ES2266832T3 - Inmunoglobulina igg3 como marcador de proteccion contra las enfermedades viricas infecciosas, y sus usos. - Google Patents
Inmunoglobulina igg3 como marcador de proteccion contra las enfermedades viricas infecciosas, y sus usos. Download PDFInfo
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Abstract
Inmunoglobulina humana de clase IgG3 purificada y/o aislada, que presenta las siguientes características: - un tiempo de vida en el suero del paciente de al menos un mes; - una cadena pesada cuyo peso molecular, determinado mediante la movilidad electroforética, es inferior al peso molecular de las IgG3 normalmente presentes en el suero humano, que es de 60 kDa, presentando dicha cadena pesada un peso molecular de aproximadamente 50 kDa, y comprendiendo el sitio de fijación del complemento.
Description
Inmunoglobulina IgG3 como marcador de protección
contra las enfermedades víricas infecciosas, y sus usos.
La presente invención se refiere al campo de la
biología, y más particularmente a una nueva variante de la
inmunoglobulina IgG3 aislada y/o purificada, útil como marcador de
protección de enfermedades víricas infecciosas tales como el SIDA, y
como herramienta de diagnóstico o como medicamento preventivo y
curativo.
El SIDA es un problema de salud pública
extremadamente grave y preocupante para muchos países en el mundo.
Así, en los U.S., por ejemplo, el número de casos de SIDA declarados
traspasan los 100.000, y el número de personas infectadas se estimó
en más de un millón. La propagación de la enfermedad se acentúa
debido al número de portadores crónicos del virus responsable del
SIDA, que siguen siendo asintomáticos durante muchos años, incluso
su vida entera, y son, por lo tanto, fuentes de contaminación no
identificadas. Esta enfermedad, transmisible por contacto sexual y
por la sangre afecta el sistema inmunitario del hospedante,
favoreciendo así la aparición de infecciones oportunistas o de
patologías contra las cuales un sistema inmunitario sano habría
protegido al hospedante. Cuando el SIDA se declara, la muerte
subviene generalmente dos a tres años después del diagnóstico tras
un derrumbamiento de las defensas inmunitarias del paciente, y tras
múltiples infecciones oportunistas. Es muy difícil clasificar los
virus del SIDA, debido a su extrema variabilidad genética y
antigénica; se admite clásicamente que existen dos tipos de virus
responsables del SIDA humano: VIH-1 y
VIH-2 (virus de la inmunodeficiencia humana). Por
múltiples razones, el mecanismo de replicación del VIH presenta
numerosos problemas para la obtención de una terapia eficaz. En
efecto, el ADN provírico, debido a su integración en el genoma
celular, se comporta como un elemento genético del hospedante. Por
otra parte, el virus del VIH se disemina a través de todo el cuerpo
en los linfocitos T, los monocitos, los macrófagos, así como en el
sistema nervioso central. Finalmente, el virus del VIH posee una
variabilidad antigénica extremadamente elevada. Las diversas
terapias curativas usadas actualmente en la medicina clínica
consisten esencialmente en bloquear la actividad de la transcriptasa
inversa, o bien en inhibir la actividad de enzimas víricas
indispensables para la infección o la replicación (proteasas,
integrasas). La eficacia de estas terapias sigue siendo limitada en
la medida en la que la absorción de estos antivíricos conducen a
efectos secundarios. Además, debido a la alta tasa de mutación del
virus del VIH, éste se hace rápidamente resistente a los fármacos,
tales como el AZT y a los demás análogos nucleotiídicos durante la
terapia. La aparición de cepas resistentes hace necesario el aumento
de las dosis terapéuticas administradas a los pacientes. El fracaso
de las terapias curativas actuales necesita por lo tanto el
desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para combatir la
infección retrovírica.
En su investigación del desarrollo de nuevas
estrategias curativas, los inventores llegaron a estudiar las
poblaciones seropositivas infectadas por el VIH, y no progresoras,
es decir, que no desarrollan el SIDA. Así, pudieron destacar por
primera vez que en los pacientes seropositivos infectados por el
VIH, y clasificados como no progresores, existe una variante
particular de IgG3. Destacaron que esta variante de IgG3 difiere en
su estructura primaria de peso molecular más bajo, su semivida más
larga así como su concentración sérica más elevada que los IgG3
clásicos. La inmunoglobulina IgG3 destacada por los inventores,
aislada y purificada, aparece como un marcador de protección para el
SIDA, así como un agente neutralizante del agente causante de esta
enfermedad.
Las inmunoglobulinas IgG humanas se reparten en
cuatro subclases (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) que difieren en
diferencias pequeñas en la estructura primaria de su cadena pesada.
Las principales diferencias se refieren a la región bisagra y al
número de puentes disulfuro entre las cadenas. Así, la región
bisagra del IgG3 es muy larga, lo que da cuenta de su peso molecular
más elevado (170 kDa), y de algunas propiedades biológicas tales
como la semivida (en días) que es mucho más corta para las
inmunoglobulinas IgG3 (7 días) que para las otras subclases de IgG
que tienen una semivida del orden de 20 días. Las IgG3 son capaces
de unirse selectivamente a algunos receptores al fragmento Fc de las
inmunoglobulinas tales como RFc\gammal, RFc\gammaIIa,
RFc\gammaIIIa. Las inmunoglobulinas, cuya función primaria es
unirse al antígeno para neutralizarlo, tienen igualmente como papel
activar funciones efectoras secundarias, especialmente por medio del
complemento. El sistema del complemento, que es un grupo complejo de
proteínas séricas que intervienen en las reacciones inflamatorias,
es uno de los mecanismos efectores más importantes para las IgG1,
IgG3 e IgGM humanas. Después de haberse unido el antígeno, las IgG1,
IgG3 e IgGM pueden, en efecto, activar la cascada enzimática de
manera clásica del complemento denominado C1q, siendo las IgG2, por
su parte, poco eficaces, y siendo las IgG4 incapaces de hacerlo. La
unión de C1q a la inmunoglobulina es la primera etapa en la cascada
del complemento que conduce a la lisis celular. Este mecanismo es
particularmente importante para combatir las enfermedades
infecciosas
y víricas tales como, por ejemplo, el SIDA, y tiene un papel determinante en la destrucción de las células infectadas.
y víricas tales como, por ejemplo, el SIDA, y tiene un papel determinante en la destrucción de las células infectadas.
Los trabajos realizados por los inventores
permiten, por lo tanto, responder a una necesidad urgente, a saber,
la necesidad de desarrollar nuevos medicamentos o composiciones
preventivas y/o curativas destinadas a neutralizar el virus del
SIDA, así como desarrollar nuevos ensayos de diagnóstico que
permitan adaptar la terapia en función del serotipo del
paciente.
La Patente Americana US 6.113.902, publicada el
5 de septiembre de 2000 (CHERMANN et al.), describe el uso
del epítopo R7V para detectar anticuerpos en el suero de pacientes,
y para demostrar la presencia de anticuerpos protectores en el suero
de los pacientes seropositivos que no hayan desarrollado el
SIDA.
El documento GALEA et al. (Cellular
Pharmacology, vol. 3, nº 5, 1996, p. 311-316)
publica la existencia de anticuerpos dirigidos contra el epítopo
R7V, y el hecho de que su presencia se asocie con una actividad
neutralizante de algunas cepas del VIH in vitro, y con una
forma asintomática de la enfermedad.
La IgG3 según la presente invención difiere de
estos antisueros debido a que se trata del compuesto purificado y
activo de la mezcla constituida por el antisuero.
El documento SCHARF et al. (J. Vir. Julio
de 2001, vol. 75, nº 14, p. 6558-6565) publica la
existencia de inmunoglobulinas de tipo IgG3 dirigidas contra el
virus del VIH, y el uso eventual de su actividad neutralizante para
una inmunización pasiva.
La IgG3 según la presente invención posee
características distintas de una IgG3 estándar, a saber, un tiempo
de vida más largo, una cadena pesada de peso molecular más bajo, y
una concentración sérica más elevada.
La presente invención tiene por objeto una
inmunoglobulina humana de clase IgG3 purificada y/o aislada, que
tiene las siguientes características (i) un tiempo de vida en el
suero del paciente mayor que el tiempo de vida de las IgG3
normalmente presentes en el suero humano, especialmente de al menos
15 días, preferentemente de al menos un mes, (ii) una cadena pesada
cuyo peso molecular, determinado mediante movilidad electroforética,
es inferior al peso molecular de las IgG3 normalmente presentes en
el suero humano (60 kDa), teniendo dicha cadena pesada un peso
molecular de aproximadamente 50 kDa y comprendiendo el sitio de
unión del complemento. Esta reducción del peso molecular aparente,
determinada mediante electroforesis, refleja una disminución de la
longitud de la estructura primaria de la IgG3, o bien una
conformación tridimensional distinta, o bien una disminución de las
modificaciones post-traduccionales tales como, por
ejemplo, la glucosilación de la cadena pesada.
La inmunoglobulina variante de IgG3 según la
invención en el suero, se caracteriza finalmente por una
concentración sérica al menos una vez, al menos dos veces,
generalmente tres veces mayor que la concentración de IgG3 de un
suero normal, lo que representa una concentración sérica de esta
nueva IgG3 variante de aproximadamente 1 g/l.
Según un modo de realización de la invención, la
inmunoglobulina IgG3 variante se aísla y/o purifica a partir de los
pacientes seropositivos de VIH; siendo estos pacientes no
progresores, es decir, personas infectadas por el VIH desde hace
varios años sin pérdida de defensas inmunitarias, y que son por lo
tanto asintomáticos. De manera más preferida, la inmunoglobulina
IgG3 según la invención se une selectivamente al epítopo R7V de la
proteína gp160 del virus VIH-1, comprendiendo dicho
epítopo la secuencia
Arg-Thr-Pro-Lys-Ile-Gln-Val.
En la presente descripción, los términos
"inmunoglobulinas" y "anticuerpos" se usarán
indiferentemente. Por "epítopo", se pretende designar cualquier
determinante de la proteína responsable de la interacción específica
con el anticuerpo; los epítopos consisten habitualmente en grupos de
moléculas que presentan superficies químicamente activas, tales como
aminoácidos o cadenas laterales de azúcares, y que tienen una
estructura tridimensional específica y/o una carga específica
característica.
Se conocen, por el experto en la materia que
trabaja en el campo de la inmunología, los procedimientos de
aislamiento y/o de purificación de las inmunoglobulinas, los métodos
para determinar la longitud de la cadena pesada de las
inmunoglobulinas así como los procedimientos de determinación del
tiempo de vida de las IgG3 en el suero. A título ilustrativo, los
distintos procedimientos y protocolos que se pueden usar se
describen en "Current Protocols in Immunology" actualizado
anualmente (4 volúmenes), editados por "Nacional Institutes of
Health" por John E. Coligan, Ada M. Kruisbeek, David H.
Margulies, Ethan M. Shevach, Warren Strober-Wiley
Interscience.
A título ilustrativo, la purificación de las
IgG3 de la presente invención se realiza usando columnas de
inmunoafinidad Hitrap^{TM} Protein G HP (ref.
17-0404-01) y Hitrap^{TM} Protein
A HP (ref. 17-0402-01) de
Amersham-Pharmacia. Después del paso del
suero/plasma a través de la columna Hitrap^{TM} protein A HP, que
une únicamente las IgG1, IgG2 e IgG4, el suero/plasma al que se le
han eliminado las IgG1, IgG2 e IgG4 se pasa a través de la columna
Hitrap^{TM} Protein G HP para purificar las IgG3.
La determinación del peso molecular de las
cadenas pesadas y ligeras de las IgG se realiza, por ejemplo,
mediante electroforesis sobre gel de poliacrilamida al 12% (Ready
gel Tris-HCl glycine BIORAD ref.
161-0901). Brevemente, las IgG3 purificadas a sobre
la columna de inmunoafinidad se reducen por calentamiento 3 minutos
a 95ºC en presencia de un tampón reductor (Laemmli sample Buffer
BIORAD ref. 161-0737 +
\beta-mercaptoetanol), y después se carga sobre el
gel. La migración se efectúa en 40 minutos a 200 V, 35 mA. Los geles
se tiñen mediante una disolución comercial (Bio-Safe
Coomassie BIORAD, ref. 161-0786).
Finalmente, la determinación del tiempo de vida
de las IgG3 variantes se realiza mediante un ensayo de ELISA,
realizado cada mes o cada trimestre en el suero o en el plasma de
pacientes no progresores, permitiendo confirmar la presencia de
IgG3.
Mediante la expresión "aislamiento de la
inmunoglobulina IgG3 variante según la invención", se cubre
igualmente la preparación de anticuerpos monoclonales de tipo IgG3
variante. Para la preparación de anticuerpos monoclonales o sus
fragmentos, se puede hacer referencia a las técnicas particularmente
descritas en el manual "Antibodies" (Harlow et al.,
1988), o a la técnica de preparación a partir de hibridomas descrita
por Kohler y Milstein en 1975. Los anticuerpos monoclonales según la
invención se pueden obtener, por ejemplo, a partir de células de un
animal inmunizado contra la proteína gp160, o uno de sus fragmentos,
y que comprende el epítopo R7V. La purificación de anticuerpos según
la invención se podrá realizar, por ejemplo, sobre una columna de
afinidad en la que se ha, previamente, inmovilizado el antígeno o el
epítopo diana, por ejemplo el epítopo R7V de la proteína gp160 del
VIH.
El concepto inventivo en el que se basa la
invención no se reduce sólo a las inmunoglobulinas IgG3 purificadas
y/o aisladas de pacientes que padecen el SIDA. En efecto, el tipo de
inmunoglobulinas IgG3 variantes mostradas puestas en evidencia por
los inventores, se expresa igualmente en el suero de pacientes que
padecen otras patologías que implican una infección vírica. Entre
estas patologías que implican una infección mediante virus, se
pueden citar, a título de ejemplos no limitativos, las patologías
asociadas con los virus de la leucemia de las células T humanas
(HTLV), el citomegalovirus (CMV), los virus del herpes
(HSV-1, HSV-2), el virus de
Epstein-Barr (EBV), los virus de la hepatitis (HBV,
HCV). La invención se refiere igualmente a las inmunoglobulinas IgG3
variantes aisladas y/o purificadas a partir de un paciente que
padece una enfermedad infecciosa de evolución variable tal como las
enfermedades neurológicas tales como la esclerosis múltiple, las
enfermedades cutáneas tal como soriasis, las enfermedades
autoinmunes tal como lupus eritematoso diseminado, los cánceres de
origen retrovírico tal como cáncer de mama inflamatoria
familiar.
El experto en la materia tiene a su disposición
las herramientas de biología molecular y celular para realizar la
clonación, secuenciación y expresión por vía recombinante de las
inmunoglobulinas IgG3 variantes (Sambrook et al. 1989;
Coligan et al., Current Protocols In Immunology, véase página
4). Estas IgG3 recombinantes, igualmente dentro del alcance de la
presente invención, se podrán así producir in vitro y,
facultativamente, modificar mediante tecnologías del ADN
recombinante o de la química, para conferirles propiedades
particulares.
Según las aplicaciones de diagnóstico deseadas,
el anticuerpo según la invención se puede inmovilizar sobre un
soporte. La inmovilización o acoplamiento se puede realizar en
numerosos soportes conocidos por el experto en la técnica. Esta
inmovilización o acoplamiento se realiza preferentemente en un
soporte sólido directa o indirectamente mediante un brazo
espaciador. Los soportes sólidos pueden especialmente incluir
vidrio, poliestireno, polipropileno, polietileno, dextrano, nylon, o
celulosas naturales o modificadas. Estos soportes pueden ser
solubles o insolubles.
Para otras aplicaciones, el anticuerpo según la
invención se puede marcar directa o indirectamente mediante un
marcador a fin de obtener un conjugado que permita generar una señal
detectable y/o cuantificable que se pueda usar para el diagnóstico
in vivo o in vitro. El kit de diagnóstico
correspondiente que comprende el anticuerpo marcado es igualmente
uno de los objetos de la presente invención. El marcador se puede
seleccionar de entre enzimas, colorantes, haptenos, agentes
luminiscentes tales como los agentes radioluminiscentes,
quimioluminiscentes, bioluminiscientes, fluorescentes y
fosforescentes, ligandos tales como biotina, avidina,
estreptavidina, digoxigenina, e isótopos radioactivos. Así, la
inmunoglobulina según la invención se conjuga por ejemplo con
enzimas tales como peroxidasa, fosfatasa alcalina,
\beta-D-galactosidasa, glucosa
oxidasa, glucosa amilasa, anhidrasa carbónica,
acetil-colinesterasa, lisozima, malato
deshidrogenasa, o glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa o mediante una molécula tal como biotina,
digoxigenina o
5-bromo-desoxiuridina. Se pueden
igualmente conjugar marcadores fluorescentes con la inmunoglobulina
según la invención, incluyendo, por ejemplo, fluoresceína y sus
derivados, rodamina, rojo Texas, dansilo, umbeliferona, y proteínas
autofluorescentes tales como la GFP (proteína fluorescente verde),
etc. Otros conjugados pueden incluir igualmente marcadores
quimioluminescentes tales como luminol y dioxetanos, o marcadores
bioluminescentes tales como luciferasa y luciferina.
Entre los isótopos radioactivos que se pueden
unir a la inmunoglobulina según la invención, se prefiere igualmente
los marcadores radioactivos tales como ^{14}C, ^{36}Cl,
^{57}Co, ^{58}Co, ^{51}Cr, ^{152}Eu, ^{59}Fe, ^{3}H,
^{125}I, ^{131}I, ^{32}P, ^{35}S, ^{75}Se y ^{99m}Tc,
que se pueden detectar mediante medios conocidos tales como el
contador de rayos gamma o el contador de centelleo, mediante
autoradiografía, etc. La presente invención comprende igualmente los
conjugados cuyo marcador detectable se elige entre los marcadores
que se pueden usar en la formación de imágenes in vivo.
Ejemplos de tales marcadores según la invención son ^{72}As,
^{67}Cu, ^{67}Ga, ^{68}Ga, ^{123}I, ^{125}I, ^{131}I,
^{111}In, ^{97}Ru, ^{99m}Tc, ^{201}Tl y ^{89}Zr. La
invención incluye igualmente los isótopos paramagnéticos usados en
la formación de imágenes mediante resonancia magnética (IRM), que
incluyen especialmente ^{52}Cr, ^{162}Dy, ^{56}Fe, ^{157}Gd
y ^{55}Mn. Mediante la expresión "formación de imágenes in
vivo", se debe de entender en la presente descripción
cualquier método que permita la detección de un anticuerpo marcado
según la presente invención que se une específicamente al epítopo de
la proteína de interés en el cuerpo del paciente. El paciente será,
preferentemente, un hombre susceptible de presentar células
infectadas mediante un virus, o que padece una enfermedad infecciosa
de evolución variable, que expresa de manera anormal la proteína de
interés.
Tales conjugados se pueden preparar mediante
métodos conocidos por el experto en la técnica. Se pueden acoplar a
los marcadores directamente o mediante un grupo funcional
intermedio, un grupo espaciador o un grupo enlazador tal como un
polialdehído, tal como glutaraldehído, ácido
etilendiaminatetraacético (EDTA), ácido dietilentriaminopentaacético
(DPTA), o en presencia de agentes de acoplamiento tales como
peryodato, benzoquinona, etc. Los conjugados que comprenden
marcadores de tipo fluoresceína se pueden preparar mediante reacción
con un iso-tiocianato.
Es igualmente uno de los objetos de la presente
invención proporcionar un procedimiento de diagnóstico y/o
dosificación in vitro de una patología seleccionada de entre
las infecciones víricas y las enfermedades infecciosas de evolución
variable, que comprende las etapas de (i) poner en contacto una
muestra de fluido corporal y/o de tejido corporal que proceden de un
paciente en el que se sospecha la presencia de dicha patología con
una inmunoglobulina según la invención; y, (ii) detectar la
presencia de un complejo inmune entre dicha inmunoglobulina y un
epítopo específico de dicha patología. Mediante la expresión
"fluido corporal o fluido biológico", se entiende fluidos tales
como suero, sangre total, orina, esperma, células, una muestra de
tejido o biopsias de origen humano. Los métodos de detección del
complejo inmune son múltiples y conocidos por el experto en la
técnica; dependen de la naturaleza del diagnóstico y de la
evaluación a efectuar. Puede ser el ensayo ELISA, RIA, un método de
sándwich, una inmunoprecipitación, un ensayo de aglutinación, un
ensayo de competición, o cualquier ensayo conocido por el experto en
la técnica que depende de la formación de un complejo inmune
anticuerpo-antígeno. A título de ejemplo, un método
preferido usa procesos inmunoenzimáticos según la técnica ELISA,
mediante inmunofluorescencia, o radioinmunología (RIA), o sus
equivalentes. Todos estos métodos se basan preferentemente en la
unión de las inmunoglobulinas en cuestión a péptidos antigénicos, y
después en la demostración de esta unión.
Más particularmente, la invención se refiere
igualmente a un procedimiento de diagnóstico y/o de evaluación in
vitro del síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA) que
comprende las etapas de (i) poner en contacto una muestra de fluido
corporal y/o de tejido corporal que proceden de un paciente en el
que se sospecha la presencia del VIH con una inmunoglobulina según
la invención y (ii) detectar la presencia de un complejo inmune
entre dicha inmunoglobulina y la proteína gp160 del VIH, y
especialmente el epítopo R7V de esta proteína contenida en dicha
muestra.
La invención se refiere igualmente a un
procedimiento in vitro o in vivo de tratamiento de
fluido biológico de un paciente que padece una patología
seleccionada de entre las infecciones víricas, especialmente el VIH,
y las enfermedades infecciosas de evolución variable, comprendiendo
dicho procedimiento la etapa que consiste en poner en contacto una
cantidad eficaz de inmunoglobulina, según la invención, con dicho
fluido biológico, a fin de neutralizar un epítopo específico de la
patología en dicho fluido. El procedimiento comprende además,
eventualmente, la etapa adicional que consiste en eliminar de la
mezcla de reacción el complejo inmune así formado. En el ámbito de
un procedimiento in vitro de tratamiento del fluido
biológico, el procedimiento puede comprender además una etapa
adicional que consiste en reinyectar al paciente todo o parte del
fluido biológico así tratado. Mediante la expresión
"neutralización del virus VIH", por ejemplo, se entenderá
cualquier mecanismo que tiene el efecto in vivo de destruir
y/o impedir la propagación de los virus. La inmunoglobulina IgG3
variante según la invención parece constituir, debido a su subtipo
G3 y a su estabilidad, un excelente medio para neutralizar cualquier
fluido corporal destinado a ser reinoculado o reintroducido en un
individuo, tal como la sangre de un hombre VIH seropositivo para la
transfusión sanguínea de un individuo, un tejido de un hombre VIH
seropositivo en el caso de un injerto tisular, o el esperma de un
hombre VIH seropositivo para la inseminación de una mujer
seronegativa. En efecto, debido a que el subtipo IgG3 se une al
complemento, las inmunoglobulinas según la invención inducen la
lisis de las células infectadas.
Según un modo particular de realización, la
invención proporciona un procedimiento in vitro de
neutralización de células infectadas por el VIH en una muestra
biológica de fluido corporal y/o de tejido corporal que proceden de
un paciente seropositivo. Este procedimiento comprende las etapas
siguientes:
- (i)
- combinar de manera simultánea, separada o espaciada en el tiempo la inmunoglobulina según la invención con la muestra biológica que contiene las células infectadas por el VIH que presentan la proteína gp160 en su superficie, y con proteína G unida a partículas magnéticas;
- (ii)
- incubar la mezcla obtenida en (i) en condiciones que permitan la unión de dicha inmunoglobulina a dicha proteína gp160, y, preferentemente, al epítopo R7V, para formar un complejo, comprendiendo dicho complejo dicho anticuerpo unido a una célula infectada por el VIH fijada a esta partícula magnética;
- (iii)
- desplazar está partícula magnética hacía un sitio predeterminado del recipiente que contiene esta mezcla de reacción, de tal manera que el desplazamiento se produce mediante un campo magnético que actúa sobre dicha partícula magnética.
La invención se refiere igualmente a un
procedimiento in vitro de diagnóstico de paciente no
progresor que padece una patología seleccionada de entre las
infecciones víricas, especialmente el SIDA, y las enfermedades
infecciosas de evolución variable, caracterizado porque se detecta
preferentemente, mediante un ensayo inmunológico, la presencia de
inmunoglobulina IgG3 que tiene las siguientes características (i) un
tiempo de vida en el suero del paciente mayor que el tiempo de las
IgG3 normalmente presente, y especialmente de al menos 15 días,
preferentemente de al menos un mes; (ii) una cadena pesada, cuyo
peso molecular, determinado mediante la movilidad electroforética,
es inferior al peso molecular de las IgG3 normalmente presentes en
el suero humano (60 kDa), teniendo dicha cadena pesada un peso
molecular de aproximadamente 50 kDa, y comprendiendo el sitio de
unión del complemento; y (iii) facultativamente, que tiene una
concentración sérica al menos una vez, al menos dos veces o al menos
tres veces (es decir, 1 g/l) mayor que la concentración de IgG3 de
un suero normal. El ensayo de diagnóstico usado se elige
preferentemente entre el ensayo de ELISA, RIA, un método de
sándwich, una inmunoprecipitación o un ensayo de aglutinación. Este
diagnóstico de detección de la IgG3 variante según la invención
presenta un interés considerable. En efecto, los pacientes
seropositivos en el caso del VIH, y portadores de esta IgG3
variante, son no progresores. En este caso, el diagnóstico es muy
favorable y se puede evitar tratamientos terapéuticos fuertes. Esto
es particularmente cierto en el caso de un embarazo en el que la
presencia de estos anticuerpos en la madre (VIH+) parece llevar a
una no infección del recién nacido. Por lo tanto, la presente
invención tiene como objetivo usar la inmunoglobulina IgG3 variante
según la invención como marcador de protección en las patologías
seleccionadas de entre las enfermedades víricas, especialmente el
SIDA, y las enfermedades infecciosas de evolución variable.
Más generalmente, la presente invención tiene
como objetivo cubrir el uso de una inmunoglobulina según la
invención para la realización de un ensayo inmunológico seleccionado
de entre el ensayo de ELISA, el ensayo de RIA, el método de
sándwich, la inmunoprecipitación o el ensayo de aglutinación.
La presente invención tiene igualmente como
objetivo cubrir la implementación de la inmunoglobulina según la
invención como medicamento, y más precisamente como anticuerpo
terapéutico o como agente de selección de diana. Mediante la
expresión "anticuerpo terapéutico", se entiende
inmunoglobulinas IgG3 o un suero, plasma que lo contiene, inyectadas
por vía venosa a pacientes progresores y generalmente que fracasan
con la terapia clásica.
La inmunoglobulina IgG3 variante es útil para la
preparación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico
y/o profiláctico de una enfermedad vírica, especialmente el SIDA,
pero igualmente de las enfermedades cuyo agente causante es un virus
tal como se enumeran anteriormente. Cuando la enfermedad es el SIDA,
la inmunoglobulina IgG3 variante usada para la preparación de un
medicamento destinado a neutralizar la proteína gp160 del VIH, en un
hombre que padece SIDA, está preferentemente dirigida contra el
epítopo R7V de la proteína gp160 del VIH. La inmunoglobulina IgG3
variante es igualmente útil para la preparación de medicamentos
destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de una
enfermedad infecciosa de evaluación variable.
La inmunoglobulina IgG3 según la invención se
puede implementar como medicamento en forma de una mezcla con al
menos un agente antiretrovírico seleccionado de entre el grupo
compuesto por los inhibidores de la transcriptasa inversa y/o
antiproteasas víricas, como un producto de combinación para un uso
simultáneo, separado o espaciado en el tiempo en terapia antivírica.
El inhibidor de la transcriptasa inversa se elige preferentemente
entre 3'-azido-3'desoxitimidina
(AZT), 2',3'-didesoxiinosina (ddI),
2',3'-didesoxicitidina (ddC),
(-)2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina
(3TC),
2',3'-didehidro-2',3'-didesoxitimidina
(d4T) y
(-)2'-desoxi-5-fluoro-3'-tiacitidina
(FTC), TIBO, HEPT, TSAO, \alpha-APA, nevirapina,
BAHP, ácido fosfonofórmico (PFA); la antiproteasa vírica se elige
entre indinavir y saquinavir.
En el ámbito de una implementación del
anticuerpo como agente de selección de diana, éste se modifica
eventualmente mediante las tecnologías de química y/o de ADN
recombinante, para modificar su estabilidad, afinidad,
biodisponibilidad o compatibilidad, etc. La inmunoglobulina según la
invención como agente de selección de diana se conjuga directa o
indirectamente con al menos un agente seleccionado de entre el grupo
de los agentes antiproliferantes, antineoplásicos o citotóxicos.
Entre los agentes que se pueden conjugar con los anticuerpos según
la invención se incluyen, además de los radioisótopos y los
marcadores descritos anteriormente en particular, los compuestos
alquilantes tales como mecloretamina, trietilenfosforamida,
triazicuona, camustina, semustina, metotrexato, mercaptopurina,
citarabina, fluorouacilo, los antibióticos tales como actinomicina,
hormonas o antagonistas de hormonas tales como corticosteroides, por
ejemplo prednisona o progestágenos, las toxinas bacterianas o
víricas. En un modo particular de realización, el agente
antiproliferante y/o antineoplásico y/o citotóxico no isotópico es
una molécula de ácido nucleico tal como por ejemplo ADN
monocatenario, ADN bicatenario, ARN monocatenario, especialmente
ARN antisentido, ARN bicatenario, o un híbrido ARN/ADN. Este ácido
nucleico codifica facultativamente un producto proteico de
interés.
Esta igualmente en el alcance de la invención
proporcionar una vacuna o una composición farmacéutica para el
tratamiento o la prevención de una patología seleccionada de entre
las infecciones víricas y las enfermedades infecciosas de evolución
variable, que comprende una inmunoglobulina anticuerpo según la
invención en asociación con un vehículo, un excipiente o un
diluyente farmacéuticamente aceptables. Los excipientes
farmacéuticamente aceptables incluyen especialmente agua,
disoluciones salinas, tampones o cualquier otro compuesto descrito
por ejemplo en el Índice Merck.
Las composiciones o vacuna según la invención
pueden igualmente contener componentes que aumentan la
inmunogenicidad, especialmente adyuvantes de inmunidad específicos o
no específicos tales como el adyuvante de Freund, polisacaridos o
compuestos equivalentes. Son compuestos conocidos por el experto en
la técnica en el campo de la vacunación. Las composiciones pueden
estar en una forma cualquiera compatible con la vía de
administración seleccionada. La administración de estos compuestos
al paciente puede ser local o sistémica, y puede realizarse por vía
intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, mediante
líquido espinal, por vía intradérmica, por vía oral, nasal, anal,
etc. Sin embrago, estas composiciones según la presente invención se
podrán usar mediante otras vías, especialmente por vía de aerosol,
para inducir una protección de las mucosas.
La cantidad de inmunoglobulina IgG3 variante,
comprendida en las composiciones farmacéuticamente aceptables según
la presente invención y necesaria para una terapia eficaz, dependerá
de distintos factores tales como el modo de administración, la parte
del cuerpo seleccionada, el estado fisiológico y la edad del
paciente, de los eventuales efectos secundarios, de las
contraindicaciones si existen, de terapias concomitantes o de otras
variables que un experto en la técnica sabrá ajustar. La
dosificación para tales prevenciones o tratamientos terapéuticos
deberá ser realizada a fin de optimizar su seguridad y su eficacia.
Generalmente, las dosificaciones usadas in vitro pueden
suministrar una indicación para las cantidades usadas en la
administración de anticuerpos in situ, y así se pueden usar
modelos de animales para determinar las cantidades eficaces de
inmunoglobulinas según la invención para el tratamiento de una
patología particular, especialmente del SIDA.
Los anticuerpos monoclonales según la invención
constituyen igualmente un medio de análisis inmunocitoquímico o
inmunohistoquímico de la expresión de la proteína de interés en
geles de electroforesis o en membranas de transferencias, o cortes
de tejidos específicos, por ejemplo mediante inmunofluorescencia,
marcado enzimático, radioactivo o con oro. Permiten especialmente
demostrar y cuantificar la presencia específica normal o anormal de
la proteína de interés en los tejidos o muestras biológicas, lo que
les hace útiles para la identificación y la localización de la
expresión de la proteína de interés, para el diagnóstico de
patologías relacionadas con la presencia anormal de la proteína de
interés, tal como por ejemplo gp160, pero igualmente para
monitorizar la evolución de métodos de prevención o de tratamiento
de una patología que necesita dicha detección o dicha evaluación.
Más generalmente, los anticuerpos según la invención se pueden
implementar ventajosamente en cualquier situación en la que la
expresión de una proteína de interés, la proteína gp160 que contiene
el epítopo R7V por ejemplo, se debe de observar de manera
cualitativa y/o cuantitativa.
Otras características y ventajas de la invención
aparecen a continuación en la descripción mediante los ejemplos y
las figuras cuyas leyendas se dan a continuación.
Figura
1
1a: comparación de una IgG_{3} de un suero
normal (SN1) con la de un paciente VIH positivo no progresor
(ARG).
1b: Confirmación del menor peso molecular de la
cadena pesada con otro paciente (ETC).
1c: Otros pacientes (THO, GEM)
1d: Otro paciente (VAL) y otro seronegativo
(SN2)
1e: Otro paciente (BOI)
Figura
2
Protocolo de inmunoprecipitación del retrovirus
del VIH mediante IgG3 variante a título de ejemplo.
Figura
3
Inmunoprecipitación del virus mediante las IgG3
de tres pacientes distintos.
Figura
4
Inmunoprecipitación de cantidades variables de
virus con una cantidad fija de anticuerpo IgG3.
Figura
5
Inmunoprecipitación de cepas distintas y lejanas
entre sí mediante una cantidad fija de IgG3.
Figura
6
Esquema que resume el protocolo de
neutralización de los virus.
Los anticuerpos inmunoglobulínicos se dividen en
cuatro subclases, y generalmente los anticuerpos inducidos después
de la inmunización pertenecen a las IgG_{1}, que tienen una
semivida muy larga.
Los inventores describen en pacientes que
padecen VIH, la presencia de anticuerpos protectores asociados con
las IgG_{3}, mientras que los anticuerpos que indican infección
son siempre IgG_{1}. Existe una IgG_{3} variante en algunos
sujetos infectados por el VIH, calificados como no progresores.
Esta variante difiere de las IgG_{3} clásicas
en términos de su semivida; es de siete días para las IgG_{3}
clásicas y de varios meses para la variante, tal como lo muestra el
estudio de los seguimientos secuenciales de pacientes, siendo los
sueros extraídos a varios meses de intervalo (tabla 1).
En la tabla 1 se observan los resultados de un
ensayo de ELISA para la búsqueda de los anticuerpos protectores
dirigidos contra un epítopo asociado con el VIH, denominado R7V.
Estos anticuerpos se revelan mediante anticuerpos secundarios que
distinguen las diferentes subclases de las inmunoglobulinas
humanas.
Los anticuerpos protectores
anti-R7V son siempre IgG_{3} y/o IgG_{4}, pero
nunca IgG_{1} o IgG_{2}, y sus elevados títulos se mantienen
durante varios meses.
Los análisis electroforéticos de las figuras 1
muestran que la IgG_{3} variante presente en los pacientes no
progresores infectados mediante el VIH tiene una cadena pesada con
mayor movilidad electroforética, lo que significa que su peso
molecular es muy inferior al de una IgG_{3} clásica purificada en
un sujeto normal VIH negativo.
Las figuras 1a a 1e muestran la migración de las
IgG_{3} purificadas a partir de sujetos normales VIH negativos, o
bien a partir de pacientes VIH positivos, en un gel de
poliacrilamida al 12%. Las cadenas pesadas tienen un peso molecular
de aproximadamente 50 kDa, mientras que las cadenas ligeras tienen
un peso molecular de 25 kDa. (Marcadores de peso molecular: M_{1}:
250; 150; 100; 75; 50; 37; 25; 15; 10 kDa / M_{2}: 200; 116; 97;
66; 45; 31; 21,5; 14,4; 6,5 kDa).
La IgG3 variante está reconocida por anticuerpos
dirigidos contra la parte Fab de las IgG3 o bien por anticuerpos
dirigidos contra la parte de bisagra. La variación debería por lo
tanto implicar al fragmento Fc, probablemente a nivel de la
glucosilación.
Así, parece, a partir de la lectura de esta
tabla, que ninguno de los sueros ensayados tiene anticuerpos
anti-R7V de tipo IgG_{1} o IgG_{2}. De los 28
pacientes diferentes y R7V positivos, 13 pacientes son IgG_{3}
positivos (46,4%), 3 pacientes son IgG_{3} positivos e IgG_{4}
positivos (10,7%) y 12 pacientes son IgG_{4} positivos (42,8%). En
un mismo paciente, se encuentra siempre la misma subclase de IgG
anti-R7V, cualquiera sea la fecha de extracción,
cuando la respuesta es positiva (VER YV, COU DI, ETC MA, MART DO,
SAU CH).
La subclase de anticuerpos dirigidos contra la
glicoproteína de cubierta del virus (gp160) se determinó mediante el
ensayo de ELISA (tabla 3).
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la lectura de esta tabla, parece que
ninguno de los sueros ensayados tiene anticuerpos
anti-gp160 de tipo IgG_{2}. De los 27 pacientes
diferentes, 27 pacientes son IgG_{1} positivos (100%), 6 pacientes
son IgG_{1} positivo sólo (22,2%), 10 pacientes son IgG_{1}
positivo e IgG_{3} positivo (40,7%), 2 pacientes son IgG_{1}
positivo e IgG_{4} positivo (7,4%), y 9 pacientes son IgG_{1}
positivo, IgG_{3} positivo e IgG_{4} (29,6%).
Este experimento confirma la dispersión de la
respuesta en términos de anticuerpos dirigidos contra la
glicoproteína de cubierta gp160 del virión, y la constancia de las
IgG_{3} o IgG_{4} en las personas protegidas.
A una cantidad dada de IgG_{3}, se le añade
una cantidad deseada de virus del VIH puro, y la mezcla se deja
incubar durante 1 hora a +4ºC.
Entonces se añaden:
- -
- 50-100 \mul de proteína G unida a perlas magnéticas, y se incuba durante 1 hora a +4ºC (la proteína G se une a los anticuerpos IgG_{1}, IgG_{2}, IgG_{3} y IgG_{4})
- -
- o bien 50-100 \mul de proteína A unida a perlas magnéticas, y se incuba durante 1 hora a +4ºC (la proteína A se une a los anticuerpos IgG_{1}, IgG_{2} y IgG_{4} pero no a los IgG_{3}).
Las perlas se fijan a la pared del tubo más
cercana del campo magnético aplicado, y entonces se puede aislar el
complejo de perlas de proteína
G-IgG_{3}-virus. Después, el virus
unido a los anticuerpos se demuestra mediante la medida de la
proteína vírica P24 liberada tras la lisis del virus
inmunoprecipitado (Kit COULTER (6604535) y/o mediante la técnica de
RT-PCR para detectar el ARN vírico (véase figura nº
2).
En la tabla 4 se muestra un experimento típico,
en el que 65% del virus se precipita mediante 20 \mug de IgG_{3}
de un paciente VIH positivo no progresor, mientras que las IgG_{3}
de un seronegativo no tienen efecto.
La figura 3 muestra la inmunoprecipitación del
virus mediante las IgG_{3} de tres pacientes diferentes. Esta
inmunoprecipitación del virus para una cantidad fija de virus
depende de la dosis. La figura 4 muestra que, con una cantidad fija
de IgG_{3}, se pueden atrapar diversas diluciones de virus. La
figura 5 indica que, independientemente del tipo de VIH, éste está
inmunoprecipitado mediante las IgG_{3}, en este caso de tres
pacientes. Las cepas víricas usadas son aislados primarios que
tienen como fenotipo los clados de A hasta F, o una cepa YBF 30 no O
ni M.
Estos experimentos confirman que se puede aislar
un virus mediante inmunoprecipitación a partir de IgG_{3}
purificadas mediante la proteína G.
Se incuban 50 \mul de disolución de IgG_{3}
+ 50 \mul de virus diluido (en un medio RPMI al 10%) durante 1
hora a 37ºC en una placa de 96 pocillos. Después, se añaden 0,3 x
10^{6} células por pocillo a la mezcla, y se colocan 1 hora a
37ºC. Después de 2 lavados mediante un medio RPMI al 0%, las células
se colocan en placas de 24 pocillos en un medio RPMI al 10% en
presencia de IgG_{3} (figura 6).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Las IgG_{3} aisladas de los dos pacientes
neutralizan el VIH tal como se muestra en la tabla 5. Con 40 \mug
y 20 \mug de IgG_{3}, se observa una neutralización del virus,
es decir, una ausencia de sincitios, mientras que las IgG_{1,2,4}
están limitadas a la dosis de 40 \mug/ml.
Se incuban 10 ó 20 \mug de IgG3 + 12,5 \mul
de virus puro durante 1 hora a 4ºC con agitación giratoria. Después,
se añade a la mezcla 1 ml de complemento de conejo al 1/12 (dilución
del complemento en un medio RPMI al 10% calentado hasta 37ºC), y el
conjunto se incuba 30 minutos a 37ºC. Las muestras se diluyen, y se
determina P24 (kit COULTER 6604535).
El complemento se une al complejo IgG_{3} -
virus y lisa el virus, como se muestra en la tabla 6, en la que el
60% del virus se lisa en presencia de 10 \mug de IgG_{3}.
La neutralización de los virus, y la virolisis
en presencia de complemento, hacen de IgG_{3} un potencial
importante para su uso como anticuerpos terapéuticos en la infección
por VIH o en cualquier otra infección vírica en las que las
IgG_{3} se presentarán de manera clásica o bien en forma de la
variante.
Este estudio sugiere que el complemento junto
con los anticuerpos anti-R7V en la sangre de las
personas infectadas con el VIH, pueden lisar el virus y destruir su
capacidad infecciosa.
La presencia de virus infecciosos en el plasma
es de 10 hasta 100 veces mayor en los progresores que en los no
progresores. En efecto, no teniendo los pacientes progresores
anticuerpos anti-R7V y por lo tanto ningún IGg_{3}
anti-R7V, no habrá neutralización ni virolisis, y
por lo tanto sí que habrá presencia de virus.
En conclusión, los inventores han demostrado que
los anticuerpos con objetivo terapéutico de naturaleza IgG_{3} que
fijan el complemento y que aseguran una virolisis serán muy
eficaces, no sólo precipitando y neutralizando el virus, sino
también destruyéndolo.
Coligan et al., Current Protocols
in Immunology [actualización anual] (4 volúmenes) editado por el
"National Institutes of Health" por - Wiley Interscience.
Harlow, et al., (1988)
Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor
Publications p. 726. Kóhler y Milstein.
(1975) Nature, 256: 495-497.
Sambrook, J., Frischt, E.F. y
Maniatis, T. Molecular cloning. A laboratory manual. Cold
Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.,
1989.
Claims (24)
1. Inmunoglobulina humana de clase IgG3
purificada y/o aislada, que presenta las siguientes
características:
- -
- un tiempo de vida en el suero del paciente de al menos un mes;
- -
- una cadena pesada cuyo peso molecular, determinado mediante la movilidad electroforética, es inferior al peso molecular de las IgG3 normalmente presentes en el suero humano, que es de 60 kDa, presentando dicha cadena pesada un peso molecular de aproximadamente 50 kDa, y comprendiendo el sitio de fijación del complemento.
2. Inmunoglobulina según la reivindicación 1,
caracterizada porque la concentración de dicha
inmunoglobulina en el suero es tres veces superior a la
concentración de IgG3 de un suero normal, o sea aproximadamente 1
g/l.
3. Inmunoglobulina según las reivindicaciones
1 a 2, aislada y/o purificada a partir de un paciente que padece una
patología seleccionada de entre las infecciones víricas,
enfermedades infecciosas de evolución variable tales como las
enfermedades neurológicas, enfermedades cutáneas, enfermedades
autoinmunes, cánceres de origen retrovírico.
4. Inmunoglobulina según la reivindicación 3,
caracterizada porque dicho virus se selecciona de entre el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), los virus de la leucemia
de las células T humanas (HTLV), el citomegalovirus (CMV), los virus
del herpes (HSV-1, HSV-2), el virus
de Epstein-Barr (EBV), los virus de la hepatitis
(HBV, HCV).
5. Inmunoglobulina según la reivindicación 4,
caracterizada porque dicho virus es el VIH, y dicho individuo
es un paciente seropositivo no progresor.
6. Inmunoglobulina según la reivindicación 5,
que se une selectivamente al epítopo R7V de la proteína gp160 del
virus VIH-1, comprendiendo dicho epítopo la
secuencia
Arg-Thr-Pro-Lys-Ile-Gln-Val.
7. Inmunoglobulina según las reivindicaciones
1 a 6, caracterizada porque dicha inmunoglobulina se marca
directa o indirectamente mediante un marcador seleccionado de entre
los isótopos radioactivos, las enzimas, los colorantes, los
haptenos, los agentes luminiscentes tales como los agentes
radioluminiscentes, quimioluminiscentes, bioluminescentes,
fluorescentes o fosforescentes, los ligandos tales como la biotina,
la avidina, la estreptavidina y la digoxigenina.
8. Inmunoglobulina según la reivindicación 7,
caracterizada porque se acopla a un soporte sólido directa o
indirectamente mediante un brazo espaciador.
9. Procedimiento de diagnostico y/o
evaluación in vitro de una patología seleccionada de entre
las infecciones víricas y las enfermedades infecciosas de evolución
variable, que comprende las etapas siguientes:
- -
\;
(i) - Poner en contacto una muestra de fluido corporal y/o de tejido corporal que proceden de un paciente, en el que se sospecha la presencia de dicha patología, con una inmunoglobulina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; y
- -
\;
(ii) - Detectar la presencia de un complejo inmune entre dicha inmunoglobulina y un epítopo específico de dicha patología.
10. Procedimiento de diagnóstico y/o de
evaluación in vitro del síndrome de inmunodeficiencia humana
(SIDA), que comprende las etapas siguientes:
- -
\;
(i) - Poner en contacto una muestra de fluido corporal y/o de tejido corporal que proceden de un paciente en el que se sospecha la presencia del VIH, con una inmunoglobulina según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6;
- -
\;
(ii) - Detectar la presencia de un complejo inmune entre dicha inmunoglobulina y el epítopo R7V de la proteína gp160 del VIH contenido en dicha muestra.
11. Procedimiento in vitro de
tratamiento de fluido biológico de un paciente que padece una
patología seleccionada de entre las infecciones víricas y las
enfermedades infecciosas de evolución variable, comprendiendo dicho
procedimiento la etapa de poner en contacto una cantidad eficaz de
inmunoglobulina según las reivindicaciones 1 a 8 con dicho fluido
biológico, a fin de neutralizar un epítopo específico de la
patología en dicho fluido.
12. Procedimiento in vitro de
neutralización de células infectadas por el VIH en una muestra
biológica de fluido corporal y/o de tejido corporal que proceden de
un paciente seropositivo, caracterizado porque comprende las
etapas siguientes:
- a)
- Combinar de manera simultánea, separada o espaciada en el tiempo:
- -
- la inmunoglobulina según las reivindicaciones 5 a 6,
- -
- la muestra biológica que contiene las células infectadas por el VIH que presentan la proteína gp160 en su superficie, y
- -
- la proteína G unida a partículas magnéticas;
- b)
- Incubar la mezcla obtenida en a) en condiciones que permitan la unión de dicha inmunoglobulina a la proteína gp160, y preferentemente al epítopo R7V, para formar un complejo, comprendiendo dicho complejo dicho anticuerpo unido a una célula infectada por el VIH fijado sobre esta partícula magnética;
- c)
- Desplazar esta partícula magnética hacia un sitio predeterminado del recipiente que contiene esta mezcla de reacción, de tal manera que el desplazamiento se logra mediante un campo magnético que actúa sobre dicha partícula magnética.
13. Procedimiento in vitro de
diagnóstico de un paciente no progresor que padece una patología
seleccionada de entre las infecciones víricas y las enfermedades
infecciosas de evolución variable, caracterizado porque se
detecta la presencia de inmunoglobulina IgG3 que presenta las
características siguientes:
- -
- un tiempo de vida en el suero del paciente de al menos un mes;
- -
- una cadena pesada cuyo peso molecular, determinado mediante movilidad electroforética, es inferior al peso molecular de las IgG3 normalmente presentes en el suero humano (60 kDa), presentando dicha cadena pesada un peso molecular de aproximadamente 50 kDa, y comprendiendo el sitio de unión del complemento.
14. Procedimiento según las reivindicaciones 11
y 13, caracterizado porque dicha infección vírica es el
SIDA.
15. Procedimiento según las reivindicaciones 13
y 14, caracterizado porque la detección se realiza mediante
un ensayo inmunológico seleccionado de entre un ensayo de ELISA, de
RIA, un método de sándwich, una inmunoprecipitación y un ensayo de
aglutinación.
16. Uso de una inmunoglobulina según las
reivindicaciones 1 a 8, para la realización de un ensayo
inmunológico seleccionado de entre el ensayo de ELISA, el ensayo de
RIA, el método de sándwich, la inmunoprecipitación y el ensayo de
aglutinación.
17. Inmunoglobulina según la reivindicación 1 a
7, como medicamento.
18. Uso de una inmunoglobulina según la
reivindicación 17, como un medicamento, como anticuerpo
terapéutico.
19. Uso de una inmunoglobulina según la
reivindicación 17, como un medicamento, como agente de selección de
diana.
20. Uso de una inmunoglobulina según las
reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de una
enfermedad vírica o infecciosa de evolución variable.
21. Uso de una inmunoglobulina según las
reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento terapéutico y/o profiláctico del SIDA.
22. Uso según la reivindicación 21 de una
inmunoglobulina según las reivindicaciones 5 ó 6, para la
preparación de un medicamento destinado a neutralizar, en un ser
humano que padece SIDA, la proteína gp160 del VIH.
23. Vacuna o composición farmacéutica para el
tratamiento o la prevención de una patología seleccionada de entre
las infecciones víricas y las enfermedades infecciosas de evolución
variable, que comprende una inmunoglobulina según las
reivindicaciones 1 a 7, en asociación con un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
24. Uso de una inmunoglobulina según las
reivindicaciones 1 a 7, como marcador de protección en las
patologías seleccionadas de entre las enfermedades víricas y las
enfermedades infecciosas de evolución variable.
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