ES2268017T3 - Factor xiii de coagulacion sanguinea para el tratamiento de desordenes plaquetarios. - Google Patents
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Abstract
El uso del factor XIII en la elaboración de un medicamento para proveer alivio sintomático de la trombocitopenia inducida metabólicamente o inducida químicamente.
Description
Factor XIII de coagulación sanguínea para el
tratamiento de desórdenes plaquetarios.
Los desórdenes plaquetarios pueden causar la
formación defectuosa de taponamientos hemostáticos y hemorragia
debido a la disminución en el número de plaquetas (trombocitopenia)
o debido a una función disminuida a pesar de un número adecuado de
plaquetas. La trombocitopenia es una condición en la cual un
individuo tiene un recuento de plaquetas por debajo del rango normal
de 250.000-500.000 \muL. La trombocitopenia puede
originarse en una producción deficiente de plaquetas, secuestro
esplénico de plaquetas, destrucción, uso o dilución incrementada de
plaquetas. Independientemente de la causa, una trombocitopenia
severa y una disfunción plaquetaria resultan en un patrón típico de
hemorragia: múltiples petequias en la piel, a menudo más evidentes
en la parte inferior de las piernas, pequeños moretones dispersos en
sitios de lesiones menores, hemorragia nasal (epistaxis, hemorragia
en el tracto gastrointestinal (GI) y en el tracto genitourinario
(GU), hemorragia vaginal). Una hemorragia GI fuerte y hemorragias en
el sistema nervioso central (CNS) pueden amenazar la vida. Por lo
tanto, existe la necesidad de un tratamiento para inhibir las
hemorragias causadas por una producción deficiente de plaquetas,
destrucción o uso incrementado de plaquetas.
Rasche, H. y colaboradores, DTSCH. MED. WSCHR.,
Vol. 107, No. 49, (1982) páginas 1882-1886 describen
el uso de la sustitución del factor XIII en la leucemia aguda.
WO 94/11022 describe el uso del factor XIII para
inhibir las hemorragias postoperatorias.
WO 93/12813 describe el uso del factor XIII para
reducir la perdida de sangre durante una cirugía.
EP 0225160 describe el uso del factor VIIa para
tratar desórdenes de sangrado tales como la trombocitopenia y otros
desórdenes plaquetarios.
WO96/28153 describe el uso de metabolitos de
Ascochyta para reducir la perdida de sangre.
US 5 612456 describe métodos para purificar al
factor XIII.
Havemann K., y colaboradores, KLIN. WSCHR., Vol.
55, páginas 801-809, describen la deficiencia del
factor XIII y una terapia de sustitución con el factor XIII.
La presente invención estipula el uso del factor
XIII en la elaboración de un medicamento para suministrar alivio
sintomático de trombocitopenias inducidas químicamente o inducidas
metabólicamente.
La presente invención también estipula el uso
del factor XIII en la elaboración de un medicamento para tratar una
disfunción plaquetaria.
Ejemplos de condiciones que pueden conducir a
una producción plaquetaria deficiente son la leucemia, la anemia
aplástica, la hemoglobinuria paroxística nocturna, trombocitopenia
inducida por alcohol, trombocitopenia en anemias megaloblásticas,
trombocitopenia asociada con el virus de inmunodeficiencia humana
(VIH), púrpura trombocitopénica idiopática, y síndromes
mielodisplásicos. El secuestro de plaquetas en bazos agrandados
también puede causar trombocitopenia. Esta puede ser causada por
cirrosis con esplenomegalia congestiva, mielofibrosis con metaplasia
mielode, y por la enfermedad de Gaucher. La destrucción patológica
de las plaquetas puede resultar también en trombocitopenia. Esto es
causado muy a menudo por plaquetas que están recubiertas por
anticuerpos y que luego son removidos por fagotitos mononucleares
inducidos por púrpura trombocitopénica idiopática, trombocitopenia
asociada con el VIH, trombocitopenia inducida por drogas, y
trombocitopenia aloinmune neonatal. La destrucción de plaquetas
también puede ser inducida por daño de las plaquetas inducido por
trombina como ocurre en estados con coagulación intravascular tal
como en las complicaciones obstétricas, malignidad metastásica,
septicemia y daño cerebral traumático. La destrucción de las
plaquetas también puede ser causada por anormalidades vasculares
agudas como se encuentra a menudo en el síndrome hemolítico urémico
y de púrpura trombocitopénica trombótica, trombocitopenia en el
síndrome de angustia respiratoria en el adulto y en infecciones
severas con septicemia. La trombocitopenia puede ser causada también
por agentes tales como la quinidina, drogas para quimioterapia,
quinina, heparina, radiación, drogas antiinflamatorias no
esteroideas (NSAID) tales como aspirina, ibuprofeno y naproxeno.
El uso de acuerdo con la presente invención
proporciona alivio sintomático de la trombocitopenia o disfunción de
las plaquetas por medio de la administración del factor XIII. La
administración del factor XIII se puede aplicar en forma
profiláctica o al tiempo de un episodio de hemorragia.
El factor XIII, también conocido factor de
estabilización de la fibrina, circula en el plasma en una
concentración de 20 mg/ml. La proteína existe en el plasma como un
tetrámero que consta de dos subunidades de A y dos subunidades de B.
Cada subunidad tiene un peso molecular de 83.000 Da, y la proteína
completa tiene un peso molecular aproximadamente de 330.000 Da. El
factor XIII cataliza el entrecruzamiento entre los grupos
\gamma-glutamilo y
\varepsilon-lisilo de diferentes cadenas de
fibrina. La actividad catalítica del factor XIII reside en las
subunidades A. Las subunidades B actúan como portadores para las
subunidades A del factor XIII en el plasma. El factor XIII
recombinante se puede producir de acuerdo con los procesos descritos
en la Patente Europea No. 0 268 772 B1. El nivel de factor XIII en
el plasma se puede incrementar por medio de la administración de un
concentrado de factor XIII derivado de placenta humana llamado
FIBROGAMMIN® (Aventis Corp.) o por medio de la administración del
factor XIII recombinante. Cuando se utiliza el factor XIII
recombinante solamente se administra generalmente el homodímero
"A_{2}" sin la subunidad "B_{2}".
La administración del factor XIII a un individuo
se hace generalmente en forma intravenosa. Cuando se administran
proteínas terapéuticas por medio de inyección, la administración
puede hacerse por medio de infusión continua o por medio de bolos
únicos o múltiples. Una composición farmacéutica que contenga al
factor XIII puede ser formulada de acuerdo a métodos conocidos para
la preparación de composiciones farmacéuticamente útiles, con lo
cual las proteínas terapéuticas se combinan en una mezcla con un
portador farmacéuticamente aceptable. Se dice que una composición es
un "portador farmacéuticamente aceptable" si su administración
puede ser tolerada por un paciente receptor. Una composición
farmacéuticamente aceptable del factor XIII contendrá EDTA 1 mM,
Glicina 10 mM, sacarosa al 2% en agua. Una formulación alternativa
será una composición con el factor XIII que contenga histidina 20
mM, sacarosa al 3% peso/volumen, glicina 2 mM y polisorbato al 0,01%
peso/volumen, pH 8. La concentración del factor XIII debe ser
preferiblemente de 1-10 mg/ml, más preferiblemente
aproximadamente 5 mg/ml.
Otros portadores adecuados son bien conocidos
por aquellos normalmente entrenados en la técnica. Ver, por ejemplo,
Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition
(Mack Publishing Company 1995).
El Factor XIII puede ser administrado en forma
intravenosa, intramuscular o subcutánea para tratar la disfunción
plaquetaria o la trombocitopenia causada por una enfermedad
metabólica, por agentes químicos o por radiación. Los niveles de
factor XIII en un individuo se pueden determinar por medio de
análisis bien conocidos en el arte tal como el análisis BERICHROM® F
XIII (Dade Behring Marburgh GMBH, Marburg, Alemania). El adulto
normal tiene un promedio aproximadamente de 45 ml de plasma por kg
de peso corporal. Cada litro de sangre tiene 1000 unidades (U) de
factor XIII. La cantidad de factor XIII administrada debe ser
suficiente para aportar un nivel en un individuo de factor XIII en
el plasma de al menos 100% del de el plasma normal o preferiblemente
1-5% por encima del nivel normal. Una dosis de 45
U/kg elevaría el nivel de factor XIII aproximadamente en un 1%
comparado con el normal. Una unidad de factor XIII es
aproximadamente de 10 \mug de factor XIII recombinante, que
contiene solamente a la subunidad A dimerizada. Por lo tanto, para
elevar el nivel de factor XIII en un 1%, se deberían administrar
aproximadamente 4,5 \mug de la subunidad A2 por kilogramo de peso
del individuo. Así que para elevar el nivel en un 30% sobre el nivel
normal, se deberían administrar 13,5 U/kg. Para un individuo de 75
kg esto sería aproximadamente 1.012,5 U. Algunos pacientes pueden
tener coagulopatias consuntivas que involucran perdidas de factor
XIII. En tales casos, se pueden requerir dosis más altas (por
ejemplo, 1-2 U/kg-%) o múltiples dosis del factor
XIII (por ejemplo, 1-2 U/kg-%-día).
Claims (7)
1. El uso del factor XIII en la
elaboración de un medicamento para proveer alivio sintomático de la
trombocitopenia inducida metabólicamente o inducida
químicamente.
2. El uso de acuerdo a la Reivindicación
1, en donde la trombocitopenia es causada por una condición
seleccionada del grupo que consiste de leucemia, anemia aplástica,
anemia megaloblástica, trombocitopenia asociada con el virus de
inmunodeficiencia humana, púrpura trombocitopénica idiopática, y
síndromes mielodisplásicos.
3. El uso de acuerdo a la reivindicación
1, en donde la trombocitopenia es una condición seleccionada del
grupo que consiste de cirrosis con esplenomegalia congestiva,
mielofibrosis con metaplasia mieloide y enfermedad de Gaucher.
4. El uso de acuerdo a la reivindicación
1, en donde la trombocitopenia es causada por alcohol, quinidina,
drogas para quimioterapia, quinina, heparina, radiación y drogas
antiinflamatorias no esteroideas.
5. El uso del factor XIII en la
elaboración de un medicamento para tratar la disfunción
plaquetaria.
6. El uso de acuerdo a las
reivindicaciones 1-5, en donde el factor XIII se
administra durante un episodio de sangrado.
7. El uso de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el factor XIII se administra
en una cantidad suficiente para elevar los niveles del factor XIII
en el plasma de un paciente hasta un nivel entre el 1% y el 5% por
encima del normal.
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