ES2295205T3 - Procedimiento para el analisis de muestras de heces para finalidades de diagnostico. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para el análisis de una muestra de heces con finalidades de diagnóstico de una infección producida por H. pylori, que comprende las etapas: a) puesta en contacto de la muestra con una solución, que presenta un pH en el intervalo comprendido entre 7, 0 y 8, 0, que contiene al menos una substancia tampón elegida entre el PBS, el tampón de glicina (glicina 0, 1 M, NaCl 140 mM), el HEPES (el ácido [4-(2-hidroxietil)-piperazino]-etanosulfónico) y el MOPS (el ácido 3-morfolino-1-propanosulfónico); el detergente zwitteriónico Chaps (el 1-propanosulfonato de 3-[(3-cloroamidopropil)-dimetilamonio]) en una concentración desde un 0, 01 hasta un 1, 5 % (v/v), de manera preferente en un intervalo comprendido entre un 0, 05 y un 0, 3 % (v/v), de forma muy especialmente en un intervalo comprendido entre un 0, 1 y un 0, 15 % (v/v), y un reactivo de bloqueo de suero de ratón en una concentración comprendida entre un 0, 05 y un 5 %, de manera preferente en un intervalo comprendido entre un 0, 1y un 1 %, de forma muy especialmente preferente comprendido entre un 0, 4 y un 0, 6 %, en caso dado sulfato de gentamicina y/o Proclin(r) 300 como agentes estabilizantes, y, en caso dado, un formador de complejos, de manera preferente elegido entre el EDTA y el EGTA, de forma especialmente preferente el EDTA, de manera preferente en una concentración de 1 mM; b) realización del inmunoensayo con la muestra tratada tras la etapa a), y c) captación de una señal de medida que se obtiene en el ámbito del inmunoensayo.
Description
Procedimiento para el análisis de muestras de
heces para finalidades de diagnóstico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para el análisis de una muestra de heces para
finalidades de diagnóstico.
Las muestras de heces se ensayan en el ámbito
del diagnóstico, de manera rutinaria, con respecto a la presencia
de bacterias, de virus, de parásitos y de otros organismos. Con los
ensayos inmunológicos pueden detectarse, por ejemplo, antígenos de
los organismos correspondientes. Tales procedimientos de detección
para diagnóstico comprenden en este caso la toma de muestras de
heces, usualmente algunas etapas para la preparación de las
muestras de heces así como el procedimiento de ensayo inmunológico
propiamente dicho, en el cual se detecta la presencia o la ausencia
de los agen-
tes a ser detectados, por ejemplo un antígeno, por medio de una reacción, por ejemplo de una reacción de coloración.
tes a ser detectados, por ejemplo un antígeno, por medio de una reacción, por ejemplo de una reacción de coloración.
En contra de lo que ocurre en el caso de las
técnicas invasivas tales como, por ejemplo, la endoscopia y la
biopsia, que constituyen una carga para el organismo, en la mayoría
de los casos y que, frecuentemente, están relacionadas también con
un elevado coste de instalación así como con un riesgo de perjuicio
para la salud, las técnicas no invasivas, tales como las tomas de
muestras de heces y los análisis subsiguientes, representan una
simple posibilidad de detectar ya organismos que colonicen el
aparato digestivo.
El empleo de procedimientos de ensayo
inmunológicos para el análisis de muestras de heces presenta
dificultades sin embargo por varios motivos: la manipulación de
muestras de heces es desagradable, la preparación de las muestras
de heces es costosa, compleja y requiere mucho tiempo. Para poder
emplear las muestras de heces en un procedimiento de ensayo
inmunológico, éstas tienen que liberarse como paso previo de las
impurezas perjudiciales para los procedimientos de ensayo. De
manera usual, la preparación de las muestras de heces abarca por lo
tanto varias etapas tales como, por ejemplo, la dilución, la
centrifugación o la filtración.
En la publicación US 5,198,365 se describe, por
ejemplo, un método para la preparación de heces mediante la dilución
de las muestras en un factor comprendido entre 10 y 100. Sin
embargo, una dilución de las muestras de este tipo tiene un efecto
negativo sobre la sensibilidad del ensayo y sobre los tiempos de
incubación durante la realización del ensayo. Se ha descrito por los
autores Vellacott et al. (Lancet 32 (1): 249 (1981))
un ensayo inmunológico para la detección de sangre oculta en las
heces, según el cual se requiere una etapa de centrifugación para la
preparación de las muestras. Los autores Hasan et al. (J.
Clin. Micro. 32,: 249 (1994)) describen un ensayo de
inmunodiagnóstico para la detección de Vibrio cholera en
muestras clínicas. En este procedimiento tiene que prepararse la
muestra previamente a través de un filtro independiente.
Por lo tanto, en el estado de la técnica se han
descrito procedimientos para el diagnóstico, por ejemplo de
Entamoeba histolytica (Haque (1993), J. Infect. Dis. 167:
247-9), Escherichia coli enterohemorrágico
(EHEC; Park (1996), J. Clin. Microbiol. 34:
988-990), partículas similares a los torovirus
(Koopmans (1993), J. Clin. Microbiol. 31: 2738-2744)
o, Taenia saginata (Machnicka (1996), Appl. Parasitol.
37:106-110) en las heces.
En la publicación US 5,932,430 se divulga un
procedimiento para la determinación de H. pylori en muestras
de heces mediante el empleo de un tampón para las muestras con
detergentes no iónicos (Tween 20, Triton X-100),
PBS como substancia tampón y diversos reactivos de bloqueo (BSA,
suero de ternera fetal). La publicación US 5,552,294 divulga, a su
vez, un procedimiento para la determinación de, al menos, un factor
asociado con la virulencia (VAF) en muestras de heces mediante el
empleo de una solución que libera VAF, que contiene substancias
tensioactivas (CHAPS, Tween 20, etc.).
Estos procedimientos tienen en común el que
deben realizarse una o varias etapas independientes del
procedimiento, como paso previo a la preparación de las muestras
para el ensayo propiamente dicho. La preparación de las muestras se
lleva a cabo, por regla general, mediante suspensión de la muestra
de heces en un tampón en suspensión adecuado. La composición de
este tampón tiene un gran efecto sobre la sensibilidad y sobre la
especificidad del ensayo. Frecuentemente se revela como
especialmente problemático la exclusión de la detección de muestras
con falso positivo. La detección de muestras con falso positivo
depende, de manera esencial, de la composición de los componentes
del tampón para las muestras. Del mismo modo, el contenido en
proteínas de las muestras influye sobre la viscosidad de la
suspensión de las muestras y tiene por lo tanto un efecto sobre el
comportamiento a la fluencia de la suspensión de las muestras.
La preparación de las muestras debería
optimizarse desde los siguientes puntos de vista: elevada
posibilidad de reproducción, elevada sensibilidad y elevada
especificidad así como una baja viscosidad.
La presente invención tenía como problema
industrial proporcionar un procedimiento tan simple como fuera
posible para el análisis de muestras de heces con finalidades de
diagnóstico. El procedimiento debería garantizar un tratamiento de
las muestras tan sencillo como fuera posible al mismo tiempo que
garantizase una elevada sensibilidad, una elevada especificidad y
una elevada posibilidad de reproducción de los resultados
obtenidos.
El problema se resuelve, de conformidad con la
invención, por medio de un procedimiento para el análisis de
muestras de heces según la reivindicación 1.
En este caso la substancia tampón se elige entre
el PBS, el tampón de glicina (glicina 0,1 M, NaCl 140 mM), el HEPES
(el ácido
[4-(2-hidroxietil)-piperazino]-etanosulfónico),
el MOPS (el ácido
3-morfolino-1-propanosulfónico),
siendo especialmente preferente el PBS.
El pH de la solución se encuentra en el
intervalo comprendido entre 7,0 y 8,0, de manera preferente
comprendido entre 7,2 y 7,7, obteniéndose resultados óptimos en el
caso de la detección de H. pylori a un pH desde 7,3 hasta
7,5.
El detergente es, en este caso, el detergente
zwitteriónico Chaps (1-propanosulfonato de
3-[(3-cloroamidopropil)-di-metilamonio]).
Los detergentes son imprescindibles para la
digestión del material de la muestra. Éstos liberan estructuras
antígenas (epitopos) en el caso de una detección inmunológica, para
posibilitar, de este modo, un enlace del anticuerpo empleado con el
antígeno que debe ser detectado. De manera usual se emplean
detergentes no iónicos tales como Triton®, Tween®, etc. Sin
embargo, se ha observado, sorprendentemente, en el ámbito de la
presente invención, que el empleo del detergente zwitteriónico
tiene ventajas esenciales frente al empleo de los detergentes no
iónicos puesto que, entre otras cosas, se reduce considerablemente
la detección de muestras con falso positivo cuando se utiliza el
detergente zwitteriónico. El tándem detergente/Chaps ofrece, frente
a otros detergentes, tales como por ejemplo Triton® o Tween®, otras
ventajas: el Chaps presenta, frente a estos detergentes, menores
propiedades desnaturalizantes (Hjelmeland; US 4,372,888). De este
modo, las proteínas de la superficie permanecen esencialmente en
forma de complejos intactos en la membrana durante la digestión
(durante la preparación de las muestras). Las proteínas de la
superficie se fragmentan y se desnaturalizan en menos cuantía. De
este modo, se aumenta la probabilidad de obtener epitopos antígenos
durante la digestión, que sean suficientes para una detección
inmunológica. De manera especial, en el caso de la detección
inmunológica en material de muestra, que haya pasado a través del
aparato digestivo, puede estar presente ya un elevado grado de
fragmentación del material de la muestra debido a la degradación
enzimática del antígeno. Por lo tanto, es extraordinariamente
deseable que el contenido de los epitopos residuales, remanentes,
sea lo más eficaz posible.
En este caso, se presenta el detergente en una
concentración comprendida entre un 0,01 y un 1,5% (v/v), de manera
preferente en una concentración comprendida entre un 0,05 y un 0,3%
(v/v) y, de forma muy especialmente preferente, en una
concentración comprendida entre un 0,1 y un 0,15% (v/v).
El reactivo de bloqueo, contenido en la solución
empleada, es suero de ratón. El suero de ratón es especialmente
ventajoso cuando se lleve a cabo un inmunoensayo, en el cual se
utilicen anticuerpos de ratón para la detección de un antígeno. Se
ha revelado como especialmente ventajoso el empleo de suero de la
misma especie que los anticuerpos empleados para la detección
(suero de ratón en combinación con anticuerpos de ratón) para el
bloqueo de enlaces no específicos puesto que los enlaces no
específicos potenciales pueden ser saturados/bloqueados
prácticamente por completo por medio del suero de la misma especie.
A su vez l mayor saturación de los enlaces no específicos aumenta
la sensibilidad/especificidad de la detección.
En este caso, el reactivo de bloqueo se
encuentra en una concentración comprendida entre un 0,05 y un 5%,
de manera preferente en un intervalo comprendido entre un 0,1 y un
1%, de forma muy especialmente preferente en un intervalo
comprendido entre un 0,4 y un 0,6% en la solución. Las indicaciones
en porcentaje de la concentración deben entenderse como "%
(v/v)" para el reactivo líquido de bloqueo del suero de
ratón.
Las soluciones tradicionales para la preparación
de las muestras presentan, frecuentemente, un contenido muy elevado
en suero. Frecuentemente se emplean concentraciones de hasta un 50%
de suero inclusive. El elevado contenido en suero provoca, sin
embargo, una elevada viscosidad de las muestras preparadas y
dificulta, por lo tanto, su manipulación. Este problema no se
presenta en el caso de la solución empleada: el contenido en suero
en la solución es más bajo que en las soluciones tradicionales para
la preparación de las muestras. De este modo se reduce la
viscosidad de las muestras preparadas, lo cual es especialmente
ventajoso para la manipulación durante la preparación de las
muestras. El comportamiento a la fluencia se mejora claramente, con
lo cual el tampón de la muestra es especialmente adecuado para el
empleo en el ensayo ELISA o en ensayos por inmunocromatografía
(tiras de ensayos). De manera especial, en el caso de las
aplicaciones en una tira de ensayo, una baja viscosidad conduce a
un comportamiento a la elución mejorado y posibilita un caudal mayor
de la muestra por unidad de tiempo. Mediante el empleo de sueros de
la misma especie que la de los anticuerpos de detección, suero de
ratón en combinación con anticuerpos de ratón, puede reducirse,
además, el contenido en suero en el tampón del conjugado.
En una forma preferente de realización, la
solución empleada en el procedimiento, de conformidad con la
invención, contiene otros aditivos tales como agentes
estabilizantes de las muestras. Estos agentes sirven esencialmente
para que las muestras sean todavía adecuadas para la realización de
las reacciones de detección inmunológicas después de un
almacenamiento prolongado y para que no suministren resultados
falseados. A estos agentes estabilizantes pertenecen, entre otros,
el fenol y los antibióticos, tales como por ejemplo el sulfato de
gentamicina y la Proclin® 300.
Del mismo modo, la solución empleada es
especialmente ventajosa puesto que puede ser empleada como tampón
de base tanto para el conjugado (anticuerpo de detección marcado)
así como también para los controles positivos y negativos, con lo
cual se posibilita una clara simplificación del procedimiento de
ensayo.
En otra forma preferente de realización, la
solución empleada en el procedimiento, de conformidad con la
invención, contiene, adicionalmente, un formador de complejos para
los iones metálicos, de manera preferente el EDTA o el EGTA. El
EDTA es especialmente preferente. De manera preferente el formador
de complejos está presente en una concentración de 1 mM en la
solución.
En el procedimiento, de conformidad con la
invención, para el análisis de una muestra de heces para el
diagnóstico de una infección producida por H. pylori se pone
en contacto la muestra con la solución. En este caso la muestra se
suspende, por regla general, en la solución. Tras una distribución
de la muestra en la solución, tan homogénea como sea posible, ésta
se somete a un inmunoensayo y, una vez realizado en inmunoensayo se
recoge la señal de medida generada. Como paso previo al
inmunoensayo pueden eliminarse los componentes de la muestra en
forma de partículas mediante centrifugación o filtración.
En una forma preferente de realización se
llevará a cabo el inmunoensayo en forma del ensayo ELISA. En este
caso, se dispone la muestra suspendida en un recipiente, que
contenga un reactivo específico del antígeno. De manera preferente
se formará, en el ámbito de este ensayo ELISA, un complejo sándwich
constituido por el antígeno a ser detectado y por los anticuerpos
específicos del antígeno. En una forma de realización alternativa
se dispone la muestra suspendida en una tira filtrante, que contenga
ya sobre zonas determinadas de antemano los reactivos
correspondientes para la detección. La realización del inmunoensayo
sobre un filtro tiene la ventaja de que se separan los componentes
no deseados, en forma de partículas, de la muestra y el antígeno
interesante como paso previo a su detección. Para mejorar la
separación puede disponerse aguas arriba adicionalmente un
filtro.
Los ejemplos siguientes explican la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el ensayo se dispuso de muestras de heces
de pacientes procedentes de diez clínicas diferentes o de consultas
gastroenterológicas, que hayan sido diagnosticadas como negativas al
H. pylori (G0) o como positivas al H. pylori
(G4) por medio de ensayo de respiración de urea ^{13}C y/o por
medio de ensayos histológicos de biopsias de estómago.
El recubrimiento de las placas ELISA (MaxiSorb
Lock well; Nunc) se llevó a cabo durante la noche a 2 hasta 8ºC con
100 \mul de una solución mAK (2,0 \mug de HP25,2m/2H10 (Connex,
Martinsried) por ml de tampón de carbonato, 0,1 M, pH 9,5). Las
placas de ELISA recubiertas de esta manera se lavaron 2x con PBS.
Para el bloqueo de los puntos de enlace libres se añadieron 200
\mul de tampón de bloqueo (0,3% (p/v) de BSA; 20% (p/v) de
Sorbitol en PBS) por cada pocillo y se incubaron durante la noche a
2-8ºC. Las placas saturadas se sometieron a
aspiración, se secaron durante la noche a 28ºC en el armario para el
secado con ventilación de aire y a continuación se almacenaron
a
2-8ºC.
2-8ºC.
Las heces de los pacientes se suspendieron 1:5
(0,1 g de muestra de heces + 500 \mul de tampón de muestra) en la
solución empleada en el procedimiento de conformidad con la
invención (PBS 75 mM + 0,5% de suero de ratón + EDTA 1 mM + 0,05%
de Proclin® 300 + 50 \mug/ml de sulfato de gentamicina + fenol 10
mM + 0,1% (v/v) de Chaps) durante aproximadamente 30 segundos
(Vortex) y a continuación se centrifugaron durante 5 minutos a
5.000 g. Se dispusieron sobre la placa 50 \mul del sobrenadante
por pocillo (determinación doble a triple).
A continuación, se añadieron directamente a la
suspensión de las heces 50 \mul del anticuerpo
HP25,2m/2H10-POD (Connex, Martinsried), marcado con
POD, diluido en el tampón de la muestra. Las placas se incubaron
durante 1 hora a temperatura ambiente en el dispositivo para la
aplicación de trepidaciones (etapas 4-5).
Al cabo de cuatro lavados con tampón de lavado
(PBS 75 mM, 0,25% (v/v) de Tween®) se añadió el substrato de
peroxidasa TMB (substrato de un componente de Neogen) (100
\mul/pocillo). Al cabo de 10 minutos se detuvo la reacción
enzimática mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (100
\mul/pocillo). La medición subsiguiente de la intensidad del
color se llevó a cabo a 450 nm frente a la longitud de onda de
referencia de 630 nm.
\newpage
La tabla 1 muestra la comparación entre diversas
soluciones por medio de las muestras elegidas, que se han revelado
como especialmente difíciles en la detección.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados: PBS 75 mM + 0,5% de suero de
ratón + EDTA 1 mM + 0,05% (p/v) de Proclin® 300 + 30 \mug/ml de
sulfato de gentamicina + 0,1% (v/v) de Chaps muestra la mejor
relación señal/fondo entre los 3 tampones ensayados.
Resultados: la tabla muestra que la
adición de Chaps (0,1-0,25% (v/v)) genera una
relación positiva G0/G4-señal.
Claims (3)
1. Procedimiento para el análisis de una muestra
de heces con finalidades de diagnóstico de una infección producida
por H. pylori, que comprende las etapas:
- a)
- puesta en contacto de la muestra con una solución, que presenta un pH en el intervalo comprendido entre 7,0 y 8,0, que contiene
- al menos una substancia tampón elegida entre el PBS, el tampón de glicina (glicina 0,1 M, NaCl 140 mM), el HEPES (el ácido [4-(2-hidroxietil)-piperazino]-etanosulfónico) y el MOPS (el ácido 3-morfolino-1-propanosulfónico);
- el detergente zwitteriónico Chaps (el 1-propanosulfonato de 3-[(3-cloroamidopropil)-dimetilamonio]) en una concentración desde un 0,01 hasta un 1,5% (v/v), de manera preferente en un intervalo comprendido entre un 0,05 y un 0,3% (v/v), de forma muy especialmente en un intervalo comprendido entre un 0,1 y un 0,15% (v/v), y
- un reactivo de bloqueo de suero de ratón en una concentración comprendida entre un 0,05 y un 5%, de manera preferente en un intervalo comprendido entre un 0,1 y un 1%, de forma muy especialmente preferente comprendido entre un 0,4 y un 0,6%,
- en caso dado sulfato de gentamicina y/o Proclin^{®} 300 como agentes estabilizantes,
- y, en caso dado, un formador de complejos, de manera preferente elegido entre el EDTA y el EGTA, de forma especialmente preferente el EDTA, de manera preferente en una concentración de 1 mM;
- b)
- realización del inmunoensayo con la muestra tratada tras la etapa a),
y
- c)
- captación de una señal de medida que se obtiene en el ámbito del inmunoensayo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el inmunoensayo es el ensayo ELISA.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 o
2, caracterizado porque la muestra de heces, tratada con la
solución, se dispone sobre una tira filtrante.
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