ES2264919T3 - Nuevos compuestos 2-(6-bencil-5-oxo-3-fenil-(s3,7s,7ar)-perhidroimidazol(1,5-c)(1,3)tiazol-7-il, substituidos. - Google Patents
Nuevos compuestos 2-(6-bencil-5-oxo-3-fenil-(s3,7s,7ar)-perhidroimidazol(1,5-c)(1,3)tiazol-7-il, substituidos. Download PDFInfo
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Abstract
Un 2-[-6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3s, 7s, 7aR)-perhidroimidazol[1, 5-c][1, 3]tiazol] substituido, de fórmula (7) como se muestra a continuación, (Ver fórmula) en donde R = bencilo, R1 = grupo alquilo seleccionado de 1-fenilo, -1-etanona, 1-(4-clorofenil)-1-etanona, 1-(4xifenil)-1-etanona, 2-oxociclohexilo, 1-trimetilsililoxi-2-oxociclohexilo, alilo, 1-hexanilo, 4-dimetilaminofenilo, ó 2metilpropanoato.
Description
Nuevos compuestos
2-(6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3S,7S,7aR)-perhidroimidazol(1,5-C)(1,3)tiazol-7-il,
substituidos.
La invención se refiere a nuevos compuestos
2-[-6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3s,7s,7aR)-perhidroimidazol[1,5-c][1,3]tiazol]
substituidos, que tienen la fórmula general (7)
en donde R = bencilo, R1 = grupo
alquilo seleccionado entre
1-fenil-1-etanona,
1-(4-clorofenil)-1-etanona,
1-(4-metoxifenil)-1-etanona,
2-oxociclohexilo,
1-trimetilsililoxi-2-oxociclohexilo,
alilo, 1-hexanilo,
4-dimetilaminofenilo ó
2-metilpropanoato. Todavía más particularmente, se
refiere al ácido metil
6-[bencil-5-oxo-3-fenil-(3S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-c][1,3]tiazol-7-il]-6-oxohexanoico
de fórmula (1), el cual es un producto intermedio muy útil para la
obtención de la
D(+)biotina.
La biotina (vitamina H) pertenece al grupo de
complejos B de vitaminas y tiene una inmensa importancia comercial
en el área de la salud y nutrición animal. Es uno de los
biocatalizadores de las reacciones metabólicas reversibles del
transporte del dióxido de carbono en micro y macro organismos. Se
emplea en los piensos avícolas de rápido crecimiento de los pollos
e incubación sana de los huevos. El complejo biotina avidina juega
un papel vital en el área de la bioquímica. La
D(+)-biotina preparada por el procedimiento de la
presente invención está representado por la fórmula 2
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La D(+)biotina se prepara según la técnica
anterior a partir de aminoácidos, a saber, cisteína, cistina y
serina, Los procedimientos que implican la L-cistina
como precursor, incorporan una ciclación radical intramolecular
(E.J. Corey, M.M.Mehrotra, Tet.Lett, 29, 57 1988) como paso
clave en la construcción del grupo tetrahidrotiofeno de la
biotina.
Otro procedimiento de la técnica anterior
implica la cicloadición intramolecular (3+2) de derivados de la
L-cistina (E.G.Baggiolini, HL. Lee, G.Pizzolato y
M.R. Uskokovic, J.Am.Chem.Soc., 104, 6460, 1982), y
L-cisteína (H.L.Lee, E.G. Baggiolini y
M.R.Uskokovic, Tetrahedron 43, 4887,1987).
En otro procedimiento a partir de la
L-cisteína, una imidazolidina bicíclica es el
producto intermedio clave que conduce a la
D(+)-biotina (E.Poetsch y M.Casutt, EP 242.686 1986
CA:108:112077k 1988, Chimia 41, 148 1987). En un método totalmente
diferente y nuevo, la L-cisteína se convierte en su
derivado de tiazolidina la cual por tratamiento con bromo se
convierte estereoespecíficamente en un compuesto bicíclico
intermedio como único estereoisómero y eventualmente se transforma
en D(+)-biotina (P.N. Confalone, E.G. Baggiolini,
D. Lollar, y M.R. Uskokovic, J. Am. Chem. Soc., 99, 7020
1977).
Se conocen procedimientos para la síntesis
estereoespecífica de la D(+)-biotina a partir de
azúcares de configuración adecuada. [de Mannose ("manosa")
Tet. Lett., 32, 2765 1975].
El empleo de la L-cisteína es ya
conocido a partir de las patentes US 4000972, US 4130713, US 433
7345 y J. Am. Chem. Soc., 99, 7020, 1977, evita la
realización de los pasos intermedios lábiles pero implica 18 pasos,
en todos ellos con la separación del isómero no deseado, conduciendo
a insatisfactorios rendimientos de biotina ópticamente activa
D(+)-biotina.
En otro procedimiento J. Am. Chem. Soc.,
105, 5946, 1983 y EP 0094776, se describen los
3H,5H-imidazol[1,5-C]tetra
hidrotiazoles a partir de los cuales después de la resolución del
racemato, se efectúa la síntesis de la biotina ópticamente
activa.
En otro procedimiento de Moolenaer, M. J.;
Speckamp, W.H.; Hiemstra, H.; Poetsch. E.; Casutt, M. Angew.
Chem., In. Ed. Engl. 1995, 34, 2391 y DE 3.926.690, implica la
versión intramolecular de la condensación de un silil enol éter con
intermedios de N-aciliminio para efectuar el cierre
del anillo del tio éter para dar el núcleo del tiofano.
Todavía en otro procedimiento de Poetsch, E.;
Casutt, M.; EP 242.686 1986; CA: 108: 112077K 1988; Chimia
41, 141-150, 1987, éstos describen la formación
de cetoácidos y además la elaboración del ácido para obtener la
D(+)-biotina. El principal inconveniente de este
método es el empleo del peligroso 2 eq. de hidruro de
diisobutilaluminio (DIBAL-H). El cianuro de potasio
(KCN) y el carbonildiimidazol deben manipularse, y las reacciones
implicadas deben realizarse en condiciones anhidras.
Todavía en otra síntesis de la biotina de la
técnica anterior por Chavan, S. P.; Chittiboyina, A.G.; Kamat. S.K.
patentes indias NF 135/98, 136/98 y Ravindranathan, T.; Chavan. S.
P.; Tejwani, R.B. en la patente USP nº 5.274.107 (1993) describen
la formación de imidazolidinas substituidas a partir de la
L-cisteína y además la elaboración de la hidantoína
para dar la D(+)-biotina.
El procedimiento implica también el empleo de
productos químicos caros y peligrosos, a saber,
DIBAL-H, cloruro de butilo terciario dimetil sililo
(TBDMSCI) y ácido trifluormetansulfónico (ácido tríflico).
Los procedimientos conocidos hasta ahora
implican el empleo de productos químicos altamente tóxicos y
peligrosos p. ej., fosgeno, para la formación de la imidazolidina.
Además, la ciclación radical intramolecular conduce tanto al anillo
de cinco miembros deseado como también al anillo no deseado de seis
miembros junto con la inclusión de compuestos de estaño como
productos secundarios no deseados.
En otra clase de procedimiento anterior, que
implica la reacción intramolecular de cicloadición (3+2) de la
nitrona, la olefina precursora se obtiene como una mezcla (9:1), de
la cual la olefina deseada debe ser purificada y separada por
cromatografía. Además, los productos intermedios quirales obtenidos
durante la secuencia de reacciones antes mencionada fueron
propensos a la racemización.
En otra clase de procedimiento anterior a la
técnica actual que implica la ciclación intramolecular de la
tiazolidina era necesaria una oxidación de Collins como uno de los
pasos necesarios a realizar. El empleo de metales pesados en una
escala industrial conduciría a problemas durante la eliminación de
residuos. Además, la reacción de Witting sobre el aldehido conduce
a una mezcla de los isómeros, los cuales deben separarse y el
isómero deseado sometido a posteriores reacciones que conducen a la
biotina.
Todos estos procedimientos están caracterizados
sin embargo por un gran número de pasos sintéticos que conducen a
bajos rendimientos totales. Los estadios intermedios no
cristalizables la mayor parte debido a la naturaleza de azúcar se
obtienen a menudo en una forma impura y necesitan una complicada
purificación teniendo en cuenta su polifuncionalidad y labilidad
química en conexión con su conservación y el margen comparativamente
muy estrecho de parámetros de reacción. Además estos azúcares no
están fácilmente disponibles en la naturaleza, lo cual conduce a
altos precios.
Los procedimientos conocidos hasta hoy implican
productos químicos altamente tóxicos, caros y peligrosos por
ejemplo, carbonildiimidazol, yoduro de metilo, cianuro de potasio
DIBAL-H, etc. para la formación del cetoácido (1).
Además, estas reacciones requieren condiciones anhidras.
La patente US 5.233.045 describe un
procedimiento para la preparación de un derivado de
imidazoltiazolona. Por ejemplo, se describe la preparación del
3-fenil-6-bencil-7-(5-carboxi-1-oxopentil)-7,7a-dihidro-imidazol(1,5-c)tiazol,
la cual se prepara por reacción de un iluro de fósforo con un
derivado de imidazoltiazolona.
Un objeto de la presente invención es el de
proporcionar compuestos
[6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3S,7S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-c][1,3]tiazol]-7-ilo
substituidos de fórmula (7) especialmente como vienen dados en la
tabla 1 los cuales pueden emplearse para la síntesis de la
D(+)-biotina de fórmula (2).
Otro objeto de la presente invención es el de
proporcionar la oxidación selectiva Baeyer Villiger y una nueva
metodología para la adición nucleófila para obtener imidazolidina de
fórmula (6) en la posición C-7 para la síntesis del
compuesto de fórmula (7).
Por consiguiente, la presente invención
proporciona compuestos
[6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3S,7S,7aR)-perhidro-imidazol[1,5-c][1,3]tiazol]-7-ilo
substituidos de fórmula general (7).
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde R = bencilo, R_{1} =
alquilo seleccionado de
1-fenil-1-etanona,
1-(4-clorofenil)-1-etanona,
1-(4-metoxifenil)-1-etanona,
2-oxociclohexilo,
1-trimetilsililoxi-2-oxociclohexilo,
alilo, 1-hexenilo,
4-dimetilaminofenilo, ó
2-metilpropanoato.
La presente invención proporciona también un
procedimiento para la preparación de compuestos que tienen la
fórmula (7), el cual procedimiento comprende la reacción del
compuesto de fórmula (6) con un ácido Lewis y un nucleófilo a una
temperatura que va de 0º a 3ºC en un disolvente orgánico durante
10-30 minutos interrumpiendo la mezcla de reacción
bien sea con agua bien sea con una solución acuosa saturada de un
agente paralizador, separando y concentrando la capa orgánica,
purificando mediante los métodos convencionales tales como
quirografía para obtener compuestos de fórmula (7a) a (7g) como se
mencionan en la tabla siguiente.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
En una de las versiones de la presente
invención, el compuesto del grupo alquilo puede ser
1-fenilo, -1-etanona,
1-(4-clorofenil)-1-etanona,
1-(4-metoxifenil)-1-etanona,
2-oxociclohexilo,
1-trimetilsililoxi-2-oxociclohexilo,
alilo, 1-hexanilo,
4-dimetilaminofenilo, ó
2-metilpropanoato.
En otra versión, el disolvente orgánico empleado
se selecciona del grupo formado por diclorometano, dicloroetano,
cloroformo, tetrahidrofurano, benceno o tolueno.
\newpage
Todavía en otra versión, el agente paralizante
se selecciona entre el cloruro de amonio, cloruro de potasio y
cloruro de sodio.
El compuesto de fórmula (6) puede prepararse por
procedimientos ya conocidos como p. ej., el esquema dado a
continuación:
La presente invención proporciona también un
procedimiento para la preparación de D(+) biotina de fórmula (2)
como p. ej., el esquema a continuación:
el cual comprende la reacción del
compuesto de fórmula [7(e)/7(e)] con un agente
oxidante en presencia de un alcohol alcalino a una temperatura que
oscila de 15 a 40ºC durante un período que va de 30 minutos a 90
minutos, eliminando el alcohol por métodos convencionales y
extrayendo con un disolvente orgánico, separando la capa acuosa y
acidificando a un pH de 4,0 a 5,0 y a continuación extrayendo la
mezcla con un disolvente para separar y concentrar la capa del
disolvente, eliminando el disolvente por métodos convencionales como
la evaporación, para obtener el compuesto de fórmula (1),
elaborando este compuesto de fórmula (1) para obtener la
D(+)biotina por métodos ya
conocidos.
En otra versión de la presente invención, el
disolvente empleado para la reacción puede ser metanol, etanol,
agua.
En otra versión de la presente invención el
álcali empleado para la reacción puede ser KOH, NaOH, NaHCO_{3},
Na_{2}CO_{3}, NHCO_{3}, K_{2}CO_{3}.
Todavía en otra versión, el agente oxidante
empleado pueden ser peróxidos convencionales como por ejemplo el
peróxido de hidrógeno, el peróxido de hidrógeno butil terciario, y
el hidroperóxido de cumeno, etc.
En una característica de la presente invención
el electrófilo de fórmula (6) se prepara por el procedimiento ya
conocido descrito por (Poetsch, E.; Casutt, M., en la patente EP
242.686 1986; C.A: 108: 112077K 1988; Chimia 41
141-150, 1987).
\newpage
En otra característica, la síntesis de la
D(+)biotina de la presente invención puede efectuarse obteniendo el
éter metílico del compuesto de fórmula (6). El éter metílico puede
prepararse por métodos convencionales.
Las ventajas del procedimiento de la invención
consisten en el empleo de productos químicos fácilmente accesibles,
baratos, la oxidación selectiva de Baeyer-Villiger y
una nueva metodología para la preparación de las imidazolidinas
substituidas en el C-7, lo cual proporciona un
método económicamente factible para la síntesis de la D(+)biotina,
como la síntesis de la biotina de fórmula (2) a partir del compuesto
de formula (1), la cual está bien documentada en la literatura, y
evita el empleo de productos químicos caros y peligrosos tales como
el DIBAL-H, KCN, etc.
Como se ha mencionado anteriormente, la
D(+)biotina puede sintetizarse empleando un compuesto mencionado en
la tabla 1. Sin embargo, tendrán que seguirse los diferentes métodos
que se describen para dicha síntesis.
El procedimiento para la preparación de los
compuestos reivindicados en la presente invención se describe a
continuación, el cual es solamente ilustrativo y no pretende limitar
el ámbito de la presente invención en manera alguna.
Ejemplo
1
A una solución del compuesto
6-bencil-7-hidroxi-3-fenil-(3S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-5-ona
de fórmula (6) (0,326 partes, 1 mmol) en diclorometano (10 partes)
se añadió 1-trimetilsililoxi estireno (0,384
partes, 2 mmoles). A continuación se enfrió la solución a 0ºC, y se
añadió un ácido Lewis por ejemplo el eterato de trifluoruro de boro
(BF_{3}.Et_{2}O) (0,142 partes, 1 mmol) gota a gota. La mezcla
de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos, y la mezcla de
reacción se paralizó con cloruro de amonio saturado (10 partes). A
continuación, se separó la capa orgánica, se concentró y se purificó
por cromatografía de columna con acetato de etilo:éter de petróleo
(15:85) como eluyente, obteniéndose el compuesto
2-[6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3S,7S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-7-il]-1-fenil-1-etanona
de fórmula (7a) (líquido viscoso, 0,419 partes, 0,98 mmoles) con el
98% de rendimiento.
H^{1} RMN (CDCl_{3})\delta: 2,64
(dd, 1H, J= 9,3, 10,3 Hz); 3,12 (dd, IH, J= 4,4, 10,3 Hz); 3,34 (m,
2H); 3,77 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 4,16 (d, 1H, J= 15,14 Hz); 4,86 (d,
1H, J= 15,14 Hz); 6,46 (s, 1H); 7,29 (m, 15H).
Ejemplo
2
A una solución del compuesto
6-bencil-7-hidroxi-3-fenil-(3S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-5-ona
de fórmula (6) (0,326 partes, 1 mmol) en diclorometano (10 partes)
se añadió 1-trimetilsililoxi estireno (0,453
partes, 2 mmoles). A continuación se enfrió la solución a 0ºC, y se
añadió un ácido Lewis por ejemplo el BF_{3}.Et_{2}O (0,142
partes, 1 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 15 minutos, y la mezcla de reacción se paralizó con cloruro
de amonio saturado (10 partes). A continuación se separó la capa
orgánica, se concentró y se purificó por cromatografía de columna
con acetato de etilo:éter de petróleo (15:85) como eluyente
obteniéndose el compuesto
2-[6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3S,7S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-7-il]-1-(4-clorofenil)-1-etanona
de fórmula (7b) (líquido viscoso, 0,453 partes, 0,98 mmoles) con el
98% de rendimiento.
H^{1} RMN (CDCl_{3})\delta: 2,68
(dd, 1H, J=9,3, 10,3 Hz); 3,09 (dd, 1H, J=9,6, 17,5 Hz); 3,31_{,}
(dd, 1H, J=4,6, 10,3 Hz); 3,43 (dd, 1H, J=3,9, 17,5 Hz); 3,75 (dd,
1H, J=6,3, 9,1 Hz); 3,92 (dd, 1H, J=3,9, 9,3 Hz); 4,16 (d, 1H,
J=15,14 Hz); 4,81 (d, 1H, J= 15,14 Hz); 6,45 (s, 1H); 7,28 (m, 10H);
7,39 (d, 2H, J= 8,79 Hz); 7,76 (d, 2H, J= 8,79 Hz).
Ejemplo
3
A una solución del compuesto
6-bencil-7-hidroxi-3-fenil-(3S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-5-ona
de fórmula (6) (0,326 partes, 1 mmol) en diclorometano (l0 partes)
se añadió
1-trimetilsililoxi-4'-metoxiestireno
(0,444 partes, 2 mmoles). A continuación se enfrió la solución a
10ºC, y se añadió un ácido Lewis, por ejemplo el BF_{3}.Et_{2}O
(0,142 partes, 1 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a
10ºC durante 20 minutos, y la mezcla de reacción se interrumpió con
cloruro de amonio saturado (10 partes). A continuación se separó la
capa orgánica, se concentró y se purificó mediante cromatografía de
columna con acetato de etilo:éter de petróleo (15:85) como
eluyente, obteniéndose el compuesto
2-[6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3S,7S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-7-il]-1-(4-metoxifenil)-1-etanona
de fórmula (7c) (líquido viscoso, 0,449 partes, 0,98 mmoles) con el
98% de rendimiento.
H^{1} RMN (CDC1_{3})\delta: 2,67
(dd, 1H, J=8,7, 10,3 Hz); 3,15 (dd, 1H, J=9,4, 17,4 Hz); 3,34 (m,
2H); 3,77 (m, 3H); 3,88 (s, 1H); 4,16 (d, 1H, J=15,14 Hz); 4,86 (d,
1H, J=15,14 Hz); 4,46 (s, 1H); 6,93 (d, 2H, J=8,79): 7,31 (m, 10H);
7,83 (d, 2H, J= 8,79 Hz).
Ejemplo
4
A una solución del compuesto
6-bencil-7-hidroxi-3-fenil-(3S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-5-ona
de fórmula (6) (0,326 partes, 1 mmol) en diclorometano (10 partes)
se añadió
1-trimetilsililoxi-1-trimetilsililoxi-1-ciclohexeno
(340 partes, 2 mmoles). A continuación, se enfrió la solución a
20ºC, y se añadió un ácido Lewis, por ejemplo el BF_{3},Et_{2}O
(0,142 partes, 1 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a
20ºC durante 10 minutos, y la mezcla de reacción se interrumpió con
cloruro de amonio saturado (10 partes). A continuación, se separó
la capa orgánica, se concentró y se purificó mediante cromatografía
de columna con acetato de etilo:éter de petróleo (15:85) como
eluyente, obteniéndose el compuesto
6-bencil-7-(2-oxociclohexil)3-fenil-(3S,7S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-5-ona
de fórmula (7d) (líquido viscoso, 0,398 partes, 0,98 mmoles) con el
98% de rendimiento.
H^{1} RMN (CDCl_{3})\delta: 1,65
(m, 2H); 1,9-2,1 (m, 4H); 2,32 (5, 2H); 2,56 (ddd,
1H, J=4,5, 6,7, 11,2 Hz); 3,33 (dd, 1H, J=6, 10 Hz); 3,64 (ddd, I
H, J=6,1, 7,6, 9 Hz); 3,87 )ddd, 1H, J= 2, 4,7, 12,3 Hz); 4,12 (d,
1H, J=15,12 Hz); 4,70 (d, 1H, J= 15,12 Hz); 6,37 (s, 1H); 7,38 (m,
10H).
A una solución del compuesto
6-bencil-7-hidroxi-3-fenil-(3S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-5-ona
de fórmula (6) (0,326 partes, 1 mmol) en diclorometano (10 partes)
se añadió
1,2-bistrimetilsililoxi-ciclohexeno
(0,516 partes, 2 mmoles). A continuación la solución se enfrió a
0ºC, y se añadió un ácido Lewis por ejemplo el BF_{3},Et_{2}O
(0,142 partes, 1 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 10 minutos, y la mezcla de reacción se interrumpió con
cloruro de amonio saturado (10 partes). A continuación se separó la
capa orgánica, se concentró y se purificó mediante cromatografía de
columna con acetato de etilo:éter de petróleo (15:85) como
eluyente, obteniéndose el compuesto
6-bencil-7-(1-trimetilsililoxi-2-oxociclohexil)-3-fenil-(3S,7R,7aR)perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-5-ona
de fórmula (7e) (líquido viscoso, 0,376 partes, 0,76 mmoles) con el
76% de rendimiento. Y con acetato de etilo:éter de petróleo (25:75)
como eluyente obteniéndose el compuesto
6-bencil-7-(1-hidroxi-2-oxociclohexil)-3-fenil-(3S,7R,7aR)-perhidroimidazol
[1,5-C][1,3]tiazol-5-ona
de fórmula (7e') (líquido altamente viscoso 0,093 partes, 0,22
mmoles) con el 22% de rendimiento.
H^{1} RMN (CDCl_{3})\delta 0,05 (s,
6H); 0,12 (s, 6H); 1,6-2,1 (m, 6H);
2,15-2,3 (m, 2H); 2,59 (m, 1H); 3,01 (dd, 1H,
J=6,1, 10,3 Hz); 3,89 (m, 2H); 4,13 (d, 1H, J=15,14 Hz); 4,81 (d,
1H, J=15,14 Hz); 6,48 (s, 1H); 7,38 (m, 10H).
Ejemplo
6
A una solución del compuesto
6-bencil-7-hidroxi-3-fenil-(3S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3)tiazol-5-ona
de fórmula (6) (0,340 partes, 1 mmol) en diclorometano (10 partes),
se añadió
1,2-bistrimetilsililoxi-ciclohexeno
(0,516 partes, 2 mmoles). A continuación se enfrió la solución a
0ºC, y se añadió un ácido Lewis, por ejemplo el BF_{3}.Et_{2}O
(0,142 partes, 1 mmol), gota a gota. La mezcla de reacción se agitó
a 0ºC durante 10 minutos y la mezcla de reacción se interrumpió con
cloruro de amonio saturado (10 partes). A continuación se separó la
capa orgánica, se concentró y se purificó mediante cromatografía de
columna con acetato de etilo:éter de petróleo (15:85) como
eluyente, obteniéndose el compuesto
6-bencil-7-(1-trimetilsililoxi-2-oxociclohexil-3-fenil-(3S,7R,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-5-ona
de fórmula (7e) (líquido viscoso, 0,376 partes, 0,76 mmoles) con un
rendimiento del 76%. Y con acetato de etilo:éter de petróleo (25:75)
como eluyente obteniéndose el compuesto
6-bencil-7-(1-trimetilsililoxi-2-oxociclohexil)-3-fenil-(3S,7R,7aR)-perhidroimidazo[1,5-C][1,3]tiazol-5-ona
de fórmula (7e) (líquido viscoso, 0,490 partes, 0,98 mmoles) con el
98% de rendimiento.
Ejemplo
7
A una solución del compuesto
6-bencil-7-hidroxi-3-fenil-(3S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-5-ona
de fórmula (6) (0,326 partes, 1 mmol) en diclorometano (10 partes)
se añadió aliltrimetilsilano (0,228 partes, 2 mmoles). A
continuación se añadió un ácido Lewis, por ejemplo el
BF_{3}-Et_{2}O (0,142 partes, 1 mmol) gota a
gota a la mezcla de reacción a 30ºC. Se agitó 30 minutos, y la
mezcla de reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado
(10 partes). A continuación se separó la capa orgánica, se concentró
y se purificó mediante cromatografía de columna con acetato de
etilo:éter de petróleo (15:85) como eluyente obteniéndose el
compuesto
7-alil-6-bencil-3-fenil-(3S,7R,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-5-ona
de fórmula (7f) (líquido viscoso, 0,343 partes, 0,98 mmoles) con el
98% de rendimiento.
H^{1} RMN (CDCl_{3})\delta: 2,4 (m,
2H); 2,55 (dd, 1H, J=9,10 Hz); 3,07 (dd, 1H, J=6,10 Hz); 3,35 (m,
1H); 3,80 (m, 1H; 4,08 (d, 1H, J=15,14 Hz); 4,96 (d, 1H, J= 15,14
Hz); 5,18 (m, 2H); 5,76 (m, 1H); 6,46 (s, 1H); 7,32 (m, 10H).
Ejemplo
8
A una solución del compuesto
6-bencil-7-hidroxi-3-fenil-(3S,7aR)-perhidroimidazol[1,5C][1,3]tiazol-5-ona
de fórmula (6) (0,326 partes, 1 mmol) en diclorometano (10 partes)
se añadió 1-(trin-butilestaño)hexino (0,742
partes, 2 mmoles), A continuación, la solución se enfrió a 0ºC, y se
añadió un ácido Lewis, por ejemplo el BF_{3}.Et_{2}O (0,142
partes, 1 mmol), gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 10 minutos, y la mezcla de reacción se interrumpió con
cloruro de amonio saturado (10 partes). A continuación, se separó
la capa orgánica, se concentró y se purificó mediante cromatografía
de columna con acetato de etilo:éter de petróleo (15:85) como
eluyente obteniéndose el compuesto
6-bencil-7-(1-hexinil)-3-fenil-(3S,7R,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-5-ona
de fórmula (7g) (líquido viscoso, 0,382 partes, 0,98 mmoles) con un
98% de rendimiento.
H^{1} RMN (CDCl_{3})\delta: 0,98
(t, 3H); 1,50(m, 4H); 2,27 (t, 2H); 2,62 (dd, 1H, J=10,3 Hz);
3,12 (dd, 1H, J=6,3, 10,4 Hz); 3,96 (d, 1H, J= 1,5 Hz); 4,06 (dd,
1H, 6,3, 9,0 Hz); 4,1 (d, 1H, J=14,7 Hz); 5,0 (d, 1H, J=14,7 Hz);
6,46 (s, 1H), 7,32 (m, 10H).
Ejemplo
9
A una solución alcalina de metanol (0,168
partes, 3 mmoles de KOH se disolvieron en 10 partes de metanol) se
añadió el compuesto de fórmula (7e) (0,494 partes, 1 mmol). La
solución se enfrió a 0ºC y a continuación se añadió peróxido de
t-butil hidrógeno (0,180 partes 2 mmoles) gota a
gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos
adicionales. Después de 30 minutos se eliminó el metanol y se
extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó a \sim
pH 3-4 y se extrajo con acetato de etilo. La
evaporación a presión reducida proporcionó el compuesto ácido
6-[6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-7-il]-6-oxohexanoico
de fórmula (1) (0,326 partes, 0,75 mmoles) con el 75% de
rendimiento. Este ácido se caracterizó mediante su derivado éster
metílico.
H_{1}^{} RMN (CDCl_{3})\delta:
1,55 (m, 4H); 2,27 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 2,58 (dd, 1H, J=9,3, 10,3
Hz); 3,17 (dd, 1H, J=6,3, 10,3 Hz); 3,66 (s, 3H); 3,75 (s, 1H); 3,80
(dd, 1H, J=6,3, 9,0 Hz); 4,06 (d, 1H, J=14,65 Hz); 4,98 (d, 1H,
J=14,65 Hz); 6,45 (s, 1H); 7,36 (m, 10H).
Ejemplo
10
A una solución alcalina de metanol (0,168
partes, 3 mmoles de KOH se disolvieron en 10 partes de metanol) se
añadió el compuesto de fórmula (7e') (0,422 partes, 1 mmol), La
solución se enfrió a 0ºC y a continuación se añadió peróxido de
t-butilhidrógeno (0,180 partes 2 mmoles) gota a
gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos
adicionales. Después de 30 minutos se eliminó el metanol y se
extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó a pH -
3-4 y se extrajo con acetato de etilo. La
evaporación a presión reducida proporcionó el compuesto ácido
6-[6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-7-il]-6-oxohexanoico
de fórmula (1) (0,326 partes, 0,75 mmoles) con un 75% de
rendimiento. Este ácido se caracterizó por su derivado éster
metílico como se ha mencionado en el ejemplo 11.
Ejemplo
11
A una solución alcalina de metanol (0,168
partes, 3 mmoles de KOH se disolvieron en 10 partes de metanol) se
añadió el compuesto de fórmula (7e) (0,494 partes, 1 mmol). La
solución se enfrió a 0ºC y a continuación se añadió peróxido de
hidrógeno (0,128 partes 4 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción
se agitó durante 30 minutos adicionales. Después de 30 minutos el
metanol se eliminó y se extrajo con acetato de etilo. La capa
acuosa se acidificó a \sim pH 3-4 y se extrajo con
acetato de etilo. La evaporación a presión reducida proporcionó el
compuesto ácido
6-[6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3S,7aR)-perhidroimidazo[1,5-C][1,3]tiazol-7-il]-6-oxo-hexanoico
de fórmula (1) (0,196 partes, 0,45 mmoles) con el 45% de
rendimiento. Este ácido se caracterizó mediante su derivado éster
metílico como se ha mencionado en el ejemplo 11.
Ejemplo
12
A una solución alcalina de metanol (0,168
partes, 3 mmoles de KOH se disolvieron en 10 partes de metanol) se
añadió el compuesto de fórmula (7e) (0,494 partes, 1 mmol). La
solución se enfrió a 0ºC y a continuación se añadió hidroperóxido
de cumeno (0,240 partes 2 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción
se agitó durante 30 minutos adicionales. Después de 30 minutos el
metanol se eliminó y se extrajo con acetato de etilo. La capa
acuosa se acidificó a \sim pH 3-4 y se extrajo con
acetato de etilo. La evaporación a presión reducida proporcionó el
compuesto ácido
6-[6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-7-il]-6-oxohexanoico
de fórmula (1) (0,260 partes, 0,60 mmoles) con el 60% de
rendimiento. Este ácido se caracterizó mediante su derivado éster
metílico como se ha mencionado en el ejemplo 11.
Las principales ventajas de la presente
invención son:
- 1.
- Novedad
- 2.
- Simplicidad
- 3.
- Facilidad de operación
- 4.
- Breve tiempo de reacción
- 5.
- Condiciones no anhidras
Aunque la invención ha sido descrita juntamente
con una versión específica, es evidente que pueden deducirse muchas
alternativas y variaciones por los expertos en la técnica a la luz
de la descripción anterior.
Claims (12)
1. Un
2-[-6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3s,7s,7aR)-perhidroimidazol[1,5-c][1,3]tiazol]
substituido, de fórmula (7) como se muestra a continuación,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R = bencilo, R_{1} =
grupo alquilo seleccionado de 1-fenilo,
-1-etanona,
1-(4-clorofenil)-1-etanona,
1-(4-meto-xifenil)-1-etanona,
2-oxociclohexilo,
1-trimetilsililoxi-2-oxociclohexilo,
alilo, 1-hexanilo,
4-dimetilaminofenilo, ó
2-metilpropanoato.
2. El
2-[-6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3s,7s,7aR)-perhidroimidazol[1,5-c][1,3]tiazol]
substituido, como se ha reivindicado en la reivindicación 1, que
comprende los compuestos:
7a)
2-[6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3S,7S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-c][1,3]tiazo1-7-il]-1-fenil
etanona,
7b)
2-[6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3S,7S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-c][1,3]tiazol-7-il]-1-(4-clorofenil)-1-etanona,
7c)
2-[6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3S,7S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-c][1,3]tiazol-7-il]-1-(4-metoxifenil)-1-etanona,
7d) 6
bencil-7-(2-oxociclohexil)-3-fenil-(3S,7S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-c][l,3]tiazol-5-ona,
7e) 6
bencil-7-(1-trimetilsililoxi-2-oxociclohexil)-3-fenil-(3S,7S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-c][1,3]tiazol-5-ona,
7e') 6
bencil-7-(1-hidroxi-2-oxociclohexil)-3-fenil-(3S,7S,7aR)-perhidroimidazol(1,5-c][1,3]tiazol-5-ona,
7f)
7-alil-6-bencil-3-fenil-(3S,7S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-c][1,3]tiazol-5-ona,
y
7g)
6-bencil-7-(1-hexinil)-3-fenil(3S,7S,7aR)-perhidroimidazol[1,5c](1,3]tiazol-5-ona.
3. El
2-[-6-bencil-5-oxo-3-fenil-(3s,7s,7aR)-perhidroimidazol[1,5-c][1,3]tiazol]
substituido, como se ha reivindicado en la reivindicación 1, siendo
cetoácidos de fórmula 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula 7,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
comprendiendo dicho procedimiento el compuesto
de reacción de fórmula 6
con un ácido Lewis y un nucleófilo
a una temperatura entre 0º y 30ºC en un disolvente orgánico durante
10-30 minutos, interrumpiendo la mezcla de reacción
bien sea con agua o bien sea con una solución acuosa alcalina
saturada como agente paralizador, separando y concentrando la capa
orgánica, purificando por métodos convencionales tales como la
cromatografía para obtener un compuesto de fórmula
(7)
5. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 4, en donde el nucleófilo se selecciona del grupo
formado por
1-fenil-1-etanona,
1-(4-clorofenil)-1-etanona,
1-(4-metoxifenil)-1-etanona,
2-oxociclohexilo,
1-trimetilsililoxi-2-oxociclohexilo,
alilo, 1-hexanilo,
4-dimetilaminofenilo, y
2-metilpropanoato.
6. Un procedimiento como se ha reivindicado en
la reivindicación 4, en donde el disolvente orgánico empleado se
selecciona del grupo formado por diclorometano, dicloroetano,
cloroformo, tetrahidrofurano, benceno y tolueno.
7. Un procedimiento como se ha reivindicado en
la reivindicación 4, en donde el agente paralizante se selecciona
del cloruro de amonio, cloruro de potasio y cloruro de sodio.
8. Un procedimiento para la preparación del
cetoácido de fórmula (1),
el cual procedimiento comprende la
reacción de un compuesto de fórmula 7(e) ó
7(e'),
7e) 6
bencil-7-(1-trimetilsililoxi-2-oxociclohexil)-3-fenil-(3S,7S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazol-5-ona,
7e') 6
bencil-7-(1-hidroxi-2-oxociclohexil)-3-fenil-(3S,7S,7aR)-perhidroimidazol[1,5-C][1,3]tiazo1-5-ona,
con un agente oxidante en presencia de un
alcohol alcalino a una temperatura entre 15 y 40ºC durante un
período de 30-90 minutos, eliminando el alcohol
mediante métodos convencionales y extrayendo con un disolvente
orgánico; separando la capa acuosa y acidificando a pH de 4,0 a
5,0, a continuación extrayendo la mezcla con un disolvente,
separando y concentrando la capa del disolvente, eliminando el
disolvente por métodos convencionales como por evaporación para
obtener el compuesto de fórmula (1), y opcionalmente, convirtiendo
el compuesto de fórmula (1) para obtener D(+).
9. Un procedimiento como se ha reivindicado en
la reivindicación 8, en donde el disolvente se selecciona entre el
agua, etanol, y metanol.
\newpage
10. Un procedimiento como se ha reivindicado en
la reivindicación 8, en donde el álcali empleado en la reacción se
selecciona del grupo formado por KOH, NaOH, NaHCO_{3},
Na_{2}CO_{3}, KHCO_{3} y K_{2}CO_{3}.
11. Un procedimiento como se ha reivindicado en
la reivindicación 8, en donde los agentes oxidantes empleados son
peróxidos convencionales seleccionados entre el peróxido de
hidrógeno, peróxido de hidrógeno butil terciario y
hidro-peróxido de cumeno.
12. Un procedimiento como se ha reivindicado en
la reivindicación 8, en donde la capa orgánica se separa, se
concentra y se purifica mediante cromatografía de columna con
acetato de etilo:éter de petróleo (15:85) como eluyente.
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