ES2267290T3 - Metodo para esterilizar composiciones de cianoacrilato. - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar una composición de un éster de cianoacrilato polimerizable y estéril en forma de un elemento de envío que comprende una pluralidad de unidades empaquetadas individualmente de dicha composición estéril, comprendiendo el método: (a) seleccionar un elemento de empaquetado; (b) añadir una composición de éster de cianoacrilato que comprende un éster de cianoacrilato polimerizable sobre un elemento de empaquetado individual seleccionado en (a) arriba para formar una unidad empaquetada; (c) combinar una pluralidad de unidades empaquetadas formadas en el paso (b) en forma de un elemento de envío; y (d) exponer el elemento de envío formado en (c) arriba hasta una dosificación suficiente de irradiación de haces E mantenida a una fluencia inicial de 2 ìCurie/cm2 como mínimo para esterilizar tanto los elementos de empaquetado como la composición del éster de cianoacrilato de aquí sin gelificar la composición donde la densidad aparente promedio de los materiales que comprenden elelemento de envío es menor que aproximadamente 0, 2 gm/cm3.
Description
Método para esterilizar composiciones de
cianoacrilato.
Esta invención se dirige hacia métodos para
esterilizar composiciones de prepolímero de cianoacrilato bajo
condiciones en que se mantiene el prepolímero en forma polimerizable
(no gelificado) después de la esterilización. Los métodos de esta
invención utilizan, en parte, técnicas de esterilización mediante
haces de electrones.
Se citan y/o se referencian en esta solicitud
las siguientes solicitudes de patente y patentes como números en
superíndice:
1. Hawkins, et al., Surgical
Adhesive Compositions, Patente USA Núm. 3.591.676, emitida el 6
de julio de 1971.
2. Halpern, et al., Adhesive
for Living Tissue, Patente USA Núm. 3.667.472, emitida el 6 de
junio de 1972.
3. McIntire, et al., Process
for the Preparation of
Poly(\alpha-Cyanoacrylates), Patente
USA Núm. 3.654.239, emitida el 4 de abril de 1972.
4. Barley, et al., Methods for
Treating Non-Suturable Wounds by Use of
Cyanoacrylate Adhesives, Publicación de la Solicitud de Patente
Internacional Núm. WO 93/25196, publicada el 23 de diciembre de
1993.
5. Barley, et al., Methods for
Treating Non-Suturable Wounds by Use of Sutures and
Cyanoacrylate Adhesives, Patente USA Núm. 5.254.132, emitida el
19 de octubre de 1993.
6. Barley, et al., Methods for
Reducing Skin Irritation From Artificial Devices by Use of
Cyanoacrylate Adhesives, Patente USA Núm. 5.653.789, emitida el
5 de agosto de 1997.
7. Rabinovitz, et al., Method
of Surgically Bonding Tissue Together, Patente USA Núm.
3.527.224, emitida el 8 de septiembre de 1970.
8. Kronenthal, et al., Surgical
Adhesives, Patente USA Núm. 3.995.641, emitida el 7 de diciembre
de 1976.
9. Davydov, et al., Medical
Adhesive, Patente USA Núm. 4.035.334, emitida el 12 de julio de
1977.
10. Waniczek, et al.,
Stabilized Cyanoacrylate Adhesives Containing
Bis-Trialkylsilyl Esters of Sulfuric Acid,
Patente USA Núm. 4.650.826, emitida el 17 de marzo de
1987.
11. Askill, et al., "Methods
for Draping Surgical Incision Sites" Patente USA Núm.
5.730.994, emitida el 24 de marzo de 1998.
12. Stehlik, "Sterilization of
Tissue Binding Adhesives", Publicación de la Solicitud de
Patente Británica Núm. 1.281.457, publicada el 12 de julio de
1972.
13. McDonell, et al.,
"Sterilized Cyanoacrylate Adhesive Composition, and a Method of
Making Such a Composition", Patente USA Núm. 5.530.037,
emitida el 25 de junio de 1996.
14. Greff, et al.,
"Cyanoacrylate Adhesive Compositions", Patente USA Núm.
5.480.935, emitida el 2 de enero de 1996.
15. Askill, et al., "Package
for Cyanoacrylate Compositions", Número de Serie de la
Solicitud de Patente USA 09/062.514, archivado el 17 de abril de
1997.
16. O'Sullivan, et al., High
Viscosity Cyanoacrylate Adhesive Compositions, and Process for
Their Preparation, Patente USA Núm, 4.038.345, emitida el 26 de
julio de 1977.
17. Joyner, et al. Plasticized
Monomeric Adhesive Compositions and Articles Prepared Therefrom,
Patente USA Núm. 2.784.127, emitida el 5 de marzo de
1957.
18. Columbus, et al., Adhesive
Cyanoacrylate Compositions with Reduced Adhesion to Skin,
Patente USA Núm. 4.444.933, emitida el 24 de abril de
1984.
\newpage
19. Greff, et al.,
"Cyanoacrylate Compositions Comprising an Antimicrobial Agent",
Patente USA Núm.
5.684.042, emitida el 4 de noviembre de 1998.
5.684.042, emitida el 4 de noviembre de 1998.
20. Dimitier, Número de Serie de la
Solicitud de Patente Británica 2 306 469a, "Sterilizing
Cyanoacrylate Preparations" publicada el 7 de junio de
1997.
Todas las solicitudes de patente y patentes de
arriba se incorporan aquí por referencia en su totalidad hasta el
mismo punto que si se indicara que se incorpora aquí por referencia
en su totalidad cada publicación individual, solicitud de patente o
patente específica e individualmente.
Se ha divulgado que las composiciones que
comprenden ésteres de cianoacrilato poseen propiedades adhesivas
adecuadas para una variedad de usos médicos humanos. Tales usos
incluyen, por ejemplo, el uso como sustitutivo o adjunto de las
suturas o las grapas al cerrar la capa dermal de una incisión
después de la cirugía; el uso como hemostato; el uso para cubrir
pequeñas heridas no suturables sobre superficies de piel; el uso
para inhibir la irritación de la piel que surge de la fricción
entre la superficie de la piel y los dispositivos artificiales
tales como bandas, dispositivos prostéticos, impresiones, etc.; y el
uso en la formación in situ de una tela de incisión
quirúrgica.^{1-6, \ 11}
En cada caso, cuando se aplica tópicamente sobre
la piel de mamífero, el cianoacrilato polimeriza rápidamente,
típicamente en un minuto, para formar una capa polimérica,
coherente, y adhesiva que se adhiere fuertemente a la piel.
Los ésteres de cianoacrilatos sugeridos para
tales usos incluyen las siguientes estructuras:
ICH_{2}
\longequal
\delm{C}{\delm{\para}{CN}} ---
C\uelm{O}{\uelm{\dpara}{O}}R
donde R es un alquilo u otro
sustituyente adecuado. Se divulgan tales ésteres de cianoacrilato
en, por ejemplo, las Patentes USA Núm. 3.527.224; 3.591.676;
3.667.472; 3.995.641; 4.035.334; y
4.650.826.^{1,2,7-10}
En vista de los numerosos usos médicos de las
composiciones de ésteres de cianoacrilato, las formas esterilizadas
de estas composiciones serían particularmente beneficiosas. De
hecho, sería particularmente deseable si se llevaran a cabo las
técnicas de esterilización sobre el producto empaquetado de modo
que, después de la esterilización, se pudiera enviar inmediatamente
la composición esterilizada. La esterilización del producto
empaquetado prevendría de este modo la reintroducción de
contaminantes microbianos durante la etapa de empaquetado.
Sin embargo, a menudo las técnicas de
esterilización convencionales son inadecuadas o sufren resultados
indeseables cuando se aplican a composiciones de ésteres de
cianoacrilato. Por ejemplo, es esencial que la técnica de
esterilización seleccionada que se utiliza no resulte en la
polimerización del éster de cianoacrilato y, de acuerdo con esto,
las técnicas de esterilización por vapor o por calor a temperatura
elevada están contraindicadas, aunque Dimiter^{20} informa del
uso de temperaturas de esterilización por calor de como mínimo 160ºC
para estas composiciones. Similarmente, cuando se lleva a cabo la
esterilización de composiciones de ésteres de cianoacrilato
empaquetados, los métodos de esterilización seleccionados deben ser
capaces de penetrar el material de empaquetado y esterilizar el
contenido completo del paquete incluyendo la composición de éster de
cianoacrilato.
De hecho, Stehlik^{12} establece que los
procesos de esterilización normales tales como la esterilización al
vapor, la esterilización con calor, el tratamiento con gas, la
filtración estéril y la radiación ionizante a temperatura ambiente
son inaceptables debido a que estos procesos resultan en la
polimerización del éster de cianoacrilato conduciendo hacia
composiciones sólidas inadecuadas para el uso como adhesivos.
Stehlik sigue para revelar que se puede conseguir preferiblemente
la esterilización de las composiciones de cianoacrilato
solidificando primero la composición congelándola a temperaturas muy
bajas (mostrando -196ºC y -80ºC en los ejemplos) y exponiendo
después la composición congelada y solidificada a radiación
\gamma-ionizante. En esta referencia, se
mostraron las dosis de radiación de, e.g., 1,5 Mrad de
\gamma-radiación de Co^{60}, como capaz de
eliminar esporas bacterianas.
Es aparente, sin embargo, que el uso de
temperaturas bajas para conseguir la solidificación de la
composición del éster de cianoacrilato no es práctica para la
manufactura a escala industrial.
McDonell, et al.^{13} también
establecen que la mayoría de métodos de esterilización son
inadecuados o sufren limitaciones severas en su aplicabilidad en
composiciones de cianoacrilato y, en particular, en las
composiciones de cianoacrilato empaquetadas. De hecho, esta
referencia muestra que la esterilización por medio de la exposición
a un haz de electrones (haz E) es inaceptable porque los
aceleradores de haces E poseen una habilidad penetrante
relativamente baja y serían efectivos únicamente para esterilizar
las superficies exteriores del paquete. McDonell, et al.
describe entonces las técnicas de esterilización que usan una dosis
muy elevada de radiación \gamma (como mínimo 2,5 mRad)
suministradas a la composición a temperatura ambiente.
Sin embargo, dosis elevadas de radiación
\gamma agresivamente penetrante causarán cambios en la formulación
y los intentos de minimizar estos cambios requieren la adición de
niveles muy elevados de inhibidores. Tales niveles elevados de
inhibidores incrementan la toxicidad de la mezcla e incrementan los
subproductos tóxicos formados durante la irradiación \gamma. El
uso de dosis elevadas de radiación \gamma tóxica para efectuar la
esterilización también hace surgir preocupaciones por la seguridad
para los trabajadores que están expuestos a largo plazo a esta
radiación.
Esta invención se dirige hacia métodos para
esterilizar composiciones de ésteres de cianoacrilato. En
particular, esta invención se dirige hacia el resultado nuevo e
inesperado de que, bajo condiciones cuidadosamente controladas, se
pueden esterilizar las composiciones de ésteres de cianoacrilato
empaquetadas usando la irradiación con haces E a condiciones de
temperatura ambiente. Además, la irradiación con haces E supone
riesgos de salud significativamente reducidos para los trabajadores
expuestos a largo plazo a esta radiación, reduce la necesidad de
cantidades excesivas de inhibidores, y se contempla que el uso de
irradiación con haces E resultará en niveles reducidos de productos
de descomposición en comparación con la irradiación \gamma.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un método para preparar una composición de éster de
cianoacrilato polimerizable y estéril en forma de un elemento para
envíos que comprende una pluralidad de unidades empaquetadas
individualmente de dicha composición estéril, comprendiendo el
método:
- (a)
- seleccionar un elemento de empaquetado;
- (b)
- añadir una composición de éster de cianoacrilato que comprende un éster de cianoacrilato polimerizable para un elemento de empaquetado individual que se selecciona en (a) arriba para formar una unidad de empaquetado;
- (c)
- combinar una pluralidad de unidades empaquetadas formadas en el paso (b) en forma de un elemento para el envío; y
- (d)
- exponer el elemento de envío formado en (c) arriba a una dosis suficiente de irradiación con haces E mantenida a una fluencia inicial de 2 \muCurie/cm^{2} como mínimo para esterilizar tanto los elementos de empaquetado como la composición de éster de cianoacrilato sin gelificar la composición donde la densidad aparente promedio de los materiales que comprende el elemento de envío es menor que aproximadamente 0,2 gm/cm^{3}.
Se ha descubierto que utilizar una fuente de
haces E suficientemente energética acoplada con una densidad
aparente promedio de los materiales que comprende el elemento de
envío de no más de aproximadamente 0,2 g/cm^{3} permite la
esterilización del paquete y la composición del éster de
cianoacrilato. Las dosis de haces E preferidas van desde
aproximadamente 5 hasta 50 kGray y preferiblemente desde
aproximadamente 15 hasta 20 kGray. Este resultado es
particularmente sorprendente en vista del hecho de que la técnica
anterior muestra que la irradiación con haces E es inadecuada para
esterilizar composiciones de cianoacrilato.
En una representación preferida, el éster de
cianoacrilato polimerizable es un monómero polimerizable o un
oligómero reactivo de un éster de cianoacrilato. Tales monómeros y
oligómeros reactivos son referidos aquí a veces simplemente como
"prepolímeros" y, en forma monómerica, se representan
preferiblemente mediante la fórmula I:
ICH_{2}
\longequal
\delm{C}{\delm{\para}{CN}} ---
C\uelm{O}{\uelm{\dpara}{O}}R
donde se selecciona R a partir del
grupo que consiste
en:
un alquilo desde 1 hasta 10 átomos de
carbono,
un alquenilo desde 2 hasta 10 átomos de
carbono,
grupos cicloalquilo desde 5 hasta 8 átomos de
carbono,
un fenilo,
un 2-etoxietilo,
un 3-metoxibutilo,
y un sustituyente de fórmula:
---
\melm{\delm{\para}{R'}}{C}{\uelm{\para}{R'}}
--- \uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
OR''
donde se selecciona cada R'
independientemente a partir del grupo que consiste
en:
hidrógeno y un metilo, y
se selecciona R'' a partir del
grupo que consiste
en:
un alquilo desde 1 hasta 6 átomos de
carbono,
un alquenilo desde 2 hasta 6 átomos de
carbono,
un alquinilo desde 2 hasta 6 átomos de
carbono,
un cicloalquilo desde 3 hasta 8 átomos de
carbono,
un aralquilo que se selecciona a partir del
grupo que consiste en bencilo, metilbencilo y un feniletilo,
un fenilo, y
un fenilo sustituido con desde 1 hasta 3
sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste en
un hidroxilo, un cloro, un bromo, un nitro, un alquilo desde 1 hasta
4 átomos de carbono, y un alcóxido desde 1 hasta 4 átomos de
carbono.
Más preferiblemente, en los ésteres de
cianoacrilato de fórmula 1, R es un alquilo desde 2 hasta 10 átomos
de carbono y aún más preferiblemente un alquilo desde 4 hasta 8
átomos de carbono. Incluso más preferiblemente, R es butilo,
pentilo u octilo y más preferiblemente, R es n-butilo.
En otra representación preferida, se formula la
composición del éster de cianoacrilato que se añade sobre el
elemento de empaquetado antes de la esterilización con haces E para
contener una cantidad efectiva de una mezcla de inhibidor de
polimerización ácido biocompatible y un inhibidor de polimerización
por radicales libres biocompatible para inhibir la polimerización
del éster de cianoacrilato y una cantidad efectiva de un
plastificante biocompatible.
La mezcla preferida de inhibidores de
polimerización es un inhibidor de polimerización ácido biocompatible
tal como el dióxido de azufre, el ácido acético glacial y otros
inhibidores de polimerización ácidos que se conocen bien y un
inhibidor de polimerización por radicales libres biocompatible que
incluye la hidroquinona y fenoles impedidos (e.g., el
4-metoxifenol). El inhibidor de polimerización ácido
es preferiblemente SO_{2} que se usa preferiblemente a desde
aproximadamente 50 hasta 1000 ppm, más preferiblemente desde
aproximadamente 50 hasta 500 ppm, e incluso más preferiblemente
desde aproximadamente 200 hasta 500 ppm, basado en el peso total de
la composición. El inhibidor de radicales libres es preferiblemente
la hidroquinona que se utiliza preferiblemente a una concentración
desde aproximadamente 50 hasta 250 ppm y más preferiblemente a
aproximadamente 150 ppm. En una representación particularmente
preferida, se selecciona el inhibidor de polimerización de modo que
no forma productos de descomposición durante la exposición a haces E
que son tóxicos o irritantes para la piel de los mamíferos o que
causan la polimerización prematura o previenen la polimerización de
la composición del éster de cianoacrilato.
Los plastificantes biocompatibles preferidos son
el ftalato de dioctilo y/o el citrato de
acetil-tri-n-butilo que se utilizan en
cantidades suficientes para mejorar la flexibilidad de la capa de
cianoacrilato polimérico resultante. De nuevo, en una
representación particularmente preferida, se selecciona el
plastificante biocompatible de modo que no forma productos de
descomposición durante la exposición a haces E que son tóxicos o
irritantes para la piel de los mamíferos o que causan la
polimerización prematura o previenen la polimerización de la
composición del éster de cianoacrilato.
En otra representación preferida, la composición
del éster de cianoacrilato además comprende un agente antimicrobiano
compatible e incluso más preferiblemente un complejo antimicrobiano
de moléculas de yodo con un polímero biocompatible. Tales complejos
incluyen el yodo-povidona disponible comercialmente
que se puede mezclar con la composición de cianoacrilato antes de
la esterilización con haces E o se puede incluir como un componente
separado (e.g., un sistema de dos componentes) en la
composición de cianoacrilato empaquetada donde se esterilizan ambos
componentes mediante radiación con haces E.
Preferiblemente, la composición del éster de
cianoacrilato que se utiliza en el paso (b) del método
comprende:
- (i)
- un éster de cianoacrilato polimerizable que, en forma monomérica, se representa mediante la fórmula II:
IICH_{2}
\longequal
\delm{C}{\delm{\para}{CN}} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}
- (ii)
- desde aproximadamente 50 hasta 500 ppm de SO_{2};
- (iii)
- desde aproximadamente 50 hasta 250 ppm de un inhibidor de radicales libres; y
- (iv)
- desde aproximadamente un 10 hasta un 30 por ciento en peso de un plastificante biocompatible basado en el peso total de la composición.
En una representación particularmente preferida,
el método comprende:
- (a)
- seleccionar un elemento de empaquetado en forma de ampolla con una porción de cuello configurada para el sellado con calor después del llenado;
- (b)
- exponer dicha ampolla a una cantidad suficiente de agente sanitizante para reducir el nivel de carga biológica en la ampolla;
- (c)
- seleccionar una composición de éster de cianoacrilato que comprende:
- (i)
- un éster de cianoacrilato polimerizable que, en forma monomérica, se representa mediante la fórmula II:
- (ii)
- desde aproximadamente 50 hasta 500 ppm de SO_{2};
- (iii)
- desde aproximadamente 50 hasta 250 ppm de un inhibidor de radicales libres;
- (iv)
- desde aproximadamente un 10 hasta un 30 por ciento en peso de un plastificante biocompatible basado en el peso total de la composición;
- (d)
- filtrar dicha composición de éster de cianoacrilato a través de un biofiltro que posee un tamaño de poro máximo de menos de aproximadamente 1 micrómetro.
- (e)
- añadir la composición de éster de cianoacrilato filtrada sobre la ampolla preparada en (b) arriba;
- (f)
- sellar la ampolla preparada en (e) sellando con calor la porción del cuello de dicha ampolla;
- (g)
- combinar las ampollas producidas en (f) arriba en un conjunto de ampollas;
- (h)
- sellar el conjunto de ampollas formadas en (g) arriba con un medio de sellado secundario para formar el elemento de envío que comprende dicho conjunto de ampollas; y
- (i)
- exponer el elemento de envío formado en (h) arriba hasta una dosificación suficiente de irradiación con haces de E mantenida a una fluencia inicial de 5 \muCurie/cm^{2} como mínimo para esterilizar tanto el elemento de empaquetado como la composición del éster de cianoacrilato sin solidificar o gelificar la composición.
Los agentes sanitizantes preferidos incluyen,
por ejemplo, calor, plasma y óxido de etileno gas.
Preferiblemente, la fluencia inicial de
radiación con haces de E es preferiblemente a 8 \muCurie/cm^{2}
y más preferiblemente a 10 \muCurie/cm^{2} como mínimo.
La Fig. 1 ilustra un diagrama de flujo para los
métodos de esterilización preferidos de las composiciones de
cianoacrilato empaquetadas.
Esta invención de dirige, en parte, hacia
métodos para esterilizar composiciones de prepolímero de
cianoacrilato bajo condiciones de con haces de E donde el
prepolímero permanece en forma polimerizable, no gelificada, después
de la esterilización. Antes de describir esta invención con más
detalle, los siguientes términos se definirán primero.
Tal como se usa aquí, los siguientes términos
tienen los siguientes significados:
El término "composiciones de ésteres de
cianoacrilato" o "composiciones de cianoacrilato" se refiere
a formulaciones polimerizables que comprenden monómeros de ésteres
de cianoacrilato polimerizables y/u oligómeros que, en su forma
monomérica, son preferiblemente compuestos representados por la
fórmula 1 tal como se describió arriba.
Más preferiblemente, en la fórmula 1, R es un
grupo alquilo de desde 2 hasta 10 átomos de carbono incluyendo, a
modo de ejemplo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo,
isopentilo, n-hexilo, isohexilo,
2-etilhexilo, n-heptilo, n-octilo,
nonilo, y decilo. Más preferiblemente, R es butilo, pentilo u
octilo y más preferiblemente, R es n-butilo. También se
pueden utilizar mezclas de tales compuestos.
Se conocen en la técnica ésteres de
cianoacrilato polimerizables y se describen en, por ejemplo, las
Patentes USA Núm. 3.527.224; 3.591.676; 3.667.472; 3.995.641;
4.035.334; y 4.650.826^{1,2,7-10}, cuyas
divulgaciones se incorporan aquí por referencia en su
totalidad.
Un éster de cianoacrilato particularmente
preferido para el uso en la invención es el
2-cianoacrilato de n-butilo.
Las composiciones de ésteres de cianoacrilato
polimerizables que se describen aquí polimerizan rápidamente en
presencia de vapor de agua o de proteína de tejido, y estos
prepolímeros enlazan el tejido de piel humana sin causar
histotoxicidad o citotoxicidad.
Tales ésteres de cianoacrilato polimerizables se
refieren a veces aquí como prepolímeros y las composiciones que
comprenden tales ésteres se refieren a veces aquí como composiciones
de prepolímero.
El término "un polímero biocompatible" se
refiere a polímeros que, como complejos de yodo (aductos), son
compatibles con aplicaciones in vivo de las composiciones de
éster de cianoacrilato sobre piel de mamífero incluyendo la piel
humana. Los polímeros representativos incluyen la
polivinilpirrolidona, los copolímeros que comprenden la
polivinilpirrolidona que están entrecruzados opcionalmente, y
similares. Los copolímeros adecuados incluyen los copolímeros de la
polivinilpirrolidona y el acetato de vinilo u otros compuestos de
vinilo cuyos copolímeros están entrecruzados opcionalmente con un
poliisocianato. El peso molecular de estos polímeros no es crítico
con pesos moleculares promedio en número que están en el rango desde
aproximadamente 10.000 hasta aproximadamente 1.000.000 y
preferiblemente desde 30.000 hasta 300.000.
El término "un complejo de moléculas de yodo
con un polímero biocompatible" se refiere a un complejo
antimicrobiano formado mediante la adición de yodo (I_{2}) sobre
el polímero biocompatible. Se conocen bien en la técnica tales
complejos y el complejo resultante comprende típicamente tanto el
yodo como los iones yoduro disponibles. Estos complejos, en
contacto con la piel de los mamíferos, son antimicrobianos
aparentemente proporcionando una fuente de yodo antimicrobiano. En
cualquier caso, se utilizan tales complejos sólo como materiales de
partida aquí y, por ellos mismos, no forman parte de esta
invención.
Estos complejos son referidos a veces aquí
simplemente mediante el término "complejos de yodo/polímero".
Se distinguen tales complejos de yodo/polímero de los antibióticos
en que son materiales que se derivan naturalmente de bacterias u
hongos y cuyo modo de acción es interferir con los procesos
bacterianos resultando en una muerte bacteriana. Contrariamente,
los complejos que se usan en esta invención son indiscriminados
respecto a la destrucción de cualquier microbio incluyendo hongos,
virus y bacterias aparentemente mediante la liberación de yodo en
los microbios y, de acuerdo con esto, son referidos propiamente como
agentes antimicrobianos. Sorprendentemente, se ha encontrado que
los complejos de yodo/polímero son compatibles con composiciones de
cianoacrilato. De hecho, el yoduro elemental (sólido) es
incompatible con composiciones de cianoacrilato debido a que la
adición de yodo elemental mantiene tales composiciones no
polimerizables sobre la piel de los mamíferos. De acuerdo con esto,
la complejación del yodo con el polímero biocompatible es
aparentemente esencial para la compatibilidad con la composición de
cianoacrilato.
Un complejo de yodo/polímero preferido para el
uso en las composiciones de esta invención es un complejo de
yodo/polivinilpirrolidona que se describe, por ejemplo, en la Décima
Edición del Índice Merck, Publicado por Merck & Co., Rahway,
N.J., USA (1983). Este complejo está disponible comercialmente bajo
el nombre "yodo-povidona" en BASF, Mt. Olive,
New Jersey, USA.
El término "plastificante biocompatible" se
refiere a cualquier material que es soluble o dispersable en la
composición de cianoacrilato, que incrementa la flexibilidad del
recubrimiento de la capa de polímero resultante sobre la superficie
de la piel, y que, en las cantidades empleadas, es compatible con la
piel según se midió por la falta de irritación de la piel desde
severa a moderada. Se conocen bien en la técnica los plastificantes
adecuados e incluyen aquellos revelados en las Patentes USA Núm.
2.784.127^{17} y 4.444.933^{18}, cuyas revelaciones se
incorporan aquí por referencia en su totalidad. Los plastificantes
específicos incluyen, a modo de ejemplo sólo, el citrato de
acetil-tri-n-butilo (preferiblemente \sim
20 por ciento en peso o menos), el citrato de
acetil-trihexilo (preferiblemente \sim 20 por
ciento en peso o menos), el bencil ftalato de butilo, el ftalato de
dibutilo, el dioctilftalato, el citrato de
n-butiril-tri-n-hexilo
de n-butirilo, el dibenzoato de dietilenglicol
(preferiblemente \sim 20 por ciento en peso o menos) y similares.
El plastificante biocompatible particular utilizado no es crítico y
los plastificantes preferidos incluyen el dioctildiftalato y el
citrato de acetil-tri-n-butilo.
El término "inhibidor de polimerización" se
refiere a mezclas de inhibidores de polimerización ácidos
convencionales e inhibidores de radicales libres de ésteres de
cianoacrilato incluyendo materiales tales como mezclas que
comprenden un primer inhibidor tal como el dióxido de azufre, el
ácido acético glacial, ácidos orgánicos C2-C6, y
similares y un segundo inhibidor tal como la hidroquinona y los
fenoles impedidos. Se utiliza típicamente el inhibidor de
polimerización en cantidades efectivas para inhibir la
polimerización hasta la aplicación sobre la piel de mamífero.
Debido a su compatibilidad con las aplicaciones
tópicas sobre la piel, el inhibidor de polimerización ácido es
preferiblemente el dióxido de azufre que se utiliza preferiblemente
a desde aproximadamente 50 hasta 1000 ppm, más preferiblemente
desde aproximadamente 50 hasta 500 ppm e incluso más preferiblemente
desde 200 hasta 500 ppm, basado en el peso total de la composición.
Otros inhibidores de la polimerización ácidos preferidos incluyen
el ácido acético glacial y otros ácidos orgánicos (e.g.,
ácidos orgánicos desde C_{2} hasta C_{6}). Los inhibidores de
radicales libres preferidos incluyen la hidroquinona que se utiliza
preferiblemente a desde 50 hasta 250 ppm. Otros inhibidores de
radicales libres incluyen los fenoles impedidos tales como el
4-metoxifenol, el
2,6-di-tert-butilfenol, y similares.
El término "agente antimicrobiano" se
refiere a agentes que destruyen microbios (i.e., bacterias,
hongos, virus y esporas microbianas) previniendo de este modo su
desarrollo y la acción patogénica.
El término "fluencia inicial" de la
radiación E-beam se refiere a la fluencia de este
rayo inmediatamente después de la liberación del acelerador de
haces E. Tal como se conoce bien, se reducirá la fluencia de un haz
E cuanto más viaje desde de la fuente.
El término "agente sanitizante" se refiere
a cualquier agente compatible con los elementos de empaquetado que,
cuando se pone en contacto con estos elementos, sanitiza el paquete
reduciendo la carga biológica sobre él. Preferiblemente, se reduce
la carga biológica hasta niveles de menos de aproximadamente 10
unidades formadoras de colonias (CFU) sobre elementos de
empaquetado individuales y más preferiblemente menos de
aproximadamente 3 CFUs. Los agentes sanitizantes preferidos
incluyen, por ejemplo, el calor, el plasma y el óxido de etileno.
Se conocen bien en la técnica otros agentes sanitizantes
adecuados.
El término "densidad aparente promedio" se
refiere al peso de producto total que se va a esterilizar dividido
por su volumen.
Los métodos de esta invención implican la
esterilización del haz de E de las composiciones de cianoacrilato
empaquetadas. En particular, se empaqueta primero la composición de
cianoacrilato en un contenedor adecuado que preferiblemente es
hermético y resistente a la humedad. Tales contenedores incluyen,
por ejemplo, el vidrio, los polímeros basados en polialquileno
tales como el polipropileno o el polietileno, las láminas de metal
y similares. Askill, et al.^{15}, describe un elemento de
empaquetado adecuado. Otro elemento de empaquetado adecuado incluye
ampollas hechas de poliolefinas, poliolefinas fluoradas y materiales
similares. Tales materiales poseen una transmisión de vapor de agua
baja y son inertes frente al éster de cianoacrilato.
En una representación preferida, el elemento de
empaquetado comprende ampollas de polietileno de densidad elevada
que poseen una capacidad de desde aproximadamente 0,3 hasta 10 ml de
la composición de cianoacrilato y un grosor de pared de como mínimo
1 milímetro aproximadamente.
Entonces se llena el elemento de empaquetado
hasta el nivel deseado con la composición de éster de cianoacrilato
usando bombas peristálticas o de desplazamiento que no son reactivas
con la composición de cianoacrilato. El llenado del elemento de
empaquetado utiliza cualquiera de los diversos métodos de llenado
que se conocen bien y el método de llenado particular no es crítico
para esta invención y no forma parte de la invención reivindicada.
Una vez se ha llenado, se sellan los elementos de empaquetado
preferiblemente, de nuevo mediante medios convencionales. Si es
necesario, los medios de sellado pueden incluir medios de sellado
auxiliares. Por ejemplo, se puede sellar más una ampolla que
comprende un medio de cierre con tapón de rosca mediante la
colocación de una lámina de metal recubierta con polímero extraíble
(e.g., una lámina recubierta de polietileno) sobre la boca
de la ampolla que reviste el tapón de rosca. De nuevo, se puede usar
cualquier medio de sellado convencional ya que el medio de sellado
no forma parte alguna de esta invención.
En una representación preferida, se abre la
ampolla por un extremo antes del llenado y posteriormente al llenado
con la composición de cianoacrilato, se comprime el extremo abierto
y se sella con calor para efectuar el cierre.
En una representación particularmente preferida,
se somete la ampolla a un segundo elemento de empaquetado tal como
un paquete o bolsa multilámina y entonces se sella con calor para
formar un elemento de empaquetado unitario para la ampolla. Otros
elementos de empaquetado secundarios que son resistentes al vapor de
agua pueden usar equipamiento de empaquetado de sellado con relleno
de forma. Entonces se dispusieron en cajas los elementos de
empaquetado unitarios preferiblemente en grupos o conjuntos de
elementos cuyas cajas se someten después a la esterilización
mediante haces E.
En cualquier caso, es necesario que la densidad
aparente promedio de los materiales que comprenden el elemento de
envío sea menos que aproximadamente 0,2 gm/cm^{3} y
preferiblemente menos que 0,15 gm/cm^{3} aproximadamente. A
densidades mayores, se convierte en progresivamente más difícil que
el haz E pase completamente a través de todos los elementos de
empaquetado y esterilice los contenidos de estos elementos.
El generador de haces E es cualquiera de los
generadores de electrones de alta energía convencionales que se
conocen bien que están disponibles comercialmente para este
propósito. Además, se mantiene la radiación de haces de E que se
utiliza a una fluencia inicial de 2 \muCurie/cm^{2} como mínimo,
preferiblemente 5 \muCurie/cm^{2} como mínimo, más
preferiblemente 8 \muCurie/cm^{2} como mínimo, e incluso 10
\muCurie/cm^{2} más preferiblemente. Preferiblemente la
radiación de haces E que se utiliza tiene una fluencia inicial de
desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 25
\muCurie/cm^{2}.
La dosis de radiación de haces E que se utiliza
es una suficiente para esterilizar los elementos de empaquetado así
como sus contenidos. En una representación preferida, la dosis de de
haces E es preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta 50 kGray y
más preferiblemente desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente
20 kGray, seleccionando la dosis específica respecto a la densidad
de material que se somete a la radiación con haces E así como la
cantidad de carga biológica que se estima que hay allí. Tales
factores están dentro del alcance de la habilidad. Después de la
finalización del proceso de esterilización, el producto esterilizado
está a punto para el envío para el usuario final.
Se lleva a cabo la esterilización por haces E
preferiblemente en condiciones atmosféricas ambientes tales como
una temperatura desde aproximadamente 15ºC hasta aproximadamente
30ºC y el tiempo de exposición del producto frente a la radiación
de haces E depende de la fluencia de la radiación que se utiliza y
de la dosis requerida que está dentro de la habilidad de la
técnica. Preferiblemente, la exposición del producto frente a los
haces E es menor que 60 segundos.
En una representación particularmente preferida,
se facilita la esterilización de la composición de cianoacrilato
utilizando pasos para reducir la biocontaminación del elemento de
empaquetado y/o la composición de cianoacrilato antes de la
esterilización por haces E. Por ejemplo, se puede poner en contacto
el elemento de empaquetado con condiciones de esterilización o
sanitización compatibles antes de llenarlo para reducir la carga
biológica sobre él. Puesto que se utilizan estas condiciones de
esterilización o sanitización antes de la incorporación de la
composición de cianoacrilato, se pueden usar las condiciones de
esterilización o sanitización que son compatibles con el paquete
pero que serían incompatibles de otro modo con los ésteres de
cianoacrilato incluyendo, por ejemplo, la esterilización por vapor,
la esterilización por calor, el tratamiento con gas, etc.
De una manera similar, se filtra la composición
de cianoacrilato preferiblemente pero opcionalmente con un filtro
de poro pequeño (tamaño de poro de < 1 micrómetro) antes de la
adición sobre el elemento de empaquetado. La filtración a través
de, por ejemplo, un filtro de 0,22 micrómetros reduce efectivamente
la contaminación microbiana en la composición de cianoacrilato.
El uso de tales pasos antes de la irradiación
con haces E reduce eficientemente la dosis de haces E necesaria
para esterilizar la composición.
La fig. 1 ilustra un diagrama de flujo para una
representación particularmente preferida de esta invención.
Específicamente, se sanitiza un elemento de empaquetado primario tal
como una ampolla de polietileno de densidad elevada que tiene una
densidad mayor que 0,95 gm/cm^{3}, construida para el cierre,
mediante el sellado por calor poniendo en contacto la ampolla con
óxido de etileno bajo condiciones convencionales que reducen la
carga biológica hasta aproximadamente cero.
Seguidamente, se filtra una composición de
cianoacrilato a través de un filtro de poro pequeño tal como un
filtro de 0,22 micrómetros que comprende un material inerte frente a
los ésteres de cianoacrilato tales como los filtros de Telfon®. Se
añade el material filtrado sobre la ampolla sanitizada que entonces
se sella con calor. Preferiblemente, se realiza la filtración, la
adición y el sellado en una sala limpia Class 100.000 o mejor.
Preferiblemente se formula totalmente la composición de
cianoacrilato que se utiliza en los métodos que se describen aquí y
más preferiblemente contiene prepolímero del éster de cianoacrilato
e inhibidores de polimerización y, en algunas representaciones, un
plastificante y/o un agente antimicrobiano tal como el
yodo-povidona.
Alternativamente, el elemento de empaquetado
puede contener el agente antimicrobiano como un componente separado
de ello de modo que se proporciona un sistema de 2 componentes que,
en el momento del uso, se puede combinar para proporcionar una
única composición. Ver, por ejemplo, Lee, et al., Número de
Serie de la Solicitud de Patente 08/962.869 archivada el 3 de
noviembre de 1997 cuya solicitud se incorpora aquí por referencia en
su totalidad.
Entonces se cargan preferiblemente los elementos
de empaquetado primarios en forma de ampollas en un elemento de
empaquetado secundario tal como un paquete polilámina (laminado de
polietileno con una lámina de PET de 50,8 \mum (2 mil) de
grosor).
En un paso final, entonces se somete el producto
empaquetado a la esterilización mediante la exposición frente a la
radiación de haces E a una fluencia de aproximadamente 11
\muCurie/cm^{2} preferiblemente a una dosis desde 15 hasta 20
kGray.
Los métodos de esta invención son
particularmente útiles mientras la esterilización por haces E no
resulte en la solidificación o la gelificación de la composición
del éster de cianoacrilato. Es más, la composición esterilizada es
líquida y retiene sus propiedades polimerizables.
Los métodos de esta invención son
particularmente útiles en la esterilización de grandes cantidades de
composiciones de cianoacrilato empaquetadas individualmente. Se
pueden esterilizar cantidades que poseen un grosor tan grande como,
por ejemplo, 50 cm o menos, y preferiblemente 20 cm o menos. Cuando
se esterilizan muestras particularmente gruesas, se coloca una
lámina radiográfica no expuesta en diversos puntos dentro del
elemento de empaquetado, y se usa para asegurar una dosis adecuada
de radiación con haces E particularmente en el extremo distal de la
fuente de radiación de haces E.
Se preparan las composiciones de cianoacrilato
que se usan en los métodos de esta invención mediante las técnicas
convencionales de mezclar los componentes apropiados hasta que sean
homogéneos.
La viscosidad específica de estas composiciones
depende, en parte, de la aplicación pretendida para la composición.
Por ejemplo, se prefieren las viscosidades relativamente bajas a
menudo cuando se va a hacer la aplicación sobre un área de
superficie grande (e.g. superficies abdominales). Esta
preferencia resulta del hecho de que aquellas formas son menos
viscosas y, de acuerdo con esto, permitirán una aplicación más fácil
sobre un área de superficie grande de una lámina fina.
Contrariamente, cuando se va a hacer la aplicación sobre una
posición específica sobre la piel (e.g., superficies del
codo, superficies de la rodilla y similares), se prefieren
composiciones con una viscosidad mayor, incluyendo aquellas que
contienen materiales tixotrópicos, para prevenir el
"escurrido" de las composiciones hacia localizaciones que no se
pretenden.
De acuerdo con esto, estas composiciones tienen
una viscosidad desde aproximadamente 2 hasta 50.000 centipoise a
20ºC. Preferiblemente las composiciones menos viscosas tienen una
viscosidad desde aproximadamente 2 hasta 1.500 centipoise a 20ºC.
Más preferiblemente, el éster de cianoacrilato que se utiliza en
estas composiciones está casi completamente en forma monomérica y
la composición tiene una viscosidad desde aproximadamente 5 hasta
aproximadamente 500 centipoise a 20ºC (1 centipoise \approx 1
mla\cdots).
Se utiliza un agente espesante opcionalmente
para incrementar la viscosidad de la composición, cuyo agente
espesante es cualquier material biocompatible que incrementa la
viscosidad de la composición. Los agentes espesantes adecuados
incluyen, a modo de ejemplo, el metacrilato de polimetilo (PMMA) u
otros polímeros preformados solubles o dispersables en la
composición, un agente de suspensión tal como la sílice pirógena y
similares siendo preferido el PMMA. La sílice pirógena es
particularmente útil para producir un gel para la aplicación tópica
que posea una viscosidad desde aproximadamente 1500 hasta 50.000
centipoise a 20ºC. Los agentes espesantes adecuados para las
composiciones que se describen aquí también incluyen un polímero
parcial del cianoacrilato de alquilo tal como se revela en las
Patentes USA Núm. 3.654.239^{3} y 4.038.345^{16} que se
incorporan aquí ambas por referencia en su totalidad.
Se calcula que los agentes espesantes son
biocompatibles si son solubles o dispersables en la composición y
son compatibles con la piel según se mide por la falta de irritación
de la piel desde moderada hasta severa.
Alternativamente, se pueden seleccionar las
condiciones de modo que el éster de cianoacrilato experimente una
polimerización parcial hacia oligómeros reactivos que posean una
viscosidad mayor.
Las composiciones de cianoacrilato incluyen
preferiblemente un plastificante biocompatible y se incluyen
preferiblemente tales plastificantes en la composición desde un 10
hasta un 30 por ciento en peso aproximadamente y más preferiblemente
desde un 18 hasta un 25 por ciento en peso aproximadamente basado
en el peso total de la composición.
Adicionalmente, las composiciones de
cianoacrilato que se describen aquí incluyen preferiblemente una
mezcla de inhibidores de polimerización en una cantidad efectiva
para inhibir la polimerización prematura de la composición durante
el almacenamiento. Se describen arriba las mezclas preferidas de los
inhibidores de polimerización.
Las composiciones de cianoacrilato
polimerizables pueden contener adicionalmente uno o más aditivos
opcionales tales como colorantes, perfumes, modificadores de la
goma, agentes modificadores, etc. En la práctica, cada uno de estos
aditivos opcionales debería ser miscible y compatible con la
composición de cianoacrilato y el polímero resultante. Los aditivos
compatibles son aquellos que no impiden el uso de los cianoacrilatos
de la manera que se describe aquí.
En general, se añaden los colorantes de modo que
la lámina de polímero que se forme sobre la piel contendrá un color
discreto y discernible. Se añaden perfumes para proporcionar un olor
agradable a la formulación. Se añaden modificadores de la goma para
mejorar más la flexibilidad de la lámina de polímero resultante. La
cantidad de cada uno de estos aditivos opcionales que se utilizan en
la composición es una cantidad necesaria para conseguir el efecto
deseado.
\newpage
Greff, et al.^{14}, también revela las
composiciones de cianoacrilato preferidas útiles en la práctica de
esta invención, que se incorporan aquí por referencia en su
totalidad.
En una representación particularmente preferida,
la composición de cianoacrilato además comprende una cantidad
efectiva antimicrobialmente de un agente antimicrobiano compatible.
Tales composiciones comprenden preferiblemente desde
aproximadamente 1 hasta aproximadamente un 30 y más preferiblemente
desde un 3 hasta un 20 por ciento en peso del agente antimicrobiano
compatible ya sea en solución o como una suspensión basado en el
peso total de la composición. Los agentes antimicrobianos
compatibles son aquellos que son solubles o suspendibles en la
composición de cianoacrilato, que no causan la polimerización
prematura de la composición de cianoacrilato cuando se aplican
sobre la piel de mamífero, y que son compatibles con el uso
pretendido incluyendo la biocompatibilidad con la piel del
paciente.
En una representación particularmente preferida,
el agente antimicrobiano compatible comprende un complejo de
moléculas de yodo con un polímero biocompatible. Se conocen bien
tales complejos en la técnica y el complejo resultante comprende
típicamente tanto el yodo como los aniones yoduro. Estos complejos,
en contacto con la piel de mamífero, proporcionan una fuente de
yodo antimicrobiano. En cualquier caso, se utilizan tales complejos
sólo como materiales de partida aquí y, ellos mismos, no forman
parte de esta invención. Los polímeros biocompatibles adecuados
incluyen, a modo de ejemplo solamente, el polímero de
polivinilpirrolidona que, cuando se compleja con yodo, también se
refiere bajo el nombre común de yodo-povidona
disponible en BASF, Mt. Olive, New Jersey, USA. Cuando se usa el
yodo-povidona en la composición de cianoacrilato, la
composición comprende preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta
un 30 por ciento en peso y más peferiblemente desde aproximadamente
un 3 hasta un 20 por ciento en peso de
yodo-povidona basado en el peso total de la
composición.
Greff, et al.^{19}, en la Patente USA
Núm 5.684.042 cuya patente se incorpora aquí por referencia en su
totalidad describe composiciones de cianoacrilato que comprenden,
por ejemplo, yodo-povidona.
Otros agentes antimicrobianos incluyen los
complejos de moléculas de yodo con copolímeros de vinilpirrolidona
y acetato de vinilo, copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de
vinilo entrecruzados con poliisocianatos, copolímeros de
funcionalidades de vinilpirrolidona y vinilo, polímeros de
pirrolidona y similares. Preferiblemente, sin embargo, el polímero
que contiene yodo es Yodo-Povidona que está
disponible comercialmente a partir de un número de fuentes.
El uso de un agente antimicrobiano compatible en
la composición permite que el agente se libere el agente de la
lámina polimérica formada sobre la piel de mamífero inhibiendo de
este modo el crecimiento microbiano bajo esta lámina.
Adicionalmente, puesto que se mantiene la lámina sobre la piel del
mamífero durante 1-4 días después de la formación,
la liberación del agente antimicrobiano proporciona además
beneficios contra las infecciones a largo plazo.
Los métodos de esta invención son útiles para
proporcionar composiciones de cianoacrilato esterilizadas que se
pueden usar después para la aplicación tópica sobre la piel de un
mamífero con un riesgo reducido de introducir microbios en la piel
y, de acuerdo con esto, un riesgo de infección reducido. Esto es
particularmente importante donde la aplicación tópica es sobre las
áreas de piel que ya están rotas (e.g., pequeñas heridas
tópicas en la piel o cerrando el lugar de incisión quirúgica) o que
se romperán (e.g., aplicación para formar una tela de
incisión quirúrgica que entonces se romperá mediante la incisión
iniciando la cirugía).
El siguiente ejemplo ilustra ciertas
representaciones de la invención pero no pretenden limitar el
alcance de las reivindicaciones de ningún modo.
Ejemplo
En el ejemplo de abajo, todas las temperaturas
están en grados Celsius (a menos que se indique de otro modo) y
todos los porcentajes están en porcentaje en peso (a menos que se
indique de otro modo). Adicionalmente, las siguientes abreviaturas
tienen los siguientes significados. Si no se define una abreviatura,
tiene su significado aceptado generalmente.
\vskip1.000000\baselineskip
| CFU | = | unidades formadoras de la colonia |
| cc (o cm^{3}) | = | centímetro cúbico |
| cps | = | centipoise |
| g | = | gramos |
| kGy o kGray | = | kiloGray |
(Continuación)
| mil | = | una milésima parte de una pulgada |
| ml | = | mililitros |
| ppm | = | partes por millón |
Ejemplo
1
Este ejemplo ilustra la esterilización del haz
de electrones (E) de una composición de cianoacrilato líquido para
un nivel de certeza de esterilidad de 10^{-6} donde la composición
esterilizada no solidifica o forma un gel.
Específicamente, en una sala limpia class
10.000, se llenó cada ampolla de polietileno de densidad elevada de
1,0 cc de capacidad con 0,5 cc de una composición de cianoacrilato
líquido a través de una bomba peristáltica
Watson-Marlow ajustada con un entubado de silicona.
La composición de cianoacrilato comprendía un cianoacrilato de
n-butilo (99,0+% de pureza), aproximadamente 150 ppm de
hidroquinona como un inhibidor de polimerización por radicales
libres y 500 ppm de dióxido de azufre como un inhibidor de
polimerización ácido. Se mantuvo el contenido de agua y el
formaldehído libre por debajo de 500 ppm en la composición. Se midió
que la carga biológica era menor que 1 CFU.
Después de llenar la ampolla, se selló con calor
el extremo abierto de la ampolla. Entonces se colocó la ampolla en
una bolsa de 50,8 \mum (2 mil) poli/lámina/poli y se selló la
bolsa con calor. Se colocaron diez ampollas en una caja de cartón y
se colocaron 20 (configuración 4x5) de estas cajas en un contenedor
de cartón.
Para conseguir la esterilización con haces E, se
colocaron tres contenedores de cartón para envío un al lado del
otro sobre una cinta transportadora y se expusieron a una radiación
de haces E de energía elevada en un paso único desde la dirección
vertical (la dimensión menor). La densidad aparente del producto era
de 0,148 g/cm^{3}. Se escogió una fluencia de 11,1
\muC/cm^{2} para proporcionar una dosis entre 15 y 20 kGy. Se
colocaron dosímetros de láminas a través de la carga para confirmar
la dosificación de la radiación.
Después de la exposición, se probó la
composición de cianoacrilato esterilizada para la viscosidad y los
tiempos de ajuste (el período de tiempo requerido para que la
composición polimerice sobre la superficie de la solución de sales
de Earl en equilibrio-una solución acuosa
tamponada). Sólo se alteraron ligeramente la viscosidad y los
tiempos de ajuste. Específicamente, la viscosidad de la composición
de cianoacrilato era de aproximadamente 3,5 mla\cdots (3,5 cps) a
20ºC en la preirradiación que incrementó hasta aproximadamente 4,0
mla\cdots (4,0 cps) a 20ºC en la
post-irradiación. Se determinó que los tiempos de
ajuste eran de aproximadamente 12 segundos de
pre-irradiación y aproximadamente 27 segundos de
post-irradiación. También se encontró aceptable la
pureza química, y los niveles de hidroquinona y de dióxido de
azufre, según se determinó mediante la cromatografía de gases.
El ensayo microbiológico de la composición de
cianoacrilato en las ampollas indicó un producto estéril sin
ninguna evidencia de bacteriostasis o fungistasis. Se hizo el
envejecimiento acelerado del producto de cianoacrilato líquido a
50ºC y un 75% de humedad para estimular el almacenamiento a
temperatura ambiente durante un año. Se obtuvo una viscosidad de 9
cps (9 mla\cdots) a 20ºC y un tiempo de ajuste de 45 segundos y se
encontraron aceptables.
El ejemplo de arriba demuestra que la
irradiación con haces E de las composiciones de cianoacrilato
empaquetado proporciona composiciones empaquetadas esterilizadas
adecuadas para el envío para el usuario final.
A partir de la descripción anterior, ocurrirán
varias modificaciones y cambios en la composición y en el método
para aquellos con habilidad en la técnica. Se pretende que todas
estas modificaciones que entran dentro del alcance de las
reivindicaciones que se anexan se incluyan aquí.
Claims (25)
1. Un método para preparar una composición de un
éster de cianoacrilato polimerizable y estéril en forma de un
elemento de envío que comprende una pluralidad de unidades
empaquetadas individualmente de dicha composición estéril,
comprendiendo el método:
- (a)
- seleccionar un elemento de empaquetado;
- (b)
- añadir una composición de éster de cianoacrilato que comprende un éster de cianoacrilato polimerizable sobre un elemento de empaquetado individual seleccionado en (a) arriba para formar una unidad empaquetada;
- (c)
- combinar una pluralidad de unidades empaquetadas formadas en el paso (b) en forma de un elemento de envío; y
- (d)
- exponer el elemento de envío formado en (c) arriba hasta una dosificación suficiente de irradiación de haces E mantenida a una fluencia inicial de 2 \muCurie/cm^{2} como mínimo para esterilizar tanto los elementos de empaquetado como la composición del éster de cianoacrilato de aquí sin gelificar la composición
donde la densidad aparente promedio de los
materiales que comprenden el elemento de envío es menor que
aproximadamente 0,2 gm/cm^{3}.
2. El método de acuerdo con la Reivindicación 1
donde el éster de cianoacrilato polimerizable es un monómero o un
oligómero polimerizable de un éster de cianoacrilato, en forma
monomérica, es representado mediante la fórmula 1:
ICH_{2}
\longequal
\delm{C}{\delm{\para}{CN}} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}ORdonde se selecciona R a partir del
grupo que consiste
en:
un alquilo desde 1 hasta 10 átomos de
carbono,
un alquenilo desde 2 hasta 10 átomos de
carbono,
grupos cicloalquilo desde 5 hasta 8 átomos de
carbono,
un fenilo,
un 2-etoxietilo,
un 3-metoxibutilo,
y un sustituyente de fórmula:
donde se selecciona cada R'
independientemente a partir del grupo que consiste
en:
hidrógeno y un metilo, y
se selecciona R'' a partir del
grupo que consiste
en:
un alquilo desde 1 hasta 6 átomos de
carbono,
un alquenilo desde 2 hasta 6 átomos de
carbono,
un alquinilo desde 2 hasta 6 átomos de
carbono,
un cicloalquilo desde 3 hasta 8 átomos de
carbono,
un aralquilo que se selecciona a partir del
grupo que consiste en bencilo, metilbencilo y un feniletilo,
un fenilo, y
\newpage
un fenilo sustituido con desde 1 hasta 3
sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste en
un hidroxilo, un cloro, un bromo, un nitro, un alquilo desde 1 hasta
4 átomos de carbono, y un alcóxido desde 1 hasta 4 átomos de
carbono.
3. El método de acuerdo con la Reivindicación 2
donde R es un alquilo desde 4 hasta 10 átomos de carbono.
---
\melm{\delm{\para}{R'}}{C}{\uelm{\para}{R'}}
--- \uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
OR''4. El método de acuerdo con la Reivindicación 3
donde R es un alquilo desde 4 hasta 8 átomos de carbono.
5. El método de acuerdo con la Reivindicación 4
donde se selecciona R a partir del grupo que consiste en butilo,
pentilo u octilo.
6. El método de acuerdo con la Reivindicación 5
donde R es un n-butilo.
7. El método de acuerdo con la Reivindicación 1
donde la composición de cianoacrilato además comprende un complejo
de moléculas de yodo con un polímero biocompatible.
8. El método de acuerdo con la Reivindicación 1
donde la composición de cianoacrilato además comprende un
plastificante biocompatible.
9. El método de acuerdo con la Reivindicación 8
donde se selecciona dicho plastificante biocompatible a partir del
grupo que consiste en el ftalato de dioctilo y el citrato de
acetil-tri-n-butilo.
10. El método de acuerdo con la Reivindicación 1
donde la composición de cianoacrilato además comprende un inhibidor
de polimerización.
11. El método de acuerdo con la Reivindicación
10 donde dicho inhibidor de polimerización es SO_{2}.
12. Un método tal como se reivindicó en la
reivindicación 1 donde dicha composición del éster de cianoacrilato
comprende:
- (i)
- un éster de cianoacrilato polimerizable que, en forma monomérica, se representa mediante la fórmula II:
IICH_{2}
\longequal
\delm{C}{\delm{\para}{CN}} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}- (ii)
- desde 50 hasta 500 ppm aproximadamente de SO_{2}; y
- (iii)
- desde un 10 hasta un 30 por ciento en peso aproximadamente de un plastificante biocompatible basado en el peso total de la composición.
13. El método de acuerdo con la Reivindicación
12 donde se selecciona dicho plastificante biocompatible a partir
del grupo que consiste en el ftalato de dioctilo y el acetato
citrato de tri-n-butilo.
14. El método de acuerdo con la Reivindicación
12 donde dicha composición de cianoacrilato además comprende una
cantidad antimicrobialmente efectiva de un complejo de moléculas de
yodo con un polímero biocompatible.
15. El método de acuerdo con la Reivindicación
14 donde el complejo de las moléculas de yodo con un polímero
biocompatible es yodo-povidona.
16. El método de acuerdo con la Reivindicación 1
donde dicha dosificación de haces E es desde aproximadamente 5
hasta aproximadamente 50 kGray.
17. El método de acuerdo con la Reivindicación
12 donde dicha dosificación de haces E es desde aproximadamente 5
hasta aproximadamente 50 kGray.
18. El método de acuerdo con la Reivindicación 1
donde dicha dosificación de haces E es desde aproximadamente 15
hasta aproximadamente 20 kGray.
\newpage
19. El método de acuerdo con la Reivindicación
12 donde dicha dosificación de haces E es desde aproximadamente 15
hasta aproximadamente 20 kGray.
20. Un método tal como se reivindicó en la
reivindicación 12 donde el elemento de empaquetado está en forma de
una ampolla que tiene una porción de cuello configurada para el
sellado con calor después del llenado y el método incorpora los
pasos de:
- (A)
- exponer dicha ampolla frente a una corriente de gas que comprende una cantidad suficiente de óxido de etileno para reducir el nivel de carga biológica sobre la ampolla;
- (B)
- añadir la composición de éster de cianoacrilato filtrado sobre la ampolla preparada en (A) arriba;
- (C)
- sellar la ampolla preparada en (B) sellando con calor la porción del cuello de dicha ampolla;
- (D)
- combinar las ampollas producidas en (C) arriba en un conjunto de ampollas;
- (E)
- sellar el conjunto de ampollas formadas en (D) arriba con un medio de sellado secundario para formar un elemento de envío que comprende dicho conjunto de ampollas.
21. El método de acuerdo con la Reivindicación
20 donde se filtra primero la composición de cianoacrilato
establecida en (C) arriba a través de un filtro que tiene un tamaño
de poro máximo de menos de aproximadamente 1 micrómetro.
22. El método de acuerdo con la Reivindicación
20 donde se selecciona dicho plastificante biocompatible a partir
del grupo que consiste en el ftalato de dioctilo y el citrato de
acetil-tri-n-butilo.
23. El método de acuerdo con la Reivindicación
20 donde dicha composición de cianoacrilato además comprende una
cantidad antimicrobialmente efectiva de un complejo de moléculas de
yodo con un polímero biocompatible.
24. El método de acuerdo con la Reivindicación
23 donde el complejo de las moléculas de yodo con un polímero
biocompatible es yodo-povidona.
25. El método de acuerdo con la Reivindicación 1
que comprende además exponer un segundo elemento de empaquetado al
mismo haz E, donde el segundo elemento de empaquetado comprende una
composición que contiene un agente antimicrobiano en ausencia del
éster de cianoacrilato.
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