ES2271839T3

ES2271839T3 - Compuestos de bis(tio-hidrazida-amida) para el tratamiento de cancer resistente a multiples farmacos.

Info

Publication number: ES2271839T3
Application number: ES04702560T
Authority: ES
Inventors: Keizo Koya; Lijun Sun; Yaming Wu; Timoty Korbut; Dan Zhou; Zhenjian Du; Shoujun Chen; Noriaki Tatsuta; Guiqing Liang; Mitsunori Ono
Original assignee: Synta Phamaceuticals Corp
Current assignee: Synta Phamaceuticals Corp
Priority date: 2003-01-15
Filing date: 2004-01-15
Publication date: 2007-04-16
Anticipated expiration: 2024-01-15
Also published as: PT1583524E; EP1583524A1; JP4852409B2; EP1583524B1; AU2004206865A1; US7763658B2; CY1106246T1; DK1583524T3; US20040225016A1; CA2512797A1; CA2512797C; AU2004206865B2; WO2004064826A1; DE602004002087T2; ATE336991T1; TW200418449A; JP2006515626A; DE602004002087D1; TWI330079B; HK1084024A1

Abstract

Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbonado de cadena lineal sustituido o no sustituido o Y, tomado junto con ambos grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo aromático sustituido o no sustituido; R1-R4 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo, o un grupo arilo sustituido, o R1 y R3 tomados junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, y/o R2 y R4 tomados junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocílico no aromático opcionalmente condensado a un anillo aromático; R5-R6 son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo, o un grupo arilo sustituido; y Z es =O o =S; para la producción de un medicamento para tratar a un sujeto con un cáncer resistente a múltiples fármacos.

Description

Compuestos de bis(tio-hidrazida-amida) para el tratamiento de cáncer resistente a múltiples fármacos.

Antecedentes de la invención

Hoy en día se dispone de muchos fármacos para usarse en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, en muchos casos o bien el cáncer deja de responder a la terapia anticancerígena o bien solamente se ralentiza su crecimiento y diseminación. Por tanto, existe todavía una necesidad de nuevos agentes anticancerígenos.

Incluso cuando inicialmente un tumor responde a la terapia anticancerígena disminuyendo en tamaño o incluso entrando en remisión, a veces el tumor desarrolla resistencia al fármaco. Los tumores resistentes a fármacos se caracterizan por una reanudación de su crecimiento y/o reaparición después de haber entrado aparentemente en remisión, a pesar de la administración de dosis aumentadas del fármaco anticancerígeno.

Por esta razón, a menudo los oncólogos administran combinaciones de fármacos anticancerígenos a un paciente. Es menos probable que los tumores cancerosos desarrollen resistencia cuando se confrontan a una multitud de fármacos diferentes, presentando cada uno un modo de acción distinto. Desafortunadamente, sin embargo, muchos tumores desarrollan resistencia, incluso cuando se tratan simultáneamente con varios fármacos anticancerígenos diferentes. Los cánceres que alcanzan este estado se denominan como "cánceres resistentes a múltiples fármacos", o simplemente "cánceres MDR". Hay poco que pueda hacerse para detener o retardar la progresión adicional de la enfermedad, una vez que el cáncer del paciente se ha vuelto resistente a múltiples fármacos. Por tanto, existe una necesidad urgente de nuevos fármacos que puedan usarse para tratar cánceres resistentes a múltiples fármacos.

Sumario de la invención

Se ha descubierto ahora que ciertos compuestos de bis[tio-hidrazida-amida] son significativamente citotóxicos para las células cancerígenas, incluyendo las células cancerígenas que se han vuelto resistentes a múltiples fármacos. Por ejemplo, el compuesto (1) tiene una CI_{50} de 0,005, 0,05 y 0,01 \muM frente a las líneas celulares resistentes a múltiples fármacos MES-SA/DX5, HL-60/TX1000 y Bowes/OV2, respectivamente (véase el ejemplo 15). La CI_{50} para los fármacos anticancerígenos taxol y vincristina era dos o tres órdenes de magnitud mayor para las mismas líneas celulares (véase el ejemplo 15). La estructura del compuesto (1) se muestra a continuación:

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Además, la CI_{50} de los compuestos de bis[tio-hidrazida-amida] (2)-(18) osciló desde 0,05 hasta 0,005 \muM frente a MES-SA/DX5 (véase el ejemplo 16). Las estructuras de los compuestos (2)-(18) se proporcionan en la figura 1. Además, el tamaño de los tumores de MES-SA/DX5 resistentes a múltiples fármacos en ratones desnudos ("nude mice") tratados con el compuesto (16) de bis[tio-hidrazida-amida] se redujo significativamente en comparación con tumores en ratones tratados solamente con vehículo (véase el ejemplo 17). La estructura del compuesto (16) se muestra a continuación:

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También se ha encontrado que los compuestos descritos potencian la actividad anticancerígena de otros agentes anticancerígenos, tales como epotilona D (ejemplo 18). Basándose en estos resultados, se describe en el presente documento un medicamento para tratar a un sujeto con un cáncer, incluyendo cánceres que se han vuelto resistentes a múltiples fármacos.

Una realización de la presente invención es un medicamento para tratar a un sujeto con un cáncer resistente a múltiples fármacos. El medicamento comprende una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) estructural:

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Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbonado de cadena lineal sustituido o no sustituido, o, Y, tomado junto con ambos grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo aromático sustituido o no sustituido. Preferiblemente, Y es un enlace covalente o -C(R_{7}R_{8})-.

R_{1}-R_{4} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, o R_{1} y R_{3} tomados junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, y/o R_{2} y R_{4} tomados junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente condensado a un anillo aromático. Preferiblemente R_{1} y R_{2} son iguales y R_{3} y R_{4} son iguales.

R_{5}-R_{6} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo, o un grupo arilo sustituido. Preferiblemente, R_{5} y R_{6} son iguales.

R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente -H, un grupo alifático o alifático sustituido, o R_{7} es -H y R_{8} es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o, R_{7} y R_{8}, tomados juntos, son un grupo alquileno C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido.

Z es =O o =S.

Otra realización de la presente invención es un medicamento para tratar a un sujeto con cáncer, comprendiendo el medicamento una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) estructural. El compuesto representado por la fórmula (I) estructural se administra como una monoterapia (es decir, como el único fármaco anticancerígeno administrado al sujeto). Opcionalmente un segundo agente anticancerígeno se administra conjuntamente al sujeto, siempre que el segundo agente anticancerígeno sea distinto de taxol o un análogo de taxol. Si el sujeto es un ratón, entonces el compuesto es distinto de:

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Por tanto, el medicamento se utiliza normalmente con sujetos distintos de los ratones. Preferiblemente el sujeto es un sujeto humano.

El medicamento descrito a menudo puede utilizarse para tratar cánceres, incluyendo cánceres que se han vuelto resistentes a múltiples fármacos. Por tanto, el medicamento descrito a menudo puede utilizarse para tratar cánceres cuando otros regímenes farmacológicos o bien han fallado o bien se han vuelto ineficaces. Debido a que los compuestos utilizados son relativamente no tóxicos, éstos producen efectos secundarios mínimos y pueden utilizarse en dosis relativamente altas.

Breve descripción de las figuras

Las figuras 1A-1D son una lista de estructuras de los compuestos (2)-(18) que se ponen como ejemplo con el

medicamento descrito.

La figura 2 es una gráfica que muestra el tamaño del tumor promedio en ratones desnudos (CD-1 nu/nu) con el tiempo tras haber sido tratados con vehículo (\bullet) o el compuesto (16) (\blacklozenge). El volumen del tumor está en mm^{3} y el tiempo está en días tras haber comenzado el tratamiento. Los tumores son del sarcoma uterino humano resistentes a múltiples fármacos MES-SA/DX5.

La figura 3 es una gráfica que muestra el volumen del tumor promedio en mililitros con el tiempo (en días) en ratones desnudos (CD-1 nu/nu) tratados con vehículo (\bullet); epotilona D (5 mg/kg) (\blacklozenge); y el compuesto (1) (50 mg/kg) y epotilona(5 mg/kg) (O). Los tumores se generaron a partir de la línea celular de tumor de mama humano MDA-435.

La figura 4 es una gráfica que muestra el cambio de peso en porcentaje promedio en ratones desnudos (CD-1 nu/nu) con el tiempo tras haber sido tratados con vehículo (\bullet); epotilona D (5 mg/kg) (\blacklozenge); y compuesto (1) (50 mg/kg) y epotilona (5 mg/kg)(O). Los ratones fueron tratados para tumores generados a partir de la línea celular de tumor de mama humano MDA-435.

Descripción detallada de la invención

En una primera realización preferida, Y en la fórmula (I) estructural, tomado junto con ambos grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo arileno sustituido o no sustituido y el compuesto está representado por la fórmula (II) estructural:

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R_{1}-R_{6} en la fórmula (II) estructural son tal como se describieron en la fórmula (I) estructural. Ar es un grupo arileno sustituido o no sustituido. Preferiblemente, Ar es un grupo heteroarileno que contiene nitrógeno. A continuación se muestran ejemplos:

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El anillo A está sustituido o no sustituido.

En una segunda realización preferida, Y en la fórmula (I) estructural es un enlace covalente, un grupo hidrocarbonado de cadena lineal sustituido o no sustituido o un grupo fenileno. Preferiblemente, Y es un enlace covalente, -C(R_{7}R_{8})-, -(CH_{2}CH_{2})-, trans-(CH=CH)-, cis-(CH=CH)-, -(CC)- o un grupo 1,4-fenileno. R_{7} y R_{8} son tal como se describieron para la fórmula (I) estructural. Incluso más preferiblemente, Y es un enlace covalente o -C(R_{7}R_{8})-.

En una realización más preferida, Y en la fórmula (I) estructural es un enlace covalente o -C(R_{7}R_{8})- y el compuesto utilizado en el medicamento de la presente invención está representado por la fórmula (III) estructural:

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R_{1}-R_{6} son tal como se describieron para la fórmula (I) estructural. Y' es un enlace covalente o -C(R_{7}R_{8})-; y R_{7} y R_{8} pueden ser iguales o diferentes y son: i) cada uno independientemente - -H, un grupo alifático o alifático sustituido (preferiblemente alquilo, más preferiblemente metilo); ii) R_{7} es -H y R_{8} es un grupo alifático sustituido o no sustituido (preferiblemente alquilo, más preferiblemente metilo) o un grupo arilo sustituido o no sustituido (preferiblemente tienilo, tienilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo o bencilo sustituido); o iii) R_{7} y R_{8}, tomados juntos, son un grupo alquileno C2-C6 sustituido o no sustituido (preferiblemente propileno o butileno).

En una realización aún más preferida, el compuesto utilizado en el medicamento de la presente invención está representado por la fórmula (IV) estructural:

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En el compuesto representado por la fórmula (IV) estructural, Y' es un enlace covalente o -C(R_{7}R_{8})- y R_{1}-R_{4} y
R_{7}-R_{8} son tal como se describieron para la fórmula (I) estructural.

En un primer ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (IV) estructural, R_{1} y R_{2} son cada uno un grupo arilo sustituido o no sustituido; R_{3} y R_{4} son cada uno un grupo alifático sustituido o no sustituido; R_{7} es -H; y R_{8} es -H, un grupo alifático o alifático sustituido. Preferiblemente en el compuesto representado por la fórmula (IV) estructural, R_{1} y R_{2} son cada uno un grupo arilo sustituido o no sustituido; R_{3} y R_{4} son cada uno un grupo alquilo; y R_{7} es -H y R_{8} es -H o metilo. Incluso más preferiblemente, en el compuesto representado por la fórmula (IV) estructural, R_{1} y R_{2} son cada uno un grupo fenilo sustituido o no sustituido; R_{3} y R_{4} son cada uno metilo o etilo; y R_{7} es -H y R_{8} es -H o metilo. Sustituyentes adecuados para un grupo arilo representado por R_{1} y R_{2} y un grupo alifático representado por R_{3}, R_{4} y R_{8} son tal como se describen a continuación para grupos arilo y alifáticos.

En un segundo ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (IV) estructural, R_{1} y R_{2} son ambos fenilo o fenilo sustituido, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, etilo, fenilo, o tienilo, y R_{7} y R_{8} son tal como se describieron en el primer ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (IV) estructural. Cuando R_{1} y R_{2} son ambos fenilo o fenilo sustituido y R_{3} y R_{4} son ambos metilo, etilo, fenilo, o tienilo, entonces preferiblemente R_{7} y R_{8}, tomados juntos, son propileno o butileno.

En un tercer ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (IV) estructural, R_{1} y R_{2} son ambos un grupo alifático o un grupo alifático sustituido (preferiblemente un grupo alquilo sustituido o no sustituido, incluyendo un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido tal como un grupo ciclopropilo sustituido o no sustituido); R_{3} y R_{4} son ambos un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, y R_{7} y R_{8} son tal como se describieron para el primer ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (IV) estructural.

En otro ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (IV) estructural, R_{1} y R_{2} son ambos grupos alifáticos sustituidos o no sustituidos, R_{3} y R_{4} son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido, y R_{7} y R_{8} son tal como se describieron en el primer ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (IV) estructural; preferiblemente, R_{1} y R_{2} son ambos grupos alquilo sustituidos o no sustituidos (más preferiblemente grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos), R_{3} y R_{4} son ambos -H, metilo o etilo, R_{7} es -H y R_{8} es -H o
metilo.

Aún en otro ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (IV) estructural, R_{1} y R_{2} son ambos cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido y R_{3} y R_{4} son ambos metilo, etilo, fenilo, o tienilo, y R_{7} y R_{8} son tal como se describieron en el primer ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (IV) estructural (preferiblemente, R_{7} y R_{8} son: 1) ambos metilo; 2) tomados juntos, son propileno o butileno; o 3) R_{7} es -H y R_{8} es alquilo inferior, tienilo, fenilo o bencilo).

Aún en otro ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (IV) estructural, R_{1} y R_{2} son ambos un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, etilo o fenilo, y R_{7} y R_{8} son tal como se describieron en el primer ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (IV) estructural.

Los siguientes son ejemplos específicos de compuestos representados por la fórmula (IV) estructural: R_{1} y R_{2} son ambos fenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es -H, y R_{8} es etilo; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo; R_{3} y R_{4} son ambos fenilo, y R_{7} y R_{8} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2-tienilo; R_{3} y R_{4} son ambos fenilo, y R_{7} y R_{8} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 4-cianofenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es -H, y R_{8} es metilo; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es -H, y R_{8} es metilo; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es -H, y R_{8} es bencilo; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es -H, y R_{8} es etilo; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo; R_{3} y R_{4} son ambos etilo; R_{7} es -H, y R_{8} es n-butilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2,5-dimetoxifenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es -H, y R_{8} es metilo; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es -H, y R_{8} es isopropilo; R_{1} y R_{2} son ambos 3-nitrofenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es -H, y R_{8} es metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 4-clorofenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es -H, y R_{8} es metilo; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es -H, y R_{8} es 3-tienilo; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo, y R_{7} y R_{8}, tomados juntos, son propileno; R_{1} y R_{2} son ambos 2,3-dimetoxifenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es -H, y R_{8} es metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2-cloro-5-metoxifenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es -H, y R_{8} es metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2,5-difluorofenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es -H, y R_{8} es metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2,5-diclorofenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es -H, y R_{8} es metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2,6-dimetoxifenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es -H, y R_{8} es metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2,5-dimetilfenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es -H, y R_{8} es metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2,5-dimetoxifenilo; R_{3} y R_{4} son ambos etilo; R_{7} es -H, y R_{8} es metilo, y R_{1} y R_{2} son ambos 2,5-dietoxifenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es -H, y R_{8} es metilo; R_{1} y R_{2} son ambos ciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos ciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos etilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos ciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es metilo; R_{8} es -H; R_{1} y R_{2} son ambos 1-metilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; Y' es un enlace; R_{1} y R_{2} son ambos 1-metilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos 1-metilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es metilo y R_{8} es -H; R_{1} y R_{2} son ambos 1-metilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es etilo y R_{8} es -H; R_{1} y R_{2} son ambos 1-metilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es n-propilo y R_{8} es -H; R_{1} y R_{2} son ambos 1-metilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 1-metilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos etilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos 1-metilciclopropilo; R_{3} es metilo, y R_{4} es etilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos 2-metilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos 2-fenilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos 1-fenilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos ciclobutilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos ciclopentilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos ciclohexilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos ciclohexilo; R_{3} y R_{4} son ambos fenilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos metilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos metilo; R_{3} y R_{4} son ambos t-butilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos metilo; R_{3} y R_{4} son ambos fenilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos t-butilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son etilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos n-propilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H. Y en estos ejemplos es preferiblemente -C(R_{7}R_{8})-.

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En otra realización preferida, el compuesto utilizado en el medicamento de la presente invención está representado por la fórmula (V) estructural:

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R_{1}-R_{4} en la fórmula (V) estructural son tal se describieron en la fórmula (I) estructural. Y'' es un enlace covalente o -CH_{2}-.

En un primer ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (V) estructural, R_{3} y R_{4} son ambos un grupo alifático sustituido o no sustituido, preferiblemente ambos un grupo alquilo sustituido o no sustituido y más preferiblemente ambos son un grupo metilo o etilo. Cuando R_{3} y R_{4} en la fórmula (V) estructural son ambos un grupo alifático sustituido o no sustituido, entonces: 1) R_{1} y R_{2} son preferiblemente ambos un grupo alifático sustituido o no sustituido (por ejemplo, un grupo alquilo sustituido o no sustituido y preferiblemente un grupo cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido tal como un grupo ciclopropilo sustituido o no sustituido); o 2) R_{1} y R_{2} son preferiblemente ambos un grupo arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo fenilo sustituido o no sustituido; o 3) R_{1} es preferiblemente un grupo alifático sustituido o no sustituido (preferiblemente un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido tal como un grupo ciclopropilo sustituido o no sustituido); y R_{2} es preferiblemente un grupo arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo fenilo sustituido o no sustituido.

En un segundo ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (V) estructural, R_{3} y R_{4} son ambos un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando R_{3} y R_{4} en la fórmula (V) estructural son ambos un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, entonces: 1) R_{1} y R_{2} son preferiblemente ambos un grupo fenilo sustituido o no sustituido; 2) R_{1} y R_{2} son preferiblemente ambos un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido; 3) R_{1} y R_{2} son preferiblemente ambos un grupo alifático sustituido o no sustituido (preferiblemente un grupo alquilo sustituido o no sustituido y más preferiblemente un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido tal como un grupo ciclopropilo sustituido o no sustituido); o 4) R_{1} es preferiblemente un grupo alifático sustituido o no sustituido (preferiblemente un grupo cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido); y R_{2} es preferiblemente un grupo arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo fenilo sustituido o no sustituido).

En un tercer ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (V) estructural, R_{3} y R_{4} son ambos un grupo fenilo sustituido o no sustituido. Si R_{3} y R_{4} en la fórmula (V) estructural son ambos un grupo fenilo sustituido o no sustituido, entonces: 1) R_{1} y R_{2} son preferiblemente ambos un grupo fenilo sustituido o no sustituido; 2) R_{1} y R_{2} son preferiblemente ambos un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido; 3) R_{1} y R_{2} son ambos un grupo alifático sustituido o no sustituido (preferiblemente un grupo alquilo sustituido o no sustituido y más preferiblemente un grupo alifático cíclico C3-C8 sustituido o no sustituido tal como un grupo ciclopropilo sustituido o no sustituido); o 4) R_{1} es a un grupo alifático sustituido o no sustituido (preferiblemente un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido tal como un grupo ciclopropilo); y R_{2} es un grupo arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo fenilo sustituido o no sustituido.

En un cuarto ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (V) estructural, R_{1} y R_{2} son ambos un grupo arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo fenilo sustituido o no sustituido). Más preferiblemente, R_{3} y R_{4} son ambos metilo.

En un quinto ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (V) estructural, R_{1} y R_{2} son ambos un grupo alifático sustituido o no sustituido, preferiblemente ambos un grupo alquilo sustituido o no sustituido, incluyendo un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo). Cuando R_{1} y R_{2} en la fórmula (V) estructural son ambos un grupo alifático o un grupo alifático sustituido, entonces R_{3} y R_{4} son preferiblemente ambos: 1) un grupo arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo fenilo sustituido o no sustituido); o 2) un grupo alifático sustituido o no sustituido (preferiblemente un grupo alquilo sustituido o no sustituido).

En un sexto ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (V) estructural, R_{1} y R_{2} son ambos un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, preferiblemente ambos un grupo alquilo ciclopropilo sustituido o no sustituido y R_{3} y R_{4} son tal como se describieron para la fórmula (I) estructural.

En un séptimo ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (V) estructural, R_{1} es un grupo alifático sustituido o no sustituido y R_{2} es un grupo arilo sustituido o no sustituido y R_{3} y R_{4} son tal como se describieron para la fórmula (I) estructural.

Los siguientes son ejemplos específicos de compuestos representados por la fórmula (V) estructural: R_{1} y R_{2} son ambos fenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos o-CH_{3}-fenilo; R_{1} y R_{2} son ambos o-CH3C(O)O-fenilo, y R_{3} y R_{4} son fenilo; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos etilo; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos n-propilo; R_{1} y R_{2} son ambos p-cianofenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos p-nitrofenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2,5-dimetoxifenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos n-butilo; R_{1} y R_{2} son ambos p-clorofenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 3-nitrofenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 3-cianofenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 3-fluorofenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2-furanilo, y R_{3} y R_{4} son ambos fenilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2-metoxifenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 3-metoxifenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2,3-dimetoxifenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2-metoxi-5-clorofenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos etilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2,5-difluorofenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2,5-diclorofenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2,5-dimetilfenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2-metoxi-5-clorofenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 3,6-dimetoxifenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos 2-etilfenilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2-metil-5-piridilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; o R_{1} es fenilo; R_{2} es 2,5-dimetoxifenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos metilo, y R_{3} y R_{4} son ambos p-CF_{3}-fenilo; R_{1} y R_{2} son ambos metilo, y R_{3} y R_{4} son ambos o-CH_{3}-fenilo; R_{1} y R_{2} son ambos -CH_{2})_{3}COOH; y R_{3} y R_{4} son ambos fenilo; R_{1} y R_{2} están ambos representados por la siguiente fórmula estructural:

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y R_{3} y R_{4} son ambos fenilo; R_{1} y R_{2} son ambos n-butilo, y R_{3} y R_{4} son ambos fenilo; R_{1} y R_{2} son ambos n-pentilo, R_{3} y R_{4} son ambos fenilo; R_{1} y R_{2} son ambos metilo, y R_{3} y R_{4} son ambos 2-piridilo; R_{1} y R_{2} son ambos ciclohexilo, y R_{3} y R_{4} son ambos fenilo; R_{1} y R_{2} son ambos metilo, y R_{3} y R_{4} son ambos 2-etilfenilo; R_{1} y R_{2} son ambos metilo, y R_{3} y R_{4} son ambos 2,6-diclorofenilo; R_{1}-R_{4} son todos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos metilo, y R_{3} y R_{4} son ambos t-butilo; R_{1} y R_{2} son ambos etilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos t-butilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos ciclopropilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos ciclopropilo, y R_{3} y R_{4} son ambos etilo; R_{1} y R_{2} son ambos 1-metilciclopropilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2-metilciclopropilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 1-fenilciclopropilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 2-fenilciclopropilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos ciclobutilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} y R_{2} son ambos ciclopentilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{1} es ciclopropilo, R_{2} es fenilo, y R_{3} y R_{4} son ambos metilo. En estos ejemplos, Y'' es preferiblemente -CH_{2}-.

En otra realización preferida, Y el compuesto utilizado en el medicamento de la presente invención está representado por la fórmula (VI) estructural:

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R_{1}-R_{6} en la fórmula (VI) estructural son tal como se describieron para la fórmula (I) estructural. Y'' es un enlace covalente o -CH_{2}-.

En un ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (VI) estructural, R_{5} y R_{6} son ambos un grupo alquilo (preferiblemente metilo) o un grupo fenilo. Cuando R_{5} y R_{6} son ambos un grupo alquilo o un grupo fenilo, entonces R_{1} y R_{2} son preferiblemente ambos fenilo o fenilo sustituido y R_{3} y R_{4} son preferiblemente ambos un grupo alquilo.

En un segundo ejemplo de un compuesto representado por la fórmula (V) estructural, R_{5} y R_{6} son ambos un grupo alquilo (preferiblemente metilo) o un grupo fenilo. Cuando R_{5} y R_{6} son ambos un grupo alquilo o un grupo fenilo, entonces R_{1} y R_{2} son preferiblemente ambos alquilo o alquilo sustituido y R_{3} y R_{4} son preferiblemente ambos fenilo o fenilo sustituido. Alternativamente, cuando R_{5} y R_{6} son ambos un grupo alquilo o un grupo fenilo, R_{1} y R_{2} son ambos un grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido y R_{3} y R_{4} son ambos alquilo o alquilo sustituido.

Los siguientes son ejemplos más específicos de compuestos de la presente invención: R_{1} y R_{2} son ambos fenilo, R_{3} y R_{4} son ambos fenilo, R_{5} y R_{6} son ambos metilo, y R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo, R_{3} y R_{4} son ambos fenilo, R_{5} y R_{6} son ambos n-hexilo, y R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} y R_{6} son ambos metilo, y R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} y R_{6} son ambos metilo, y R_{7} es -H y R_{8} es metilo; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo, R_{3} y R_{4} son ambos -H, R_{5} y R_{6} son ambos fenilo, R_{7} es -H, y R_{8} es metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 4-clorofenilo, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} y R_{6} son ambos metilo, y R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo, R_{3} y R_{4} son ambos fenilo, R_{5} y R_{6} son ambos metilo, y R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo, R_{3} y R_{4} son ambos fenilo, R_{5} y R_{6} son ambos n-hexilo, y R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} y R_{6} son ambos metilo, y R_{7} y R_{8} son ambos -H; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} y R_{6} son ambos metilo, y R_{7} es -H y R_{8} es metilo; R_{1} y R_{2} son ambos fenilo, R_{3} y R_{4} son ambos -H, R_{5} y R_{6} son ambos fenilo, R_{7} es -H, y R_{8} es metilo; R_{1} y R_{2} son ambos 4-clorofenilo, R_{3} y R_{4} son ambos metilo, R_{5} y R_{6} son ambos metilo, y R_{7} y R_{8} son ambos -H.

En las fórmulas (I)-(VI) estructurales, R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes; y/o R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes; y/o R_{5} y R_{6} son iguales o diferentes. Preferiblemente, R_{1} y R_{2} son iguales, R_{3} y R_{4} son iguales y R_{5} y R_{6} son iguales.

Un "grupo hidrocarbonado de cadena lineal" es un grupo alquileno, es decir, -(CH_{2})_{x}-, con uno o más (preferiblemente uno) grupos metileno internos opcionalmente sustituidos con un grupo de unión. x es un número entero positivo (por ejemplo, entre 1 y 10), preferiblemente entre 1 y 6 y más preferiblemente 1 ó 2. Un "grupo de unión" se refiere a un grupo funcional que sustituye a un metileno en un grupo hidrocarbonado de cadena lineal. Ejemplos de grupos de unión adecuados incluyen una cetona (-C(O)-), alqueno, alquino, fenileno, éter (-O-), tioéter (-S-), o amina [-N(R^{a})]-, en los que R^{a} se define a continuación. Un grupo de unión preferido es -C(R_{7}R_{8})-, en el que R_{7} y R_{8} se definieron anteriormente. Sustituyentes adecuados para un grupo alquileno o un grupo hidrocarbarilo son aquellos que no interfieren sustancialmente con la actividad anticancerígena de los compuestos descritos. R_{7} y R_{8} son sustituyentes preferidos para un grupo alquileno o hidrocarbonado representado por Y o Y'.

Un grupo alifático es un hidrocarburo no aromático, de cadena lineal, ramificado o cíclico que está completamente saturado o contiene uno o varias unidades se insaturación. Normalmente, un grupo alifático de cadena lineal o ramificado tiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta 10, y un grupo alifático cíclico tiene desde 3 hasta 10 átomos de carbono, preferiblemente desde 3 hasta 8. Un grupo alifático es preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, pentilo u octilo, o un grupo cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono. Un grupo alquilo C1-C20 de cadena lineal o ramificado o un grupo alquilo cíclico C3-C8 también se denomina como un grupo "alquilo inferior".

Los grupos aromáticos incluyen grupos aromáticos carbocíclicos tales como grupos fenilo, naftilo, y antracilo, y grupos heteroarilo tales como imidazolilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, piranilo, pirazolilo, pirroílo, pirazinilo, tiazol, oxazolilo, y tetrazol.

Los grupos aromáticos también incluyen sistemas de anillos aromáticos policíclicos condensados en los que un anillo aromático carbocíclico o un anillo de heteroarilo está condensado a uno o más de otros anillos de heteroarilo. Los ejemplos incluyen benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazol, benzoxazol, bencimidazol, quinolinilo, isoquinolinilo e isoindolilo.

El término "arileno" se refiere a un grupo arilo que está conectado al resto de la molécula mediante otros dos enlaces. Como ejemplo, la estructura de un grupo 1,4-fenileno se muestra a continuación:

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Los sustituyentes para un grupo arileno son tal como se describe a continuación para un grupo arilo.

Los anillos heterocíclicos no aromáticos son anillos carbocíclicos no aromáticos que incluyen uno o varios heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. El anillo puede ser de cinco, seis, siete u ocho miembros. Los ejemplos incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolino, tiomorfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y tiazolidinilo.

Los sustituyentes adecuados en un grupo alifático (incluyendo un grupo alquileno), un grupo heterocíclico no aromático, un grupo bencílico o arilo (carbocíclico y heteroarilo) son aquellos que no interfieren sustancialmente con la actividad anticancerígena de los compuestos descritos. Un sustituyente interfiere sustancialmente con la actividad anticancerígena cuando se reduce la actividad anticancerígena en más de aproximadamente el 50% en un compuesto con el sustituyente comparado con un compuesto sin el sustituyente. Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen -OH, halógeno (-Br, -Cl, -I y -F), -OR^{a}, -O-COR^{a}, -COR^{a}, -CN, -NO_{2}, -COOH, -SO_{3}H, -NH_{2}, -NHR^{a}, -N(R^{a}R^{b}), -COOR^{a}, -CHO, -CONH_{2}, -CONHR^{a}, -CON(R^{a}R^{b}), -NHCOR^{a}, -NRCOR^{a}, -NHCONH_{2}, -NHCONR^{a}H, -NHCON
(R^{a}R^{b}), -NR^{c}CONH_{2}, -NR^{c}CONR^{a}H, -NR^{c}CON(R^{a}R^{b}), -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NHR^{a}, -C(=NH)-N(R^{a}R^{b}), -C
(=NR^{c})-NH_{2}, -C(=NR^{c})-NHR^{a}, -C(=NR^{c})-N(R^{a}R^{b}), -NH-C(=NH)-NH_{2}, -NH-C(=NH)-NHR^{a}, -NH-C(=NH)-N(R^{a}R^{b}), -NH-C (=NR^{c})-NH_{2}, -NH-C(=NR^{c})-NHR^{a}, -NH-C(=NR^{c})-N(R^{a}R^{b}), -NR^{d}H-C(=NH)-NH_{2}, -NR^{d}-C(=NH)-NH
R^{a}, -NR^{d}-C (=NH)-N(R^{a}R^{b}), -NR^{d}-C(=NR^{c})-NH_{2}, -NR^{d}-C(=NR^{c})-NHR^{a}, -R^{d}-C(=NR^{c})-N(R^{a}R^{b}), -NHNH_{2}, -NHNHR^{3} -NHR^{a}R^{b}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -CH=CHR^{a}, -CH=CR^{a}R^{b}, -CR^{c}=CR^{a}R^{b}, -CR^{c}=CHR^{a}, -CR^{c}=CR^{a}R^{b},
-CCR^{a}, -SH, -SO_{k}R^{a} (k es 0, 1 ó 2) y -NH-C(=NH)-NH_{2}. R^{a}-R^{d} son cada uno independientemente un grupo alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilo o arilo sustituido, preferiblemente un grupo alquilo, bencílico o arilo. Además, -N(R^{a}R^{b}), tomados juntos, también pueden formar un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. Un grupo heterocíclico no aromático, un grupo bencílico o un grupo arilo también pueden tener un grupo alifático o alifático sustituido como sustituyente. Un grupo alifático sustituido también puede tener un anillo heterocíclico no aromático, un anillo heterocílico no aromático sustituido, un grupo bencilo, bencilo sustituido, arilo o arilo sustituido como sustituyente. Un grupo alifático, heterocíclico no aromático, arilo sustituido o bencilo sustituido puede tener más de un sustituyente. Ejemplos de sustituyentes preferidos para los grupos representados por R^{a}-R^{d} y -N(R^{a}R^{b}) tomados juntos incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxilo, dialquilaminocarboniloxilo, alcoxilo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxilo, haloalcoxilo, o haloalquilo.

Sustituyentes preferidos para un grupo cicloalquilo, incluyendo los grupos cicloalquilo representados por R_{1} y R_{2}, son grupos alquilo, tales como un grupo metilo o etilo. También se incluyen en la presente invención las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Los compuestos descritos en el presente documento que tienen un grupo suficientemente ácido, uno suficientemente básico, o ambos grupos funcionales, como consecuencia pueden reaccionar con cualquiera de varias bases orgánicas o inorgánicas, y ácidos orgánicos e inorgánicos, para formar una sal. Los ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición de ácido a partir de los compuestos con grupos básicos son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, u ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Ejemplos de tales sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato, y similares.

Las sales de adición de base incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxidos de amonio o de metales alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos y similares. Por tanto, tales bases útiles para preparar las sales de esta invención incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, y similares.

Un "sujeto" es un mamífero, preferiblemente un ser humano, pero también puede ser un animal que necesita tratamiento veterinario, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares).

Tal como se observó anteriormente, la presente invención se dirige a tratar sujetos con cáncer. "Tratar a un sujeto con cáncer" incluye conseguir, parcial o sustancialmente, uno o más de los siguientes: parar el crecimiento o diseminación de un cáncer, reducir la extensión de un cáncer (por ejemplo reduciendo el tamaño de un tumor o reduciendo el número de sitios afectados), inhibir la tasa de crecimiento de un cáncer, y mejorar o aumentar un síntoma clínico o indicador asociado con un cáncer (tales como componentes del suero o tejido).

Los cánceres que pueden tratarse o prevenirse mediante los métodos de la presente invención incluyen carcinomas y sarcomas humanos, por ejemplo fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de las vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer cervicouterino, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma; leucemias, por ejemplo leucemia linfocítica aguda y leucemia mielocítica aguda (leucemia mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica y eritroleucemia); leucemia crónica (leucemia mielocítica crónica (granulocítica) y leucemia linfocítica crónica); y policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin y enfermedad no Hodgkin), mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrobm, y enfermedad de las cadenas pesadas.

Otros ejemplos de leucemias incluyen leucemias agudas y/o crónicas, por ejemplo, leucemia linfocítica (por ejemplo, tal como se pone como ejemplo mediante la línea celular p388 (murina)), leucemia linfocítica granular de células grandes, y leucemia linfoblástica; leucemias de células T, por ejemplo, leucemia de células T (por ejemplo tal como se pone como ejemplo mediante las líneas celulares CEM, Jurkat, y HSB-2 (aguda), YAC-1(murina)), leucemia linfocítica de células T, y leucemia linfoblástica de células T; leucemia de células B (por ejemplo, tal como se pone como ejemplo mediante la línea celular SB (aguda)), y leucemia linfocítica de células B; leucemia de células mixtas, por ejemplo, leucemia de células B y T y leucemia linfocítica de células T y B; leucemias mieloides, por ejemplo, leucemia granulocítica, leucemia mielocítica (por ejemplo, tal como se pone como ejemplo mediante la línea celular HL-60 (promielocítica)), y leucemia mielógena (por ejemplo, tal como se pone como ejemplo mediante la línea celular K562 (crónica)); leucemia neutrofílica; leucemia eosinófila; leucemia monocítica (por ejemplo, tal como se pone como ejemplo mediante la línea celular THP-1 (aguda)); leucemia mielomonocítica; leucemia mieloide de tipo Naegeli; y leucemia no linfocítica. Otros ejemplos de leucemias se describen en el capítulo 60 de The Chemotherapy Sourcebook, Michael C. Perry Ed., Williams & Williams (1992) y sección 36 de Holland Frie Cancer Medicine 5ª Ed., Bast et al. Eds., B.C. Decker Inc. (2000).

En una realización, se cree que el medicamento descrito va a ser particularmente eficaz para tratar sujetos con tumores hematológicos tales como el mieloma múltiple. En otra realización, se cree que el medicamento descrito va a ser particularmente eficaz frente a la leucemia de células T (por ejemplo, tal como se pone como ejemplo mediante las líneas celulares Jurkat y CEM); leucemia de células B (por ejemplo, tal como se pone como ejemplo mediante la línea celular SB); promielocítica (por ejemplo, tal como se pone como ejemplo mediante la línea celular HL-60); sarcoma uterino (por ejemplo, tal como se pone como ejemplo mediante la línea celular MES-SA); leucemia monolítica (por ejemplo, tal como se pone como ejemplo mediante la línea celular THP-1 (aguda)); y linfoma (por ejemplo, tal como se pone como ejemplo mediante la línea celular U937); lo más preferiblemente, esta realización del método emplea el compuesto (1).

El medicamento descrito es particularmente eficaz en el tratamiento de sujetos cuyo cáncer se ha vuelto "resistente a múltiples fármacos". Un cáncer que inicialmente respondía a un fármaco anticancerígeno se vuelve resistente al fármaco anticancerígeno cuando el fármaco anticancerígeno no es eficaz por más tiempo en el tratamiento al sujeto con el cáncer. Por ejemplo, muchos tumores responderán inicialmente al tratamiento con el fármaco anticancerígeno disminuyendo en tamaño o incluso entrando en remisión, solamente para desarrollar resistencia al fármaco. Los tumores resistentes a fármacos se caracterizan por una reanudación de su crecimiento y/o reaparición después de haber entrado aparentemente en remisión, a pesar de la administración de dosis aumentadas del fármaco anticancerígeno. Se dice que los cánceres que han desarrollado resistencia a dos o más fármacos anticancerígenos son "resistentes a múltiples fármacos". Por ejemplo, es común que los cánceres se vuelvan resistentes a tres o más agentes anticancerígenos, a menudo cinco o más agentes anticancerígenos y a veces diez o más agentes anticancerígenos.

Una "cantidad eficaz" es la cantidad de compuesto con la que se consigue un resultado clínico beneficioso cuando el compuesto se administra a un sujeto con cáncer. Un "resultado clínico beneficioso" incluye una reducción en la masa del tumor, una reducción en la metástasis, una reducción en la gravedad de los síntomas asociados con el cáncer y/o un aumento en la longevidad del sujeto comparado con la ausencia del tratamiento. La cantidad precisa de compuesto administrado a un sujeto dependerá del tipo y gravedad de la enfermedad o estado y de las características del sujeto, tales como salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a los fármacos. También dependerá del grado, gravedad y tipo de cáncer. Los expertos en la materia podrán determinar dosis apropiadas dependiendo de estos y otros factores. Las cantidades eficaces de los compuestos descritos normalmente oscilan entre 1 mg/mm^{2} al día y 10 gramos/mm^{2} al día, y preferiblemente entre 10 mg/mm^{2} al día y 5 gramos/mm^{2}.

Los compuestos descritos se administran por cualquier vía adecuada incluyendo, por ejemplo, administración por vía oral en cápsulas, suspensiones o comprimidos o por vía parenteral. La administración parenteral puede incluir, por ejemplo, administración sistémica, tal como mediante inyección intramuscular, intravenosa, subcutánea, o intraperitoneal. Los compuestos también pueden administrarse por vía oral (por ejemplo, en la dieta), por vía tópica, mediante inhalación (por ejemplo, inhalación intrabronquial, intranasal, oral o gotas intranasales), o por vía rectal, dependiendo del tipo de cáncer que va a tratarse. La administración oral o parenteral son los modos de administración preferidos.

Los compuestos descritos pueden administrarse al sujeto en conjunción con un excipiente farmacéuticamente aceptable como parte de una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer. La formulación del compuesto que va a administrarse variará según la vía de administración seleccionada (por ejemplo, disolución, emulsión, cápsula). Los excipientes farmacéuticos adecuados pueden contener componentes inertes que no interaccionan con el compuesto. Pueden emplearse técnicas de formulación farmacéuticas habituales, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Los excipientes farmacéuticos adecuados para la administración parenteral incluyen, por ejemplo, agua estéril, solución salina fisiológica, solución salina bacteriostática (solución salina que contiene aproximadamente el 0,9% en mg/ml de alcohol bencílico), solución salina tamponada con fosfato, disolución de Hank, lactato de Ringer y similares. Se conocen en la técnica métodos para encapsular las composiciones (tales como en un recubrimiento de gelatina dura o ciclodextranos) (Baker, et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986).

Opcionalmente, los compuestos descritos pueden coadministrarse con otros agentes anticancerígenos tales como adriamicina, dactinomicina, bleomicina, vinblastina, cisplatino, acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimero; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexomaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de flornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluyendo interleucina II recombianante, o rIL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-I a; interferón gamma-I b; iproplatino; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitospero; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurán; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromán; piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtraceno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalán sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; gluconarato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorubicina.

Otros fármacos anticancerígenos incluyen: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagosnitas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsal; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagosnitas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betúlinico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitane; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de la caseína cinasa (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flecelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibirónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; factor que inhibe la leucemia; interferón alfa leucocitario; leuprolida + estrógeno + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido-disacárido lipófilo; compuestos de platino lipófilos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de doble cadena desapareado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina, saporina - factor de crecimiento de fibroblastos; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostima; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A + pared celular de miobacterias sk; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; tratamiento basado en el supresor múltiple de tumores 1; agente anticancerígeno de mostaza; micaperóxido B; extracto de la pared celular de micobacterias; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores del ácido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; O6-benciloguanina; octreotida; ocicenona; oligonucléotidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de la citosina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato sódico de pentosano; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenacinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modelador inmune basado en la proteína A; inhibidor de la proteína cinasa C; inhibidores de la proteína cinasa C, microalgal; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno-hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de la farnesil proteína transferasa ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; rohitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostima; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucléotidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de unión a antígenos de cadena sencilla; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esculamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glucosaminoglucanos sintéticos; talimustina; metioduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sódico; tegafur; telurapirilo; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; trombopoyetina mimética; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante tiroidea; etil-etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de la tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno genitourinario; antagonistas del receptor de la urocinasa; vapreotida; variolina B; sistema vector, terapia génica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina estimalámero. Fármacos anticancerígenos adicionales preferidos son 5-fluorouracilo y leucovorina.

Ejemplos de anticuerpos terapéuticos que pueden utilizarse incluyen HERCEPTIN® (Trastuzumab) (Genentech, CA) que es un anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático; REOPRO® (abciximab) (Centocor) que es un receptor de anti-glucoproteína IIb/IIIa en las plaquetas para la prevención de formación coágulos; ZENAPAX® (daclizumab) (Roche Pharmaceuticals, Suiza) que es un anticuerpo monoclonal anti-CD25 humanizado inmunosupresor para la prevención de rechazo del aloinjerto renal agudo; PANOREX™ que es un anticuerpo IgG2a frente al antígeno de la superficie celular anti-17-IA murino (Glaxo Wellcome/Centocor); BEC2 que es un anticuerpo IgG anti-idiotipo (epítopo GD3) murino (ImClone System); IMC-C225 que es un anticuerpo IgG quimérico anti-EGFR (ImClone System); VITAXIN™ que es un anticuerpo humanizado anti-integrina \alphaV\beta3 (Applied Molecular Evolution/MedImmune); Campath 1H/LDP-03 que es un anticuerpo IgG1 humanizado anti-CD52 (Leukosite); Smart M195 que es un anticuerpo IgG humanizado anti-CD33 (Protein Design Lab/Kanebo); RITUXAN™ que es un anticuerpo IgG1 quimérico anti-CD20 (IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku); LYMPHOCIDE™ que es un anticuerpo IgG humanizado anti-CD22 (Immunomedics); LYMPHOCIDE™ Y-90 (Immunomedics); Lymphoscan (marcado con Tc-99m; obtención de radioimágenes; Immunomedics); Nuvion (frente CD3; Protein Design Labs); CM3 es un anticuerpo humanizado anti-ICAM3 (ICOS Pharm); IDEC-114 es un anticuerpo "primatizado" anti-CD80 (IDEC Pharm/Mitsubishi); ZEVALIN™ es un anticuerpo murino radiomarcado anti-CD20 (IDEC/Schering AG); IDEC-131 es un anticuerpo humanizado anti-CD40L (IDEC/Eisai); IDEC-151 es un anticuerpo "primatizado" anti-CD4 (IDEC); IDEC-152 es un anticuerpo "primatizado" anti-CD23 (IDEC/Seikagaku); SMART anti-CD3 es una IgG humanizada anti-CD3 (Protein Design Lab); 5G1.1 es un anticuerpo humanizado anti-factor del complemento 5 (C5) (Alexion Pharm); D2E7 es un anticuerpo humanizado anti-TNF-\alpha (CAT/BASF); CDP870 es un fragmento Fab humanizado anti-TNF-\alpha (Celltech); IDEC-151 es un anticuerpo IgG1 "primatizado" anti-CD4 (IDEC Pharm/SmithKline Beecham); MDX-CD4 es un anticuerpo IgG humano anti-CD4 (Medarex/Eisai/Genmab); CD20-esreptdavidina (+biotina-itrio 90; NeoRx); CDP571 es un anticuerpo IgG4 humanizado anti-TNF-\alpha (Celltech); LDP-02 es un anticuerpo humanizado anti-\alpha4\beta7 (LeukoSite/Genentech); OrthoClone OKT4A es un anticuerpo IgG humanizado anti-CD4 (Ortho Biotech); ANTOVA™ es un anticuerpo IgG humanizado anti-CD40L (Biogen); ANTEGREN™ es un anticuerpo IgG humanizado anti-VLA-4 (Elan); y CAT-152 es un anticuerpo humano anti-TGF-\beta2 (Cambridge Ab Tech).

Los agentes quimioterápicos que pueden utilizarse en las composiciones de la invención incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales, u hormonas. Ejemplos de agentes alquilantes útiles para el tratamiento o la prevención de cánceres de células T en las composiciones de la invención incluyen mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, etc.), alquilsulfonatos (por ejemplo, busulfán), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina, etc.), o triazenos (decarbazina, etc.). Ejemplos de antimetabolitos útiles para el tratamiento o la prevención de cánceres de células T en las composiciones de la invención incluyen análogos del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), o análogos de pirimidina (por ejemplo, Citarabina), análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina). Ejemplos de productos naturales útiles para el tratamiento o la prevención de cánceres de células T en las composiciones de la invención incluyen alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina), epipodopfilotoxinas (por ejemplo, etopósido), antibióticos (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina), enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa), o modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón alfa).

Ejemplos de agentes alquilantes para el tratamiento o la prevención del cáncer en las composiciones de la invención incluyen mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán, etc.), etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfán), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, etc.), o triazenos (decarbazina, etc.). Ejemplos de antimetabolitos útiles para el tratamiento o la prevención del cáncer en las composiciones de la invención incluyen análogos del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), o análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxouridina, Citarabina), análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina). Ejemplos de productos naturales útiles para el tratamiento o la prevención del cáncer en las composiciones de la invención incluyen alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina), epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido, tenipósido), antibióticos (por ejemplo, actinomicina D, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, plicamicina, mitomicina), enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa), o modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón alfa). Ejemplos de hormonas y antagonistas útiles para el tratamiento o prevención de cáncer en las composiciones de la invención incluyen adrenocorticosteroides (por ejemplo, prednisona), progestinas (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrógenos (por ejemplo, dietilestilbestrol, etinil estradiol), antiestrógeno (por ejemplo, tamoxifeno), andrógenos (por ejemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrógeno (por ejemplo, flutamida), análogo de la hormona de liberación de la gonadotropina (por ejemplo, leuprolida). Otros agentes que pueden ser útiles en las composiciones de la invención para el tratamiento o la prevención del cáncer incluyen complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatino, carboblatino), antracenodiona (por ejemplo, mitoxantrona), urea sustituida (por ejemplo, hidroxiurea), derivado de metilhidrazina (por ejemplo, procarbazina), supresor adrenocortical (por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida).

Se cree que los compuestos descritos en el presente documento son particularmente eficaces cuando se coadministra con agentes anticancerígenos que actúan deteniendo a las células en las fases G2-M debido a microtúbulos estabilizados. Por tanto, el medicamento descrito incluye preferiblemente fármacos anticancerígenos coadministrados que actúan mediante este mecanismo. Sin embargo, el taxol y los análogos del taxol se excluyen de la presente invención a menos que se esté tratando un cáncer resistente a múltiples fármacos. Ejemplos de agentes anticancerígenos que actúan deteniendo las células en las fases G2-M debido a microtúbulos estabilizados incluyen los siguientes fármacos comercializados y fármacos en desarrollo: Erbulozol (también conocido como R-55104), Dolastatina 10 (también conocido como DLS-10 y NSC-376128), isetionato de mivobulina (también conocido como CI-980), Vincristina, NSC-639829, Discodermolida (también conocido como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, también conocido como E-7010), Altorirtinas (tales como Altorirtina A y Altorirtina C), Espongistatinas (tales como Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8, y Espongistatina 9), clorhidrato de cemadotina (también conocido como LU-103793 y NSC-D-669356), Epotilonas (tales como Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (también conocido como desoxiepotilona A o dEpoA), Epotilona D (también denominado KOS-862, dEpoB, y desoxiepotilona B), Epotilona E, Epotilona F, N-óxido de Epotilona B, N-óxido de Epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (también conocido como BMS-310705), 21-hidroxiepotilona D (también conocido como Desoxiepotilona F y dEpoF), 26-fluoroepotilona), Auristatina PE (también conocido como NSC-654663), Soblidotina (también conocido como TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, también conocido como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, también conocido como LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, también conocido como WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Academia de Ciencias de Hungría), BSF-223651 (BASF, también conocido como ILX-651 y LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (también conocido como LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8063A y CS-39.HCl), AC-7700 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, y RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (también conocido como NSC-106969), T-138067 (Tularik, también conocido como T-67, TL-138067 y TI-138067), COBRA-1 (Instituto Parker Hughes, también conocido como DDE-261 y WHI-261), H10 (Universidad del Estado de Kansas), H16 (Universidad del Estado de Kansas), Oncocidin A1 (también conocido como BTO-956 y DIME), DDE-313 (Instituto Parker Hughes), Fijianolida B, Laulimalida, SPA-2 (Instituto Parker Hughes), SPA-1 (Instituto Parker Hughes, también conocido como SPIKET-P), 3-IAABU (Citoesqueleto/Escuela de Medicina Mt. Sinai, también conocido como MF-569), Narcosina (también conocido como NSC-5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlin,3-BAABU (Citoesqueleto/Escuela de Medicina Mt. Sinai, también conocido como MF-191), TMPN (Universidad del Estado de Arizona), acetilacetonato de vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocina (también conocido como NSC-698666), 3-IAABE (Citoesqueleto/ Escuela de Medicina Mt. Sinai), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, también conocido como T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterobinas (tales como Desmetileleuterobina, Desaetileleuterobina, Isoeleuterobina A, y Z-Eleuterobina), Caribaeosida, Caribaeolina, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Taccalonolida A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatina, (-)-Feniloahistina (también conocido como NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Mioseverina B, D-43411 (Zentaris, también conocido como D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (también conocido como SPA-110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato sódico de Resverastatina, BPR-0Y-007 (National Health Research Institutes), y SSR-250411 (Sanofi).

Taxol, también denominado "Paclitaxel", es un fármaco anticancerígeno bien conocido que actúa inhibiendo la formación de microtúbulos. Se conocen muchos análogos del taxol, incluyendo taxotere, que se denomina también como "Docetaxol". Otros análogos del taxol se describen en las solicitudes de patentes en tramitación junto con la presente de los EE.UU. con números de serie 10/193,075 y 10/193,639, ambas tituladas TAXOL ENHANCER COMPOUNDS (Compuestos potenciadores de taxol) y presentadas ambas el 10 de julio de 2002. Un "análogo de taxol" se define en el presente documento que significa un compuesto que tiene el esqueleto de taxano básico y la capacidad de detener células en las fases G2-M debido a los microtúbulos estabilizados. El esqueleto de taxano básico se muestra a continuación en la fórmula (VII) estructural:

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15

Los dobles enlaces se han omitido del anillo de ciclohexano en el esqueleto de taxano representado por la fórmula (VII) estructural. Debe entenderse que el esqueleto de taxano básico puede incluir cero o un doble enlace en uno o ambos anillos de ciclohexano. Además, una amplia variedad de sustituyentes puede decorar el esqueleto de taxano sin que afecte de manera adversa a la actividad biológica. También se han omitido varios átomos de la fórmula (VII) estructural para indicar los sitios en los que se produce comúnmente la variación estructural entre los análogos de taxol. Por ejemplo, la sustitución en el esqueleto de taxano simplemente con un átomo de oxígeno indica que se encuentra comúnmente en el sitio hidroxilo, acilo, alcoxilo u otro sustituyente que lleve oxígeno. Debe entenderse que estas y otras sustituciones en el esqueleto de taxano también pueden realizarse sin la pérdida de la capacidad de potenciar y estabilizar la formación de microtúbulos.

Los compuestos descritos pueden prepararse según los métodos descritos en los ejemplos 1-14 y también según los métodos descritos en la solicitud de patente en tramitación junto con la presente de los EE.UU. con número de serie 10/193,076, titulada SYNTHESIS OF TAXOL ENHANCERS (Potenciadores de la síntesis del taxol), presentada el 10 de julio de 2002.

Los datos que muestran la eficacia de los compuestos descritos se proporcionan en los ejemplos 15-18. Otros datos anticancerígenos para los compuestos descritos se proporcionan en las solicitudes de patentes en tramitación junto con la presente de los EE.UU. con números de serie 10/193,075 y 10/193,639, ambas tituladas TAXOL ENHANCER COMPOUNDS (Compuestos potenciadores del taxol) y ambas presentadas el 10 de julio de 2002.

La presente invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes.

Ejemplos Ejemplo 1

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16

Se preparó N-metilhidrazida del ácido tiobenzoico, al 88% de rendimiento mediante modificación ligera de la técnica anterior (Acta Chem. Scy. 1961, 1087-1096); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,3 (s, 3H), 6,0 (s, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H); EM-ES calculada (C_{8}H_{10}N_{2}S): 166,1; hallada: 167,1 (M+H)^{+}.

Ejemplo 2

17

Preparación de N-fenilhidrazida del ácido tiociclohexanoico

Se disolvió fenilhidrazina (5,4 g, 50 mmol) en diclorometano seco (50 ml) en un matraz redondo de 250 ml. Entonces se añadió bicarbonato de di-terc-butilo (10,9 g, 50 mmol)con agitación a 0ºC. Entonces se agitó bajo reflujo la disolución resultante durante 3 h. La eliminación de los componentes volátiles bajo presión reducida dio un sólido incoloro, que se lavó con hexano y se secó a vacío. Se obtuvieron 10 g (rendimiento del 96%) del producto como un sólido incoloro, que pudo usarse en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disolvieron 2,5 g (12 mmol) de este material en piridina seca (5 ml). Entonces se añadió despacio cloruro de ciclohexanocarbonilo (2,0 ml, 15 mmol) a 0ºC. Se agitó la disolución roja a 0ºC durante media hora y se agitó a t.a. durante 3 h la suspensión amarilla resultante antes de verterla en H_{2}O helada (100 ml). Se recogió el producto precipitado por filtración y se lavó minuciosamente con H_{2}O. Tras una recristalización con EtOH/H_{2}O, se obtuvieron 3,63 g (95%) de N-fenil-N-ciclohexil-N'-terc-butoxicarbonilhidrazida como un polvo blanco; p.f. 141-143ºC; ^{1}H-RMN(CDCl_{3}) \delta 0,9-2,3 (m, 11H), 1,4 (s, 9H), 6,9 (a, 1H), 7,4 (m, 5H) ppm.

Se le añadió ácido acético (6 ml) a 0ºC a una disolución de N-fenil-N-ciclohexil-N'-terc-butoxicarbonilhidrazida (1,1 g, 3,46 mmol) en diclorometano (6 ml). Se agitó la disolución resultante a 0ºC durante media hora. Entonces se eliminaron los componentes volátiles bajo presión reducida para dar un sirope, que se convirtió en un sólido en reposo; se mezcló éste material brevemente con NaOH (5 ml, 2 N) frío durante unos pocos minutos a 0ºC. Entonces se recogió un producto sólido por filtración y se recristalizó con hexano para dar N-fenilhidrazida del ácido ciclohexanoico (0,6 g, 80% de rendimiento) como un polvo blanco; ^{1}H-RMN(DMSO-d_{6}) \delta 0,8-3,2 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 7,0-7,7 (m, 5H); EM-ES calculada (C_{13}H_{18}N_{2}O): 218,3; hallada: 241,1 (M+Na)^{+}.

Se agitó bajo reflujo durante 1 h una mezcla de N-fenilhidrazida del ácido ciclohexanoico (0,25 g, 1,15 mmol) y reactivo de Lawessen (0,46 g, 1,15 mmol) en tolueno seco (20 ml). Tras haberse enfriado hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de un columna corta de gel de sílice (5 g) que se lavó previamente con benceno. La eliminación de benceno dio el producto bruto como un sólido que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando como eluyente hexano/EtOAc (4:1 v/v). Se obtuvieron 0,15 g (60%) de N-fenilhidrazida del ácido tiociclohexanoico como un sólido color hueso. ^{1}H-RMN(CDCl_{3}) \delta 0,8-2,4 (m, 11H), 5,65 (a, 1H), 7,1-7,6 (m, 5H); EM-ES calculada (C_{13}H_{18}N_{2}S): 234,1; hallada: 235,1 (M+H)^{+}.

Ejemplo 3

18

Preparación de N-metilhidrazina del ácido 2,5-dimetoxitiobenzoico: se añadió DCC (4,5 g, 21,8 mmol) en una porción a una disolución de ácido 2,5-dimetoxibenzoico (3,6 g, 20 mol), metilhidrazina (1,2 ml, 23 mmol) y DMAP (30 mg, catalizador) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) enfriada en un baño de hielo. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se enfrió la suspensión hasta -20ºC durante 1 h y se filtró. Se evaporó la disolución de CH_{2}Cl_{2} y se secó el residuo a vacío. Se disolvió el producto bruto resultante en tolueno (50 ml). Se añadió a esta disolución reactivo de Lawessen (5,8 g, 14 mmol). Se sometió a reflujo la mezcla durante 40 min., se enfrió hasta temperatura ambiente y se sometió directamente a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: del 25% al 35% de acetato de etilo en hexanos) para dar N-metilhidrazida del ácido 2,5-dimetoxitiobenzoico (3,7 g, rendimiento: 82%) como un sólido
color hueso. ^{1}H-RMN(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,88-6,80 (m, 3H), 5,46 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,28
(s, 3H).

Ejemplo 4

19

Preparación de N-malonil-bis[N'-metil-N'-(tiobenzoil)hidrazida]: Se añadió DCC (0,22 g, 10,7 mmol) a un disolución agitada de N-metilhidrazida del ácido tiobenzoico (0,166 g, 10 mmol), HOBtH_{2}O (0,15 g, 11 mmol) y ácido malónico (0,052 g, 5 mmol) en DMF (2 ml) a 0ºC. Se agitó la suspensión resultante a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 3 h. Se filtró el material precipitado y se lavó con EtOAc (3 x 15 ml). Se lavaron sucesivamente los filtrados y los lavados combinados con H_{2}O (2 x 20 ml), ácido cítrico al 5% (20 ml), H_{2}O (20 ml), NaHCO_{3} saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). Tras haberse secado sobre Na_{2}SO_{4}, se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar el producto bruto como un sólido amarillo, que se lavó con EtOAc caliente. Se obtuvieron 0,16 g (rendimiento del 80%) del producto puro como un polvo amarillo. R_{f} 0,3 (Hexano/EtOAc 1:1 v/v); ^{1}H-RMN(CDCl_{3}) \delta 3,1-3,8 (m, 6H), 3,4 (s, 2H), 7,1-7,45 (m, 10 H), 9,5-10,5 (m, 1H) ppm; EM-ES calculada (C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}S_{2}): 400,1; hallada: 399,1
(M-H)^{+}.

Preparación de N-(2-metilmalonil-bis{N'-metil-N'-[(2,5-dimetoxi)tiobenzoil]hidrazida]

20

Se añadió DCC (4 g, 19 mmol) a una disolución de N-metilhidrazida del ácido 2,5-dimetoxitiobenzoico (3,7 g, 16,4 mmol) y ácido 2-metilomalónico (2 g, 17 mmol) en DMF (20 ml) con agitación a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente. Se enfrió la suspensión hasta -20ºC durante 1 h y se filtró. Se diluyó el filtrado con EtOAc (300 ml), se lavó con agua (50 ml x 3), se secó con Na_{2}SO_{4}. Se concentró hasta el mínimo volumen la disolución de EtOAc, y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: de 1:4 a 2:1, acetato de etilo:hexanos) para dar el compuesto del título (3,5 g, el 80%) como polvo amarillo. ^{1}H-RMN(CDCl_{3}) \delta 10,12-9,14 (2H), 7,12-6,81 (m, 6H), 4,01-3,78 (m, 6H), 3,75-3,22 (m, 6H), 2,82-2,62 (m, 1H), 1,12-0,11 (m, 3H); EM-ES calculada (C_{24}H_{30}N_{4}O_{6}S_{2}): 534,16; hallada: 535,1 (M+H).

Preparación de 2-metilmalonil-bis(2-Amino-2,3-dihidro-isoindol-1-tiona)

21

Se agitó 2-carboxibenzaldehído (150 mg, 1 mmol) y ácido carbácico (132 mg, 1 mmol) en 40 ml de metanol a temperatura ambiente durante 4 h. Se le añadió a esta disolución Pd/C (60 mg, que contenía el 50% de H_{2}O), la reacción se llevó a cabo bajo atmósfera de H_{2} durante 3 h. Se filtró la mezcla de reacción, y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: del 20% al 50%, EtOAc en hexanos) para obtener 50 mg de producto. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,71-7,45 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 1,61 (s, 9H). Se disolvió el producto resultante en CF_{3}COOH (5 ml), se agitó durante 30 min. Se evaporó el CF_{3}COOH, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: del 50% al 0%, hexanos en EtOAc) para dar 2-amino-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (26 mg) como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7,85-7,39 (m, 4H), 4,54 (s, 2H). EM: 149 (M+H). Posteriormente la tiolación de Lawesson y el acoplamiento de DCC con el ácido 2-metilmalónico en condiciones descritas anteriormente permitió obtener el 2-metilmalonil-bis(2-amino-2,3-dihidroisoindol-1-tiona) como un polvo amarillo. ^{1}H-RMN(CDCl_{3}) \delta 10,35 (s, 2H), 8,21-7,51 (m, 8H), 5,15 (s, 4H), 1,62 (s, 3H); EM-ES calculada (C_{20}H_{18}N_{4}O_{2}S_{2}): 410,09; hallada: 411,1 (M+H).

Ejemplo 5

22

Preparación de N-malonil-bis[N'-metil-N'-(tiobenzoil)hidrazida]: posteriormente se añadieron trietilamina (8.5 ml) y bicloruro de malonilo (3.05 ml) a un disolución de N-metilhidrazina del ácido tiobenzoico (10 g) agitada a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 min., se lavó con agua (3x50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por recristalización en bicloruro de metileno (35 ml) dio el producto como cristales amarillo claro (9,0 g, al 75%) que fue idéntico al producto obtenido en el ejemplo 6.

Ejemplo 6

23

Preparación de N-malonil-bis[N'-metil-N'-(tiobenzoil)hidrazida]: Se calentó a reflujo durante 72 H una disolución agitada de N-metilhidrazida del ácido tiobenzoico (1,66 g, 10 mmol) y malonato de difenilo (1,30 g, 5,08 mmol) en THF seco (100 ml). Entonces se eliminaron los compuestos volátiles bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla de hexano y EtOAc como eluyente (gradiente de desde 4:1 v/v hasta 1:1 v/v). Se obtuvieron 1,07 g (rendimiento del 51%) del producto puro N-malonil-bis[N'-metil-N'-(tiobenzoil)hidrazida] como un polvo amarillo. Las propiedades físicas fueron idénticas a las obtenidas en el ejemplo 5.

Ejemplo 7

24

Se agitó una suspensión de N-metilhidrazida del ácido tiobenzoico (1,0 g, 6 mmol), malonato de mono-terc-butilo (1,0 ml, 6 mmol), HOBt·H_{2}O (0,98 g, 7,2 mmol), y DCC (1,34 g, 6,5 mmol) en DMF (5 ml) a 0ºC durante 3 h y entonces a temperatura ambiente durante 3 h. Se filtró el material precipitado y se lavó con EtOAc (3 x 20 ml). Se lavaron sucesivamente los lavados y filtrados combinados con H_{2}O (2 x 20 ml), ácido cítrico al 5% (20 ml), H_{2}O (20 ml), NaHCO_{3} saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). Tras haberse secado sobre Na_{2}SO_{4}, se eliminó el disolvente bajo presión reducida para conseguir el producto bruto como un sólido, que se lavó con Et_{2}O. Se obtuvieron 0,94 g (rendimiento del 51%) del producto puro terc-butil éster del ácido N'-metil-N'-tiobenzoilhidrazinocarbonilo)-acético como un polvo amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,6-1,7 (ds, 9H), 3,1-4,1 (m, 5H), 7,3-7,7 (m, 5H), 9,7-10,3 (ds, 1H) ppm; EM-ES calculada (C_{15}H_{20}N_{2}O_{3}S): 308; hallada: 307 (M-H)^{+}.

Se agitó una disolución del terc-butil éster del ácido N'-metil-N'-tiobenzoilhidrazinocarbonilo)-acético (0,19 g, 0,6 mmol) y TFA (0,12 ml, 1,6 mmol) en DCM seco (10 ml) a 10ºC - 15ºC durante 12 h (se monitorizó la reacción mediante TLC). Se eliminaron los componentes volátiles bajo presión reducida (temperatura de baño inferior a 5ºC). Tras haberse secado en vacío, se añadió DMF (3 ml) seguido por la adición de DCC (0,13 g, 0,6 mmol), HOBtH_{2}O (93 mg, 0,7 mmol) y N-metilhidrazida del ácido tio-2,5-dimetoxibenzoico (0,13 g, 0,57 mmol). Se agitó la disolución resultante durante media hora a 0ºC y entonces a temperatura ambiente durante 3 h. Se filtró el material precipitado y se lavó con EtOAc (3 x 10 ml).

Se lavaron sucesivamente los lavados y filtrados combinados con H_{2}O (2 x 10 ml), ácido cítrico al 5% (10 ml), H_{2}O (10 ml), NaHCO_{3} saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). Tras haberse secado sobre Na_{2}SO_{4}, se eliminó el disolvente bajo presión reducida para conseguir el producto bruto como un aceite, que se purificó mediante CGS (cromatografía en columna de gel de sílice) (de 4:1 hexano/EtOAc a 2:1 EtOAc/Hexano). Se obtuvieron 0,14 g (rendimiento del 53%) del producto puro como un polvo amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,1-3,9 (m, 18H), 6,7-7,4 (m, 9H) ppm; EM-ES calculada (C_{21}H_{24}N_{4}O_{4}S_{2}): 460,1; calculada: 461,1 (M+H)^{+}.

Ejemplo 8

25

Preparación de N-malonil-bis[N'-fenil-N'-(tioacetil)hidrazida]

26

Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de fenilhidrazina (30 ml) y malonato de etilo (en xileno (150 ml). Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente. Se recogieron los precipitados por medio de la filtración y se lavaron con etanol para dar N-malonil-bis(N'-fenilhidrazida) como un sólido blanco (14 g). Se suspendió la hidrazida (3,4 g) en anhídrido acético (30 ml) y se enfrió en un baño de hielo. A esto se añadió gota a gota ácido perclórico (3 ml, al 57% en agua). La mezcla de reacción se convirtió en una solución clara inicialmente y entonces solidificó rápidamente. Tras permanecer a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió éter (50 ml). Se filtró la suspensión resultante y se lavó con éter (2 x 00 ml) para dar las sales perclorato como un sólido blanco (5,7 g). Las sales se introdujeron en acetona y se añadieron como una suspensión durante 5 min. a Na_{2}S (90 ml, 0,6 M en agua) agitado a temperatura ambiente. Tras 30 min., se acidificó la reacción con HCl(c) para dar una suspensión amarilla. Se recogió el sólido por medio de la filtración y se lavó con agua (20 ml) y éter (2x25 ml) para dar N-malonil-bis[N'-fenil-N'-(tioacetil)hidrazida] como un sólido color hueso (3,6 g). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,5 (m, 2H); 7,5 (m, 10H); 3,2 (m, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,5 (s, 3H). EM calculada (400,1); hallada: 423,1 (M+Na).

Ejemplo 9

27

Preparación de N-malonil-bis[N-metil-N'-fenil-N'-(tiobenzoil)hidrazida]

Se añadió una disolución de DEAD (0,12 ml) en THF (3 ml) gota a gota a una disolución agitada de N-malonil-bis[N'-fenil-N'-(tiobenzoil)hidrazida] (180 mg, 0,34 mmol), MeOH (22 uL) y trifenilfosfina (200 mg, 0,64 mmol) en THF seco 10 ml). Se agitó la disolución naranja resultante a temperatura ambiente durante 12 h. Tras eliminar los componentes volátiles, se purificó el producto bruto mediante CGS (3:1 Hexano/EtOAc) para dar 98 mg (rendimiento del 52%) del compuesto del título como un sirope. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,3-4,5 (m, 8H), 7,1-7,8 (m, 20H) ppm; EM-ES calculada (C_{31}H_{28}N_{4}O_{2}S_{2}): 552; hallada: 551 (M-H)^{+}.

Ejemplo 10

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28

Se calentó a reflujo durante 1 h una mezcla agitada de material inicial N-malonil-bis[N'-fenil-N'-(tioacetil)hidrazida) (0,1 g, 0,25 mmol) y reactivo de Lawessen (0,15 g, 0,37 mmol) en benceno seco (20 ml). Tras haberse enfriado a temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de un capa de gel de sílice, se lavó con THF (2x15 ml). Se combinaron los filtrados y los lavados y se concentraron bajo presión reducida. El lavado en cromatografía en columna de gel de sílice (de hexano a 4:1 hexano/EtOAc a 2:1 hexano/EtOAc) permitió N-bistiomalonil-bis[N'-fenil-N'-(tioacetil)hidrazida como un sirope claro (16 mg, al 15%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,80-3,95 (m, 8H), 7,02-7,30 9m, 10H). EM-ES calculada (C_{19}H_{20}N_{4}S_{4}): 432,06; hallada: 433,0 (M+H)^{+}.

Ejemplo 11

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29

Se añadió P_{2}S_{5} (0,2 g, 0,45 mol) a un disolución agitada de N-fenilhidrazida del ácido ciclohexanoico (0,1 g, 0,45 mmol) en benceno seco (5 ml). Se calentó la suspensión resultante a reflujo durante 3 h. Tras haberse enfriado hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con benceno (5 ml) y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice (2 g), se lavó con benceno y 2:1 hexano/EtOAc (15 ml cada uno). Se combinaron los filtrados y os lavados y se concentraron para dar un sólido. Se cristalizó en hexano para dar el compuesto intermedio N-fenilhidrazida del ácido tiociclohexanoico como un sólido color hueso; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,8-2,4 (m, 11H), 5,65 (a, 1H), 7,1-7,6 (m, 5H); EM-ES calculada (C_{13}H_{18}N_{2}S): 234,1; hallada: 235,1 (M+H)^{+}.

Ejemplo 12

30

Se añadió bromuro de ciclopropilo (4,8 g, 40 mmol) en 50 ml de una disolución de THF anhidro que contenía polvo de magnesio (1,1 g, 45 mmol), se agitó durante 30 min., y se sometió a reflujo durante otros 30 min. Tras enfriarse, se añadió la disolución de reacción clara a disulfuro de carbono (4 ml, 67 mmol) a 0ºC, y se agitó durante 30 min. a t.a.. Se añadió entonces la mezcla resultante a metilhidrazina (8 ml, 150 mmol) a 0ºC, y se agitó durante otras 2 horas. Se añadió agua (40 ml) a esta disolución y se extrajo con EtOAc (60 ml x 3). Se concentró la disolución orgánica hasta volumen mínimo, y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (1:1 acetato de etilo : hexanos; acetato de etilo) para dar la N^{1}-metil hidrazida del ácido tiociclopropil-carboxílico (2,8 g, al 55%). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,21 (a., 2H), 3,62 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,25 (m, 2H), 0,98 (m, 2H). EM-ES calculada (C_{5}H_{10}N_{2}S): 130,1; hallada: 131,1 (M+H)^{+}. Se añadió disolución de EtOAc de cloruro de malonilo (1,6 g, 11 mmol, 4 ml) a la disolución de EtOAc de hidrazida (2,8 g, 22 mmol, 40 ml) que contenía TEA (2,2 g, 22 mmol), a 0ºC, y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 20 min. Se añadió 20 ml de agua para extinguir la reacción, y se lavó continuamente la capa de EtOAc dos veces con agua (20 ml x 2). Se concentró la disolución de EtOAc hasta el volumen mínimo, y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 1:1-1:2 hexanos : acetato de etilo) para dar SBR-11-5685 (2,1 g, rendimiento: el 60%). (2,1 g, rendimiento: el 60%). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,01-8,95 (m, 2H), 3,78-3,41 (m, 6H), 2,34-0,82 (m, 10H). EM-ES calculada (C_{13}H_{20}N_{4}O_{2}S_{2}): 328,1; hallada: 327 (M-H)^{+}.

Ejemplo 13 Preparación de 2-metilmalonil-bis(2-amino-2,3-dihidro-isoindol-1-tiona)

31

Se agitó 2-carboxibenzaldehído (150 mg, 1 mmol) y ácido carbácico (132 mg, 1 mmol) en 40 ml de metanol a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió a esta disolución Pd/C (60 mg, que contenía el 50% de H_{2}O), la reacción se llevó a cabo bajo atmósfera de H_{2} durante 3 h. Se filtró la mezcla de reacción, y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: del 20% al 50%, EtOAc en hexanos) para obtener 50 mg de producto. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,71-7,45 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 1,61 (s, 9H). Se disolvió el producto resultante en CF_{3}COOH (5 ml), se agitó durante 30 min. Se evaporó el CF_{3}COOH, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: del 50% al 0%, hexanos en EtOAc) para dar 2-amino-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (26 mg) como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,85-7,39 (m, 4H), 4,54 (s, 2H). EM: 149 (M+H). Posteriormente la tiolación de Lawesson y el acoplamiento de DCC con ácido 2-metilmalónico en condiciones descritas anteriormente dieron 2-metilmalonil-bis(2-amino-2,3-dihidroisoindol-1-tiona) como un polvo amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,35 (s, 2H), 8,21-7,51 (m, 8H), 5,15 (s, 4H), 1,62 (s, 3H); EM-ES calculada (C_{20}H_{18}N_{4}O_{2}S_{2}): 410,09; hallada: 411,1 (M+H).

Ejemplo 14

Los compuestos mostrados a continuación se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente. Se proporcionan los datos analíticos para estos compuestos.

32

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,1-3,8 (m, 6H), 3,4 (s, 2H), 7,1-7,45 (m, 10H), 9,5-10,5 (m, 1H) ppm; EM-ES calculada (C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}S_{2}): 400,1; hallada: 399,1 (M-H)^{+}.

33

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,0-1,35 (m, 6H), 3,0-4,3 (m, 6H), 7,05-7,40 (m, 10H), 9,1-10,1 (m, 2H); EM-ES calculada (C_{21}H_{24}N_{4}O_{2}S_{2}): 428,8; hallada: 427 (M-H)^{+}. Cálculo analítico para C_{21}H_{24}N_{4}O_{2}S_{2} (428,13) C, 58,85; H, 5,64; N, 13,07; S, 14,96. Hallado: C, 58,73;H, 5,62; N, 12,97; S, 14,96.

34

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,7-1,0 (m, 6H), 1,4-1,9 (m, 4H), 3,1-4,2 (m, 6H), 7,1-7,4 (m, 10H), 8,9-10,2 (m, 2H) ppm; EM-ES (C_{23}H_{28}N_{4}O_{2}S_{2}): 456,1; hallada: 455,1 (M-H)^{+}.

35

p.f. 141-143ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,6-1,05 (m, 6H), 1,1-1,9 (m, 8H), 3,0-4,2 (m, 6H), 7,0-7,35 (m, 10H), 8,9-11 (ms, 2H). EM-ES (C_{25}H_{32}N_{4}O_{2}S_{2}): 484,2; hallada: 483,1 (M-H)^{+}. Cálculo analítico para C_{25}H_{32}N_{4}O_{2}S_{2} (484,2) C, 61,95; H, 6,65; N, 11,56; S, 13,23. Hallado: C, 61,98; H, 6,52; N, 11,26; S, 13,16.

36

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,4-0,9 (dd, 3H, J=7), 2,7 (q, 1H), 3,1-3,6 (m, 6H), 7,1-7,5 (m, 10H), 10,9 (a, 2H) ppm; EM-ES (C_{20}H_{22}N_{4}O_{2}S_{2}): 414; hallada: 413 (M-H)^{+}.

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37

^{1}H-RMN(CDCl_{3}) \delta 0,5 (t, 3H, J=7), 1,1-1,6 (m, 2H), 2,7 (t, 1H, J=7), 3,1-3,3 (m, 6H), 7,0-7,3 (m, 10H), 10,25 (s, 2H) ppm; EM (C_{21}H_{24}N_{4}O_{2}S_{2}): 428,1; hallada: 427,1 (M-H)^{+}.

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38

^{1}H-RMN(CDCl_{3}) \delta 0,5 (d, 6H, J=7), 0,9-1,2 (m, 1H), 3,0-41 (m, 7H), 7,1-7,4 (m, 10H), 10,3 (s, 2H) ppm; EM-ES (C_{22}H_{26}N_{4}O_{2}S_{2}): 442,1; hallada: 441,1 (M-H)^{+}.

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39

^{1}H-RMN(CDCl_{3}) \delta 0,4-1,3 (m, 5H), 1,5-1,8 (m, 2H), 3,0-3,7 (m, 6H), 7,1-7,5 (m, 10H), 11 (s, 2H) ppm; EM (C_{23}H_{28}N_{4}O_{2}S_{2}): 456,1; hallada: 455,1 (M-H)^{+}.

40

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,1 (d, 2H, J=7), 2,9 (t, 1H, J=7), 3,1-3,5 (m, 6H), 6,8-7,4 (m, 15H), 11 (s, 2H) ppm; EM (C_{26}H_{26}N_{4}O_{2}S_{2}): 490,1; hallada: 489,1 (M-H)^{+}.

41

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,4 (d, 3H, J=7), 1,0-1,4 (m, 6H), 2,75 (q, 1H), 3,0-4,3 (m, 4H), 7,1-7,4 (m, 10H), 10,6 (s, 2H); EM-ES calculada para (C_{22}H_{26}N_{4}O_{2}S_{2}): 442,1; hallada: 441,1 (M-H)^{+}; Cálculo analítico para C_{22}H_{26}N_{4}O_{2}S_{2} (442,15) C, 59,70; H, 5,92; N, 12,66; S, 14,49. Hallado: C, 59,64; H, 5,92; N, 12,59; S, 14,47.

42

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,9-1,8m, 22H), 3,1-3,5 (m, 2H), 7,2-7,6 (m, 10H), 11,1-11,7 (ms, 2H) ppm; EM-ES calculada (C_{29}H_{36}N_{4}O_{2}S_{2}): 536,3; hallada: 537,3 (M-H)^{+}.

43

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,20 (a, 2H), 7,1-7,6 (m, 20 H), 11,5 (s, 2H) ppm; EM-ES calculada (C_{29}H_{24}N_{4}O_{2}S_{2}): 524,1; hallad: 523,1 (M-H)^{+}.

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44

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,0-4,3 (m, 14H), 6,6-7,5 (m, 8H), 10,4 (s, 2H) ppm; EM-ES calculada (C_{21}H_{24}N_{4}O_{2}S_{2}): 460,2; hallada: 461,2 (M+H)^{+}.

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45

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,65-3,60 (m, 8H), 7,2-7,4 (m, 8H), 11,1 (a, 2H); EM-ES calculada (C_{19}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{2}S_{2}): 468,0; hallada: 467,9 (M-H)^{+}.

46

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,4 (d, 3H, J=7), 2,7 (q, 1H, J=7), 3,0-3,8 ( m, 6H), 7,2-8,2 (m, 8H), 10,5-10,7 (ms, 2H) ppm; EM-ES calculada (C_{20}H_{20}Cl_{2}N_{4}O_{2}S_{2}): 482,0; hallada: 481,0 (M-H)^{+}.

47

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,9-3,8 (m, 6H), 7,3-7,7 (m, 4H), 8,0-8,3 (m, 4H), 10,9 (s, 2H); EM-ES calculada (C_{10}H_{18}N_{6}O_{6}
S_{2}): 490,0; hallada: 489,0 (M-H)^{+}.

48

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,1-3,9 (m, 14H), 6,7-7,8 (m, 8H), 9,0-10 (m, 2H) ppm; EM-ES calculada (C_{21}H_{24}N_{4}O_{4}S_{2}): 460,1; hallada: 459,1 (M-H)^{+}.

49

(SBR-11-5032): ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,0-3,9 (m, 14H), 6,7-7,3 (m, 8H), 9,0-10 (m, 2H) ppm; EM-ES calculada (C_{21}H_{24}N_{4}O_{4}S_{2}): 460,1; hallada: 459,1 (M-H)^{+}.

50

^{1}H-RMN (acetona-d_{6}) \delta 3,5 (s, 2H), 6,45 (d, 2H, J=5), 6,9 (d, 2H, J=5), 7,2-7,6 (m, 12H), 10,6 (s, 2H) ppm; EM-ES calculada (C_{25}H_{20}N_{4}O_{4}S_{2}): 504,1; hallada: 503,1 (M-H)^{+}.

51

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,60 (s, 6H), 3,05 (s, 6H), 3,40 (s, 2H), 7,15-7,50 (m, 8H) ppm; EM-ES calculada (C_{27}H_{24}Cl_{2}N_{6}O_{4}S_{2}): 630,1; hallada: 629,1 (M-H)^{+}.

52

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,06-8,82 (2H), 7,16-6,81 (m, 6H), 4,01-3,81 (m, 6H), 3,78-3,11 (m, 6H), 2,81-2,58 (m, 2H): EM-ES calculada (C_{23}H_{28}N_{4}O_{6}S_{2}): 520,15; hallada: 521 (M+H).

53

^{1}H-RMN(CDCl_{3}) \delta 10,38-9,01 (2H), 7,12-6,82 (m, 6H), 3,92-3,78 (m, 12H), 3,75-3,06 (m, 6H), 2,61-2,51 (m, 2H); EM-ES calculada (C_{23}H_{28}N_{4}O_{6}S_{2}): 520,15; hallada: 521 (M+H).

54

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,45-8,63 (2H), 7,18-6,81 (m, 6H), 4,01-3,80 (m, 6H), 3,78-3,24 (m, 6H), 2,62-2,50 (m, 1H), 1,74-0,11 (m, 3H); EM-ES calculada (C_{24}H_{30}N_{4}O_{6}S_{2}): 534,16; hallada: 535 (M+H).

55

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,19-8,61 (2H), 7,26-6,52 (m, 6H), 3,81-3,08 (m, 8H), 3,01-2,88 (m, 12H). EM-ES calculada (C_{23}H_{30}N_{6}O_{2}S_{2}): 486,19; hallada: 487 (M+H).

56

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,92-8,80 (2H), 7,41-6,72 (m, 6H), 4,01-3,81 (m, 6H), 3,80-3,15 (m, 6H), 2,76-2,42 (m, 2H); EM-ES calculada (C_{21}H_{22}Cl_{2}N_{4}O_{4}S_{2}): 528,05; hallada: 529 (M+H).

57

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,21-9,02 (2H), 7,60-6,81 (m, 6H), 4,14-3,88 (m, 6H), 3,87-3,18 (m, 6H), 2,84-2,65 (m, 1H), 1,10-0,16 (m, 3H); EM-ES calculada (C_{22}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{4}S_{2}): 542,06; hallada: 543 (M+H).

58

^{1}H-RMN(CDCl_{3}) \delta 10,02-9,20 (2H), 7,63-7,01 (m, 6H), 4,21-3,22 (m, 6H), 1,88-1,36 (m, 2H); EM-ES calculada (C_{19}H_{16}F_{4}N_{4}O_{2}S_{2}): 472,07; hallada: 473 (M+H).

59

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,93-7,61 (2H), 7,40-6,92 (m, 6H), 3,98-3,41 (m, 6H), 2,19-0,93 (m, 4H); EM-ES calculada (C_{20}H_{18}F_{4}N_{4}O_{2}S_{2}): 486,08; hallada: 487 (M+H).

60

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,12-9,21 (2H), 7,67-7,23 (m, 6H), 3,94-3,22 (m, 6H), 2,01-1,21 (m, 2H); EM-ES calculada (C_{19}H_{16}C_{14}N_{4}O_{2}S_{2}): 535,95; hallada: 537 (M+H).

61

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,78-7,23 (2H), 4,56-3,10 (m, 6H), 2,34-1,12 (m, 4H); EM-ES calculada (C_{20}H_{18}Cl_{4}N_{4}O_{2}S_{2}): 549,96; hallada: 551 (M+H).

62

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,92-9,01 (2H), 7,38-7,15 (m, 3H), 6,66-6,51 (m, 3H), 3,98-3,75 (m, 12H), 3,72-3,21 (m, 6H), 2,01-0,42 (m, 4H); EM-ES calculada (C_{24}H_{30}N_{4}O_{6}S_{2}): 534,16; hallada: 535 (M+H).

63

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,51-9,82 (2H), 7,42-6,80 (m, 6H), 3,92-3,04 (m, 6H), 2,60-1,21 (m, 14H); EM-ES calculada (C_{23}H_{28}N_{4}O_{2}S_{2}): 456,17; hallada: 457 (M+H).

64

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,51-5,82 (2H), 7,11-6,89 (m, 6H), 3,81-3,02 (m, 6H), 2,40-1,02 (m, 16H); EM-ES calculada (C_{24}H_{30}N_{4}O_{2}S_{2}): 470,18; hallada: 471 (M+H).

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65

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,86-8,42 (2H), 7,01-6,6 (m, 6H), 4,18-3,51 (m, 16H), 3,22-2,26 (2H), 1,40-1,04 (m, 6H); EM-ES calculada (C_{25}H_{32}N_{4}O_{6}S_{2}): 548,18, hallada: 547 (M-H).

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66

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,99-8,41 (2H), 7,01-6,68 (m, 6H), 4,18-3,56 (m, 16H), 1,40-0,02 (m, 10H); EM-ES calculada (C_{26}H_{34}N_{4}O_{6}S_{2}): 562,19; hallada: 561 (M-H).

\vskip1.000000\baselineskip

67

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,12-8,82 (2H), 7,03-6,62 (m, 6H), 4,21-3,87 (m, 8H), 3,84-3,01 (m, 6H), 2,71-2,42 (m, 2H), 1,56-1,21 (m, 12H); EM-ES calculada (C_{27}H_{36}N_{4}O_{6}S_{2}): 576,21; hallada: 577 (M+H).

68

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,81-8,79 (2H), 7,01-6,64 (m, 6H), 4,21-3,81 (m, 8H), 3,80-3,22 (m, 6H), 1,54-1,20 (m, 13H), 1,01-0,16 (m, 3H); EM-ES calculada (C_{28}H_{38}N_{4}O_{6}S_{2}): 590,22; hallada: 591 (M+H).

69

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,25 (d, J=8,1 Hz, 4H), 7,50 (d, J=8,1 Hz, 4H), 3,7-3,3 (m, 8H); EM-ES calculada para C_{19}H_{18}N_{6}O_{6}S_{2}: 490,1; hallada: 489,0 (M-H).

70

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 3,6-3,4 (m, 8H), 2,7-2,5 (m, 6H); EM-ES calculada para C_{9}H_{16}N_{4}O_{2}S_{2}: 276,1; hallada: 274,9 (M-H).

71

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,25 (m, 2H), 7,7-7,4 (m, 8H), 3,7 (m, 2H), 3,35 (m, 6H); EM-ES calculada para C_{21}H_{18}N_{6}O_{2}
S_{2}: 450,1; hallada: 449,0 (M-H).

72

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,2 (s, 2H), 7,7-7,5 (m, 4H), 3,7-3,4 (m, 8H), 2,9-2,8 (m, 6H); EM-ES calculada para C_{19}H_{22}N_{6}O_{2}S_{2}: 430,1; hallada: 431,1 (M+H).

73

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,0-9,2 (m, 2H), 7,9-7,45 (m, 8H), 4,0-3,4 (m, 8H); EM-ES calculada para C_{21}H_{18}N_{6}O_{2}S_{2}: 450,1; hallada: 451,0 (M+H).

74

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,1-9,4 (2H), 7,5-7,2 (m, 8H), 3,9-3,3 (m, 8H); EM-ES calculada para C_{19}H_{18}F_{2}N_{4}O_{2}S_{2}: 436,1; Hallada: 437,1 (M+H).

75

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 3,3 (s, 2H), 3,6 (s, 6H), 5,25 (s, 4H), 7,05-7,3 (m, 16H), 7,6 (s, 2H), 7,9 (d, 2H, J = 6), 10,56 (s, 2H) ppm; EM-ES calculada (C_{37}H_{34}N_{6}O_{2}S_{2}): 658,2; hallada: 659,2 (M+H)^{+}.

76

^{1}H-RMN (DMSO) \delta 11,98 (2H), 7,44-7,12 (m, 10H), 3,69-3,14 (s, 6H), EM-ES calculada (C_{18}H_{18}N_{4}O_{2}S_{2}): 386,09: hallada: 387,1 (M+H).

77

^{1}H-RMN (CHCl_{3}) \delta 9,48-8,55 (2H), 7,56-7,20 (m, 10H), 3,80-3,31 (m, 6H), 2,88-2,22 (m, 4H), EM-ES calculada (C_{20}H_{22}N_{4}O_{2}S_{2}): 414,12; hallada: 415,1 (M+H).

78

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,21-9,91 (m, 2H), 8,06-7,32 (m, 14H), 3,91-3,56 (m, 6H), EM-ES calculada (C_{24}H_{22}N_{4}O_{2}S_{2}): 462,12; hallada: 463 (M+H).

79

^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,60-11,40 (m, 2H), 7,48-6,46 (m, 12H), 3,64-3,30 (m, 6H), EM-ES calculada (C_{20}H_{20}N_{4}O_{2}S_{2}): 412,10; hallada: 413 (M+H).

80

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58-7,20 (m, 12H), 3,68-3,20 (m, 6H), EM-ES calculada (C_{20}H_{20}N_{4}O_{2}S_{2}): 412,10; hallada: 413 (M+H).

81

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,65-8,70 (2H), 8,01-7,21 (m, 14H), 3,84-3,40 (m, 6H), EM-ES calculada (C_{24}H_{22}N_{4}
O_{2}S_{2}): 462,12; hallada: 463 (M+H).

82

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,63 (s, 2H); 2,18 (s, 6H); 1,25 (s, 18H), EM calculada para C_{15}H_{28}N_{4}O_{2}S_{2}: 360,2; hallada: 383,1 (M+Na).

83

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,3 (m, 10H); 3,2 (m, 2H); 2,45 (t, J=7,4 Hz, 4H); 2,21 (t, J=7,4 Hz, 4H); 1,90 (m, 8H), EM calculada para C_{25}H_{28}N_{4}O_{6}S_{2}: 544,15; hallada: 567,2 (M+Na).

84

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,4-1 (m, 18H); 3,3 (s a, 2H); 2,5 (s a, 6H), EM calculada para C_{31}H_{28}N_{4}O_{3}S: 536,2: Hallada: 537,2 (M+H).

85

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,2 (m, 18H); 3,5 (s a, 2H); 2,4 (s a, 6H), EM calculada para C_{31}H_{28}N_{4}O_{2}S_{2}: 552,2: hallada: 553,2 (M+H).

86

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,8-7,4 (s a, 8H), 3,75-3,5 (m, 2H), 3,95-3,8 (m, 4H), 2,58 (s, 6H), 1,4 (m, 6H), EM-ES calculada para C_{23}H_{28}N_{4}O_{2}S_{2}: 456,2; hallada: 479,2 (M+Na).

87

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,5 (s a, 18H), 3,4 (s a, 2H), 2,45 (s, 6H), EM-ES calculada para C_{33}H_{28}N_{4}O_{6}S_{2}: 640,1; hallada 641,1 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

88

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,3-8,05 (m, 4H), 7,75 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,1 (s a, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,38 (s, 6H), EM-ES calculada para C_{17}H_{18}N_{6}O_{2}S_{2}: 402,1, hallada: 403,1 (M+H).

89

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,7-7,2 (m, 6H), 3,2 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), EM-ES calculada para C_{19}H_{16}Cl_{4}N_{4}O_{3}S: 519,9; hallada: 520,9 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

90

^{1}H-RMN (CDCl_{3}-D_{2}O): \delta 7,45-7,15 (m, 20 H), 1,6 (s a, 6H), EM-ES calculada para C_{31}H_{28}N_{4}O_{2}S_{2}: 552,2; hallada: 553,2 (M+H).

91

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,3 (s, 2H), 7,75 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,5-7,4 (m, 12 H); 6,9 (m, 2H); EM-ES calculada para C_{27}H_{24}N_{4}O_{2}S_{4}: 564,1; hallada: 565,2 (M+H).

92

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,18-8,60 (m, 2H), 7,26-6,46 (m, 8H), 3,80-3,02 (m, 6H), 3,00-2,80 (m, 12H), 1,78-1,56 (m, 2H), EM-ES calculada (C_{23}H_{30}N_{4}O_{2}S_{2}):486,19; hallada: 487 (M+H).

93

^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta 10,90-10,81 (m, 2H), 7,50-7,21 (m, 10H), 3,78-3,36 (m, 6H), 2,64-0,50 (m, 10H), EM-ES calculada (C_{20}H_{28}N_{4}O_{2}S_{2}): 456,17; hallada: 457 (M+H).

94

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,00-9,71 (m, 2H), 7,72-7,21 (m, 8H), 3,80-3,26 (m, 6H), EM-ES calculada (C_{20}H_{16}N_{6}O_{2}S_{2}): 436,08; hallada: 437 (M+H).

95

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,60-9,41 (m, 2H), 7,15-6,23 (m, 6H), 3,89-3,28 (m, 6H), 3,76 (S, 12H), EM-ES calculada (C_{22}H_{28}N_{4}O_{6}S_{2}):506,13; hallada: 507 (M+H).

96

^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta 7,40-7,12 (m, 10H), 3,70-2,80 (m, 6H), 1,84-0,72 (m, 16H), EM-ES calculada C_{26}H_{34}N_{4}O_{2}S_{2}): 498,21; hallada: 499 (M+H).

97

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,42-9,53 (m, 2H), 7,55-6,87 (m, 8H), 3,99-3,28 (m, 6H), EM-ES calculada (C_{18}H_{10}N_{4}F_{2}O_{2}S_{2}): 422,07; hallada: 423 (M+H).

98

^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta 12,08 (a, 2H), 8,27-7,24 (m, 8H), 3,70-3,15 (m, 6H), EM-ES calculada (C_{18}H_{16}N_{6}
O_{6}S_{2}): 476,06; hallada: 477 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

99

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,12-9,83 (m, 2H), 7,15-6,63 (m, 6H), 3,99-2,91 (m, 6H), EM-ES calculada C_{22}H_{26}N_{4}O_{6}S_{2}): 506,13; hallada: 507 (M+H).

100

^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta 11,12-10,54 (m, 2H), 8,27-7,18 (m, 10H), 4,26-3,72 (m, 2H), 3,37-3,18 (m, 2H), EM-ES calculada (C_{17}H_{16}N_{4}O_{2}S_{2}): 372,07; hallada: 371 (M-H).

101

^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta 11,52 (a, 2H), 7,95-7,33 (m, 10H), 3,42-3,22 (m, 6H), 2,48 (m, 2H), EM-ES calculada (C_{23}H_{20}N_{4}O_{2}S_{4}):512,05; hallada: 513 (M+H).

102

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81-7,28 (m, 8H), 3,82 (s, 6H), EM-ES calculada (C_{22}H_{18}N_{4}O_{2}S_{4}):498,03; hallada: 499 (M+H).

103

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,02-9,11 (m, 2H), 8,16-7,28 (m, 8H), 3,99-3,08 (m, 6H), 2,90-1,20 (m, 2H), EM-ES calculada (C_{23}H_{24}N_{4}O_{6}S_{2}): 516,11; hallada: 517 (M+H).

104

^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta 7,99 (m, 8H), 8,16-7,28 (m, 8H), 3,80-3,14 (m, 6H), 1,80-1,21 (m, 2H), EM-ES calculada (C_{21}H_{20}N_{4}O_{6}S_{2}):488,08; hallada: 487 (M-H).

105

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,82-10,55 (m, 2H), 7,91-7,29 (m, 10H), 3,64-3,11 (m, 6H), 1,90-1,40 (m, 2H), EM-ES calculada (C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}S_{2}): 400,19; hallada: 399 (M-H).

106

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,38 (m, 10 H), 2,40 (s, 6H), 1,5-1,6 (6H); EM-ES calculada para C_{21}H_{24}N_{4}O_{2}S_{2}: 564,1; hallada: 565,2 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

107

^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,9-1,8 (m, 22H), 3,1-3,5 (m, 2H), 7,2-7,6 (m, 10H), 11,1-11,7 (ms, 2H) ppm; EM-ES calculada (C_{29}H_{36}N_{4}O_{2}S_{2}):536,3; hallada: 537,3 (M-H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

108

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 3,6-3,4 (m, 8H), 2,7-2,5 (m, 6H); EM-ES calculada para C_{9}H_{16}N_{4}O_{2}S_{2}: 276,1; Hallada: 274,9 (M-H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

109

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,63 (s, 2H); 2,18 (s, 6H); 1,25 (s, 18H), EM calculada para C_{15}H_{28}N_{4}O_{2}S_{2}: 360,2; Hallada: 383,1 (M+Na)+.

110

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,3 (m, 10H); 3,2 (m, 2H); 2,45 (t, J=7,4 Hz, 4H); 2,21 (t, J=7,4 Hz, 4H); 1,90 (m, 8H), EM calculada para C_{25}H_{28}N_{4}O_{6}S_{2}: 544,15; Hallada: 567,2 (M+Na)^{+}.

111

112

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,3-8,05 (m, 4H), 7,75 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,1 (s a, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,38 (s, 6H), EM-ES calculada para C_{17}H_{18}N_{6}O_{2}S_{2}: 402,1, hallada: 403,1 (M+H)^{+}.

113

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,38 (m, 10 H), 2,40 (s, 6H), 1,5-1,6 (6H); EM-ES calculada para C_{21}H_{24}N_{4}O_{2}S_{2}: 564,1; hallada: 565,2 (M+H)^{+}.

114

^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta 11,95 (s, 2H), 7,48-7,07 (m, 10H), 3,52 (s, 6H), EM-ES calculada (C_{18}H_{18}N_{4}O_{2}S_{2}): 386,09; hallada: 387 (M+H)^{+}.

115

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,66-8,83 (m, 2H), 3,73-3,23 (m, 6H), 2,10-1,20 (m, 20H), EM-ES calculada (C_{15}H_{28}N_{4}O_{2}S_{2}): 360,17; hallada: 359 (M-H)^{+}.

116

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,66-3,42 (m, 6H), 2,84-2,58 (m, 4H), 1,40-1,19 (m, 6H), EM-ES calculada (C_{11}H_{20}N_{4}O_{2}S_{2}): 304,10; hallada: 303 (M-H)^{+}.

117

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,15-3,40 (m, 6H), 2,00-1,01 (m, 14H), EM-ES calculada (C_{14}H_{22}N_{4}O_{2}S_{2}): 342,12; hallada: 341 (M-H)^{+}.

118

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,90-3,18 (m, 6H), 2,11-0,91 (m, 10H), EM-ES calculada (C_{12}H_{18}N_{4}O_{2}S_{2}): 314,09; hallada: 313 (M-H)^{+}.

119

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,08-9,01 (m, 2H), 3,68-3,20 (m, 6H), 2,59-1,12 (m, 16H), EM-ES calculada (C_{15}H_{24}N_{4}O_{2}S_{2}): 356,13; hallada: 355 (M-H)^{+}.

120

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,22-9,41 (m, 2H), 7,48-7,20 (m, 5H), 3,82-3,02 (m, 6H), 2,38-0,82 (m, 7H), EM-ES calculada (C_{16}H_{20}N_{4}O_{2}S_{2}): 364,10; hallada: 363 (M-H)^{+}.

121

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,03-9,02 (m, 2H), 3,71-3,42 (m, 6H), 2,80-0,81 (m, 16H), EM-ES calculada (C_{13}H_{24}N_{4}O_{2}S_{2}): 332,13; hallada: 331 (M-H)^{+}.

122

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,78-3,08 (m, 6H), 1,90-0,81 (m, 18H), EM-ES calculada (C_{15}H_{24}N_{4}O_{2}S_{2}): 356,13; hallada: 355 (M-H)^{+}.

123

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,00-8,79 (m, 2H), 3,65-3,07 (m, 6H), 2,79-1,08 (m, 24H), EM-ES calculada (C_{19}H_{32}N_{4}O_{2}S_{2}): 412,20; hallada: 411 (M-H)^{+}.

124

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,79 (a, 2H), 3,79-3,41 (m, 6H), 1,60-0,75 (m, 18H), EM-ES calculada (C_{15}H_{24}N_{4}O_{2}
S_{2}): 356,13; hallada: 355 (M-H)^{+}.

125

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,03-9,14 (m, 2H), 4,21-3,39 (m, 4H), 2,20-0,76 (m, 18H), EM-ES calculada (C_{15}H_{24}N_{4}O_{2}S_{2}): 356,13; hallada: 355 (M-H)^{+}.

126

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,57 (a, 2H), 3,72 (s, 6H), 2,95 (m, 6H), 1,96-0,81 (m, 10H), EM-ES calculada (C_{21}H_{36}N_{4}O_{2}S_{2}): 440,13; hallada: 439 (M-H)^{+}.

127

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,09-8,95 (m, 2H), 3,78-3,05 (m, 6H), 2,04-1,22 (m, 20H), EM-ES calculada (C_{17}H_{28}N_{4}O_{2}S_{2}): 384,17; hallada: 383 (M-H)^{+}.

128

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,09-8,51 (m, 2H), 7,41-7,01 (m, 10H), 3,62-3,02 (m, 6H), 1,78-1,03 (m, 10H), EM-ES calculada (C_{25}H_{28}N_{4}O_{2}S_{2}): 480,17; hallada: 479 (M-H)^{+}.

129

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,09-8,81 (m, 2H), 7,51-7,11 (m, 10H), 3,80-3,06 (m, 6H), 2,92-1,53 (m, 10H), EM-ES calculada (C_{25}H_{28}N_{4}O_{2}S_{2}): 480,17; hallada: 479 (M-H)^{+}.

Ejemplo 15

El compuesto (1) demuestra actividad anticancerígena específica resistente a múltiples fármacos in vitro.

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130

Se evaluó la actividad in vitro de los compuestos en una serie seleccionada de líneas celulares de cáncer humano. Se utilizaron tres pares de líneas celulares tumorales (no resistentes / resistentes) para identificar compuestos antitumorales potentes novedosos que pueden vencer la resistencia a múltiples fármacos.

HL-60, un modelo de leucemia mieloide, se obtuvo a partir de ATCC (ATCC CCL-240); y se aisló HL60/TX1000 in vitro mediante subcultivo de HL-60 en concentraciones superiores progresivamente de taxol. Las células HL-60/TX1000 sobreexpresan ARNm de mdr-1 y p-glucoproteína (PCP), tal como se determinó mediante inmunotransferencia de tipo Western y marcaje de immunofluorescencia con anticuerpos antiPGP. Las células son resistentes de manera cruzada a taxol, vincristina, adriamicina, etopósido y doxorubicina.

MES-SA, un modelo de sarcoma uterino, es sensible a varios agentes quimioterápicos, incluyendo doxorubicina, dactinomicina, mitomicina C, taxol y bleomicina, pero resistente a vinblastina y cisplatino. MES-SA/DX5 se estableció en presencia de concentraciones crecientes de doxorubicina. Las células expresan niveles altos de ARNm de mdr-1 y p-glucoproteína y muestran resistencia cruzada a más de quince agentes quimioterápicos incluyendo taxol, etopósido, mitomicina C, colchicina, vinblastina, dactinomicina, 5-fluorouracilo, metotrexato y otros. Tanto MES-SA como MES-SA/Dx5 se adquirieron de ATCC (ATCC CRL-1976 y ATCC CRL-1977, respectivamente).

Bowes es una línea celular de melanoma; y Bowes/OV2 es una línea celular de melanoma Bowes resistente a vincristina.

Las líneas celulares se mantuvieron en RPMI1640 (GIBCO) complementado con FCS al 10%, penicilina 100 unidades/ml, estreptomicina 100 ug/ml, y L-glutamina 2 mM. Las células se dividieron cada tres días y se diluyeron hasta una concentración de 2 x 10^{5} células/ml un día antes del experimento. Todos los experimentos se realizaron en cultivos celulares de crecimiento exponencial. Las densidades celulares fueron de 2,5 x 10^{4} células/ml en todos los experimentos excepto los especiales.

Se prepararon una disolución madre del compuesto (1), taxol (control positivo) y vincristina (control positivo) disolviendo el compuesto en una concentración de 1 mM en DMSO al 100%. Se obtuvieron las concentraciones finales diluyendo la disolución madre directamente con el medio de cultivo tisular. Se incubaron las células con concentraciones variables de los compuestos durante 72 horas y se determinó la CI_{50} mediante el ensayo de MTS (es decir, bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolio). La CI_{50} es la concentración del compuesto requerida para inhibir el 50% del crecimiento de las células tumorales. Los resultados se muestran en la tabla 1.

TABLA 1 Inhibición del crecimiento de líneas celulares tumorales resistentes a múltiples fármacos mediante agentes anticancerígenos y compuesto (1)

132

Tal como puede observarse a partir de los datos en la tabla 1, taxol y vincristina demostraron actividad anticancerígena significativamente elevada (CI_{50}: 0,002-0,005 uM) frente líneas celulares cancerígenas normales (MES-SA, HL-60, Bowes). Sin embargo, estos fármacos anticancerígenos fueron significativamente menos eficaces (CI_{50}: 5 uM) frente a las líneas celulares MDR (MES-SA/DX5, HL-60/TX1000, Bowes/OV2). Por otra parte, el compuesto (1) mostró sorprendentemente actividad anticancerígena superior frente a las tres líneas celulares MDR. Las especificidades fueron 10 (= 0,05/0,005), 8 (= 0,4/0,05), y 20 (= 0,2/0,01) frente MES-SA/DX5, HL60/TX1000, y Bowes/OV2 respectivamente.

Ejemplo 16

Los compuestos (2)-(18) demuestran actividad anticancerígena elevada frente a MES-SA/DX5 resistente a múltiples fármacos in vitro.

Se utilizó el protocolo descrito en el ejemplo 15 para probar los compuestos (2)-(18) para investigar la actividad inhibidora del crecimiento celular del cáncer de MES-SA/DX5, que es una línea celular de sarcoma uterino MDR. Los resultados se muestran en la tabla 2, a continuación.

TABLA 2 Inhibición del crecimiento de la línea celular tumoral resistente a múltiples fármacos MES-SA/DX5 por los compuestos (2)-(18)

Compuesto	CI_{50}
	MES/DX5
Taxol	5
2	0,005
3	0,05
4	0,005
5	0,05
6	0,005
7	0,01
8	0,005
9	0,005
10	0,005
11	0,005
12	0,005
13	0,05
14	0,01
15	0,005
16	0,05
17	0,005
18	0,01

Tal como puede observarse a partir de los datos en la tabla 2, los compuestos (2)-(18) demostraron actividad anticancerígena significativa (CI_{50}: 0,05-0,005 uM) frente a la línea celular resistente a múltiples fármacos (MDR) MES-SA/DX5, mientras que taxol mostró actividad anticancerígena muy débil (CI_{50}: 5 uM) frente a la misma línea celular MDR.

Ejemplo 17

El compuesto (16) demuestra actividad anticancerígena frente a tumores MES/SA-DX5 de sarcoma uterino humano resistentes a múltiples fármacos en ratones desnudos.

133

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Procedimiento

Se preparó un medio complementado a partir de un 50% de medio DMEM / de Eagle modificado por Dulbecco (alto contenido en glucosa), un 50% de RPMI 1640, un 10% de FBS / suero bovino fetal (probado con hibridoma; filtrado estéril), un 1% de L-glutamina, un 1% penicilina-estreptomicina, un 1% de MEM con piruvato de sodio y un 1% de MEM con aminoácidos no esenciales. FBS se obtuvo de Sigma Chemical Co, y los demás componentes se obtuvieron de Invitrogen Life Technologies, EE.UU.). Se calentó el medio complementado hasta 37ºC y se añadieron 50 ml de medio a un matraz de cultivo tisular de 175 cm^{2}.

Las células utilizadas en el ensayo fueron células de sarcoma uterino humano MES-SA/DX-5 resistentes a múltiples fármacos de la Colección Americana de Cultivos Tipo. Se retiró 1 vial de células MES-SA/DX-5 de la disolución madre de células congeladas en nitrógeno líquido. El vial congelado de células se colocó inmediatamente en un baño de agua a 37ºC y se agitó suavemente hasta que se descongeló. El vial congelado se lavó con etanol al 70% y se pipetearon inmediatamente las células en el matraz de cultivo tisular de 175 cm^{2} que contenía medio complementado. Se incubaron las células durante la noche y se retiró el medio y se sustituyó con medio complementado nuevo al día siguiente. El matraz se incubó hasta que las células se volvieron confluentes en aproximadamente el 90%. Esto llevó de cualquier forma de 5-7 días.

Se lavó el matraz con 10 ml de solución salina tamponada con fosfato a temperatura ambiente estéril (PBS). Las células se tripsinizaron añadiendo 5 ml de tripsina-EDTA caliente (Invitrogen) al matraz de células. Entonces se incubaron las células durante 2-3 minutos a 37ºC hasta que las células empezaron a separase de la superficie del matraz. Se añadió un volumen igual de medio complementado (5 ml) al matraz. Se recogieron todas las células en un tubo de 50 ml, y se centrifugaron a 1000 rpm durante 5 minutos a 20ºC. Se aspiró el sobrenadante y se resuspendió el sedimento de células en 10 ml de medio complementado y se contaron las células. Se sembraron 1-3 millones de células/matraz en 5-7 matraces de cultivo tisular (175 cm^{2}). Cada matraz contenía 50 ml de medio complementado. Se incubaron los matraces hasta una confluencia de aproximadamente el 90%. Se repitió el pase de las células hasta que hubieron crecido bastantes células para la implantación del tumor.

Se siguió el procedimiento anterior para la tripsinización y la centrifugación de las células. Se aspiró el sobrenadante y se resuspendió el sedimento de células en 10 ml de PBS estéril y se contaron las células. Las células se centrifugaron y después se resuspendieron con un volumen apropiado de PBS estéril para la inyección del número de células correcto que se necesitaba para la implantación del tumor. Se suspendieron 100 millones de células con 2,0 ml de PBS estéril hasta una concentración final de 50 millones de células/ml con el fin de inyectar 5 millones de células en 0,1 ml/ratón.

Se inyectaron cinco millones de células MES-SA/DX5 por vía subcutánea en el costado (lado lateral) de ratones CB.17/SCID hembra (6-7 semanas de edad). Estos ratones se obtuvieron de Taconic, Germantown, NY, (Nomenclatura: C.B-Igh-1^{b}IcrTac-Prkdc^{scid}) GB.17/SCID (FOX CHASE SCID) y son homocigóticos para el gen scid (inmunodeficiente combinado grave, "severe combined immunodeficient") recesivo autosómico y carecen tanto de células T como B debido a un defecto en la recombinación V(D)J. Por tanto, aceptan fácilmente trasplantes de tejidos extraños. Se dejaron crecer estos tumores hasta que alcanzaron un tamaño de aproximadamente 200-300 mm^{3} antes de que se extirparan y prepararan como una suspensión celular única. Entonces se sembraron estas células en matraces de cultivo tisular. Las células pasaron a través de dos pases in vitro antes que se recogieran las células
tumorales.

Los ratones (CD-1 nu/nu) se obtuvieron de Charles River Laboratories: nomenclatura: Crl:CD-1-nuBR, edad: 6-8 semanas. Se dejó que los ratones se aclimataran durante 1 semana antes de que se utilizaran en un procedimiento experimental.

La implantación de la suspensión de células tumorales MES-SA/DX5 tuvo lugar en el costado lateral del ratón CD-1 nu/un hembra. Se inyectaron cinco millones de células tumorales en 0,1 ml de PBS utilizando una aguja de 27G (1/2 pulgadas). Se desarrollaron tumores MES-SA/DX5 después de 2-3 semanas tras la implantación.

Se prepararon las disoluciones madre del compuesto disolviendo el compuesto en DMSO (dimetilsulfóxido) de calidad para cultivo celular en las concentraciones deseadas. Se sonicó esta disolución madre en DMSO en un baño de agua con ultrasonidos hasta que se disolvió todo el polvo.

Se preparó el disolvente de formulación tal como sigue: se preparó Cremophore RH40 (aceite de ricino de polioxilo 40 hidrogenado obtenido de BASF corp.) al 20% en agua calentando en primer lugar Cremophore RH40 al 100% en un baño de agua a 50-60ºC hasta que se licuó y se volvió transparente. Se puso una alícuota de 10 ml de Cremophore RH40 al 100% dentro de un tubo de centrífuga cónico que contenía 40 ml de agua estéril (dilución 1:5 de Cremophore RH40). La disolución de Cremophore RH40 al 20% se volvió a calentar hasta que se volvió transparente de nuevo, y se mezcló invirtiendo el tubo varias veces. Esta disolución de Cremophore RH40 al 20% se almacenó a temperatura ambiente, y se guardó durante hasta tres meses.

Preparación de la disolución de dosificación para la administración del compuesto: se diluyó 1:10 la disolución madre del compuesto con Cremophore RH40 al 20%: 1) se prepararon 2,0 ml de disolución de dosificación 10 mg/ml del compuesto (16) diluyendo la disolución madre 100 mg/ml del compuesto con 1,8 ml de disolución acuosa de Cremophore RH40 al 20%. La formulación final para la disolución de dosificación fue el 10% de DMSO, el 18% de Cremophore RH40 y el 72% de agua.

Se inyectó la disolución de dosificación (volumen de dosificación: 0,01 ml/gramo = 10 ml/kg) por vía intravenosa a los ratones que tenían tumor de sarcoma humano MES-SA/DX-5.

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	Protocolo

Grupo	Compuestos	(dosis)
1	Sólo vehículo
2	Compuesto (16)	(15 mg/kg)

Programa de dosificación: tres veces a la semana (lunes, miércoles, viernes)
durante 3 semanas. Se utilizaron 5 ratones por cada grupo.

Resultados

La figura 2 muestra los efectos del compuesto (16) en la inhibición del crecimiento del tumor de MES/SA-DX5. Tal como puede observarse a partir de la figura 2, el compuesto (16) inhibe significativamente el crecimiento del tumor sin toxicidad obvia tales como supresión del peso corporal y cambios en el comportamiento.

Ejemplo 18

El tratamiento de combinación del compuesto (1) y epotilona D demuestra actividad anticancerígena frente al carcinoma de mama humano MDA-435 en ratones desnudos.

Procedimiento

Las células utilizadas en el ensayo fueron células de carcinoma de mama humano MDA-435 de la Colección Americana de Cultivos Tipo. Se retiró 1 vial de células MDA-435 de la disolución madre de células congeladas en nitrógeno líquido. El vial congelado de células se colocó inmediatamente en un baño de agua a 37ºC y se agitó suavemente hasta que se descongeló. El vial congelado se lavó con etanol al 70% y se pipetearon inmediatamente las células en el matraz de cultivo tisular de 175 cm^{2} que contenía medio complementado. Se incubaron las células durante la noche y se retiró el medio y se sustituyó por medio complementado nuevo al día siguiente. El matraz se incubó hasta que el matraz alcanzó una confluencia de aproximadamente el 90%. Esto llevó de cualquier forma de
5-7 días.

Se siguió el procedimiento anterior para la tripsinización y la centrifugación de las células. Se aspiró el sobrenadante y se resuspendió el sedimento de células en 10 ml de PBS estéril y se contaron las células. Las células se centrifugaron y después se resuspendieron con un volumen apropiado de PBS estéril para la inyección del número de células correcto que se necesitaba para la implantación del tumor. En el caso de MDA-435, se suspendieron 100 millones de células con 2,0 ml de PBS estéril hasta una concentración final de 50 millones de células/ml con el fin de inyectar 5 millones de células en 0,1 ml/ratón.

Los ratones (CD-1 nu/nu) se obtuvieron de Charles River Laboratories: nomenclatura: Cr1:CD-1-nuBR, edad: 6-8 semanas. Se dejó que los ratones se aclimataran durante 1 semana antes de que se utilizaran en un procedimiento experimental.

La implantación de la suspensión de células tumorales MDA-435 tuvo lugar en el cuerpo adiposo del ratón CD-1nu/nu hembra. Este cuerpo graso se localiza en las vísceras abdominales ventrales del ratón. Se implantaron las células tumorales por vía subcutánea en el cuerpo graso localizado en el cuadrante derecho del abdomen en la unión del hueso coxal (hueso pélvico) y el hueso femoral (fémur). Se inyectaron cinco millones de células MDA-435 en 0,1 ml de PBS utilizando una aguja de 27G (1/2 pulgadas). Se desarrollaron tumores MDA-435 2-3 semanas tras la implantación.

Se prepararon las disoluciones madre del compuesto disolviendo el compuesto en DMSO (dimetilsulfóxido) de calidad para cultivo celular en la concentración deseada. Se sonicó esta disolución madre en DMSO en un baño de agua con ultrasonidos hasta que se disolvió todo el polvo.

Preparación de la disolución de dosificación para la administración del compuesto: se diluyó 1:10 la disolución madre del compuesto con Cremophore RH40 al 20%: 1) se prepararon 2,0 ml de disolución de dosificación 10 mg/ml del compuesto (16) diluyendo la disolución madre 100 mg/ml del compuesto con 1,8 ml de disolución acuosa de Cremophore RH40 al 20%; y 2) se obtuvo una disolución de dosificación que comprendía 2,0 ml de 1 mg/ml de epotilona D y 5 mg/ml de compuesto (1) mezclando 0,1 ml de disolución madre (50 mg/ml) en DMSO de compuesto (1) y 0,1 ml de disolución madre (10 mg/ml) en DMSO de epotilona D y diluyendo con 1,8 ml de disolución acuosa de Cremophore RH40 al 20%. La formulación final para la disolución de dosificación fue el 10% de DMSO, el 18% de Cremophore RH40 y el 72% de agua.

Se inyectó la disolución de dosificación (volumen de dosificación: 0,01 ml/gramo = 10 ml/kg) por vía intravenosa en los ratones que tenían tumor de mama humano MDA-435.

Protocolo

134

Resultados

La figura 3 muestra los efectos del compuesto (1) sobre el aumento de la actividad anticancerígena de la epotilona D. Tal como puede observarse a partir de la figura 3, el compuesto (1) aumentó significativamente la actividad anticancerígena de epotilona D en tumor de mama humano MDA-435 en ratones desnudos. La figura 4 muestra los efectos del tratamiento de epotilona D y la combinación del compuesto (1) y epotilona D sobre el peso corporal de los ratones desnudos que tienen tumor de mama humano MDA-435. Tal como puede observarse a partir de la figura 4, el compuesto (1) aumentó la actividad anticancerígena de epotilona D sin aumentar la toxicidad.

Ejemplo 19 El compuesto (1) tiene actividad antileucémica in vitro

Se determinó la actividad in vitro de los compuestos en una serie seleccionada de líneas celulares de leucemia humana. Se adquirieron CEM (leucemia de células T), Jurkat (leucemia de células T), K562 (mielocítica crónica), THP-1 (monocítica), SB (leucemia de células B), U937 (linfoma) de ATCC. La línea celular de leucemia H2 fue un obsequio de Harvard Medical School.

Las líneas celulares se mantuvieron en RPMI 1640 (GIBCO) complementado con FCS al 10%, penicilina 100 unidades/ml, estreptomicina 100 ug/ml, y L-glutamina 2 mM. Se dividieron las células cada tres días y se diluyeron hasta una concentración de 2 x 10^{5} células/ml un día antes del experimento. Se realizaron todos los experimentos en cultivo celular de crecimiento exponencial. Las densidades celulares fueron de 2,5 x 10^{4} células/ml en todos los experimentos.

Se preparó el compuesto (1) disolviendo el compuesto a una concentración de 10 mM en DMSO al 100%. Se obtuvieron las concentraciones finales de 10, 1, 0,1, 0,01 y 0,001 mM diluyendo la disolución madre directamente con el medio de cultivo tisular. Se incubaron las células con concentraciones variables de compuestos durante 72 horas y se determinó la CI_{50} mediante el ensayo de MTS (es decir, bromuro de 3-(4,5,-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolio). La CI_{50} es la concentración del compuesto requerida para inhibir el 50% del crecimiento de las células tumorales. La tabla 3 muestra los resultados de la citotoxicidad de CI_{50} (\muM) in vitro del compuesto (1) frente vincristina y
taxol.

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TABLA 3 Citotoxicidad in vitro (CI_{50}) del compuesto (1) frente vincristina y taxol

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Ejemplo 20 El compuesto 1 inhibe el crecimiento de leucemia de células T humana (línea celular CEM)

Se obtuvo la línea celular de leucemia de células T humana, CEM, de la Colección Americana de Cultivos Tipo. Se adquirieron ratones SCID hembra de ocho semanas de edad de Charles Rive Laboratories (Wilmington, MA). Se obtuvo HLA-A,B,C anti-humano conjugado con FITC de BD ParMingen (nº de cat. 32294X). Se obtuvo el tampón de lisis ACK de BioWhittaker.

Se implantaron las células CEM (1 x 10^{6} células en 100 ml de solución salina) por vía intravenosa en ratones SCID hembra a través de la vena de la cola. Se administraron el vehículo y el compuesto (1) (25 mg/kg) por vía intraperitoneal dos veces al día y durante un total de 3 semanas. Tras tres semanas de tratamiento, se extrajo sangre del seno retroorbital del ratón en el día 33. Se lisaron parcialmente los glóbulos rojos con tampón de lisis ACK. Las células se tiñeron con anticuerpo HLA-A,B,C anti-humano conjugado con FITC durante una hora a 4ºC. Se realizó el análisis FACS para cuantificar la cantidad de células CEM en la sangre. Se prohibieron los glóbulos blancos para el análisis FACS. Los resultados mostraron que se detectaron aproximadamente el 37,7%, el 4,6% y el 1,07% de las células CEM en los glóbulos blancos del grupo tratado con vehículo, tratado con compuesto (1) y no tratado respectivamente
(tabla 4).

TABLA 4 Resumen de la cuantificación de células CEM en el día 33

Tratamiento	% de células de leucemia circulantes	% relativo al vehículo
Vehículo (n=5)	37,7	100
Compuesto (1) (n=5)	4,6	12,2
Ratones no tratados (n=2)	1,07	2,8

Claims

1. Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbonado de cadena lineal sustituido o no sustituido o Y, tomado junto con ambos grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo aromático sustituido o no sustituido;

R_{1}-R_{4} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo, o un grupo arilo sustituido, o R_{1} y R_{3} tomados junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, y/o R_{2} y R_{4} tomados junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocílico no aromático opcionalmente condensado a un anillo aromático;

R_{5}-R_{6} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo, o un grupo arilo sustituido; y

Z es =O o =S;

para la producción de un medicamento para tratar a un sujeto con un cáncer resistente a múltiples fármacos.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} son iguales y R_{3} y R_{4} son iguales.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que Y tomado junto con ambos grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo arileno sustituido o no sustituido.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

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en el que el anillo A está sustituido o no sustituido y X es -CH- o -N-.

5. Uso según la reivindicación 2, en el que Y es un enlace covalente, un grupo hidrocarbonado de cadena lineal sustituido o no sustituido o un grupo fenileno.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que Y es un enlace covalente, -(CH_{2}CH_{2})-, trans-(CH=CH)-, cis-(CH=CH)-, -(CC)- o un grupo 1,4-fenileno.

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7. Uso según la reivindicación 2, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

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en el Y' es un enlace covalente o -C(R_{7}R_{8})- y R_{7} y R_{8} son independientemente entre sí -H, un grupo alifático o alifático sustituido, o R_{7} es -H y R_{8} es un grupo alifático sustituido o no sustituido o un grupo arilo sustituido o no sustituido, o R_{7} y R_{8}, tomados juntos, son un grupo alquileno C2-C6 sustituido o no sustituido.

8. Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

Y' es un enlace covalente o -C(R_{7}R_{8})-;

R_{1} y R_{2} son cada uno un grupo arilo sustituido o no sustituido;

R_{3} y R_{4} son cada uno un grupo alifático sustituido o no sustituido;

R_{7} es -H; y

R_{8} es -H, un grupo alifático o alifático sustituido;

o la producción de un medicamento para tratar a un sujeto con un cáncer resistente a múltiples fármacos.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que R_{1} y R_{2} son iguales y R_{3} y R_{4} son iguales.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que R_{3} y R_{4} son cada uno un grupo alquilo y R_{8} es -H o metilo.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que R_{1} y R_{2} son cada uno un grupo fenilo sustituido o no sustituido y R_{3} y R_{4} son cada uno metilo o etilo.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que el grupo fenilo representado por R_{1} y el grupo fenilo representado por R_{2} están opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos seleccionados de -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -O-CORa, -CORa, -CN, -NO2, -COOH, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa,
-CON(RaRb), -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON(RaRb), -NRcCONH2, -NRcCONRaH, -NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHRa, -C(=NH)-N(RaRb), -C(=NRc)-NH2, -C(=NRc)-NHRa, -C
(=NRc)-N(RaRb), -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C(=NH)-N(RaRb), -NH-C(=NRc)-NH2, -NH-C
(=NRc)-NHRa, -NH-C(=NRc)-N(RaRb), -NRdH-C(=NH)-NH2, -NRd-C(=NH)-NHRa, -NRd-C(=NH)-N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-NH2, -NRd-C(=NRc)-NHRa, -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NHNH2, -NHNHRa, -NHRaRb, -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, en el que Ra-Rd son cada uno independientemente un grupo alquilo, grupo alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, grupo aromático o aromático sustituido, o, -N(RaRb), tomados juntos, forman un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido.

13. Uso según la reivindicación 1, en la que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural,

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140

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en el que

Y'' es un enlace covalente o -CH_{2}-; y

R_{1} y R_{2} son ambos un grupo alifático sustituido o no sustituido.

14. Uso según la reivindicación 13, en el que R_{1} y R_{2} son ambos un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo.

15. Uso según la reivindicación 14, en el que R_{3} y R_{4} son ambos un grupo alquilo sustituido o no sustituido.

16. Uso según la reivindicación 15, en el que R_{1} y R_{2} son ambos ciclopropilo o 1-metilciclopropilo.

17. Uso de un compuesto según la reivindicación 13 o un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

R_{1} y R_{2} son ambos fenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos fenilo; R_{3} y R_{4} son ambos etilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 4-cianofenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es metilo; R_{8} es -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 4-metoxifenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos fenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es metilo; R_{8} es -H;

R_{1} y R_{2} son ambos fenilo; R_{3} y R_{4} son ambos etilo; R_{7} es metilo; R_{8} es -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 4-cianofenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 2,5-dimetoxifenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 2,5-dimetoxifenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es metilo; R_{8} es -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 3-cianofenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 3-fluorofenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 4-clorofenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es metilo; R_{8} es -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 2-dimetoxifenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 3-metoxifenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 2,3-dimetoxifenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 2,3-dimetoxifenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es metilo; R_{8} es -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 2,5-difluorofenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 2,5-difluorofenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es metilo; R_{8} es -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 2,5-diclorofenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 2,5-dimetilfenilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos ciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos ciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos etilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos ciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es metilo; R_{8} es -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 1-metilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; Y' es un enlace;

R_{1} y R_{2} son ambos 1-metilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 1-metilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es metilo y R_{8} es -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 1-metilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es etilo y R_{8} es -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 1-metilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} es n-propilo y R_{8} es -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 1-metilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos metilo;

R_{1} y R_{2} son ambos 1-metilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos etilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 1-metilciclopropilo; R_{3} es metilo, y R_{4} es etilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 2-metilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 2-fenilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos 1-fenilciclopropilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos ciclobutilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos ciclopentilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos ciclohexilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos ciclohexilo; R_{3} y R_{4} son ambos fenilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos metilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos metilo; R_{3} y R_{4} son ambos t-butilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos metilo; R_{3} y R_{4} son ambos fenilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos t-butilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

R_{1} y R_{2} son ambos etilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H; o R_{1} y R_{2} son ambos n-propilo; R_{3} y R_{4} son ambos metilo; R_{7} y R_{8} son ambos -H;

18. Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbonado de cadena lineal sustituido o no sustituido, o Y, tomado junto con ambos grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo aromático sustituido o no sustituido;

R_{1}-R_{4} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, o R_{1} y R_{3} tomados junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, y/o R_{2} y R_{4} tomados junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente condensado a un anillo aromático;

R_{5}-R_{6} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido; y

Z es =O o =S; para la producción de un medicamento,

opcionalmente en combinación con un segundo agente anticancerígeno distinto de taxol o un análogo de taxol; para tratar a un sujeto distinto de un ratón con cáncer.

19. Uso según la reivindicación 18, en el que R_{1} y R_{2} son iguales y R_{3} y R_{4} son iguales.

20. Uso según la reivindicación 19, en el que Y, tomado junto con ambos grupos >C=Z a los que está unido, es un grupo arileno sustituido o no sustituido.

21. Uso según la reivindicación 20, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

143

en el que el anillo A está sustituido o no sustituido y X es -CH- o -N-.

22. Uso según la reivindicación 19, en el que Y es un enlace covalente, un grupo hidrocarbonado de cadena lineal sustituido o no sustituido o un grupo fenileno.

23. Uso según la reivindicación 22, en el que Y es un enlace covalente, -(CH2CH2)-, trans-(CH=CH)-, cis-(CH=CH)-, -(CC)- o un grupo 1,4-fenileno.

24. Uso según la reivindicación 19, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

144

en el que Y' es un enlace covalente o -C(R_{7}R_{8})- y R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente -H, un grupo alifático o alifático sustituido, o R_{7} es -H y R_{8} es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o, R_{7} y R_{8} tomados juntos, son un grupo alquileno C2-C6 sustituido o no sustituido.

25. Uso según la reivindicación 24, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

145

Y' es un enlace covalente o -C(R_{7}R_{8})-;

R_{1} y R_{2} son cada uno un grupo arilo sustituido o no sustituido;

R_{3} y R_{4} son cada uno un grupo alifático sustituido o no sustituido;

R_{7} es -H; y

R_{8} es -H, un grupo alifático o alifático sustituido.

26. Uso según la reivindicación 25, en el que R_{1} y R_{2} son iguales y R_{3} y R_{4} son iguales.

27. Uso según la reivindicación 26, en el que R_{3} y R_{4} son cada uno un grupo alquilo y R_{8} es -H o metilo.

28. Uso según la reivindicación 27, en el que R_{1} y R_{2} son cada uno un grupo fenilo sustituido o no sustituido y R_{3} y R_{4} son cada uno metilo o etilo.

29. Uso según la reivindicación 28, en el que el grupo fenilo representado por R_{1} y el grupo fenilo representado por R_{2} están opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos seleccionados de -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -O-CORa, -CORa, -CN, -NO2, -COOH, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa,
-CON(RaRb), -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON(RaRb), -NRcCONH2, -NRcCONRaH, -NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHRa, -C(=NH)-N(RaRb), -C(=NRc)-NH2, -C(=NRc)-NHRa,
-C(=NRc)-N(RaRb), -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C(=NH)-N(RaRb), -NH-C(=NRc)-NH2, -NH-C(=NRc)-NHRa, -NH-C(=NRc)-N(RaRb), -NRdH-C(=NH)-NH2, -NRd-C(=NH)-NHRa, -NRd-C(=NH)-N(RaRb),
-NRd-C(=NRc)-NH2, -NRd-C(=NRc)-NHRa, -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NHNH2, -NHNHRa, -NHRaRb, -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, en el que Ra-Rd son cada uno independientemente un grupo alquilo, grupo alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, grupo aromático o aromático sustituido, o -N(RaRb), tomados juntos, forman un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido.

30. Uso según la reivindicación 18, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:

146

en el que

Y'' es un enlace covalente o -CH2-; y

R_{1} y R_{2} son ambos un grupo alifático sustituido o no sustituido.

31. Uso según la reivindicación 30, en el que R_{1} y R_{2} son ambos un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo.

32. Uso según la reivindicación 31, en el que R_{3} y R_{4} son ambos un grupo alquilo sustituido o no sustituido.

33. Uso según la reivindicación 32, en el que R_{1} y R_{2} son ambos ciclopropilo o 1-metilciclopropilo.

34. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

147

o

148

35. Uso según la reivindicación 18, en el que el compuesto es:

149

o

150