ES2285273T3 - Inhibidores de la cisteina proteasa catepsina, y su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunitarios. - Google Patents

Inhibidores de la cisteina proteasa catepsina, y su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunitarios. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): R1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; R2 es independientemente arilo, heteroarilo o un grupo alquilo C1-6-R9, CO(alquilo C1-6)R9 o SO2(alquilo C1-6)R9; en los que R9 es arilo o heteroarilo; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un grupo carbonilo, un átomo O, S o N, y opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6, amino, hidroxi, CO2-alquilo C1-6, CO-alquilo C1-6, halógeno, alquil C1-6-hidroxi, NR10R11, en el que R10 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene un grupo O, S o NR1 adicional, alquil C1-6-NR12R13, en el que R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, CONR12R13, u opcionalmente sustituido con alquilo C1-6-R9, arilo, fenoxi, COarilo, COheteroarilo o un grupo heteroarilo, estando estos últimos seis grupos opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, CONR12R13, SO2NR12R13, SO2R12, trifluorometilo, NHSO2R12, NHCOR12, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquil C1-6-NR10R11, SR12 o NR10R11; Het es un anillo heteroarílico elegido de piridina, pirimidina, pirazina, piridazina o triazina, y opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, CONR12R13, SO2NR12R13, SO2R12, trifluorometilo, NHSO2R12, NHCOR12, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, SR12 o NR10R11; R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; R4 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, aril-alquilo C1-5 o heteroaril-alquilo C1-5, estando estos últimos tres grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, amino, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, SR12 o NR10R11; R5 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; R6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; R8 es independientemente hidrógeno, aril, heteroarilo o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo, heteroarilo, halógeno, amino, hidroxi, carboxi, CONR12R13, SO2NR12R13, SO2R12, NHSO2R12, NHCOR12, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, SR12 o NR10R11; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Inhibidores de la cisteína proteasa catepsina, y su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunitarios.
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones para tratar enfermedades asociadas con la actividad de cisteína proteasas. Los compuestos son inhibidores reversibles de las cisteína proteasas S, K, F, L y B. Son de particular interés las enfermedades asociadas con Catepsina S. Además, esta invención también describe procedimientos para la preparación de tales inhibidores.
Antecedentes de la invención
La Catepsina S es un miembro de la superfamilia de papaínas de cisteína proteasas, que también engloba a las Catepsinas B, H, L, O y K. La Catepsina S desempeña un papel clave en el procesamiento de la cadena invariante en los complejos de MHC de clase II, permitiendo que el complejo se asocie con péptidos antigénicos. Los complejos de MHC de clase II se transportan entonces a la superficie de la célula para la presentación a células efectoras, tales como células T. El proceso de la presentación del antígeno es una etapa fundamental en el inicio de la respuesta inmunitaria. A este respecto, los inhibidores de Catepsina S podrían ser agentes útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunitarios, tales como, pero sin limitarse a, asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y enfermedad de Crohn. La Catepsina S también se ha visto implicada en una variedad de otras enfermedades que implican la proteolisis extracelular, tales como el desarrollo de enfisema en COPD a través de la degradación de elastina, y en la enfermedad de Alzheimer.
Se ha demostrado que otras catepsinas, principalmente K y L, degradan el colágeno óseo y otras proteínas de la matriz ósea. Es de esperar que los inhibidores de estas cisteína proteasas sean útiles en el tratamiento de enfermedades que impliquen la resorción ósea, tal como osteoporosis. El documento WO 02/069901 describe una serie de compuestos que tienen actividad inhibidora de catepsina.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
R^{1} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}
R^{2} es independientemente arilo, heteroarilo o un grupo alquilo C_{1-6}-R^{9}, CO(alquilo C_{1-6})R^{9} o SO_{2}(alquilo C_{1-6})R^{9}; en los que R^{9} es arilo o heteroarilo
o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un grupo carbonilo, un átomo O, S o N, y opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}, amino, hidroxi, CO_{2}-alquilo C_{1-6}, CO-alquilo C_{1-6}, halógeno, alquil C_{1-6}-hidroxi, NR^{10}R^{11}, en el que R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene un grupo O, S o NR^{1} adicional, alquil C_{1-6}-NR^{12}R^{13}, en el que R^{12} y R^{13} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, CONR^{12}R^{13}, u opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}-R^{9}, arilo, fenoxi, COarilo, COheteroarilo o un grupo heteroarilo, estando estos últimos seis grupos opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, CONR^{12}R^{13}, SO_{2}NR^{12}R^{13}, SO_{2}R^{12}, trifluorometilo, NHSO_{2}R^{12}, NHCOR^{12}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-NR^{10}R^{11}, SR^{12} o NR^{10}R^{11};
Het es un anillo heteroarílico elegido de piridina, pirimidina, pirazina, piridazina o triazina, y opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, CONR^{12}R^{13}, SO_{2}NR^{12}R^{13}, SO_{2}R^{12}, trifluorometilo, NHSO_{2}R^{12}, NHCOR^{12}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{12} o NR^{10}R^{11};
R^{3} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6};
R^{4} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, aril-alquilo C_{1-5} o heteroaril-alquilo C_{1-5}, estando estos últimos tres grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, amino, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{12} o NR^{10}R^{11};
R^{5} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6};
R^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6};
R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6};
R^{8} es independientemente hidrógeno, aril, heteroarilo o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más arilo, heteroarilo, halógeno, amino, hidroxi, carboxi, CONR^{12}R^{13}, SO_{2}NR^{12}R^{13}, SO_{2}R^{12}, NHSO_{2}R^{12}, NHCOR^{12}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{12} o NR^{10}R^{11};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. Los grupos heteroarilo incluyen anillos heterocíclicos condensados 5,6 ó 6,6, de 5 ó 6 miembros, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, S, O. Los ejemplos incluyen piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazol, imidazolilo, furilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, e indolilo.
Los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, CONR^{12}R^{13}, SO_{2}NR^{12}R^{13}, SO_{2}R^{12}, trifluorometilo, NHSO_{2}R^{12}, NHCOR^{12}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-NR^{10}R^{11}, SR^{12} o NR^{10}R^{11}.
Algunos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención engloba todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I), y sus mezclas, incluyendo racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.
Preferiblemente, R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, más preferiblemente metilo, y R^{2} es CH_{2}R^{9} o CH_{2}CH_{2}R^{9}, en los que R^{9} es fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos y opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}. Más preferiblemente, R^{2} es CH_{2}R^{9} o CH_{2}CH_{2}R^{9}, en los que R^{9} es fenilo, piridilo u oxazol sustituido con metilo.
Alternativamente, R^{1} y R^{2} forman un anillo de piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, o tiomorfolina opcionalmente sustituido con CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OH, hidroxi, CONH_{2}, fenilo, fenoxi, C(O)-furilo, estando estos últimos tres grupos opcionalmente sustituidos con halógeno, en particular cloro.
Preferiblemente, Het es un anillo pirimidina.
Preferiblemente, R^{3} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{4} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{5} es alquilo C_{1-6}, más preferiblemente iso-butilo, o R^{5} es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}.
Preferiblemente, R^{6} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{7} y R^{8} son ambos hidrógeno.
Compuestos preferidos de la invención incluyen:
N\sim1\sim-[Ciano(2-metoxifenil)metil]-N\sim2\sim-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-leucinamida,
N\sim1\sim-[Ciano(2-metoxifenil)metil]-N\sim2\sim-(2-piperazin-1-ilpirimidin-4-il)-L-leucinamida,
N-[Ciano(2-metoxifenil)metil]-N-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-fenilalaninamida,
N\sim1\sim-[Ciano(2-metoxifenil)metil]-3-ciclohexil-N\sim2\sim-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-alaninamida,
N-[2-(Bencilamino)pirimidin-4-il]-N-(cianometi)-L-fenilalaninamida,
N-{2-[Bencil(metil)amino]pirimidin-4-il}-N-(cianometil)-L-fenilalaninamida,
N-{2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-N-(cianometil)-L-fenilalaninamida,
N\sim2\sim-[2-(Bencilamino)pirimidin-4-il]-N\sim1\sim-(cianometil)-3-ciclohexil-L-alaninamida,
N\sim2\sim-{2-[Bencil(metil)amino]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-3-ciclohexil-L-alaninamida
N\sim2\sim-{2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-3-ciclohexil-L-alaninamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-(4-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim[2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[metil(piridin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}-L-leucinamida,
N\sim2\sim-{2-[Bencil(metil)amino]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida,
N\sim2\sim-{2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida,
N\sim2\sim-{2-[4-(5-Cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[metil(tien-3-ilmetil)amino]-pirimidin-4-il}-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-(2-tiomorfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]pirimidin-4-il}-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]pirimidin-4-il}-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[4-(2-furoil)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-L-leucinamida,
N\sim2\sim-{2-[3-(Aminocarbonil)piperidin-1-il]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]pirimidin-4-il}-L-leucinamida,
N\sim2\sim-[2-(4-Bencilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il]-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]pirimidin-4-il}-L-leucinamida,
N\sim2\sim-{2-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(4-fenoxipiperidin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(3-fenilpirrolidin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-(2-{metil[(3-metilisoxazol-5-il)metil]amino}pirimidin-4-il)-L-leucinamida,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende:
(i)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II)
2
en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo, un grupo haluro, sulfuro, sulfóxido o sulfona), preferiblemente el sulfuro se oxida a un grupo sulfóxido o sulfona antes de la sustitución.
Se puede usar un agente oxidante tal como un perácido, por ejemplo ácido meta-cloroperbenzoico, en diclorometano, a temperatura ambiente.
L se puede sustituir por NR^{1}R^{2}, respectivamente, en el que R^{1} y R^{2} se definen en la fórmula (I).
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo dioxano, N,N-dimetilformamida, a temperatura ambiente o con calefacción, habitualmente estando presente una base, por ejemplo N,N-diisopropiletilamina.
X puede ser CN, o un grupo que se puede convertir fácilmente en un nitrilo, por ejemplo alcoxi C1-6-carbonilo, CONH_{2} o CO_{2}H
3
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III) mediante sustitución de un grupo saliente L^{1} de los compuestos de fórmula (IV).
En el que L^{1} representa un grupo saliente (por ejemplo, un grupo haluro, sulfuro, sulfóxido o sulfona), preferiblemente el sulfuro se oxida a un grupo sulfóxido o sulfona antes de la sustitución.
Se puede usar un agente oxidante tal como un perácido, por ejemplo ácido meta-cloroperbenzoico, en diclorometano, a temperatura ambiente. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo dioxano, N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente o con calefacción, habitualmente estando presente una base, por ejemplo N,N-diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de la reacción de compuestos de fórmula (V) con compuestos de fórmula (VI) usando un agente de acoplamiento apropiado, por ejemplo N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, carbonildiimidazol. Como alternativa, el ácido se puede activar mediante formación del cloruro de ácido, usando por ejemplo cloruro de oxalilo.
4
P es un grupo protector de nitrógeno, por ejemplo carbamato de terc-butilo, carbamato de bencilo, bencilo.
El compuesto de fórmula general (II) también se puede preparar a partir de la reacción de compuestos de fórmula (VII) con compuestos de fórmula (VI) usando un agente de acoplamiento apropiado, por ejemplo N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, carbonildiimidazol.
Como alternativa, el ácido se puede activar mediante formación del cloruro de ácido usando, por ejemplo, cloruro de oxalilo.
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(ii)
Hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (VIII) con compuestos de fórmula (III), o hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IX) con un compuesto de fórmula general (VI).
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Según una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un agente terapéutico.
En particular, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunitarios, tales como, pero sin limitarse a, asma, artritis reumatoide, COPD, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y dolor, tal como dolor neuropático. Preferiblemente, los compuestos de la invención se usan para tratar dolor, especialmente dolor neuropático.
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento; y el uso de un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de una cisteína proteasa en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
En particular, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de Catepsina S en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. A fin de usar un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento terapéutico de mamíferos, incluyendo a los seres humanos, en particular en la inhibición de una cisteína proteasa, normalmente se formula según la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de manera estándar para la patología que se desee tratar, por ejemplo mediante administración oral, rectal o parenteral. Para estos fines, los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones (lipídicas), polvos dispersables, supositorios, ungüentos, cremas, gotas, y disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles.
Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es aquella adecuada para la administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido o cápsula que contiene entre 100 mg y 1 g del compuesto de esta invención.
En otro aspecto, una composición farmacéutica de la invención es aquella adecuada para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular.
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de 1 mgkg^{-1} a 100 mgkg^{-1} del compuesto, preferiblemente en el intervalo de 5 mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1} de esta invención, administrándose la composición 1 a 4 veces por día. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular se puede administrar por medio de una inyección de bolo. Como alternativa, la dosis intravenosa se puede administrar mediante infusión continua durante un período de tiempo. Como alternativa, cada paciente recibirá una dosis oral diaria que es aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria, administrándose la composición 1 a 4 veces por día.
Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en lo sucesivo compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
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Para ayudar a la formulación, se pueden usar tampones, codisolventes farmacéuticamente aceptables tales como polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerina o etanol, o agentes complejantes tales como hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
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Nota:
Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1 N\sim1\sim-[Ciano(2-metoxifenil)metil]N-2\sim-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-leucinamida (i) N\sim2\sim-(terc-Butoxicarbonil)-N\sim1\sim-[ciano(2-metoxifenil)metil]-L-leucinamida
Se añadieron hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (2,9 g) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,0 g) a una disolución de 2-metoxifenilaminoacetonitrilo (2,0 g) y N-terc-butoxi-carbonil-L-leucina (2,5 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente, seguido de N,N-diisopropiletilamina (5,3 ml), y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó a vacío para dejar un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con isohexano/acetato de etilo 2:1, para dar un aceite incoloro (3,7 g).
MS: APCI(+ve) 249(M-Boc-CN+1).
(ii) N\sim1\sim-[Ciano(2-metoxifenil)metil]-L-leucinamida
El producto de la etapa (i) (3,70 g) en ácido fórmico (40 ml) se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente, después el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite amarillo (2,7 g).
MS: APCI(+ve) 276(M-Boc+1).
(iii) N\sim1\sim-[Ciano(2-metoxifenil)metil]-N\sim2\sim-(2-fluoropirimidin-4-il)-L-leucinamida
Una disolución del producto de la etapa (ii) (2,7 g) y N,N-diisopropiletilamina (1,7 ml) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió gota a gota a una disolución de 2,4-difluoropirimidina (1,15 g) en tetrahidrofurano (40 ml) y N,N-diisopropiletilamina (1,7 ml). Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche, el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite bruto que se sometió a cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/acetato de etilo 2:1, para dar un aceite incoloro (1,50 g).
MS: APCI(+ve) 372(M+1).
(iv) N\sim1\sim-[Ciano(2-metoxifenil)metil]-N\sim2\sim-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-leucinamida
El producto de la etapa (iii) 0,5 g), morfolina (0,12 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,24 ml), en tetrahidrofurano (20 ml), se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite bruto que se sometió a cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/isohexano 3:1, para dar un sólido blanco (0,4 g).
MS: APCI(+ve) 439(M+1).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 9,40 (1H, m), 9,08 (1H, m), 7,78-7,12 (5H, m), 6,10-6,08 (1H, d), 5,80 (1H, m), 4,60-4,40 (1H, m), 3,84-3,51 (11H, m), 1,80-1,20 (3H, m), 0,96-0,84 (6H, m).
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Ejemplo 2 Sal de trifluoroacetato de N\sim1\sim-[Ciano(2-metoxyfenil)metil]-N\sim2\sim-(2-piperazin-1-ilpirimidin-4-il)-L-leucinamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento en el ejemplo 1, etapa (iv), usando piperazina. MS: APCI(+ve) 438(M+1).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 8,83-8,81 (2H, m), 7,79-6,97 (5H, m), 6,09-6,02 (2H, m), 4,40 (1H, m), 3,85 (7H, bm), 3,13-3,05 (4H, m), 1,68-1,49 (3H, m), 0,94-0,84 (6H, m).
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Ejemplo 3 N-[Ciano(2-metoxifenil)metil]-N-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-fenilalaninamida (i) N-(terc-Butoxicarbonil)-N-[ciano(2-metoxifenil)metil]-L-fenilalaninamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de N-butoxicarbonil-L-fenilalanina (1,32 g), mediante el método del ejemplo 1, etapa (i). Rendimiento 2,05 g.
MS: APCI(+ve) 310 (M-Boc+1).
(ii) N-[Ciano(2-metoxifenil)metil]-N-(2-fluoropirimidin-4-il)-L-fenilalaninamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (i) (2,05 g), mediante el método del ejemplo 1, etapas (ii) y (iii). Rendimiento 0,57 g.
MS: APCI(+ve) 406 (M+1).
(iii) N-[Ciano(2-metoxifenil)metil]-N-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-fenilalaninamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (ii) (0,25 g), mediante el método del ejemplo 1, etapa (iv). Rendimiento 0,078 g.
MS: APCI(+ve) 473(M+1).
RMN: \delta (DMSO) 9,29 y 9,15 (1H, 2xd), 7,73 y 7,69 (1H, 2xd), 7,45-7,40 (2H, m), 7,33-7,17 (6H, m), 7,11 (1H, m) 7,00 (1H, m), 6,08 (1H, dd), 5,88 y 5,85 (1H, 2xd), 4,64 (1H, br s), 3,83 y 3,80 (3H, 2xs), 3,58 (4H, m), 3,47 (4H, m), 3,05-2,82 (2H, m).
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Ejemplo 4 N\sim1\sim-[Ciano(2-metoxifenil)metil]-3-ciclohexil-N\sim2\sim-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-alaninamida (i) N-(terc-Butoxicarbonil)-N-[ciano(2-metoxifenil)metil]-3-ciclohexil-L-alaninamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de N-butoxicarbonil-beta-ciclohexil-L-alanina (1,36 g), mediante el método del ejemplo 1, etapa (i). Rendimiento 1,99 g. Usado directamente en la siguiente etapa.
(ii) N\sim1\sim-[Ciano(2-metoxifenil)metil]-3-ciclohexil-N\sim2\sim-(2-fluoropirimidin-4-il)-L-alaninamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (i) (1,99 g), mediante el método del ejemplo 1, etapas (ii) y (iii). Rendimiento 0,12 g.
MS: APCI(+ve) 412 (M+1).
(iii) N\sim1\sim-[Ciano(2-metoxyfenil)metil]-3-ciclohexil-N-2-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-alaninamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (ii) (0,12 g), mediante el método del ejemplo 1, etapa (iv). Rendimiento 0,087 g.
MS: APCI(+ve) 479 (M+1).
RMN: \delta (DMSO) 9,18 y 9,06 (1H, 2xd), 7,76 y 7,72 (1H, 2xd), 7,49-7,37 (2H, m), 7,24 (1H, br s), 7,11 (1H, d), 7,02 (1H, t), 6,09 (1H, m), 5,91 y 5,88 (1H, 2xd), 4,46 y 4,36 (1H, 2xbr s), 3,82 y 3,80 (3H, 2xs), 3,60 (4H, m), 3,47 (4H, m), 1,76-1,36 (8H, m), 1,24-1,09 (3H, m), 0,98-0,83 (2H, m).
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Ejemplo 5 N-[2-(Bencilamino)pirimidin-4-il]-N-(cianometil)-L-fenilalaninamida (i) N-(terc-Butoxicarbonil)-N-(cianometil)-L-fenilalaninamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de hidrocloruro de aminoacetonitrilo, mediante el método del ejemplo 1, etapa (i).
MS: APCI(+ve) 204 (M-Boc+1).
(ii) N-(Cianometil)-N-(2-fluoropirimidin-4-il)-L-fenilalaninamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (i) (3,5 g), mediante el método del ejemplo 1, etapas (ii) y (iii). Rendimiento 1,11 g.
MS: APCI(+ve) 300 (M+1).
(iii) N-[2-(Bencilamino)pirimidin-4-il]-N-(cianometil)-L-fenilalaninamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (ii) (0,2 g) y bencilamina (0,37 ml), mediante el método del ejemplo 1, etapa (iv). Rendimiento 0,11 g.
MS: APCI(+ve) 387 (M+1).
RMN: \delta (DMSO) 8,60 (1H, br s), 7,61 (1H, d), 7,29-7,14 (10H, m), 6,93 (1H, br s), 5,78 (1H, d), 4,64 (1H, br s), 4,47-4,33 (2H, m), 4,05 (2H, br s), 3,03 (1H, dd), 2,85 (1H, m).
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Ejemplo 6 N-{2-[Bencil(metil)amino]pirimidin-4-il}-N-(cianometil)-L-fenilalaninamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 5, etapa (ii) (0,2 g), y N-bencilmetilamina, mediante el método del ejemplo 1, etapa (iv). Rendimiento 0,18 g.
MS: APCI(+ve) 401 (M+1).
RMN: \delta (DMSO) 8,69 (1H, br s), 7,71 (1H, d), 7,33-7,15 (10H, m), 5,84 (1H, d), 4,75 (2H, q), 4,62 (1H, br s), 4,03 (2H, br s), 2,99 (1H, dd), 2,94 (3H, s), 2,86 (1H, m).
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Ejemplo 7 N-{2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-N-(cianometil)-L-fenilalaninamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 5, etapa (ii) (0,2 g), y 4(4-clorofenil)piperazina, mediante el método del ejemplo 1, etapa (iv). Rendimiento 0,18 g.
MS: APCI(+ve) 476 (M+1).
RMN: \delta (DMSO) 8,77 (1H, t), 7,72 (1H, d), 7,40 (1H, br s), 7,31-7,17 (7H, m), 6,98 (2H, d), 5,86 (1H, d), 4,54 (1H, br s), 4,13 (2H, m), 3,74 (4H, m), 3,12 (4H, m), 3,01 (1H, dd), 2,89 (1H, m).
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Ejemplo 8 N\sim2\sim-[2-(Bencilamino)pirimidin-4-il]-N\sim1\sim-(cianometil)-3-ciclohexil-L-alaninamida (i) N-(terc-butoxicarbonil)-N-(cianometil)-3-ciclohexil-L-alaninamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de N-butoxicarbonil-beta-ciclohexil-L-alanina (5,0 g) e hidrocloruro de aminoacetonitrilo (1,71 g), mediante el método del ejemplo 1, etapa (i). Rendimiento 4,09 g.
MS: APCI(+ve) 210 (M-Boc+H).
(ii) N\sim1\sim-(Cianometil)-3-ciclohexil-N\sim2\sim-(2-fluoropirimidin-4-il)-L-alaninamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de la etapa (i) (4,09 g), mediante el método del ejemplo 1, etapas (ii) y (iii). Rendimiento 1,00 g.
MS: APCI(+ve) 306 (M+1).
(iii) N\sim2\sim-[2-(Bencilamino)pirimidin-4-il]-N\sim1\sim-(cianometil)-3-ciclohexil-L-alaninamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (ii) (0,2 g), mediante el método del ejemplo 1, etapa (iv). Rendimiento 0,05 g.
MS: APCI(+ve) 393 (M+1).
RMN: \delta (DMSO) 8,48 (1H, br s), 7,64 (1H, d), 7,31-7,24 (4H, m), 7,17 (1H, m), 7,09 (1H, br s), 6,93 (1H, br s), 5,81 (1H, d), 4,47-4,36 (3H, m), 4,04 (2H, d), 1,75-1,47 (7H, m), 1,31 (1H, m), 1,19-1,09 (3H, m), 0,86 (2H, m).
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Ejemplo 9 N\sim2\sim-{2-[Bencil(metil)amino]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-3-ciclohexil-L-alaninamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 8, etapa (ii) (0,2 g), y N-bencilmetilamina (0,43 ml), mediante el método del ejemplo 1, etapa (iv). Rendimiento 0,13 g.
MS: APCI(+ve) 407 (M+1).
RMN: \delta (DMSO) 8,57 (1H, br s), 7,73 (1H, d), 7,31-7,27 (2H, m), 7,23-7,19 (4H, m), 5,85 (1H, d), 4,80 (2H, m), 4,42 (1H, br s), 4,02 (2H, m), 2,95 (3H, s), 1,69-1,44 (7H, m), 1,35 (1H, m), 1,24-1,07 (3H, m), 0,92-0,81 (2H, m).
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Ejemplo 10 N\sim2\sim-{2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-3-ciclohexil-L-alaninamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 8, etapa (ii) (0,2 g), y 4(4-clorofenil)piperazina (0,66 g), mediante el método del ejemplo 1, etapa (iv). Rendimiento 0,2 g.
MS: APCI(+ve) 482 (M+1).
RMN: \delta (DMSO) 8,66 (1H, t), 7,75 (1H, d), 7,25 (3H, d), 6,98 (2H, d), 5,89 (1H, d), 4,35 (1H, br s), 4,12 (2H, d), 3,75 (4H, m), 3,13 (4H, m), 1,73-1,46 (7H, m), 1,37 (1H, m), 1,24-1,07 (3H, m), 0,97-0,87 (2H, m).
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Ejemplo 11 N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-(4-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)-L-leucinamida (i) N\sim2\sim-(terc-Butoxicarbonil)-N-1\sim-(cianometil)-L-leucinamida
El compuesto del subtítulo se preparó según el procedimiento del ejemplo 1, etapa (i), con hidrocloruro de aminoacetonitrilo (2,22 g) y N-terc-butoxi-S-leucina (5 g).
MS: APCI(+ve) 270(M+1).
(ii) N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-(4-fluoropirimidin-2-il)-L-leucinamida y N\sim1\sim-(cianometil)-N\sim2\sim-(2-fluoropirimidin-4-il)-L-leucinamida
Los compuestos del subtítulo se prepararon a partir del producto de la etapa (i) (4,3 g) según el procedimiento del ejemplo 1, etapas (ii) y (iii).
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-(4-fluoropirimidin-2-il)-L-leucinamida
Rendimiento 0,38 g.
MS: APCI(+ve) 266(M+1).
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-(2-fluoropirimidin-4-il)-L-leucinamida
Rendimiento 3,8 g.
MS: APCI(+ve) 266(M+1).
(iii) N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-(4-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)-L-leucinamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del ejemplo 1, etapa (iv), usando N\sim1\sim-(cianometil)-N\sim2\sim-(4-fluoropirimidin-2-il)-L-leucinamida. Rendimiento 0,2 g.
MS: APCI(+ve) 333(M+1).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 8,49-8,46 (1H, t), 7,83-7,81 (1H, d), 6,63 (1H, bm), 6,06-6,04 (1H, d), 4,25-4,05 (3H, m), 3,63-3,47 (8H, m), 1,75-1,39 (3H, m), 0,90-0,84 (6H, m).
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Ejemplo 12 N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-leucinamida
El compuesto del título se preparó a partir de N\sim1\sim-(cianometil)-N\sim2\sim-(2-fluoropirimidin-4-il)-L-leucinamida (ejemplo 11, etapa (iii)), según el procedimiento del ejemplo 1, etapa (iv). Rendimiento 0,17 g.
MS: APCI(+ve) 333(M+1).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 8,64-8,60 (1H, t), 7,74-7,72 (1H, d), 7,24-7,23 (1H, d), 5,89-5,82 (1H, d), 4,31-4,08 (3H, m), 3,58 (8H, m), 1,72-1,39 (3H, m), 0,92-0,84 (6H, m).
Los ejemplos 13-34 se prepararon según el procedimiento del ejemplo 1, etapa (iv), usando N\sim1\sim-(cianometil)-N\sim2\sim-(2-fluoropirimidin-4-il)-L-leucinamida (ejemplo 11, etapa (iii)) y una amina apropiada.
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Ejemplo 13 N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 423(M+1).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 8,65-8,61 (1H, t), 7,73-7,14 (7H, m), 5,84-5,82 (1H, d), 5,00-4,39 (4H, m), 4,08-4,03 (2H, m), 3,20-3,12 (2H, m), 1,90-1,35 (7H, m), 0,92-0,85 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[metil(piridin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 368(M+1).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 8,59-7,20 (7H, m), 5,89-5,87 (1H, d), 4,68 y 4,37 (3H, m), 4,08-4,02 (2H, m), 2,99 (3H, s), 1,68-1,35 (3H, m), 0,93-0,80 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 N\sim2\sim-{2-[Bencil(metil)amino]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 367(M+1).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 8,57-8,54 (1H, t), 7,74 (1H, d), 7,31-7,18 (6H, m), 5,87-5,85 (1H, d), 4,82-4,00 (5H, m), 2,95 (3H, s), 1,71-1,40 (3H, m), 0,89-0,81 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Sal de trifluoroacetato de N\sim2\sim-{2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 442(M+1).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 9,02-9,01 (2H, m), 7,75-6,98 (5H, m), 6,24-6,22 (1H, d), 4,48-4,13 (3H, m), 3,82-3,55 (8H, m), 1,66-1,50 (3H, m), 0,95-0,88 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Sal de bistrifluoroacetato de N\sim2\sim-{2-[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 443(M+1).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 9,03-9,01 (2H, m), 8,15-6,90 (4H, m), 6,25-6,23 (1H, d), 4,49 (1H, m), 4,23-4,18 (2H, d), 3,80-3,66 (8H, m), 1,66-1,51 (3H, m), 0,95-0,88 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[metil(tien-3-ilmetil)amino]-pirimidin-4-il}-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 373(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-(2-tiomorfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 349(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 408(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]pirimidin-4-il}-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 361(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]pirimidin-4-il}-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 347(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 347(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[4-(2-furoil)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 426(M+1).
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Ejemplo 25 N\sim2\sim-{2-[3-(Aminocarbonil)piperidin-1-il]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 374(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 N\sim1\sim-(Cianometil)-N-2\sim-{2-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]pirimidin-4-il}-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 382(M+1).
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Ejemplo 27 N\sim2\sim-[2-(4-Bencilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il]-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 421(M+1).
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Ejemplo 28 N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 409(M+1).
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Ejemplo 29 N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 407(M+1).
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Ejemplo 30 N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]piriniidin-4-il}-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 375(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 N\sim2\sim-{2-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 442/4(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(4-fenoxipiperidin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 423(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(3-fenilpirrolidin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 393(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-(2-{metil[(3-metilisoxazol-5-il)metil]amino}pirimidin-4-il)-L-leucinamida
MS: APCI(+ve) 372(M+1).
Medida de la actividad de Catepsina S
Se usó la tecnología QFRET (Transferencia de Energía de Resonancia Fluorescente Amortiguada) para medir la inhibición, mediante compuestos de ensayo, de la ruptura del péptido sintético Z-Val-Val-Arg-AMC mediada por la Catepsina S. Los compuestos se cribaron a cinco concentraciones por duplicado, y se dieron los valores de pIC_{50}.
Se añadieron sustrato sintético, 20 \muM [final] de Z-Val-Val-Arg-AMC en tampón de fosfato, a una Optiplate negra de 96 pocillos. Las placas de ensayo se leyeron previamente para determinar la autofluorescencia del compuesto, en un aparato SpectraMax Gemini, a una excitación de 355 nm y a una emisión de 460 nm. Se añadieron 250 pM [final] de Catepsina S humana recombinante, en tampón de fosfato, y se incubaron durante 2 h a temperatura ambiente en el SpectraMax Gemini, tomando lecturas cada 20 minutos a una excitación de 355 nm y a una emisión de 460 nm.
El molde a base de actividad (5PTB-8) usó los datos corregidos de autofluorescencia para calcular el porcentaje de inhibición para cada concentración de compuesto, usando los controles de placa pertinentes. Estos datos se usaron para construir las curvas de inhibición, y se estimaron los valores de pIC_{50} mediante regresión no lineal usando un modelo logístico de 4 parámetros.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I):
12
R^{1} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6};
R^{2} es independientemente arilo, heteroarilo o un grupo alquilo C_{1-6}-R^{9}, CO(alquilo C_{1-6})R^{9} o SO_{2}(alquilo C_{1-6})R^{9}; en los que R^{9} es arilo o heteroarilo;
o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un grupo carbonilo, un átomo O, S o N, y opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}, amino, hidroxi, CO_{2}-alquilo C_{1-6}, CO-alquilo C_{1-6}, halógeno, alquil C_{1-6}-hidroxi, NR^{10}R^{11}, en el que R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene un grupo O, S o NR^{1} adicional, alquil C_{1-6}-NR^{12}R^{13}, en el que R^{12} y R^{13} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, CONR^{12}R^{13}, u opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}-R^{9}, arilo, fenoxi, COarilo, COheteroarilo o un grupo heteroarilo, estando estos últimos seis grupos opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, CONR^{12}R^{13}, SO_{2}NR^{12}R^{13}, SO_{2}R^{12}, trifluorometilo, NHSO_{2}R^{12}, NHCOR^{12}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-NR^{10}R^{11}, SR^{12} o NR^{10}R^{11};
Het es un anillo heteroarílico elegido de piridina, pirimidina, pirazina, piridazina o triazina, y opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, CONR^{12}R^{13}, SO_{2}NR^{12}R^{13}, SO_{2}R^{12}, trifluorometilo, NHSO_{2}R^{12}, NHCOR^{12}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{12} o NR^{10}R^{11};
R^{3} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6};
R^{4} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, aril-alquilo C_{1-5} o heteroaril-alquilo C_{1-5}, estando estos últimos tres grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, amino, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{12} o NR^{10}R^{11};
R^{5} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6};
R^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6};
R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6};
R^{8} es independientemente hidrógeno, aril, heteroarilo o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más arilo, heteroarilo, halógeno, amino, hidroxi, carboxi, CONR^{12}R^{13}, SO_{2}NR^{12}R^{13}, SO_{2}R^{12}, NHSO_{2}R^{12}, NHCOR^{12}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-6}, SR^{12} o NR^{10}R^{11};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y R^{2} es CH_{2}R^{9} o CH_{2}CH_{2}R^{9}, en los que R^{9} es fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos y opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} y R^{2} forman un anillo de piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, o tiomorfolina, opcionalmente sustituido con CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OH, hidroxi, CONH_{2}, fenilo, fenoxi, C(O)-furilo, estando estos últimos tres grupos opcionalmente sustituidos con halógeno, en particular cloro.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} es hidrógeno.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} es hidrógeno.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{5} es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}.
7. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado de:
N\sim1\sim-[Ciano(2-metoxifenil)metil]-N\sim2\sim-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-leucinamida,
N\sim1\sim-[Ciano(2-metoxifenil)metil]-N\sim2\sim-(2-piperazin-1-ilpirimidin-4-il)-L-leucinamida,
N-[Ciano(2-metoxifenil)metil]-N-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-fenilalaninamida,
N\sim1\sim-[Ciano(2-metoxifenil)metil]-3-ciclohexil-N\sim2\sim-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-alaninamida,
N-[2-(Bencilamino)pirimidin-4-il]-N-(cianometi)-L-fenilalaninamida,
N-{2-[Bencil(metil)amino]pirimidin-4-il}-N-(cianometil)-L-fenilalaninamida,
N-{2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-N-(cianometil)-L-fenilalaninamida,
N\sim2\sim-[2-(Bencilamino)pirimidin-4-il]-N\sim1\sim-(cianometil)-3-ciclohexil-L-alaninamida,
N\sim2\sim-{2-[Bencil(metil)amino]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-3-ciclohexil-L-alaninamida
N\sim2\sim-{2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-3-ciclohexil-L-alaninamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-(4-morfolin-4-ilpirimidin-2-il)-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim[2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[metil(piridin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}-L-leucinamida,
N\sim2\sim-{2-[Bencil(metil)amino]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida,
N\sim2\sim-{2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida,
N\sim2\sim-{2-[4-(5-Cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[metil(tien-3-ilmetil)amino]-pirimidin-4-il}-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-(2-tiomorfolin-4-ilpirimidin-4-il)-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]pirimidin-4-il}-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]pirimidin-4-il}-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[4-(2-furoil)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-L-leucinamida,
N\sim2\sim-{2-[3-(Aminocarbonil)piperidin-1-il]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[metil(2-piridin-2-iletil)amino]pirimidin-4-il}-L-leucinamida,
N\sim2\sim-[2-(4-Bencilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il]-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-{2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]pirimidin-4-il}-L-leucinamida,
N\sim2\sim-{2-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-N\sim1\sim-(cianometil)-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(4-fenoxipiperidin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-[2-(3-fenilpirrolidin-1-il)pirimidin-4-il]-L-leucinamida,
N\sim1\sim-(Cianometil)-N\sim2\sim-(2-{metil[(3-metilisoxazol-5-il)metil]amino}pirimidin-4-il)-L-leucinamida,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en terapia.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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