ES2296976T3 - Procedimiento de esparcimiento para la fabricacion de formulaciones en polvo. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la fabricación de mezclas de materias en polvo, para la inhalación, caracterizado por el hecho de que se procede a dosificar la substancia con la distribución del tamaño de partícula más reducida, de una forma continua, a un lecho de materia en forma de polvo, mantenido en movimiento, de la substancia con la distribución del tamaño de partícula más grande, mediante un dispositivo de impulsión apropiado, para lo cual, la mezcla, se realiza por mediación de un mezclador forzado y, el lecho de materia en forma de polvo mantenido en movimiento, se revuelve mediante un vibrador, en donde, la substancia con la reducida distribución del tamaño de partícula, constituye una materia activa con un tamaño medio de partícula que se encuentra comprendido dentro de unos márgenes que va de 0, 5 a 10 µm, y la substancia con la distribución del tamaño de partícula más grande, constituye un producto o materia auxiliar o adyuvante con un tamaño medio de partícula comprendido dentro de unos márgenes que van de 10 a 100 µm, y en donde, el contenido de la substancia con la distribución del tamaño de partícula más reducida, asciende a un porcentaje menor del 5%, en peso.
Description
Procedimiento de esparcimiento para la
fabricación de formulaciones en polvo.
La presente invención, se refiere a un nuevo
procedimiento para la fabricación de preparaciones en polvo, para la
inhalación.
En el tratamiento de un gran número de
enfermedades, de una forma particular, en el tratamiento de las
enfermedades de las vías respiratorias, se recurre a la aplicación
inhalativa de la materia activa. Junto a la aplicación por medios
de inhalación de compuestos terapéuticamente activos en forma de
aerosoles de dosificación y soluciones para la inhalación, cobra
una importancia especial, la aplicación de las materias en polvo de
inhalación que contienen la materia activa.
En el caso de materias activas, las cuales
presentan una actividad particularmente alta, son únicamente
necesarias reducidas cantidades de la materia activa, por dosis
individual, con objeto de conseguir el deseado efecto terapéutico.
En estos casos, es necesario, para la fabricación de la materia
activa en forma de polvo, el proceder a diluir la materia activa
con materias auxiliares. Debido a la alta proporción de materia
auxiliar, se ven influenciadas las propiedades de la materia en
forma de polvo de inhalación, de una forma determinante, por
mediación de la elección de la materia auxiliar.
La patente francesa FR 8142 M, da a conocer la
materias en forma de polvo, de inhalación, en la cuales, la materia
activa, se diluye con una materia auxiliar.
En la tecnología correspondiente a la mezcla de
materias en polvo, se aplican, de una forma usual, procedimientos
de mezcla, los cuales se basan en procedimientos de dilución.
Mediante ésta, se pone a disposición la cantidad total de materia
activa y, a continuación, se adiciona la materia auxiliar, y se
procede al mezclado, por ejemplo, en valores de relación
correspondientes a 1 : 1, ó 1 : 4. Se procede, a continuación, a
añadir y mezclar de nuevo materia activa, en unos factores de
relación iguales. Esta forma de proceder, se repite, usualmente,
hasta que la porción total de materia activa se haya entremezclado.
En una forma de proceder de este tipo, son problemáticos los
problemas de homogeneidad resultantes en ciertas circunstancias.
Éstos aparecen, de una forma particular, en el caso de mezclas, en
las cuales, las substancias, presentan un espectro de los tamaños
de partícula, que es diferente o variable. Esto es adicionalmente
particularmente remarcable, en el caso de mezclas de materias en
polvo, en las cuales, la substancia con una reducida distribución
del tamaño de partícula, la materia activa, presenta únicamente una
muy reducida porción de cantidad, en la cantidad total de materia en
polvo.
Es por lo tanto una finalidad de la presente
invención, el proporcionar un procedimiento, el cual permita la
fabricación de materias en polvo de inhalación, la cual se
caracterice, en una gran medida, por una homogeneidad, en cuanto a
lo referente a la uniformidad del contenido.
Se encontró, de una forma sorprendente, el hecho
de que, la finalidad anteriormente citada, arriba, se soluciona
mediante un procedimiento, en el cual, la substancia con una
reducida distribución del tamaño de partícula, se realza con una
distribución del tamaño de partícula más grande, por mediación de un
proceso esparcimiento sobre la subs-
tancia.
tancia.
La invención, se refiere, por lo tanto, a un
procedimiento para la fabricación de mezclas de materias en polvo,
para la inhalación, caracterizado por el hecho de que se procede a
dosificar la substancia con la distribución del tamaño de partícula
más reducida, de una forma continua, a un lecho de materia en forma
de polvo, mantenido en movimiento, de la substancia con la
distribución del tamaño de partícula más grande, mediante un
dispositivo de impulsión apropiado, para lo cual, la mezcla, se
realiza por mediación de un mezclador forzado y, el lecho de
materia en forma de polvo mantenido en movimiento, se revuelve
mediante un vibrador, en donde, la substancia con la reducida
distribución del tamaño de partícula, constituye una materia activa
con un tamaño medio de partícula que se encuentra comprendido
dentro de unos márgenes que va de 0,5 a 10 \mum, y la substancia
con la distribución del tamaño de partícula más grande, constituye
un producto o materia auxiliar o adyuvante con un tamaño medio de
partícula comprendido dentro de unos márgenes que van de 10 a 100
\mum, y en donde, el contenido de la substancia con la
distribución del tamaño de partícula más reducida, asciende a un
porcentaje menor del 5%.
En el contexto de la presente invención, la
substancia con la distribución del tamaño de partícula más reducida,
la cual se ha molido de una forma muy fina, y que se encuentra en
una porción de masa muy reducida, en la formulación en forma de
materia en polvo, representa la materia activa. En el contexto de la
presente invención, la substancia con la distribución del tamaño de
partícula más grande, la cual se ha molido de una forma muy tosca,
y que se encuentra en una porción de masa muy grande, en la
formulación en forma de materia en polvo, representa el producto
auxiliar o adyuvante.
\newpage
El lecho de materia en polvo, puede mantenerse
en movimiento, por ejemplo, mediante la acción de un rotor. Según
la distribución de los aparatos, este rotor, puede ya formar parte
del mezclador forzado diseñado para la aplicación. Por mezclador
forzado, se entenderá un depósito fijo, con accesorios de mezcla
móviles.
De una forma preferible, la adición de los
componentes de la mezcla en forma de polvo, acontece, en
concordancia con el procedimiento de la presente invención, a
través de un dispositivo de tamizado, de una forma preferible, a
través de un granulador de tamizado, con un tamaño de paso de malla
comprendido dentro de unos márgenes que van de 0,1 a 2 mm, de una
forma preferible, comprendido dentro de unos márgenes que van de 0,1
a 1 mm y, de una forma mayormente preferible, comprendido dentro de
uno márgenes que van de 0,3 a 0,6 mm.
Eventualmente y dado el caso, para la
realización del procedimiento en concordancia con la presente
invención, no se aporta la cantidad total de producto auxiliar o
adyuvante o, respectivamente, de la mezcla de producto auxiliar,
sino únicamente, aproximadamente un porcentaje de un 85 - 99% de la
cantidad total de producto auxiliar, de una forma preferible,
aproximadamente un 95 - 98% de la cantidad total de producto
auxiliar, en la instalación o aparatos de mezclado. Esto puede ser
ventajoso, en la medida que, en un proceso de adición continúa de la
substancia activa (la substancia con la distribución del tamaño de
partícula más reducida), mediante la cantidad de producto auxiliar
remanente (un 1 - 15%, de una forma preferible, un 2 - 5% de la
cantidad total de producto auxiliar), eventualmente, puede también
impulsarse adicionalmente, conjuntamente con éste, materia activa
adherida, en el dispositivo de tamizado, al interior de la unidad de
mezclado.
La presente invención, se refiere, de una forma
particular, a un procedimiento para la fabricación de materias en
forma de polvo, de inhalación, que contienen un porcentaje menor de
un 5%, de una forma preferible, un porcentaje menor de un 2% y, de
una forma especialmente preferible, un porcentaje menor de un 1%, de
materia activa, en mezcla con un producto auxiliar o adyuvante
fisiológicamente tolerable (compatible). En concordancia con la
presente invención, se prefiere un procedimiento para la fabricación
de materias en forma de polvo, de inhalación, en los cuales se
encuentra contenido un porcentaje del 0,04 al 0,8%, de una forma
especialmente preferible, del 0,08 al 0,64% y, de una forma muy
especialmente preferida, del 0,16 al 0,4%, de materia activa, en
mezcla con un producto auxiliar o adyuvante fisiológicamente
inofensivo.
La materia activa utilizada, presenta, en
concordancia con la presente invención, un tamaño medio de
partícula, comprendido dentro unos márgenes que van de 0,5 a 10
\mum, de una forma preferible, de 1 a 6 \mum y, de una forma
especialmente preferida, de 2 a 5 \mum. El producto auxiliar o
adyuvante aplicable en el procedimiento en concordancia con la
presente invención, presenta un tamaño medio de partícula,
comprendido dentro unos márgenes que van de 10 a 100 \mum, de una
forma preferible, de 15 a 80 \mum y, de una forma especialmente
preferida, de 17 a 50 \mum. En concordancia con la presente
invención, son especialmente preferidos, los procedimientos para
la fabricación de materias en forma de polvo, para inhalación, en
los cuales, el producto auxiliar o adyuvante, presenta un tamaño
medio de partícula de 20 - 30 \mum.
Eventualmente y dado el caso, el producto
auxiliar, puede consistir en una mezcla de un producto auxiliar con
un tamaño medio de partícula grueso, de un valor de 15 a 80 \mum,
y de un producto auxiliar con un tamaño medio de partícula fino, de
un valor de 1 a 9 \mum, en donde, la proporción de producto
auxiliar más fino, en la cantidad total de producto auxiliar,
ascienda a un porcentaje del 1 al 20%. En el caso en que, las
materias en forma de polvo, de inhalación, susceptibles de poderse
fabricar en concordancia con la presente invención, contengan una
mezcla de fracciones de productos auxiliares, gruesas y finas,
entonces, se prefiere la fabricación de tales tipos de materias en
forma de polvo, de inhalación, según la presente invención, en los
cuales, el producto auxiliar más grueso, presente un tamaño medio
de partícula de 17 a 50 \mum, de una forma especialmente
preferible, de 20 a 30 \mum y, el producto auxiliar más fino,
presente un tamaño medio de partícula de 2 a 8 \mum, de una forma
preferible, de 3 a 7 \mum. A dicho efecto, mediante la expresión,
tamaño medio de partícula, en el sentido utilizado en este
contexto, se entenderá el valor del 50% de la distribución del
volumen, medido con un difractómetro láser, según el método de
dispersión en seco. En el caso de una mezcla de productos
auxiliares de porciones gruesas y finas, se prefieren, en
concordancia con la presente invención, aquéllos procedimiento, con
los cuales, puedan obtenerse materias en forma de polvo, de
inhalación, en las cuales, la proporción de producto auxiliar fino,
en la mezcla de productos auxiliares, alcance un valor
correspondiente a un porcentaje del 3 al 15%, de una forma
preferible, del 5 al 10%.
Los datos porcentuales citados en el contexto de
la presente invención, se refieren, siempre, a porcentajes en
peso.
En el caso en que deba realizarse la aplicación
de un producto auxiliar consistente en una mezcla de las citadas
anteriormente, arriba, de producto auxiliar grueso, con producto
auxiliar fino, la mezcla de productos auxiliares, puede también
obtenerse en concordancia con el procedimiento de la presente
invención. En este caso, se procede a dosificar el producto
auxiliar con la distribución del tamaño de partícula más reducida,
de una forma continua, a un lecho de materia en forma de polvo,
mantenido en movimiento, del producto auxiliar con la distribución
del tamaño de partícula más grande, mediante un dispositivo de
impulsión apropiado.
En el caso en que deba realizarse la aplicación
de un producto auxiliar consistente en una mezcla de las citadas
anteriormente, arriba, de producto auxiliar grueso, con producto
auxiliar fino, la mezcla de productos auxiliares, puede también
obtenerse, de una forma alternativa al procedimiento anteriormente
descrito, arriba, mediante un procedimiento de mezclado por capas.
Este procedimiento de mezclado por capas, se caracteriza por el
hecho de que se procede a añadir porciones N + m de un tamaño
aproximadamente igual, del producto auxiliar con una distribución
del tamaño de partícula más gruesa y porciones N de un mismo tamaño,
del producto auxiliar con la distribución del tamaño de partícula
más reducido, de una forma alternada, por capas, en un recipiente
de mezcla apropiado, y después de la adición completa de 2 N+m
capas, de ambos componentes, se procede a mezclarlas, mediante un
agitador de mezcla apropiado, a cuyo efecto, en primer lugar,
acontece la adición de una porción del producto auxiliar con el
tamaño de partícula más grande, en donde, N, significa un número
entero > 0, de una forma preferible, > 5, y en donde, m,
significa 0 ó 1. De una forma preferible, la adición por capas de
las fracciones de productos auxiliares individuales, se realiza a
través de un dispositivo de tamizado apropiado. Eventualmente y
dado el caso, después de la finalización del proceso de mezclado, la
mezcla total de productos auxiliares, puede someterse otra vez a
uno o varios procesos de tamizado. Principalmente, en concordancia
con la presente invención, es preferible, el que N, alcance un valor
de por lo menos 10 ó más, de una forma más preferible, un valor de
20 ó más, y de una forma mayormente preferible, un valor de 30 ó
más. El número m, puede significar 0 ó 1. En el caso en que m
signifique 0, la última fracción, la cual se añade a modo de capas
en los apropiados aparatos de mezcla, de una forma preferible,
tamizada, es la última porción del producto auxiliar con la
distribución del tamaño de partícula más reducida. En el caso en que
m signifique 1, como última fracción, la cual se añade a modo de
capas en los apropiados aparatos de mezcla, de una forma
preferible, tamizada, se añade la última porción del producto
auxiliar con la distribución del tamaño de partícula más grande. La
adición de ambos componentes de productos auxiliares, acontece, de
una forma preferible, a través de un granulador de tamizado, con
una tamaño de paso de malla, correspondiente a un valor comprendido
dentro de unos márgenes que van de 0,1 a 2 mm, de una forma
preferible, de 0,3 a 1 mm y, de una forma mayormente preferible, de
0,3 a 0,6 mm. De una forma preferible, en primer lugar, se aporta,
al depósito de mezcla, la primera fracción de las porciones M+m del
producto auxiliar más grueso y, a continuación, se aporta la
primera porción de las porciones N de la proporción de producto
auxiliar más fino. La adición de ambos componentes, acontece, de
una forma alternada, mediante un tamizado del tipo a modo de capas
(por turnos), de ambos componentes. Después de la fabricación de la
mezcla de productos auxiliares, acontece, a base de ésta y de la
materia activa deseada, la fabricación de la materia en forma de
polvo, de inhalación, mediante la aplicación del procedimiento en
concordancia con la presente invención.
Correspondientemente en concordancia, un aspecto
adicional de la presente invención, se refiere a un procedimiento
para la fabricación de mezclas de materias en forma de polvo,
caracterizado por el hecho de que, se procede a dosificar la
substancia con la distribución del tamaño de partícula más reducida
(la materia activa), a un lecho de materia en forma de polvo,
mantenido en movimiento, de una mezcla de productos auxiliares,
consistente en una mezcla previamente obtenida a base de una
fracción de productos auxiliares con la distribución del tamaño de
partícula más grande, y una fracción de productos auxiliares con una
distribución del tamaño de partícula más, reducida, de una forma
continua, mediante un dispositivo de impulsión apropiado.
Las materias en forma de polvo, de inhalación,
susceptibles de poderse obtener mediante el procedimiento en
concordancia con la presente invención, pueden contener, de una
forma general, todos las materias activas, cuya aplicación, desde
el punto de vista terapéutico, se revele como oportuna. De una forma
preferible, entran aquí en consideración, para la aplicación,
aquéllas materias activas, elegidas, por ejemplo, de entre el grupo
consistente en los betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides
y agonistas de dopamina.
Como betamiméticos, entran aquí en
consideración, de una forma preferible, para la aplicación,
compuestos elegidos de entre el grupo consistente en bambuterol,
bitolterol, carbuterol, clebuterol, fenoterol, formoterol,
hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol,
salmoterol, sulfonterol, terbutalin, tolubuterol, mabuterol,
4-hidroxi-7-[2-{[2-{3-(2-feniletoxi)propil]sulonil}etil]-amino}etil]-2-(3H)-
benzotiazolon,
1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2[4-(1-benzimidazolil)2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[3-(4-metoxi-bencilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino)etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]-etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]-etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butoxifenil)-2-metil-2-propilamino]-etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}-
etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-tert.-butilamino)etanol, y 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(tert.-butil-amino)etanol, eventualmente, en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastómeros, así, como, eventualmente, sus sales de adición de ácidos e hidratos farmacológicamente inocuos. De una forma especialmente preferible, entran aquí en consideración, para su aplicación como betamimémeticos, aquéllas materias activas elegidas de entre el grupo consistente en fenoterol, formoterol, salmoterol, mabuterol, 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino)etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butoxifenil)-2-metil-2-propilamino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}-etanol, eventualmente, en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastómeros, así, como, eventualmente, sus sales de adición de ácidos e hidratos farmacológicamente inocuos. De entre los betamiméticos anteriormente citados, arriba, son aquí de una gran importancia, los compuestos formoterol y salmeterol, eventualmente, en forma de sus racematos, sus enantiómeros y sus diastómeros, así como, eventualmente, sus sales de adición de ácidos e hidratos farmacológicamente inocuos. En concordancia con la presente invención, se prefieren las sales de adición de ácidos de los betamiméticos, elegidos de entre el grupo consistente en hidrocloruro (clorhidrato), hidrobromuro (bromhidrato), sulfato, fosfato, fumarato metanosulfonato y xinafoato. Se prefieren, de una forma especial, las sales, en el caso de los salmeterol, elegidas de entre el hidroloruro (clorhidrato), sulfato y xinafoato, siendo, entre éstas, los sulfatos y los xinafoatos, las que se prefieren de una forma especial. En concordancia con la presente invención, son de una importancia sobresaliente, el salmeterol x ½ H_{2}O y el xinafoato de salmeterol. Son especialmente preferidas, las sales, en el caso del formoterol, elegidas de entre el hidroloruro (clorhidrato), sulfato y fumarato, siendo, entre éstas, el hidrocloruro (clorhidrato) y el fumarato, las que se prefieren de una forma especial. En concordancia con la presente invención, es de una importancia sobresaliente, el fumarato de formoterol.
etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-tert.-butilamino)etanol, y 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(tert.-butil-amino)etanol, eventualmente, en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastómeros, así, como, eventualmente, sus sales de adición de ácidos e hidratos farmacológicamente inocuos. De una forma especialmente preferible, entran aquí en consideración, para su aplicación como betamimémeticos, aquéllas materias activas elegidas de entre el grupo consistente en fenoterol, formoterol, salmoterol, mabuterol, 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino)etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butoxifenil)-2-metil-2-propilamino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}-etanol, eventualmente, en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastómeros, así, como, eventualmente, sus sales de adición de ácidos e hidratos farmacológicamente inocuos. De entre los betamiméticos anteriormente citados, arriba, son aquí de una gran importancia, los compuestos formoterol y salmeterol, eventualmente, en forma de sus racematos, sus enantiómeros y sus diastómeros, así como, eventualmente, sus sales de adición de ácidos e hidratos farmacológicamente inocuos. En concordancia con la presente invención, se prefieren las sales de adición de ácidos de los betamiméticos, elegidos de entre el grupo consistente en hidrocloruro (clorhidrato), hidrobromuro (bromhidrato), sulfato, fosfato, fumarato metanosulfonato y xinafoato. Se prefieren, de una forma especial, las sales, en el caso de los salmeterol, elegidas de entre el hidroloruro (clorhidrato), sulfato y xinafoato, siendo, entre éstas, los sulfatos y los xinafoatos, las que se prefieren de una forma especial. En concordancia con la presente invención, son de una importancia sobresaliente, el salmeterol x ½ H_{2}O y el xinafoato de salmeterol. Son especialmente preferidas, las sales, en el caso del formoterol, elegidas de entre el hidroloruro (clorhidrato), sulfato y fumarato, siendo, entre éstas, el hidrocloruro (clorhidrato) y el fumarato, las que se prefieren de una forma especial. En concordancia con la presente invención, es de una importancia sobresaliente, el fumarato de formoterol.
Como anticolinérgicos, entran en consideración,
para ser utilizadas, en el procedimiento en concordancia con la
presente invención, de una forma preferible, las sales elegidas de
entre el grupo consistente en las sales de tiotropio, oxitropio e
ipratropio, prefiriéndose, de una forma especial, las sales de
triotropio e ipratropio. En las sales anteriormente citadas, los
cationes tiotropio, oxitropio e ipratropio, representan la parte o
ingrediente farmacológicamente activo. Como sales utilizables en el
contexto de la presente invención, deberán entenderse los
compuestos, los cuales, junto a tiotropio, ixitropio o ipratropio,
contienen, como contraión, (anión), cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, metanosulfonato ó para-toluenosulfato. En
el contexto de la presente invención, se prefieren las sales de los
citados anticolinérgidos, consistentes en metanosulfonato, cloruro
o yoduro, en donde, el metanosulfato y el bromuro, cobran una
importancia especial. Son de una importancia sobresaliente, según
la presente invención, los anticolinérgidos elegidos de entre el
grupo consistente en bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio y
bromuro ipratropio. Se prefiere, de una forma especial, el bromuro
de tiotropio. Los anticolinérgidos anteriormente citados, arriba,
pueden ponerse a disposición, de una forma preferible, en forma de
sus solvatos o hidratos. En el caso del bromuro de tiotropio, es de
una importancia especial, en concordancia con la presente
invención, por ejemplo, el monohidrato de tiotropio.
En el contexto de la presente invención, se
entenderán, como corticosteroides, aquéllos elegidos de entre el
grupo consistente en flunisólidos, beclometasonas, triamicinolonas,
budesónidos, fluticasonas, mometasonas, ciclesónidos, refepónidos,
GW 215864, KSR 592, ST-126 y dexametasonas. En
concordancia con la presente invención, se prefieren los
corticosteroides elegidos de entre el grupo consistente en
flunisólidos, beclometasonas, triamcinolonas, budesónidos,
fluticasonas, mometasonas, ciclesónidos y dexametasonas, en donde,
los budesónidos, fluticasonas, mometasonas y ciclesónidos, de una
forma especial, el budesónido y la fluticasona, cobran aquí una
importancia especial. Eventualmente y dado el caso, en el contexto
de la presente solicitud de patente, en lugar de la expresión
corticosteroides, se utilizará, también, la expresión esteroides.
Una referencia en cuanto a lo referente a esteroides, incluye, en
el contexto de la presente invención, una referencia a las sales y
derivados que se pueden formar con los estereroides. Como posibles
sales o derivados, se citarán, de una forma especial, las sales de
sodio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos,
propionatos, dihidrógenofosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos.
Eventualmente y dado el caso, los corticosteroides, pueden también
estar a disposición en forma de hidratos.
En el contexto de la presente invención, se
entenderán, como compuestos agonistas de dopamina, aquéllos elegidos
de entre el grupo consistente en bromocriptina, cabergolin,
alfa-dihidroergocriptina, lisurid, pergolid,
pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurid y viazan. En
el contexto de la presente invención, se utilizan, de una forma
preferible, agonistas de dopamina elegidos de entre el grupo
consistente en pramipexol, talipexol y violan, en donde, el
pramipexol, representa una importancia especial. Una referencia en
cuanto a lo referente a los agonistas de dopamina anteriores,
incluye, en el contexto de la presente invención, una referencia a
las sales de adición de ácidos, farmacológicamente compatibles,
eventualmente existentes y, eventualmente y dado el caso, a sus
hidratos. Como sales de adición de ácidos fisiológicamente
compatibles, las cuales pueden formarse a partir de los agonistas
de dopamina anteriormente citados, arriba, se entenderán, por
ejemplo, sales farmacéuticamente compatibles, las cuales se eligen
de entre las sales del ácido clorhídrico, del ácido sulfhídrico,
del ácido sulfúrico, del ácido fosfórico, del ácido metanosulfónico,
del ácido acético, del ácido fumárico, del ácido succínico, del
ácido láctico, del ácido cítrico, del ácido tartárico y del ácido
maléico.
El procedimiento en concordancia con la presente
invención, para la fabricación de mezclas de materias en forma de
polvo, para la inhalación, puede encontrar aplicación en la
fabricación de materias en forma de polvo, de inhalación, las
cuales contengan una o más de las materias activas anteriormente
citadas, arriba. En caso de que deban fabricarse, por ejemplo,
materias en forma de polvo, de inhalación, cuyos ingredientes
farmacológicamente activos, consten de dos materias activas
distintas, entonces, mediante el procedimiento en concordancia con
la presente invención, esto puede garantizarse, procediendo, en
primer lugar, a dosificar la primera materia activa, de una forma
continua, sobre un lecho de materia en forma de polvo del producto
auxiliar o de la mezcla de productos auxiliares, mantenido en
movimiento y, a continuación, acontece, de una forma análoga, la
dosificación en forma continua de la segunda materia activa, sobre
esta mezcla en forma de polvo. En el caso en que, el procedimiento
en concordancia con la presente invención, deba servir para la
fabricación de materias en forma de polvo, de inhalación, las
cuales contengan por ejemplo dos materias activas, entonces, cabe
mencionar, como preferibles, en este caso, como posibles
combinaciones de materias activas, aquéllas a base de uno de los
anticolinérgicos anteriormente mencionados, con un uno de los
corticosteroides anteriormente mencionados, o a base de uno de los
anticolinérgícos anteriormente mencionados con uno de los
betamiméticos anteriormente mencionados.
Como productos auxiliares fisiológicamente
compatibles que entran en consideración para su aplicación, en el
contexto del procedimiento de fabricación en concordancia con la
presente invención, pueden citarse, por ejemplo, los monosacáridos
(por ejemplo, glucosa o arabiona), disacáridos (por ejemplo,
lactosa, sacarosa, maltosa), oliogo- y polisacádidos (por ejemplo,
dextrano), polialcoholes (por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol),
sales (por ejemplo, cloruro sódico, carbonato sódico), o mezclas de
estos productos auxiliares o adyuvantes, entre ellos. De una forma
preferible, entran en consideración, para su aplicación, los mono- ó
disacáridos, a cuyo efecto, se prefiere la utilización de lactosa o
de glucosa, de una forma particular, pero no de un modo exclusivo
en cuanto a ésta, en forma de sus hidratos. Como producto auxiliar
especialmente preferido a ser aplicado, en el sentido de la
presente invención, cabe destacar la lactosa, de una forma
mayormente preferible, la lactosa monohidratada.
Las materias en forma de polvo, de inhalación,
las cuales pueden obtenerse en concordancia con el procedimiento de
fabricación de la presente invención, se caracterizan por una cota
extraordinariamente alta, en homogeneidad, en cuanto a lo referente
a al porcentaje de uniformidad. Éste se encentra comprendido dentro
de unos márgenes correspondientes a un valor < 0,8%, de una
forma preferible, < 6% y, de una forma especialmente preferible,
< 4%. Las materias en forma de polvo, de inhalación, susceptibles
de poderse fabricar en concordancia con la presente invención,
presentan, eventualmente y dado el caso, unas homogeneidades, en el
sentido de la precisión o exactitud de las dosificaciones
individuales, las cuales alcanzan un valor < 3%, y eventualmente,
< 2%.
Las materias en forma de polvo, de inhalación,
obtenibles mediante el procedimiento de la presente invención,
pueden aplicarse, por ejemplo, mediante inhaladores, los cuales
dosifican una dosis individual procedente de un depósito, mediante
una cámara de medición (por ejemplo, según la patente estadounidense
US 4 570 630 A), o mediante otros dispositivos de aparatos (por
ejemplo, según la patente alemana DE 26 25 685 A). De una forma
preferible, las materias en forma de polvo, de inhalación,
obtenibles según el procedimiento de la presente invención, pueden
no obstante llenarse en cápsulas (que se denominan de de
inhalación), las cuales se aplican en inhaladores, como por ejemplo
los que se describen en la publicación de patente internacional WO
94/28 958. En el caso en que, las materias en forma de polvo, de
inhalación, obtenibles según el procedimiento de la presente
invención, en el sentido de la aplicación anteriormente descrita,
arriba, deban llenarse en cápsulas (de inhalación), se ponen a
disposición cantidades de llenado correspondientes a un peso
comprendido dentro de unos márgenes que van de 3 a 10 mg, de una
forma preferible, de 4 a 6 mg, de materia en forma de polvo, de
inhalación, por cápsula, a cuyo efecto, estas cantidades de llenado,
pueden depender, en una gran medida, de la elección de la materia
activa. En el caso de la materia activa consistente en bromuro de
tiotropio, las cápsulas contienen, en el caso de las cantidades de
llenado anteriormente citadas, arriba, entre 1,2 y 80 \mug del
catión tiotropio. En el caso de una cantidad preferible de bromuro
de tiotropio, correspondiente a un peso de 4 a 6 mg de materia en
forma de polvo, de inhalación, por cápsula, se contienen entre 1,6 y
48 \mug de tiotropio, de una forma preferible, entre 3,2 y 38,4
\mug de tiotropio y, de una forma especialmente preferible,
entre 6,4 y 24 \mug de tiotropio, por cápsula. Un contenido de por
ejemplo 18 \mug de tiotropio, corresponde, a dicho, efecto, a un
contenido de aproximadamente 21,7 \mug de bromuro de
tiotropio.
Por consiguiente, las cápsulas con una cantidad
de llenado correspondiente unos márgenes que van de 3 a 10 mg de
materia en forma de polvo, de inhalación, en concordancia con la
presente invención, contienen, de una forma preferible, una
cantidad correspondiente a unos márgenes situados entre 1,4 y 96,3
\mug de bromuro de tiotropio. En el caso de una cantidad de
llenado preferible correspondiente a unos márgenes que van de 4 a 6
mg de materia en forma de polvo, de inhalación, por cápsula, se
encuentra comprendida, por cápsula, una cantidad correspondiente a
unos márgenes situados entre 1,9 y 57,8 \mug de bromuro de
tiotropio, de una forma preferible, entre 3,9 y 46,2 \mug de
bromuro de tiotropio y, de una forma especialmente preferible,
entre 7,6 y 28,9 de bromuro de tiotropio. Un contenido de, por
ejemplo, 21,7 \mug de bromuro de tiotropio, corresponde, a dicho
efecto, a un contenido de aproximadamente 22,5 \mug de bromuro de
tiotropio monohidratado.
Correspondientemente en concordancia, las
cápsulas con una cantidad de llenado correspondiente unos márgenes
que van de 3 a 10 mg de materia en forma de polvo, contienen, de una
forma preferible, una cantidad correspondiente a unos márgenes
situados entre 1,5 y 100 \mug de bromuro de tiotropio
monohidratado. En el caso de una cantidad de llenado preferible
correspondiente a unos márgenes que van de 4 a 6 mg de materia en
forma de polvo, de inhalación, por cápsula, se encuentra
comprendida, por cápsula, una cantidad correspondiente a unos
márgenes situados entre 2 y 60 \mug de bromuro de tiotropio
monohidratado, de una forma preferible, entre 4 y 48 \mug de
bromuro de tiotropio monohidratado y, de una forma especialmente
preferible, entre 8 y 30 \mug de bromuro de tiotropio.
En los ejemplos que se facilitan a continuación,
se describe una posible forma de proceder para la realización del
procedimiento en concordancia con la presente invención, en el
ejemplo de una mezcla de materia en polvo que contiene bromuro de
tiotropio monohidratado. La directa tranferibilidad de procedimiento
para la fabricación de materias en forma de polvo, de inhalación,
los cuales contienen una o más de las materias activas anteriormente
citadas, ilustrado a título de ejemplo, es evidente, para la
persona experta en el arte especializado de la técnica. Por
consiguiente, los ejemplos que se facilitan a continuación, sirven
únicamente para una extensa ilustración de la presente
invención.
En los ejemplos que se facilitan a continuación,
como producto auxiliar más grueso, se utiliza lactosa monohidratada
(200 M). Esta puede obtenerse en el mercado, por ejemplo, de
procedencia de la firma DMV International, 5460 Veghe/Nl, bajo el
nombre comercial de producto Pharmatose 200 M.
En los ejemplos que se facilitan a continuación,
como producto auxiliar más fino, se utiliza lactosa monohidratada
(5 \mu). Esta puede obtenerse, mediante procedimientos usuales
(micronizado), a partir de lactosa monohidratada 200 M. la lactosa
monohidratada 200 M, puede obtenerse en el mercado, por ejemplo, de
procedencia de la firma DMV International, 5460 Veghe/Nl, bajo el
nombre comercial de producto Pharmatose 200 M.
Se proceden a cargar, en un matraz de reacción
apropiado, 25,7 kg de agua y 15 kg de bromuro de tiotropio, el cual
puede producirse según se da a conocer en la patente europea EP 418
716 A1. La mezcla, se calienta a una temperatura de 80 - 90ºC, y se
mezcla a una temperatura mantenida al mismo nivel, durante el
transcurso de tiempo que sea necesaria, como para obtener una
solución clara. Se procede a suspender carbón activo (0,89 kg),
humedecido en agua, en 4,4 kg de agua, esta mezcla se carga en la
solución que contiene bromuro de tiotropio y se aclara con 4,3 kg
de agua. La mezcla de esta forma obtenida, se agita durante un
transcurso de tiempo de por lo menos 15 minutos, a una temperatura
de 80 - 90ºC y, a continuación, se filtra en un aparato
pre-calentado a una temperatura, de la doble pared,
de 70ºC. El filtro, se aclara con 8,6 kg de agua. El contenido del
aparato, se enfría, a un gradiente de temperatura de 3 - 5ºC cada
20 minutos, hasta una temperatura de 20 - 25ºC. Se procede a
enfriar adicionalmente el aparato, mediante refrigeración por agua
fría, hasta una temperatura correspondiente a un nivel de 10 - 15ºC
y se completa la cristalización, mediante un proceso de agitación
adicional de un transcurso de tiempo de una hora. El producto de
cristalización, se aísla mediante un secador de filtro de vacío y,
la lechada de cristales, se lava con 9 litros de agua fría (10 -
15ºC) y acetona fría (10 - 15ºC). Los cristales obtenidos, se
secan, a una temperatura de 25ºC, durante un transcurso de tiempo
de 2 horas, en corriente de nitrógeno. Rendimiento productivo: 13,4
kg de bromuro de tiotropio monohidratado (86% del valor
teórico).
El bromuro de tiotropio de esta forma obtenido,
se microniza, según procedimientos que son en sí mismo conocidos,
con objeto de preparar la materia activa en formas de un tamaño
medio de partículas, el cual se corresponde con la especificación
en concordancia con la presente invención.
En el sentido de la presente invención, mediante
la expresión tamaño medio de partículas, se entenderá el valor en
\mum, al cual, el 50% de las partículas de la distribución en
volumen, poseen un tamaño de partícula más pequeño o igual, en
comparación al valor dado. Con objeto de determinar la distribución
de la suma del la distribución del tamaño de partículas, se
utiliza, como procedimiento de medición, el correspondiente a
difracción de láser/dispersión de secado.
A continuación, se procede a describir la forma
en que puede acontecer la formulación de la determinación del
tamaño medio de partícula de los diversos ingredientes de las
formulaciones en concordancia con la presente invención.
La manipulación del aparato, acontece en
concordancia con las instrucciones de servicio del fabricante
- Dispositivo de medición:
- Espectrómetro de difracción láser HELOS, (Sympa Tec)
- Unidad de dispersión:
- Dispositivo de dispersión RODOS con embudo de aspiración (Sympa Tec)
- Cantidad de muestra:
- a partir de 100 mg
- Aprovisionamiento del producto:
- \\[2.5mm]{}\hskip1cm Vibrador con canales de oscilación, firma Sympatec
- Frecuencia de los canales de vibración:
- \\[2.5mm]{}\hskip0.5cm 40 a 100%, creciente
- Duración del aprovisionamiento del producto:
- \\[2.5mm]{}\hskip0.5cm de 1 a 15 seg. (en caso de 100 mg)
- Distancia focal:
- 100 mm (escala de medida: 0,9 - 175 \mum)
- Tiempo de medición:
- aprox. 15 seg.(en el caso de 100 mg)
- Tiempo de ciclo:
- 20 minutos
- Situación de inicio/paro:
- 1% en el canal 28
- Gas de dispersión:
- aire a presión
- Presión:
- 3 bar
- Presión reducida de vacío:
- máxima
- modo de valoración:
- HRLD.
\newpage
Se procede a pesar por lo menos 100 mg de la
substancia de ensayo, sobre una hoja de carta. Con una hoja de
carta adicional, se procede a triturar todos los aglomerados más
grandes. La materia en forma de polvo, se espolvorea, a
continuación, sobre la mitad delantera de los canales de oscilación
(a partir de aproximadamente 1 cm del borde delantero), distribuida
de una forma fina. A partir del inicio de la medición, la frecuencia
de los canales de oscilación, se varía desde un porcentaje de
aproximadamente un 40% hasta un porcentaje de aproximadamente un
100% (hacia el final de la medición). El transcurso de tiempo en el
que, respectivamente, se procede a aprovisionar el producto,
alcanza un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 10 a
15 segundos.
\vskip1.000000\baselineskip
La manipulación del aparato, acontece en
concordancia con las instrucciones de servicio del fabricante
- Dispositivo de medición:
- Espectrómetro de difracción láser HELOS, (Sympa Tec)
- Unidad de dispersión:
- Dispositivo de dispersión RODOS con embudo de aspiración (Sympa Tec)
- Cantidad de muestra:
- 50 mg - 400 mg
- Aprovisionamiento del producto:
- \\[2.5mm]{}\hskip1cm Vibrador con canales de oscilación, firma Sympatec
- Frecuencia de los canales de vibración:
- \\[2.5mm]{}\hskip0.5cm 40 a 100%, creciente
- Duración del aprovisionamiento del producto:
- \\[2.5mm]{}\hskip0,5cm de 1 a 25 seg. (en caso de 200 mg)
- Distancia focal:
- 100 mm (escala de medida: 0,9 - 175 \mum)
- Tiempo de medición:
- aprox. 15 seg.(en el caso de 200 mg)
- Tiempo de ciclo:
- 20 minutos
- Situación de inicio/paro:
- 1% en el canal 28
- Gas de dispersión:
- aire a presión
- Presión:
- 3 bar
- Presión reducida de vacío:
- máxima
- modo de valoración:
- HRLD.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede a pesar aproximadamente 200 mg de la
substancia de ensayo, sobre una hoja de carta. Con una hoja de
carta adicional, se procede a triturar todos los aglomerados más
grandes. La materia en forma de polvo, se espolvorea, a
continuación, sobre la mitad delantera de los canales de oscilación
(a partir de aproximadamente 1 cm del borde delantero), distribuida
de una forma fina. A partir del inicio de la medición, la frecuencia
de los canales de oscilación, se varía desde un porcentaje de
aproximadamente un 40% hasta un porcentaje de aproximadamente un
100% (hacia el final de la medición). El abastecimiento de la
muestra, deber ser lo más continuo que sea posible. La cantidad de
producto, no debe no obstante ser demasiado grande, con objeto de
que, con ello, se obtenga una dispersión suficiente. El transcurso
de tiempo en el que, respectivamente, se procede a aprovisionar el
producto, alcanza, para 200 mg, un valor comprendido dentro de unos
márgenes que van de 10 a 15 segundos.
\newpage
La manipulación del aparato, acontece en
concordancia con las instrucciones de servicio del fabricante
- Dispositivo de medición:
- Espectrómetro de difracción láser HELOS, (Sympa Tec)
- Unidad de dispersión:
- Dispositivo de dispersión RODOS con embudo de aspiración (Sympa Tec)
- Cantidad de muestra:
- 500 mg
- Aprovisionamiento del producto:
- \\[2.5mm]{}\hskip1cm Vibrador con canales de oscilación, firma Sympatec
- Frecuencia de los canales de vibración:
- \\[2.5mm]{}\hskip0.5cm 18 a 100%, creciente
- Distancia focal (1):
- 200 mm (escala de medida: 1,8 - 350 \mum)
- Distancia focal (2):
- 500 mm (escala de medida: 4,5 - 875 \mum)
- Tiempo de medición/tiempo de espera:
- {}\hskip0.5cm 10 segundos
- Tiempo de ciclo:
- 10 minutos
- Situación de inicio/paro:
- 1% en el canal 19
- Presión:
- 3 bar
- Presión reducida de vacío:
- máxima
- modo de valoración:
- HRLD.
Se procede a pesar aproximadamente 500 mg de la
substancia de ensayo, sobre una hoja de carta. Con una hoja de
carta adicional, se procede a triturar todos los aglomerados más
grandes. La materia en forma de polvo, se conduce al embudo de los
canales de oscilación. Se ajusta un distanciamiento de 1,2 a 1,4 mm,
entre los canales de distribución y el embudo. A partir del inicio
de la medición, se procede a aumentar el ajuste de la amplitud de
los canales de oscilación, de un 0 a un 40%, hasta que se ajusta un
flujo de producto continuo. A continuación de ello, se procede a
reducir, hasta aproximadamente un 18%. Hacia el final de la
medición, la amplitud, se aumenta a un valor del 100%.
Para la fabricación de las materias en forma de
polvo, de inhalación, en concordancia con la presente invención,
pueden encontrar aplicación, por ejemplo, las siguientes máquinas y
dispositivo:
Diosna, tipo P 1010; fabricante: Firma Dierks
und Söhne, D-49009, Osnabrück.
Mezclador de rueda giratoria 200 L; tipo:
DFW80N-4; fabricante: Firma Engelsmann,
D-67059 Ludwishafen.
Quadro Comil; tipo: 197-S;
fabricante: Firma Joisten & Kettenbaum, D-51429
Bergirsch-Gladbach.
Alimentador "KtronSoder"; tipo T20, ó
respectivamente, tipo T35; Fabricante: Firma K-Tron
Soder GmBH, D 6460 Gelnhausen.
Alimentador Gericke; tipo GMD60/2; fabricante:
Firma Gericke GmbH, D 78239 Rielasingen.
La realización del primer paso o etapa descrito
1.1, para la preparación de una mezcla de productos auxiliares,
puede también eventualmente omitirse. En el caso en que se pretenda
un mezcla de materias en forma de polvo, la cual, junto a la
materia activa, contenga únicamente una distribución gruesa y
homogénea del tamaño de partícula, puede procesarse directamente
según la etapa 1.2.
Como componente de producto auxiliar más grueso,
se aplican 31,82 kg de lactasa monohidratada, para efectos de
inhalación (200 M). Como componente de producto auxiliar más fino,
se aplican 1,68 kg de lactosa monohidratada (5 \mum). En los 33,5
kg de mezcla de productos auxiliares obtenidos a partir de éstos, la
proporción del componente de producto auxiliar más fino, alcanza un
porcentaje correspondiente a un 5%.
Se procede a colocar, a través de un granulador
de tamizado con un anchura de paso de malla de 0,5 mm, en un
recipiente de mezcla apropiado, una cantidad de lactosa
monohidratada, correspondiente a una cantidad comprendida dentro de
unos márgenes que van desde aproximadamente 0,8 hasta
aproximadamente 1,2 kg, para los propósitos de inhalación (200 M).
A continuación, se procede a tamizar, de forma alternada, por capas,
lactosa monohidratada (5 \mum), en porciones, de un tamaño
comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente
0,05 hasta aproximadamente 0,07 kg, y lactosa monohidratada para
propósitos de inhalación (200 M), en porciones, de un tamaño
comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente
0,8 hasta aproximadamente 1,2 kg. La lactosa monohidratada para
propósitos de inhalación (200 M) y la lactosa monohidratada (5
\mum), se añaden, en 31 y, respectivamente 30 capas (tolerancia:
\pm 6 capas)
Los ingredientes tamizados, se mezclan, a
continuación, con un mezclador de caída libre (mezcla: 900
revoluciones por minuto).
Para la fabricación de la mezcla final, se
utilizan 32,87 kg de la mezcla de productos auxiliares (1.1) y 0,13
kg de bromuro de tiotropio monohidratado, micronizado. En los 33,0
kg de materia en forma de polvo, de inhalación, obtenida a partir
de éstos, la proporción de materia activa, asciende a un porcentaje
del 0,4%.
En un mezclador forzado apropiado, se colocan 32
kg de la mezcla de productos auxiliares obtenida en concordancia
con la etapa 1.1. Se procede a poner en marcha el mezclador forzado
y se conecta el triturador. Al lecho de producto auxiliar en forma
de polvo, mantenido en movimiento, se le añaden, a través de un
dispositivo de impulsión apropiado, 0,13 kg de bromuro de tiotropio
monohidratado, lentamente y de una forma continua. La primera
materia correspondiente al fármaco, puede aportarse adicionalmente,
según necesidades, a través de un granulador de tamizado
apropiado, con un tamiz de una amplitud de paso de malla, de 0,5 mm.
A continuación, se procede a suministrar el resto de la mezcla de
productos auxiliares al mezclador forzado, a través del dispositivo
de impulsión y, eventualmente y dado el caso, el granulador de
tamizado. Después del suministro de los ingredientes de la mezcla,
se procede a seguir mezclando durante un transcurso de tiempo
adicional de 2 minutos. En el caso de aparición de incrustaciones
en las paredes del mezclador, éstas se arrancan mediante una
rascador o rasqueta. A continuación, se vuelve a mezclar, durante un
transcurso de tiempo de 2 minutos.
Con la mezcla obtenida según el ejemplo 1, se
obtienen cápsulas de inhalación (inhaladoras) de la siguiente
composición:
La materia en forma de polvo, de inhalación,
necesaria para la fabricación de la cápsula, se obtuvo de una forma
análoga a la del ejemplo 1.
La materia en forma de polvo, de inhalación,
necesaria para la fabricación de la cápsula, se obtuvo de una forma
análoga a la del ejemplo 1.
Claims (3)
1. Procedimiento para la fabricación de mezclas
de materias en polvo, para la inhalación, caracterizado por
el hecho de que se procede a dosificar la substancia con la
distribución del tamaño de partícula más reducida, de una forma
continua, a un lecho de materia en forma de polvo, mantenido en
movimiento, de la substancia con la distribución del tamaño de
partícula más grande, mediante un dispositivo de impulsión
apropiado, para lo cual, la mezcla, se realiza por mediación de un
mezclador forzado y, el lecho de materia en forma de polvo
mantenido en movimiento, se revuelve mediante un vibrador, en donde,
la substancia con la reducida distribución del tamaño de partícula,
constituye una materia activa con un tamaño medio de partícula que
se encuentra comprendido dentro de unos márgenes que va de 0,5 a 10
\mum, y la substancia con la distribución del tamaño de partícula
más grande, constituye un producto o materia auxiliar o adyuvante
con un tamaño medio de partícula comprendido dentro de unos
márgenes que van de 10 a 100 \mum, y en donde, el contenido de la
substancia con la distribución del tamaño de partícula más
reducida, asciende a un porcentaje menor del 5%, en peso.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que, la adición de los dos
componentes de la mezcla de materias en forma de polvo, acontece a
través de un dispositivo apropiado de tamizado.
3. Procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado por el hecho de que se
obtienen mezclas de materias en forma de polvo, para la inhalación,
en las cuales, la substancia con la distribución del tamaño de
partícula más reducida, se elige de entre el grupo consistente en
betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides y agonistas de
dopamina.
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