (0,76 mmoles) de metil 2-ciano-3-[(4-metil-3-piridinil)amino]-3-(metilsulfanil)-2-propenoato con 0,13 g (0,85 mmoles) de 2-ciclopentiletanamidina-hidrocloruro y 0,23 g (1,67 mmoles) de carbonato potásico, y se agita durante tres días a 90ºC. Después de enfriar, el producto se purifica mediante HPLC preparativa (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 \mum; eluyente A: agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min. 30% de B, 5 min. 30% de B, 50 min. 95% de B). Se obtienen 60 mg (25% d.t.) del producto.
LC-MS (método 5): R_{t} = 1,57 min.
MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,04 (m, 2H), 1,51 (m, 6H), 2,01 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,39 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 12,41 (s, 1H).
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Ejemplo 3 2-(Ciclohexilmetil)-4-[(4-metil-3-piridinil)amino]-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidincarbonitrilo
28 
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En 5 ml de DMF se disuelven 0,4 g (1,51 mmoles) de metil 2-ciano-3-[(4-metil-3-piridinil)amino]-3-(metilsulfanil)-2-propenoato con 0,29 g (1,67 mmoles) de 2-ciclohexiletanamidina-hidrocloruro y 0,46 g (3,3 mmoles) de carbonato potásico, y se agita durante siete días a 90ºC. Después de enfriar y filtrar, el producto se purifica mediante HPLC preparativa (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 \mum; eluyente A: agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min. 30% de B, 5 min. 30% de B, 50 min. 95% de B). Se obtienen 433 mg (88% d.t.) del producto.
LC-MS (método 5): R_{t} = 1,47 min.
MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,88 (m, 2H), 1,09 (m, 3H), 1,56 (m, 6H), 2,28 (d, 2H), 2,32 (s, 3H), 7,68 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,79 (s, 1H).
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Ejemplo 4 2-(Ciclopentilmetil)-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidincarbonitrilo
29 
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En 1 ml de DMF se disuelven 0,1 g (0,37 mmoles) de metil 2-ciano-3-[(3-fluorofenil)amino]-3-(metilsulfanil)-2-propenoato con 0,06 g (0,41 mmoles) de 2-ciclopentiletanamidina-hidrocloruro y 0,11 g (0,82 mmoles) de carbonato potásico, y se agita durante la noche a 90ºC. Después de filtrar, el disolvente se elimina al vacío y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 \mum; eluyente A: agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min. 30% de B, 5 min. 30% de B, 50 min. 95% de B). Se obtienen 70 mg (59% d.t.) del producto en forma de sólido incoloro.
LC-MS (método 1): R_{t} = 2,9 min.
MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,16 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 1,71 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,46 (d, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,44 (m, 1H).
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Ejemplo 5 4-[(3-Clorofenil)amino]-2-(ciclopentilmetil)]-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidincarbonitrilo
30
De modo análogo a la preparación del ejemplo 4, partiendo de 0,1 g (0,35 mmoles) de metil 2-ciano-3-[(3-clorofenil)amino]-3-(metilsulfanil)-2-propenoato, 0,06 g (0,38 mmoles) de 2-ciclopentiletanamidina-hidrocloruro y 0,1 g (0,79 mmoles) de carbonato potásico se obtienen 45 mg (39% d.t.) del compuesto del título en forma de líquido incoloro.
LC-MS (método 1): R_{t} = 3,06 min.
MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,14 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,71 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,46 (d, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 9,78 (br. s, 1H), 12,49 (br. s, 1H).
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Ejemplo 6 2-(Ciclopentilmetil)-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidincarbonitrilo
31
De modo análogo a la preparación del ejemplo 4, partiendo de 0,08 g (0,28 mmoles) de metil 2-ciano-3-[(3-metoxifenil)-amino]-3-(metilsulfanil)-2-propenoato, 0,05 g (0,31 mmoles) de 2-ciclopentiletanamidina-hidrocloruro y 0,09 g (0,63 mmoles) de carbonato potásico se obtienen 40 mg (42% d.t.) del compuesto del título en forma de líquido incoloro.
LC-MS (método 1): R_{t} = 2,84 min.
MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]^{+}.
Ejemplo 7 2-(Ciclopentilmetil)-4-[(3-flúor-2-metilfenil)amino]-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidincarbonitrilo
32
De modo análogo a la preparación del ejemplo 4, partiendo de 0,075 g (0,27 mmoles) de metil 2-ciano-3-[(3-flúor-2-metilfenil)amino]-3-(metilsulfanil)-2-propenoato, 0,047 g (0,29 mmoles) de 2-ciclopentiletanamidina-hidrocloruro y 0,081 g (0,59 mmoles) de carbonato potásico se obtienen 31 mg (35% d.t.) del compuesto del título en forma de líquido incoloro.
LC-MS (método 6): R_{t} = 2,37 min.
MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,08 (m, 2H), 1,43 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,39 (d, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 9,60 (s, 1H), 12,30 (s, 1H).
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Ejemplo 8 2-(Ciclopentilmetil)-4-[(2,5-dimetilfenil)amino]-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidincarbonitrilo
33
De modo análogo a la preparación del ejemplo 4, partiendo de 0,1 g (0,37 mmoles) de metil 2-ciano-3-[(2,5-dimetilfenil)-amino]-3-(metilsulfanil)-2-propenoato, 0,06 g (0,39 mmoles) de 2-ciclopentiletanamidina-hidrocloruro y 0,1 g (0,79 mmoles) de carbonato potásico se obtienen 53 mg (45% d.t.) del compuesto del título en forma de líquido incoloro.
LC-MS (método 10): R_{t} = 3,39 min.
MS (ESIpos): m/z = 323 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,10 (m, 2H), 1,43 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,36 (d, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 9,15 (br. s, 1H), 12,19 (br. s, 1H).
Ejemplo 9 2-(Ciclopentilmetil)-4-[(2-metoxifenil)amino]-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidincarbonitrilo 
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34 
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De manera análoga a la preparación del ejemplo 4, partiendo de 0,2 g (0,71 mmoles) de metil 2-ciano-3-[(2-metoxifenil)-amino]-3-(metilsulfanil)-2-propenoato, 0,13 g (0,79 mmoles) de 2-ciclopentiletanamidina-hidrocloruro y 0,22 g (1,58 mmoles) de carbonato potásico se obtienen 62 mg (26% d.t.) del compuesto del título en forma de líquido incoloro.
LC-MS (método 1): R_{t} = 2,92 min.
MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 10 2-(Ciclopentilmetil)-4-[(4-flúor-2-metilfenil)amino]-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidincarbonitrilo 
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35 
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De manera análoga a la preparación del ejemplo 4, partiendo de 0,1 g (0,36 mmoles) de metil 2-ciano-3-[(4-flúor-2-metil-fenil)amino]-3-(metilsulfanil)-2-propenoato, 0,06 g (0,39 mmoles) de 2-ciclopentiletanamidina-hidrocloruro y 0,1 g (0,78 mmoles) de carbonato potásico se obtienen 54 mg (46% d.t.) del compuesto del título en forma de líquido incoloro.
LC-MS (método 3): R_{t} = 2,98 min.
MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,09 (m, 2H), 1,53 (m, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,28 (d, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,29 (m, 1H).
Ejemplo 11 2-(Ciclopentilmetil)-4-[(2-metilfenil)amino]-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidincarbonitrilo
36
De manera análoga a la preparación del ejemplo 4, partiendo de 2,48 g (9,45 mmoles) de metil 2-ciano-3-[(2-metilfenil)-amino]-3-(metilsulfanil)-2-propenoato, 1,69 g (10,33 mmoles) de 2-ciclopentiletanamidina-hidrocloruro y 2,87 g (20,79 mmoles) de carbonato potásico se obtienen 1,25 g (43% d.t.) del compuesto del título en forma de líquido incoloro.
LC-MS (método 1): R_{t} = 2,84 min.
MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,36 (d, 2H), 7,17 (m, 4H), 9,47 (s, 1H), 12,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 2-(Ciclopentilmetil)-6-oxo-4-[(2-propilfenil)amino]-1,6-dihidro-5-pirimidincarbonitrilo
37
De manera análoga a la preparación del ejemplo 4, partiendo de 0,1 g (0,34 mmoles) de metil 2-ciano-3-(metil-sulfanil)-3-[(2-propilfenil)amino]-2-propenoato, 0,06 g (0,37 mmoles) de 2-ciclopentiletanamidina-hidrocloruro y 0,1 g (0,76 mmoles) de carbonato potásico se obtienen 57 mg (49% d.t.) del compuesto del título en forma de líquido incoloro.
LC-MS (método 1): R_{t} = 3,13 min.
MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,84 (t, 3H), 1,07 (m, 2H), 1,52 (m, 8H), 2,04 (m, 1H), 2,35 (d, 2H), 2,49 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 9,44 (s, 1H), 12,20 (s, 1H).
Ejemplo 13 2-(Ciclopentilmetil)-6-oxo-4-(3-piridinilamino)-1,6-dihidro-5-pirimidincarbonitrilo
38
En 0,5 ml de DMF se disuelven 0,1 g (0,40 mmoles) de metil 2-ciano-3-(metilsulfanil)-3-(3-piridinilamino]-2-propenoato con 0,065 g (0,40 mmoles) de 2-ciclopentiletanamidina-hidrocloruro y 0,16 g (1,60 mmoles) de trietilamina, y se agita durante la noche a 100ºC. Después de enfriar, la mezcla se diluye con 10 ml de agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se concentra a vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía flash (eluyente A: diclorometano/metanol 200:1, 100:1, 50:1). Se obtienen 78 mg (64% d.t.) del producto en forma de sólido incoloro.
HPLC (método 8): R_{t} = 3,36 min.
MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,05-1,20 (m, 2H), 1,37-1,75 (m, 6H), 2,16 (m, 1H), 2,47 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,32 (m, 2H), 8,66 (m, 1H), 9,80 (s, 1H), 12,48 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 2-(2-Metilbutil)-4-[(2-metilfenil)amino]-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidincarbonitrilo
39
De manera análoga a la preparación del ejemplo 4, partiendo de 0,12 g (0,46 mmoles) de metil 2-ciano-3-(metilsulfanil)-3-[(2-metilfenil)amino]-2-propenoato, 0,07 g (0,50 mmoles) de 3-metilpentanamidina-hidrocloruro y 0,14 g (1,0 mmol) de carbonato potásico se obtienen 105 mg (77% d.t.) del compuesto del título en forma de líquido incoloro.
LC-MS (método 2): R_{t} = 2,06 min.
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,80 (d, 6H), 1,09 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,32 (dd, 2H), 7,16 (m, 4H), 9,49 (s, 1H), 12,27 (s, 1H).
Ejemplo 15 2-[(2S)-2-metilbutil]-4-[(2-metilfenil)amino]-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidincarbonitrilo
40
De manera análoga a la preparación del ejemplo 4, partiendo de 0,2 g (0,76 mmoles) de metil 2-ciano-3-(metilsulfa-
nil)-3-[(2-metilfenil)amino]-2-propenoato, 0,17 g (1,14 mmoles) de (3S)-3-metilpentanamidina-hidrocloruro y 0,23 g (1,66 mmoles) de carbonato potásico se obtienen 183 mg (80% d.t.) del compuesto del título en forma de líquido incoloro.
LC-MS (método 5): R_{t} = 2,28 min.
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,78 (d, 6H), 1,09 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,29 (dd, 2H), 7,16 (m, 4H), 9,49 (s, 1H), 12,25 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 4-[(5-flúor-2-metilfenil)amino]-2-[(2S)-2-metilbutil]-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidincarbonitrilo
41
De manera análoga a la preparación del ejemplo 4, partiendo de 0,22 g (0,78 mmoles) de metil 2-ciano-3-[(5-flúor-2-metilfenil)amino]-3-(metilsulfanil)-2-propenoato, 0,17 g (1,17 mmoles) de (3S)-3-metilpentanamidina-hidrocloruro y 0,24 g (1,73 mmoles) de carbonato potásico se obtienen 182 mg (73% d.t.) del compuesto del título en forma de líquido incoloro.
LC-MS (método 5): R_{t} = 2,11 min.
MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,75 (d, 6H), 1,1 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,26 (dd, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 9,51 (s, 1H), 12,36 (s, 1H).
De modo análogo al procedimiento del ejemplo 4 se preparan los ejemplos 17-59 relacionados en la tabla siguiente:
42
43
44
45
46
47
48
49

Claims (9)

1. Compuestos de la fórmula
\global\parskip0.950000\baselineskip
50
en que
A
representa alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo, sustituidos eventualmente con hasta 3 radicales elegidos independientemente entre sí del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, hidroxilo, C_{1}-C_{6}-alquilamino, halógeno, C_{1}-C_{6}-alquilaminocarbonilo, C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo, C_{1}-C_{6}-alquilcarbonilo, C_{1}-C_{6}-alquilsulfonilo y C_{1}-C_{6}-alquiltio,
donde
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, C_{1}-C_{6}-alquilamino, C_{1}-C_{6}-alquilaminocarbonilo, C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}-alquilcarbonilo, C_{1}-C_{6}-alquilsulfonilo y C_{1}-C_{6}-alquiltio pueden estar sustituidos con uno o más radicales del grupo formado por hidroxilo, ciano, halógeno, hidroxicarbonilo y un grupo de la fórmula -NR^{3}R^{4},
\quad
en que
\quad
R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí, significan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
o bien
\quad
R^{3} y R^{4} forman un heterociclo de 5 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno al cual van unidos,
B
fenilo o heteroarilo sustituidos eventualmente con hasta 3 radicales elegidos independientemente entre sí del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, nitro, hidroxilo, C_{1}-C_{6}-alquilamino, halógeno, C_{1}-C_{6}-alquilaminocarbonilo, C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo, C_{1}-C_{6}-alquilcarbonilo, C_{1}-C_{6}-alquilsulfonilo y C_{1}-C_{6}-alquiltio,
donde
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, C_{1}-C_{6}-alquilamino, C_{1}-C_{6}-alquilaminocarbonilo, C_{1}-C_{6}-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}-alquilcarbonilo, C_{1}-C_{6}-alquilsulfonilo y C_{1}-C_{6}-alquiltio pueden estar sustituidos con un radical del grupo formado por hidroxilo, ciano, halógeno, hidroxicarbonilo y un grupo de la fórmula -NR^{3}R^{4},
\quad
en que
\quad
R^{3} y R^{4} tienen los significados antes citados,
así como sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales, donde cicloalquilo C_{3}-C_{8} representa radicales cicloalquilo no aromáticos, saturados y parcialmente insaturados, de 3 hasta 8 átomos de carbono.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en que
A
representa alquilo C_{1}-C_{5} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, eventualmente sustituidos con hasta 3 radicales elegidos independientemente entre sí del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxicarbonilo, ciano, amino, hidroxilo, C_{1}-C_{4}-alquilamino, flúor, cloro, bromo, C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo, C_{1}-C_{4}-alquilcarbonilo, C_{1}-C_{4}-alquil-sulfonilo y C_{1}-C_{4}-alquiltio,
donde
alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4} pueden estar sustituidos con un radical del grupo formado por hidroxilo, ciano, flúor, cloro, bromo, hidroxicarbonilo y un grupo de la fórmula -NR^{3}R^{4},
\quad
en que
\quad
R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí, significan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
o bien
\quad
R^{3} y R^{4} forman un heterociclo de 5 a 6 miembros con el átomo de nitrógeno al cual van unidos,
\global\parskip1.000000\baselineskip
B
fenilo, tienilo o piridilo sustituidos eventualmente con hasta 3 radicales elegidos independientemente entre sí del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, hidroxilo, C_{1}-C_{4}-alquilamino, flúor, cloro, bromo, C_{1}-C_{4}-alquilaminocarbonilo, C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo, C_{1}-C_{4}-alquilcarbonilo, C_{1}-C_{4}-alquilsulfonilo y C_{1}-C_{4}-alquiltio,
donde
alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4} pueden estar sustituidos con un radical del grupo formado por hidroxilo, ciano, flúor, cloro, bromo, hidroxicarbonilo y un grupo de la fórmula -NR^{3}R^{4},
\quad
en que
\quad
R^{3} y R^{4} tienen los significados antes citados,
así como sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales, donde cicloalquilo C_{3}-C_{6} representa radicales cicloalquilo no aromáticos, saturados y parcialmente insaturados, de 3 hasta 6 átomos de carbono.
3. Compuestos según las reivindicaciones 1 y 2, en que
A
representa alquilo C_{3}-C_{5} o cicloalquilo C_{5}-C_{6},
B
fenilo, tienilo o piridilo sustituidos eventualmente con hasta 3 radicales elegidos independientemente entre sí del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, ciano, dimetilamino, dietil-amino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, flúor y cloro,
así como sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales, donde cicloalquilo C_{3}-C_{5} representa radicales cicloalquilo no aromáticos, saturados y parcialmente insaturados, de 3 hasta 5 átomos de carbono.
4. Método para preparar los compuestos de la fórmula (I), caracterizado porque un compuesto de la fórmula
51
se hace reaccionar primero con un compuesto de la fórmula
(III),H_{2}N-B
en que
B
tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3,
a temperatura elevada en un disolvente inerte o también en ausencia de disolvente, para dar un compuesto de la fórmula
53
en que
B
tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3,
\newpage
y luego éste se hace reaccionar, en un disolvente inerte y en presencia de una base, con un compuesto de la fórmula
54
en que
A
tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3,
y los compuestos resultantes de la fórmula (I) se transforman eventualmente con los respectivos disolventes (i) y/o bases o ácidos (ii) en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
6. Medicamentos que llevan al menos uno de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3 y al menos un soporte o excipiente esencialmente atóxico y farmacéuticamente compatible.
7. Uso de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3, para elaborar un medicamento destinado a la profilaxis y/o tratamiento de los trastornos de la percepción y de las capacidades de concentración, aprendizaje y/o memoria.
8. Uso según la reivindicación 7, en que el trastorno es una consecuencia de la enfermedad de Alzheimer.
9. Uso de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3, para elaborar un medicamento destinado a mejorar la percepción y las capacidades de concentración, aprendizaje y/o memoria.
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