ES2297011T3 - Diagnostico diferencial de los trastornos del metabolismo del hierro por medio de tres parametros independientes y recomendaciones para el tratamiento de estos trastornos del metabolismo del hierro. - Google Patents
Diagnostico diferencial de los trastornos del metabolismo del hierro por medio de tres parametros independientes y recomendaciones para el tratamiento de estos trastornos del metabolismo del hierro. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2297011T3 ES2297011T3 ES02777081T ES02777081T ES2297011T3 ES 2297011 T3 ES2297011 T3 ES 2297011T3 ES 02777081 T ES02777081 T ES 02777081T ES 02777081 T ES02777081 T ES 02777081T ES 2297011 T3 ES2297011 T3 ES 2297011T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- iron
- disorders
- ferritin
- group
- parameter
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/80—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood groups or blood types or red blood cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/90—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving iron binding capacity of blood
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/10—Composition for standardization, calibration, simulation, stabilization, preparation or preservation; processes of use in preparation for chemical testing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Magnetic Means (AREA)
- Investigating And Analyzing Materials By Characteristic Methods (AREA)
- Coating With Molten Metal (AREA)
- Control Of Steam Boilers And Waste-Gas Boilers (AREA)
Abstract
Método in vitro para determinar el estado del hierro y en particular para detectar los trastornos del metabolismo del hierro que comprenden la determinación de (i) un parámetro que permita una determinación del total de hierro almacenado en el cuerpo (ii) un parámetro que permita una determinación del proceso de maduración eritrocitopoyética y/o su actividad y (iii) un parámetro que permita una determinación de los trastornos no específicos del metabolismo del hierro Caracterizados por que en (i) se determina ferritina, en (ii) se determina un receptor de transferrina soluble (sTfR) y en (iii) se determina CHr.
Description
Diagnóstico diferencial de los trastornos del
metabolismo del hierro por medio de tres parámetros independientes y
recomendaciones para el tratamiento de estos trastornos del
metabolismo del hierro.
La presente invención se refiere a un método
para detectar los trastornos del metabolismo del hierro y en
particular al diagnóstico diferencial de los trastornos del
metabolismo del hierro por medio de tres parámetros independientes.
El diagnóstico diferencial puede ser utilizado para clasificar los
trastornos del metabolismo del hierro y para recomendar el
tratamiento requerido y controlar el avance y la respuesta al
tratamiento.
El hierro como un componente de la hemoglobina y
de las heminas celulares es uno de los biocatalizadores más
importantes en el organismo humano. Los trastornos del metabolismo
del hierro y en particular la carencia de hierro y las
perturbaciones en la distribución del hierro y su uso en las
enfermedades generales crónicas están entre las enfermedades que
con mayor frecuencia son mal interpretadas o bien pasadas por alto.
Una de las principales razones de porque esto ocurre es porque la
determinación del hierro de transporte en el suero o plasma que se
emplea en el diagnóstico convencional no permite una estimación
representativa de los almacenes de hierro en todo el cuerpo debido
a las variaciones a corto plazo.
La capacidad para determinar con precisión la
ferritina proteínica del almacén de hierro en plasma proponía un
método para determinar los almacenes de hierro en todo el cuerpo y
por consiguiente permitían un diagnóstico más rápido y fiable,
especialmente de los estados de carencia de hierro. La ferritina es
un indicador de la cantidad de hierro almacenado. El receptor de
transferrina soluble (sTfR) indica los requisitos de hierro de la
célula y la actividad eritrocitopoyética. El índice de sTfR/log
ferritina es una medida del agotamiento o pérdida de los almacenes
de hierro y de los compartimentos de hierro funcional. En las
enfermedades inflamatorias crónicas así como en las infecciones y
especialmente en las enfermedades tumorales, el hierro se
redistribuye con una sobrecarga relativa de los almacenes de hierro
acompañada de una carencia relativa del suministro de hierro a las
células erotrocitopoyéticas.
Debido a la capacidad muy limitada para absorber
hierro, los requisitos de hierro únicamente se pueden cumplir
mediante el reciclado del hierro funcional. Se almacena en forma de
ferritina y hemosiderina. Cada célula es capaz de absorber un
exceso de hierro sintetizando ferritina y los mecanismos básicos
para esto son idénticos en todos los tipos de células. El complejo
transferrina-hierro^{3+} está enlazado al receptor
de transferrina de la membrana celular. La absorción de hierro
puede ser regulada por la expresión del receptor de transferrina.
Además, el hierro induce a la síntesis de apoferritina. De ahí que
en la mayoría de situaciones metabólicas se libere un porcentaje
representativo de la ferritina sintetizada en el plasma
sanguíneo.
Sin embargo, incluso si se emplean los
parámetros anteriormente mencionados, no es posible en la práctica
o es muy difícil determinar y diferenciar de forma rutinaria entre
varios estados del hierro.
Bovy y cols.(Kidney Internacional, Vl. 56, No.3
(1999) 1113-1119) describe la determinación del
porcentaje de eritrocitos hipocrómicos (RBC; %HYPO)como un
índice sensible de la carencia funcional de hierro durante la
terapia con eritrocitopoyetina en pacientes hemodializados.
Tessitore y cols. (Nephrol. Dial. Transplant
(2001) 16:1416-1423) describen una comparación del
poder diagnóstico de varios parámetros del hierro para determinar
la carencia de hierro en los pacientes con hemodiálisis. El %HYPO
se identifica como tener el mejor valor diagnóstico.
Por lo tanto un objetivo de la presente
invención consistía en lograr un método que permitiera la detección
fiable de los trastornos del metabolismo del hierro de forma
simple.
Este objetivo se consigue según la invención
mediante un método para determinar el estado del hierro y en
particular para detectar los trastornos del metabolismo del hierro
que comprende la determinación de
- (i)
- un parámetro que permita una determinación del total del hierro almacenado en el cuerpo,
- (ii)
- un parámetro que permita una determinación del proceso de maduración eritrocitopoyético y/o de su actividad y
- (iii)
- un parámetro que permita una determinación de los trastornos no específicos del metabolismo del hierro,
que se caracteriza porque
en (i) se determina ferritina,
en (ii) se determina el receptor de transferrina
soluble (sTfR) y
en (iii) se determina CHr.
\newpage
De ahí que la invención hace referencia al
diagnóstico diferencial de los trastornos del metabolismo del hierro
por medio de tres parámetros independientes.
La determinación de los almacenes del hierro
total del cuerpo se puede realizar, por ejemplo, midiendo los
parámetros, la ferritina de los eritrocitos, la protoporfirina del
zinc, la hemoglobina, mioglobina, transferrina y saturación de
transferrina, ferritina, hemosiderina o/ y las enzimas catalasa,
peroxidasa o/y el citocromo. Una determinación de la concentración
o de las actividades de estos parámetros permite una determinación
del total de los almacenes de hierro del organismo.
Como parámetro (i) del método conforme a la
invención se determina la ferritina.
El proceso de maduración eritrocitopoyética y/o
de la actividad eritrocitopoyética se puede averiguar o determinar
usando los índices de eritrocitos, índices de reticulocitos,
FS-e (eritrocitos de dispersión frontal) y/o el
receptor de transferrina soluble (sTfR). La cantidad o bien la
concentración del receptor de transferrina soluble (sTfR) se
determina como parámetro (ii) en el método conforme a la invención y
se utiliza como un parámetro para el proceso de maduración
eritrocitopoyética o su actividad.
Los parámetros bioquímicos así como los
parámetros hematológicos se pueden utilizar como un parámetro para
determinar los trastornos no específicos del metabolismo del hierro.
Las proteínas de fase aguda y los reguladores de la síntesis de
proteínas de fase aguda se pueden utilizar como parámetros
bioquímicos mientras que los trastornos de la síntesis de
reticulocitos pueden ser usados como parámetros hematológicos.
Ejemplos de proteínas de fase aguda cuya cantidad o concentración
puede ser determinada con el fin de averiguar los trastornos no
específicos del metabolismo del hierro comprenden la proteína
C-reactiva (CPR), el amiloide sérico A (SAA), la
\alpha_{1}-anti-quimotripsina,
la \alpha_{1}-glucoproteína ácida,
\alpha_{1}-antitripsina, heptoglobina,
fibrinógeno, derivado complementario C3, derivado complementario C4
o/y coeruloplasmina. Ejemplos de reguladores de la síntesis
proteínica de fase aguda son la interleucina 6
(IL-6), el factor inhibidor de la leucemia (LIF),
la oncostatina M, la interleucina 11 (IL-11), el
factor neurotrópico ciliar (CNTF), la interleucina 1 \alpha
(IL-1\alpha), interleucina
1\beta(IL-1\beta), el
factor-\alpha de la necrosis tumoral
(TNF\alpha), el factor \beta de la necrosis tumoral
(TNF\beta), la insulina, el factor de crecimiento de los
fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento de los hepatocitos, el
factor de transcrecimiento \beta(TGF\beta) o/y el
interferón.
Los trastornos en la síntesis de reticulocitos
como el CH_{2}, recuento de reticulocitos, contenido de Hb de los
reticulocitos (CH_{r}), el IRF (fracción de reticulocitos
inmaduros), RBC nuevos y los parámetros de fluorescencia de los
reticulocitos y/o FS-r (reticulocitos de dispersión
frontal) son parámetros hematológicos.
Como parámetro (iii) del método conforme a la
invención se determina el CHr.
De acuerdo con la invención se averiguaba
sorprendentemente que la información fiable y rápida sobre el estado
del hierro de los pacientes se puede obtener combinando tres
parámetros independientes. En particular se observaba que los
marcadores bioquímicos o hematológicos y especialmente los
marcadores inflamatorios que no son específicos como tal, se pueden
usar en una combinación apropiada con otros parámetros para
determinar el estado del hierro.
En particular el método conforme a la invención
permite una clasificación del estado del hierro y especialmente de
los trastornos del metabolismo del hierro.
La combinación de tres parámetros independientes
permite una diferenciación rutinaria entre el estado normal de
hierro, la carencia de hierro, los trastornos en la distribución del
hierro y/o la sobrecarga de hierro. En particular el método
conforme a la invención permite diferenciar entre el estado normal
de hierro y la sobrecarga de hierro. Además permite establecer una
diferencia entre el estado de la carencia de hierro y los
trastornos en la distribución del hierro. Las perturbaciones en la
distribución del hierro pueden llevar a enfermedades crónicas como
el reumatismo, asma o a tumores y por tanto tiene una importancia
destacada la detección prematura de los trastornos en la
distribución del hierro.
En una configuración especialmente preferida el
estado del hierro determinado por el método conforme a la invención
se clasifica en uno de los grupos siguientes:
(A) trastorno en la distribución del hierro o/y
trastorno en el uso del hierro con reacción de la fase aguda,
(B) sobrecarga de hierro,
(C) estado normal de hierro, y
(D) carencia de hierro almacenado.
La evaluación de los parámetros determinados
puede ser realizada preferiblemente con ayuda de un ordenador por
ejemplo utilizando un programa de la anemia. Además las mediciones
determinadas son representadas preferiblemente de forma gráfica en
forma de diagramas con el fin de asignar fácilmente los márgenes de
medición a los diversos estados del hierro. Por ejemplo, el
parámetro (iii) puede ser representado en la ordenada y el cociente
del parámetro (ii) respecto al parámetro (i) puede ser representado
en la abscisa. Esto da lugar a diversos márgenes de medición
(campos en el diagrama) para los diferentes estados de hierro y se
puede distinguir la sobrecarga de hierro de un estado de hierro
normal, y un estado de hierro normal se puede distinguir de la
carencia de hierro y también de los trastornos en la distribución
del hierro como la anemia tumoral, la anemia crónica, la artritis
reumatoide o la anemia renal.
El método conforme a la invención se puede
utilizar también para especificar de forma simple el tratamiento
requerido para el respectivo paciente dependiendo del
correspondiente estado del hierro. Así por ejemplo, la terapia de
la eritrocitopoyetina (EPO) es apropiada para una clasificación en
grupo (A), la adjudicación de sangre es apropiada para una
clasificación en grupo(B), ninguna terapia es apropiada para
una clasificación en grupo (C) y la sustitución del hierro es
apropiada cuando se clasifica en el grupo (D). Estas recomendaciones
terapéuticas se basan en el hecho de que la eritrocitopoyesis está
regulada principalmente por el factor de crecimiento EPO y por el
hierro, y los diversos tipos de trastornos del metabolismo del
hierro requieren diferentes tratamientos que pueden ser
determinados por el método conforme a la invención. Una carencia de
hierro conduce en particular a un déficit en la formación de
hemoglobina, a microcitos/anulocitos hipocrómicos y por consiguiente
a anemias que se manifiestan como carencia de hierro y hemorragia
crónica. La carencia de eritrocitopoyetina (EPO) da lugar a una
proliferación reducida y por consiguiente a anemias que se
manifiestan por si mismas como trastornos en la distribución del
hierro, estados de fase aguda, inflamación crónica, anemias
tumorales y anemias renales.
Adicionalmente al tratamiento de los trastornos
del metabolismo del hierro, el método conforme a la invención
permite también la observación o/y el control del avance y de la
respuesta al tratamiento y garantiza con ello un uso óptimo del EPO
o de los preparados de hierro (por ejemplo, preparados de hierro por
vía oral o parenteral) en cada uno de los pacientes.
Dependiendo de los valores característicos
seleccionados de los parámetros anteriormente mencionados, el método
conforme a la invención permite también una discriminación
específica del sexo o bien una diferenciación del estado individual
de hierro en el cual se pueden establecer los valores normales o
valores discriminatorios para cada sexo (masculino o femenino).
Sorprendentemente, se descubrió que las
enfermedades crónicas, incluso en etapas muy prematuras, dan lugar
a una clasificación en el grupo (A). Así pues, las enfermedades
crónicas y las enfermedades inflamatorias crónicas pueden ser
diagnosticadas con el método conforme a la invención. En particular,
enfermedades como insuficiencia renal, cáncer, artritis reumatoide,
diabetes, insuficiencia cardiaca, enfermedades cardiovasculares,
trombosis, enfermedades neurogenerativas o embarazos alterados
pueden ser identificadas, y los tratamientos respectivos pueden ser
indicados por la presente invención.
El grupo B que indica sobrecarga incluye
hemocromatosis como anemia drepanocítica o bien modificaciones del
gen HFE.
La invención se aclara seguidamente con ayuda de
las configuraciones especialmente preferidas.
La sTfR se determina como el parámetro (ii).
Sorprendentemente se averiguó que el receptor de transferrina
soluble (sTfR) es un parámetro para los siguientes tres tipos del
estado de hierro:
- (a)
- velocidad de síntesis de la hemoglobina,
- (b)
- estado de saciedad de los almacenes de hierro (ferritina) y
- (c)
- precipitación de hierro no ferritina (trastornos en la distribución, precipitación del hierro).
Además, el contenido de ferritina viene
determinado como parámetro (i). Una combinación de sTfR y ferritina
proporciona información sobre el agotamiento de los almacenes de
hierro, la síntesis de hemoglobina y la sedimentación del hierro
tal como se muestra en la figura 1.
Estos dos parámetros para determinar el estado
del hierro, es decir, sTfR y ferritina se pueden combinar ahora en
el método conforme a la invención con un marcador bioquímico o bien
un marcador hematológico, es decir el CHr.
El marcador de inflamación CRP o el marcador SAA
y más preferiblemente el marcador CRP se pueden usar como
marcadores bioquímicos.
Esta combinación puede servir en particular como
marcadores diagnósticos para anemias crónicas (ACD) en enfermedades
reumáticas.
Con el objetivo de diferenciar eficazmente entre
las anemias, la clasificación se lleva a cabo calculando el
cociente de sTfR/log ferritina. Se ha estandarizado en base al valor
del CRP. Para la representación gráfica, el cociente de sTfR/log
ferritina se representa en el eje X y el valor CRP se representa
gráficamente en el eje Y. Esto da lugar a la siguiente
clasificación en los diversos tipos de estado del hierro mostrados
en la tabla 1:
Los valores límite que aparecen en la tabla 1 se
derivan de los márgenes de referencia para mujeres (premenopausia)
para sTfR de 1,9 a 4,4 mg/l, ferritina de 15 a 150 \mug/l y CRP
< 5 mg/l y para hombres para sTfR de 2,2 a 5,0 mg/l, ferritina
de 30 a 400 \mug/l y CRP < 5 mg/l. Cuando esto se representa
gráficamente da lugar a cuatro cuadrantes que se definen por los
valores límite para CRP de 5 mg/l y para los cocientes de sTfR/log
ferritina de 3,4 (hombres) y 3,7 (mujeres) y 0,9. Esto permite
distinguir las anemias causadas por perturbaciones en la
distribución del hierro (A), carencia de hierro (D) y sobrecarga de
hierro (B) del estado normal de hierro (C).
En una configuración particularmente ventajosa
de la invención, el diagnóstico diferencial de los trastornos
importantes del metabolismo del hierro se realiza con ayuda de un
programa de software que permite una combinación matemática de los
tres parámetros independientes anteriormente mencionados. Se pueden
utilizar los siguientes parámetros independientes:
- (i)
- ferritina como un parámetro que permite una estimación de los almacenes actuales del hierro del organismo (hierro absorbido),
- (ii)
- sTfR como un parámetro que permite una estimación de la actividad eritrocitopoyética (hierro funcional) y
- (iii)
- CRP como un parámetro para el diagnóstico de los trastornos no específicos del metabolismo del hierro que son causados por ejemplo por los procesos inflamatorios.
De esta forma el método permite trastornos del
metabolismo del hierro que se han descrito usando la ferritina
proteica del hierro almacenado y el receptor de transferrina soluble
como un indicador de los requisitos de hierro de las células.
Además, la determinación del receptor de transferrina soluble
permite una estimación de la actividad eritrocitopoyética. El CRP
actúa como un indicador de la reacción de fase aguda persistente.
La correlación entre CRP y el cociente de sTfR/log ferritina permite
un diagnóstico diferencial eficaz de las anemias como la carencia
de hierro, los trastornos en la distribución del hierro y la
sobrecarga de hierro del estado normal de hierro. El diagnóstico
diferencial puede ser simplificado mediante el uso de un programa
de evaluación con ayuda de ordenador.
Una valoración inmunoturbidimétrica mejorada en
látex se puede utilizar, por ejemplo, para determinar el receptor
de transferrina soluble que se utilizará en un método en combinación
con la determinación de ferritina y CRP. Los valores para la sTfR
que aquí se indican en conexión con los métodos que usan sTfR,
ferritina y CDR se refieren a los valores medidos con ensayos
inmunoturbidimétricos mejorados en látex. El ensayo
inmunoturbidimétrico mejorado en látex tiene una exactitud de
medición que se adapta para detectar las concentraciones
relativamente bajas del receptor de transferrina soluble en el
plasma sanguíneo (< 10 mg/l, o < 100 nmol/l). Puesto que los
métodos de referencia internacionales y los preparados de referencia
todavía no están disponibles para sTfR, se han determinado los
intervalos de referencia en el COBAS INTEGRA® y Roche/Hitachi para
el ensayo que aquí se describe y el margen de referencia del sTfR
era de 2,2 a 5,0 (2,5 al 97,5%) para hombres y de 1,9 a 4,4 para
mujeres.
De acuerdo con la invención el valor límite para
sTfR/log ferritina que discrimina entre el estado de hierro de la
sobrecarga de hierro y el estado normal del hierro es de 0,7 a 1,4,
en particular de 0,8 a 1,0 y más preferiblemente de 0,9. El valor
límite con el cual se puede distinguir la carencia de hierro de los
trastornos de la distribución del hierro y el estado de hierro
normal es preferiblemente de 3,0 a 4,0, más preferiblemente de 3,4
a 4,7 y más preferiblemente de aproximadamente 3,4 para hombres y de
3,7 para mujeres. La calibración para determinar estos valores se
realizaba tal como se describe en S.Kolbe-Busch y
cols. Clin. Chem.Lab.Med.40(5)(2002),
529-536. El sTfR de la placenta se utilizaba como
estándar. El valor límite para el CRP anterior que define una
reacción de fase aguda, está preferiblemente entre 1 y 10 mg/l, más
preferiblemente entre 4 y 6 mg/l y en particular es de 5 mg/l.
De acuerdo con la invención un parámetro
hematológico se determina como parámetro (iii), es decir el
contenido de hemoglobina de los reticulocitos (CHr). Otro parámetro
hematológico es la proporción de hematíes hipocrómicos (%HRC).
Sorprendentemente se ha observado que estos parámetros son nuevos
indicadores de la carencia de hierro funcional. Estos parámetros se
pueden usar además de los marcadores bioquímicos como la ferritina,
saturación de transferrina (TfS) y el receptor de transferrina
(TfR) para identificar una carencia de hierro (ID).
Los parámetros hematológicos indican rápida y
claramente cualquier cambio en las actividades
eritrocitopoyéticas.
Los pacientes no anémicos sin APR (reacción de
fase aguda) tienen un CHr de \geq 28 pg y un HCR de \leq 5%.
Los pacientes con un CHr de < 28 pg o un HCR de > 5% se
clasificaban como carentes de hierro funcional. La ferritina
sérica, el TfS, TfR y los parámetros calculados, el índice
TfR-F (cociente TfR/log ferritina) y el producto
Tf-Tf-R permiten un diagnóstico
fiable de la carencia de hierro en comparación con el % de HCR y
CHr en los pacientes sin APR. En el caso de anemias sin APR que a
menudo se observan en las infecciones, inflamaciones o tumores, la
eficacia diagnóstica de dichos marcadores bioquímicos ferritina y
receptor de transferrina a menudo no es adecuada. Una combinación
de estos marcadores bioquímicos con los marcadores hematológicos
como el CHr mejora considerablemente los resultados. Si se
representa gráficamente el CHr frente al índice
TfR-F o frente al producto Tf-TfR,
es posible clasificar las anemias en pacientes con y sin APR en las
categorías siguientes: carencia de hierro no funcional, carencia de
hierro funcional combinada con almacenes de hierro agotados y
carencia de hierro funcional combinada con almacenes de hierro
saciados.
La invención permite una identificación de la
carencia de hierro y una distinción de la carencia de hierro de
otros trastornos del metabolismo del hierro, en particular las
denominadas anemias, procedentes de enfermedades crónicas (ACD) que
acompañan a las infecciones, inflamaciones o tumores. La ACD se
caracteriza por una producción inadecuada de eritrocitopoyetina, la
inhibición de la proliferación de células precursoras de los
eritrocitos en la médula ósea y los trastornos en el uso de hierro.
Como en la anemia por carencia de hierro (IDA) la carencia de
hierro funcional en ACD es uno de los factores diferenciadores de la
eritrocitopoyesis. Se ha definido como un desequilibrio entre los
requisitos de hierro en la célula eritroide de la médula ósea y el
suministro de hierro que no es suficiente para garantizar una
hemoglobinación normal de los hematíes. Esto da lugar a una
concentración reducida de hemoglobina en los reticulocitos y
eritrocitos. En IDA el suministro de hierro depende del contenido
de los almacenes de hierro, y en el caso del ACD de la velocidad de
su movilización. En ACD puede producirse una carencia de hierro
funcional incluso en presencia de grandes almacenes de hierro si se
altera la liberación de hierro.
El diagnóstico de una carencia de hierro
funcional es importante para el tratamiento correcto de los
pacientes. Sin embargo, en la práctica a menudo es posible
únicamente clasificar los pacientes como carentes de hierro,
carentes de no-hierro o potencialmente carentes de
hierro. El tercer grupo de pacientes que son típicamente aquellos
con una reacción de fase aguda (APR) o bien una anemia relacionada
con un cáncer (CRA) han precisado previamente de un examen de su
médula ósea con el fin de determinar el tipo de enfermedad.
Generalmente se utilizan marcadores bioquímicos
del metabolismo del hierro como el hierro en suero o plasma, la
transferrina, % de saturación de transferrina (TfS), la ferritina y
el receptor de transferrina que circula por el suero (TfR). El
diagnóstico de IDA se basa en la presencia de anemia y rasgos
morfológicos de los eritrocitos (hipercromia, microcitosis) junto
con un nivel bajo de ferritina en suero y una saturación reducida de
transferrina. El diagnóstico del ID junto con el contenido normal
de ferritina en suero puede ser sin embargo difícil en el caso del
ACD. La ferritina es un reactivo de fase aguda, la transferrina es
un reactivo de fase aguda negativo y la concentración de ambas
proteínas viene influida por una serie de condiciones. Un incremento
en el TfR que es un indicador útil para la carencia de hierro,
puede producirse también en los pacientes con un incremento en el
número de hematíes precursores en la médula ósea. Debido a estas
dificultades es necesario aportar pruebas clínicas de laboratorio
que midan la disponibilidad funcional del hierro para la síntesis de
hemoglobina especialmente en los hematíes y sus precursores.
Un marcador que se puede usar para evaluar el
estado del hierro funcional es la medición de la proporción de
hematíes hipocrómicos (% de HRC). Debido al periodo de vida de los
eritrocitos de unos 120 días, el % de HCR aporta información de un
periodo largo y es por consiguiente un indicador tardío de la
eritrocitopoyesis limitada por el hierro. Un valor del HCR < 10%
junto con un escaso nivel de ferritina en suero indica que el
suministro de hierro para la eritrocitopoyesis es suficiente para
permitir una hemoglobinación normal de los glóbulos rojos.
El contenido celular de hemoglobina de los
reticulocitos (CH_{r}) es un marcador prematuro de las carencias
de hierro funcional puesto que existen reticulocitos en la
circulación durante solamente 1 a 2 días. Se conoce la utilidad de
este índice para controlar la función eritrocitopoyética con el fin
de evaluar el estado del hierro, diagnosticar una carencia de
hierro y diagnosticar y tratar las diversas enfermedades
hematológicas.
Una combinación de los índices hematológicos %
HRC o/y CHr con los marcadores bioquímicos se ha descrito aquí por
primera vez.
Usando los porcentajes del 2,5 y 97,5 del grupo
de control, se determinaban los límites siguientes para la presente
invención: 3 al 7%, en particular 4 al 6% y más preferiblemente un
5% para HCR y 25 a 30 pg, en particular 27 a 29 pg y
preferiblemente unos 28 pg para el CHr. El estado del hierro puede
ser clasificado preferiblemente usando un gráfico diagnóstico en el
cual se represente CHr frente a TfR-F o frente a
Tf-Tf-R. De este modo, el estado
del hierro se puede dividir en varias categorías y en particular
cuatro categorías, es decir, un estado normal del hierro, una
carencia de hierro (CRP normal), carencia de hierro (CRP elevado) y
trastorno en la distribución del hierro.
Se puede diseñar una tira de ensayo para llevar
a cabo el método de la invención. Dicha tira de ensayo comprende un
medio para la determinación de
- (i)
- un parámetro que permita la determinación de los almacenes totales de hierro corporal,
- (ii)
- un parámetro que permita la determinación de los trastornos no específicos del metabolismo del hierro, en los que
- en (i) se determina la ferritina,
- en (ii) se determina el receptor de transferrina soluble (sTfR) y
- en (iii) se determina el CHr.
Por ejemplo, el CRP se puede determinar de forma
competitiva y los otros dos parámetros se determinan usando un
método sándwich.
La invención se aclara además con ayuda de las
figuras y ejemplos adjuntos.
La figura 1 demuestra que el receptor de
transferrina soluble (sTfR) es un parámetro para tres tipos de
estados del hierro. Para (A)(trastorno en la distribución del
hierro) esto significa la síntesis de Hb más la sedimentación de
hierro, para (B)(sobrecarga de hierro) la síntesis de Hb más
sedimentación del hierro, para (C)(estado normal del hierro) la
síntesis de Hb y para (D)(carencia de hierro) la síntesis de Hb más
el hierro almacenado.
La figura 2 muestra un ejemplo de una entrada
para un programa de anemia, la clasificación de los cuatro
cuadrantes en un diagrama A, B, C, D en un diagrama de CRP frente a
sTfR/log ferritina, la clasificación de los cuadrados y el
tratamiento recomendado en cada caso.
La figura 3 muestra la clasificación utilizada
en una combinación de marcadores bioquímicos y hematológicos.
La figura 4 muestra una configuración conforme a
la invención donde el grupo (A) se divide además por la
determinación de un parámetro hematológico, en particular, el MCH ó
CHr.
Ejemplo
1
(Comparativo)
Se examinaban 163 pacientes utilizando los
parámetros CRP y sTfR/log ferritina y se clasificaban conforme a
los resultados obtenidos como el estado normal del hierro, la
carencia de hierro, los trastornos en la distribución del hierro o
la sobrecarga de hierro. La determinación combinada de los tres
parámetros sTfR, ferritina y CRP resultaba ser altamente apropiada
para el diagnóstico diferencial.
Ejemplo
2
Se examinaban 373 pacientes usando una
combinación de parámetros hematológicos y parámetros bioquímicos y
se clasificaban en cuatro grupos. El grupo N es el grupo de control
y contenía pacientes no anémicos sin APR. El grupo A consiste en
pacientes anémicos sin APR. El grupo AA contiene pacientes anémicos
con APR en combinación con CRA, ACD o bien una enfermedad
infecciosa o inflamatoria aguda. EL grupo de pacientes NA contiene
pacientes no anémicos con APR.
La ferritina se determinaba en un analizador de
Cobascore de Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania y se determinaba
el margen de referencia como de 20 a 150 \mug/l para los hombres.
El TfR se determinaba en cada muestra usando ensayos comerciales.
El principio analítico de la valoración (Dadebehring, Marburg) se
basa en la microaglutinación de las partículas de látex que se
recubre de un anticuerpo monoclonal anti-TfR. De
este modo se lleva a cabo una prueba nefelométrica mejorada en
látex. El margen de referencia (2,5 a 97,5%) era de 0,4 a 1,8
mg/l.
El TfS se calculaba usando la fórmula TfS(%) =
Fe(\mug/l) x 7,09/Tf(g/l).
Para determinar los trastornos del metabolismo
del hierro se calculaba el % HRC y el CHr como indicadores de una
eritrocitopoyesis carente de hierro en un gráfico frente al índice
TfR-F. Se obtenían los siguientes resultados para
cada uno de los grupos de pacientes.
Grupo N (grupo no anémico sin
APR)
El grupo de control consistía en 71 pacientes
que se hallaban en el cuadrante 1 (superior izquierdo, fig.3) en
las representaciones diagnósticas que comprenden 4 cuadrantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo A (grupo anémico sin
APR)
Se examinaban 79 pacientes anémicos sin APR y se
asignaban al cuadrante 2 (figura 3)
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo NA (grupo no anémico con
APR)
Este grupo consistía en 80 pacientes que se
clasificaban en el cuadrante 4 (figura 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo AA (grupo anémico con
APR)
Este grupo consistía en 143 pacientes que se
clasificaban en el cuadrante 3 (figura 3).
Los pacientes con valores en el cuadrante 1
tenían un CHr \geq 28 pg.
Los pacientes del cuadrante 2 carecen de hierro
conforme al índice TfR-F. Todos los pacientes de
este cuadrante tienen un CAA y HRC > 5%. El modelo CH_{r} >
288 pg, HRC > 5%, TfR elevado y ferritina normal o elevada
indicaba que estos pacientes con CRA y APR tienen un suministro de
hierro reducido tal como indica el incremento en TfR que, sin
embargo, no era suficiente para causar una carencia funcional de
hierro.
Los pacientes con valores en el cuadrante 3
tenían una concentración mínima de ferritina y máxima de Tf. Tf es
un reactivo de fase aguda negativo y la concentración media se
reducía en los pacientes con un estado de saciedad de hierro en los
cuadrantes 1 y 4. En los pacientes del cuadrante 3 con una carencia
de hierro identificada hematológica y bioquímicamente, el APR no
causaba un descenso en el Tf del suero lo que indica que el estímulo
positivo de la carencia de hierro es mayor que el estímulo negativo
del APR en la síntesis de Tf.
Los pacientes con valores en el cuadrante 4
tenían un CHr < 28 pg y un HRC > 5%.
En resumen, esto significa que la distribución
de los valores en uno de los cuadrantes 1 a 4 en el gráfico
diagnóstico denota lo siguiente para la identificación de la
carencia de hierro en el diagrama CHR frente a TfR/log
ferritina:
- Cuadrante 1:
- carencia de hierro no identificada bioquímica o hematológicamente
- Cuadrante 2:
- carencia de hierro identificada solo bioquímicamente
- Cuadrante 3:
- carencia de hierro identificada bioquímica o hematológicamente
- Cuadrante 4:
- Carencia de hierro identificada solo hematológicamente.
Los grupos de pacientes se pueden subdividir tal
como sigue conforme a los resultados bioquímicos y
hematológicos:
- Grupo N:
- no anémico, no APR; Hb(hombres) \geq 140 g/l, Hb(mujeres) \geq 123 g/l, CRP \leq 5 mg/l, WBC \leq 10.000/\mul, ESR (velocidad de sedimentación de los eritrocitos) \leq 30 mm/h, RDW(anchura de la distribución de eritrocitos) \leq 5%;
- Grupo A:
- anémico, no APR; Hb(hombres) < 140 g/l, Hb(mujeres) < 123 g/l, CRP \leq 5 mg/l, WBC \leq 10.000/\mul, ESR \leq 30 mm/h,
- Grupo NA:
- no anémico con APR; Hb(hombres) < 140 g/l, Hb(mujeres) \geq 123 g/l, CRP > 5 mg/l ó WBC > 10.000/\mul ó ESR > 30 mm/h ó RDW > 15%;
- AA:
- anémico con APR; Hb(hombres) < 140 g/l, Hb(mujeres) < 123 g/l, CRP > 5 mg/l ó WBC > 10.000/\mul ó ESR > 30 mm/h.
Claims (7)
1. Método in vitro para determinar el
estado del hierro y en particular para detectar los trastornos del
metabolismo del hierro que comprenden la determinación de
(i) un parámetro que permita una determinación
del total de hierro almacenado en el cuerpo
(ii) un parámetro que permita una determinación
del proceso de maduración eritrocitopoyética y/o su actividad y
(iii) un parámetro que permita una determinación
de los trastornos no específicos del metabolismo del hierro
Caracterizados porque
en (i) se determina ferritina,
en (ii) se determina un receptor de transferrina
soluble (sTfR) y
en (iii) se determina CHr.
2. Método tal como se ha reivindicado en la
reivindicación 1, que se caracteriza porque se lleva a cabo
un diagnóstico diferencial.
3. Método tal como se ha reivindicado en la
reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza porque se clasifican
el estado del hierro y en particular los trastornos del metabolismo
del hierro.
4. Método tal como se ha reivindicado en la
reivindicación 3, que se caracteriza porque el estado del
hierro se clasifica en uno de los grupos siguientes:
(A) trastornos de la distribución del hierro o/y
trastornos en el uso del hierro con reacción de la fase aguda,
(B) sobrecarga de hierro,
(C) estado normal del hierro, y
(D) carencia de hierro almacenado.
5. Método tal como se ha reivindicado en la
reivindicación 3 ó 4, que se caracteriza porque se recomienda
el tratamiento requerido en base a la clasificación de los
trastornos del metabolismo del hierro.
6. Método tal como se ha reivindicado en la
reivindicación 5, que se caracteriza porque una terapia EPO
es apropiada para la clasificación en el grupo (A), la adjudicación
de sangre es apropiada para una clasificación en el grupo (B), no
se indica ninguna terapia para una clasificación en el grupo (C) y
la sustitución del hierro es apropiada cuando se clasifica en el
grupo (D).
7. Método tal como se ha reivindicado en una de
las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque
se observa o/y se controla el avance o/y la respuesta al
tratamiento.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32252601P | 2001-09-14 | 2001-09-14 | |
| US322526P | 2001-09-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2297011T3 true ES2297011T3 (es) | 2008-05-01 |
Family
ID=23255267
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02777081T Expired - Lifetime ES2297011T3 (es) | 2001-09-14 | 2002-09-12 | Diagnostico diferencial de los trastornos del metabolismo del hierro por medio de tres parametros independientes y recomendaciones para el tratamiento de estos trastornos del metabolismo del hierro. |
| ES07023170T Expired - Lifetime ES2399110T3 (es) | 2001-09-14 | 2002-09-12 | Diagnóstico diferencial de los trastornos del metabolismo del hierro por medio de cuatro parámetros independientes y recomendaciones para el tratamiento de estos trastornos del metabolismo del hierro |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07023170T Expired - Lifetime ES2399110T3 (es) | 2001-09-14 | 2002-09-12 | Diagnóstico diferencial de los trastornos del metabolismo del hierro por medio de cuatro parámetros independientes y recomendaciones para el tratamiento de estos trastornos del metabolismo del hierro |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7601684B2 (es) |
| EP (1) | EP1425589B1 (es) |
| JP (1) | JP2005503559A (es) |
| AT (1) | ATE380346T1 (es) |
| CA (1) | CA2459972A1 (es) |
| DE (1) | DE60223931T2 (es) |
| ES (2) | ES2297011T3 (es) |
| WO (1) | WO2003025583A2 (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7459435B2 (en) | 2002-08-29 | 2008-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Treatment of disturbances of iron distribution |
| US7459436B2 (en) * | 2002-11-22 | 2008-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Treatment of disturbances of iron distribution |
| DE10349124A1 (de) | 2003-10-22 | 2005-05-19 | Roche Diagnostics Gmbh | Differenzialdiagnostik mit Hepcidin |
| SI1696947T1 (sl) | 2003-12-19 | 2014-05-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Uporaba eritropoetina pri zdravljenju motenj porazdelitve železa pri kroničnih vnetnih črevesnih boleznih |
| EP1824506A2 (en) * | 2004-12-08 | 2007-08-29 | Novartis AG | Use of organic compounds |
| US7586589B2 (en) * | 2005-09-24 | 2009-09-08 | Beckman Coulter, Inc. | Methods of determination of responsiveness to erythropoietin treatment |
| WO2007084977A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Beckman Coulter, Inc. | Low hemoglobin concentration cell percentage and method of use in detection of iron deficiency |
| JP4949898B2 (ja) * | 2007-03-09 | 2012-06-13 | シスメックス株式会社 | 血球分析装置 |
| WO2011057744A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Roche Diagnostics Gmbh | Differential diagnosis of iron deficiencies based on hepcidin and mean hemoglobin content per reticulocyte |
| EP3246709A3 (en) | 2010-09-16 | 2018-02-14 | The General Hospital Corporation | Red blood cell dynamics for diagnosis |
| WO2017106461A1 (en) | 2015-12-15 | 2017-06-22 | The General Hospital Corporation | Methods of estimating blood glucose and related systems |
| GB201604806D0 (en) * | 2016-03-22 | 2016-05-04 | Singapore Volition Pte Ltd | Method of identifying a cancer of unknown origin |
| US11293852B2 (en) | 2016-04-07 | 2022-04-05 | The General Hospital Corporation | White blood cell population dynamics |
| EP4103595A1 (en) * | 2020-02-11 | 2022-12-21 | Quest Diagnostics Investments LLC | System for determining an underlying cause of anemia |
| JPWO2022102734A1 (es) * | 2020-11-13 | 2022-05-19 |
-
2002
- 2002-09-12 ES ES02777081T patent/ES2297011T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-12 CA CA002459972A patent/CA2459972A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-12 AT AT02777081T patent/ATE380346T1/de active
- 2002-09-12 DE DE60223931T patent/DE60223931T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-12 JP JP2003529161A patent/JP2005503559A/ja active Pending
- 2002-09-12 WO PCT/EP2002/010250 patent/WO2003025583A2/en active IP Right Grant
- 2002-09-12 EP EP02777081A patent/EP1425589B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-12 US US10/242,061 patent/US7601684B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-12 ES ES07023170T patent/ES2399110T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60223931T2 (de) | 2008-04-03 |
| EP1425589B1 (en) | 2007-12-05 |
| EP1425589A2 (en) | 2004-06-09 |
| DE60223931D1 (de) | 2008-01-17 |
| ES2399110T3 (es) | 2013-03-25 |
| US20030073635A1 (en) | 2003-04-17 |
| US7601684B2 (en) | 2009-10-13 |
| WO2003025583A3 (en) | 2003-12-18 |
| JP2005503559A (ja) | 2005-02-03 |
| CA2459972A1 (en) | 2003-03-27 |
| ATE380346T1 (de) | 2007-12-15 |
| WO2003025583A2 (en) | 2003-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2297011T3 (es) | Diagnostico diferencial de los trastornos del metabolismo del hierro por medio de tres parametros independientes y recomendaciones para el tratamiento de estos trastornos del metabolismo del hierro. | |
| Thomas et al. | Biochemical markers and hematologic indices in the diagnosis of functional iron deficiency | |
| Wians Jr et al. | Discriminating between iron deficiency anemia and anemia of chronic disease using traditional indices of iron status vs transferrin receptor concentration | |
| Oustamanolakis et al. | Diagnosing anemia in inflammatory bowel disease: beyond the established markers | |
| Thomas et al. | Reticulocyte hemoglobin measurement–comparison of two methods in the diagnosis of iron-restricted erythropoiesis | |
| Tessitore et al. | The role of iron status markers in predicting response to intravenous iron in haemodialysis patients on maintenance erythropoietin | |
| Kapsoritakis et al. | Mean platelet volume: a useful marker of inflammatory bowel disease activity | |
| McPHEDRAN et al. | Interpretation of electronically determined macrocytosis | |
| WO2011057744A1 (en) | Differential diagnosis of iron deficiencies based on hepcidin and mean hemoglobin content per reticulocyte | |
| JP5185121B2 (ja) | エリスロポエチン治療に対する反応性の決定法 | |
| Briggs et al. | New Red Cell Parameters on the Sysmex XE-2100TM as Potential Markers of Functional Iron Deficiency | |
| Vernet et al. | Assessment of iron status with a new fully automated assay for transferrin receptor in human serum | |
| Ahluwalia et al. | Day-to-day variation in iron-status indexes in elderly women | |
| Margetic et al. | Soluble transferrin receptor and transferrin receptor-ferritin index in iron deficiency anemia and anemia in rheumatoid arthritis | |
| US7659074B2 (en) | Diagnosis and treatment of disorders of iron metabolism | |
| Li et al. | Increased red blood cell volume distribution width: important clinical implications in predicting gastric diseases | |
| EP1909106B1 (en) | Differential diagnosis of disorders of iron metabolism by means of four parameters and recommendations for the treatment of these disorders of iron metabolism | |
| Tefferi | The diagnosis of polycythemia vera: new tests and old dictums | |
| Nguyen et al. | Application of Reticulocyte-Based Estimation of Red Blood Cell Lifespan in Anemia Management of End-Stage Renal Disease Patients | |
| Laller et al. | Role of Serum and Urinary Hepcidin in Young Females of Reproductive Age in North India | |
| Novembrino et al. | Erythrocyte ferritin concentration: analytical performance of the immunoenzymatic IMx-Ferritin (Abbott) assay | |
| Razaq et al. | Evaluation of iron status in patients of chronic kidney disease-A study to assess the best indicators including serum transferrin receptor assay | |
| Wood et al. | Spin assay as a general method for studying plasma protein binding. Bilirubin—Albumin binding | |
| SU1469464A1 (ru) | Способ определени резистентности эритроцитов | |
| Karagülle et al. | Clinical Significance of The New Beckman-Coulter Parameters in the Diagnosis of Iron Deficiency Anemia |