ES2258565T3

ES2258565T3 - Dispositivos que cambian las dimensiones y la forma mediante presion osmotica.

Info

Publication number: ES2258565T3
Application number: ES01993485T
Authority: ES
Inventors: Robert S. Ward; Sallie K. Coviello
Original assignee: Polymer Technology Group Inc
Current assignee: DSM Biomedical Inc
Priority date: 2000-11-09
Filing date: 2001-11-09
Publication date: 2006-09-01
Anticipated expiration: 2021-11-09
Also published as: EP1335758B1; WO2002038197A3; US20040140264A1; US6692528B2; DE60117175T2; EP1335758A2; DE60117175D1; US7368056B2; AU2002226887A1; ATE317271T1; WO2002038197A2; US20020082699A1

Abstract

Dispositivo implantable en el cuerpo de un animal, en donde dicho dispositivo comprende un soluto que absorbe agua encapsulado por una membrana de polímero permeable al agua, en donde (1) dicho polímero es un copolímero bloque que contiene un segmento duro de poliuretano y/o poliurea y un segmento blando seleccionado a partir del grupo compuesto de óxidos de polialquileno, carbonatos de polialquileno, polisiloxanos e hidrocarburos lineales o ramificados, o (b) dicho polímero comprende una membrana seleccionada de entre los grupos que consisten en elastómeros de poliuretano, elastómeros de silicona entrecruzada, copolímeros que contienen silicona y elastómeros de poliolefin, en donde dicha membrana tiene un grosor de 0, 0254 a 0, 4064 mm (1 a 16 mil) y tiene una tasa de transmisión de vapor de agua según el procedimiento E96BW ASTM superior a 100 g/m2/día a 0, 0254 mm (1 mil) de grosor, una fuerza de tensión superior a 3447, 35 KPa (500 psi), y una permeabilidad a dicho soluto inferior a 10-3 cm2/s, y en donde dicho soluto es capaz de proporcionar el mencionado dispositivo con una presión de aproximadamente 0, 6895 KPa (0, 1 psi) o superior durante un periodo de tiempo de al menos 24 h.

Description

Dispositivos que cambian las dimensiones y la forma mediante presión osmótica.

Campo de la invención

La presente invención proporciona artículos formados a partir de membranas y películas de polímero denso, donde dichos artículos son inflables y expansibles espontáneamente (o desinflables/contraíbles) bajo el efecto de la presión osmótica. Variando el volumen inicial, el peso molecular, la solubilidad, la concentración y la temperatura de las soluciones contenidas dentro de los artículos con forma, es posible controlar de forma precisa el volumen y la presión dentro de los artículos con forma. La presente invención es en consecuencia útil para la práctica médica, industrial y para aplicaciones de consumo.

Antecedentes de la invención

La patente americana U.S. 4.157.085 describe un dispositivo implantable quirúrgicamente para ensanchar la piel y el tejido de la mucosa. El dispositivo comprende una cubierta parcialmente hundida y sellada formada por un material que es permeable a los fluidos corporales extracelulares, y un material que establece un potencial osmótico a través de la pared de la cubierta. A medida que el fluido corporal atraviesa la membrana para rellenar la cubierta, ésta se expande, con lo que a su vez se expanden los tejidos adyacentes. El material de la cubierta, de 2,54x10^{-5} a 5,08x10^{-4} metros (0,001 a 0,020 pulgadas) de grosor, puede estar formado por polímeros de acetato de celulosa, alcohol polivinílico entrecruzado, poliuretano, nylon, copolímero de etilén vinil acetato, poliolefin, polivinil cloruro y goma de silicona. El material utilizado para establecer el potencial osmótico puede ser, por ejemplo, cloruro sódico, cloruro cálcico, sulfato potásico, acetato sódico, fosfato amónico, succinato magnésico, glucosa, alanina, vinil pirrolidona, carboximetilcelulosa, urea, "productos derivados de la sangre", proteínas, y/o dextrano. La cantidad de material de expansión utilizada se selecciona dependiendo de la velocidad deseada de expansión de la cubierta y del volumen final deseado.

La patente americana U.S. 5.005.591 señala que el dispositivo descrito en la patente americana 4.157.085 presenta problemas. Uno de los problemas es la utilización de silicona material de la cubierta. En un grosor adecuado para la seguridad del producto, la silicona es relativamente impermeable al agua extracelular. Con el fin de compensar un grosor de silicona adecuado y permitir la inflación adecuada del tejido, el implante debe contener una cantidad desmesurada de soluto. Otro problema se deriva de la ruptura de la cubierta implantada que produce la dispersión del soluto altamente concentrado en los tejidos de alrededor.

La patente europea EP 0 784 987 describe una prótesis inflable que contiene una sustancia deshidratada que forma un gel cuando se mezcla con una solución acuosa. La sustancia deshidratada es una poliacrilamida, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetil-celulosa, alcohol polivinílico, óxido de polietilén, óxido de polipropileno, polietilén glicol, ácido poliláctido-ácido poliglicólico, poliuretano hidrogel, condroitín sulfato, ácido hialurónico, alginato, etc. La sustancia deshidratada se coloca dentro de una vaina externa construida de polidimetil siloxano, un poliuretano, un copolímero de poliuretano/poliéster, u otro material viscoelástico similar. Tal como se muestra en la Fig. 3 de la publicación, después de implantar la prótesis en el cuerpo, se añade una solución acuosa a la cavidad interna con una jeringa. La solución acuosa se combina con la sustancia deshidratada en la cavidad para formar un gel dentro del implante.

La patente americana U.S. 5.756.632 reivindica un artículo que comprende un gel hidrofílico con una contenido en agua de al menos un 35% contenido en la membrana que comprende un copolímero biocompatible, hidrofílico, de poliuretano en bloques segmentados. El copolímero bloque comprende aproximadamente del 5 al 45% en peso de al menos un segmento duro y del 95 al 55% en peso de al menos un segmento blando. El segmento blando del copolímero bloque comprende al menos un oligómero hidrofílico, hidrofóbico, o amfipático seleccionado del grupo que consiste en polioles alifáticos, poliaminas alifáticos, poliaminas aromáticas y mezclas de lo mismo. Esta patente también reivindica un procedimiento para permitir el paso de moléculas, como la glucosa, la angiotensina I, el glucagón, la insulina, la aprotinina, la albúmina, al IgG y el oxígeno- mientras que se impide el paso de células y restos celulares entre ambos fluidos, utilizando un copolímero de poliuretano bloque segmentado, hidrofílico y biocompatible.

La patente americana U.S. 6.264.694 describe un implante de núcleo espinal para reemplazar una porción de tejido del núcleo pulposo de un disco espinal. El implante es un plástico xerogel biomimético e hinchable anisotrópicamente que tiene una superficie lubricante cargada negativamente y con una estructura bifásica con una fase hidrofóbica de alta cristalinidad y bajo contenido acuoso y una fase hidrofílica de baja cristalinidad y elevado contenido acuoso. El plástico xerogel es capaz de rehidratarse y modificarse debido al movimiento osmótico de líquido en respuesta a la presión osmótica aumentando y disminuyendo según el contenido líquido en su estado hidratado. En el Ejemplo 1 de la patente se moldea un copolímero bloque de ácido acrilonitrilo/acrílico en la forma de un núcleo pulposo, y se indica que una vez implantado en una columna vertebral, el artículo moldeado se hidratará parcialmente por los fluidos corporales, hinchándose hasta alcanzar la forma y tensión requeridas para su función a largo plazo. La patente también describe los procedimientos de implantes quirúrgicos que utilizan el implante de núcleo espinal.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona dispositivos que se implantan en el cuerpo de un animal. Los dispositivos de la presente invención incluyen un soluto que está encapsulado por una membrana de polímero permeable al agua. El polímero de membrana es biocompatible, fuerte y flexible, resistente a la abrasión, y altamente permeable al agua al mismo tiempo que proporciona una barrera eficaz para el soluto. La membrana también debería ser estéril y procesable mediante procedimientos termoplásticos o de solución adecuados para la fabricación del dispositivo. El soluto debería ser soluble en agua, no tóxico y bioestable dentro de la cavidad interna del dispositivo.

Una aplicación específica de la presente invención es un núcleo protésico con memoria de forma/autoinflable para la inserción percutánea en un tratamiento mínimamente invasivo de la degeneración de disco espinal humano.

La presente invención incluye la utilización de un polímero permeable al agua (preferentemente bioestable) en la forma de una membrana densa con una absorción de agua de moderada a baja (menos del 50% en peso, preferentemente menos del 15% en peso, del peso combinado del polímero y del agua absorbida) que contiene un soluto polimérico o monomérico dispersado para fabricar un dispositivo o un artículo con forma determinada. La presente invención proporciona una membrana de alta resistencia osmótica y densa que contiene un soluto de bajo peso molecular para producir una elevada presión osmótica.

En resumen, la presente invención proporciona un dispositivo implantable en el cuerpo de un animal (incluyendo el humano). El dispositivo comprende un soluto que absorbe agua y que está encapsulado por una membrana de un polímero permeable al agua y no poroso. La membrana tiene una velocidad de transmisión del vapor de agua (MVTR) por el procedimiento ASTM E96BW superior a 100 g/m^{2}/día a un grosor de 0,0254 nm (1 mil), una resistencia a la tensión seca superior a 3447,35 KPa (500 psi), y una permeabilidad para el soluto mencionado inferior a 10^{-3} cm^{2}/s. En las realizaciones preferidas de la presente invención, el MVTR mínimo puede ser >1000, >2000, >5000, 0 >10.000 g/m^{2}/día a un grosor de 0,0254 nm (1 mil), la resistencia a la tensión puede ser >6895 (<1000), >13789,40 (>2000), o >34475 (>5000) KPa (psi), y la permeabilidad puede ser <10^{-4}, <10^{-5}, <10^{-6} cm^{2}/s. El soluto es capaz de proporcionar dicho dispositivo con una presión de aproximadamente 0,6895 (0,1 psi) o más durante un periodo de al menos 24 h. En las realizaciones preferidas de la presente invención, la presión osmótica puede mantenerse a >6,895 (>1), >68,95 (>10), o 689,5 (>100) KPa (psi) y la presión osmótica puede mantenerse a dichos niveles durante > 1 semana, > 6 semanas, o > 1 año.

De acuerdo con la presente invención, cada uno de estos parámetros puede variarse de forma independiente. En un dispositivo particularmente preferido de la presente invención, la membrana tiene una velocidad de transmisión del vapor de agua por el procedimiento ASTM E96BW superior a 2000 g/m^{2}/día a un grosor de 0,0254 nm (1 mil), una resistencia a la tensión seca superior a 13788 KPa (2000 psi) y una permeabilidad al mencionado soluto inferior a 10^{-4} cm^{2}/s, y el soluto es capaz de proporcionar el dispositivo con una presión de aproximadamente 68947 KPa (100 psi) o más durante un periodo de al menos seis semanas.

En los dispositivos de esta invención, el polímero de membrana es un copolímero bloque que tiene un segmento duro de poliuretano y/o urea y un segmento blando seleccionado de entre el grupo que consiste en óxidos de polialquileno, carbonatos de polialquileno, polisiloxanos e hidrocarbonos ramificados. El segmento blando es preferentemente un segmento blando de óxido de polialquileno. Los dispositivos realizados de acuerdo con la presente invención utilizan generalmente membranas con un grosor de 0,0254 a 0,4064 mm (1 a 16 mil).

Para algunas aplicaciones, la membrana utilizada para generar los dispositivos puede haberse dispersado en éste o haberse unido covalentemente con un aditivo soluble en agua, como el cloruro sódico, la glicerina o los óxidos de polietileno. Ello facilita que se disminuya la permeabilidad de los dispositivos con el tiempo.

En algunos dispositivos de la presente invención, el soluto es preferentemente una poliacrilamida que tiene un peso molecular promedio de 1200-3000 Daltons. El soluto está normalmente presente en dispositivos de la presente invención en cantidades de 0,1-5,0 g, preferentemente de 1-3 g.

En una realización específica de la presente invención, el dispositivo es un núcleo de disco espinal protésico auto-inflable. En otra realización específica, el dispositivo es un núcleo de disco espinal auto-inflable rodeado por un perímetro reforzado y medios de acoplamiento, configurado para formar una prótesis de disco espinal completa. Un procedimiento incluye el tratamiento de una columna vertebral mediante la inserción de uno de estos dispositivos en un área de la columna vertebral que contenga un disco lesionado, degenerado o ausente, y permitiendo de este modo que el dispositivo se expanda por la entrada de fluidos acuosos en una cavidad que contiene el soluto.

Entre las variaciones que se contemplan de esta invención están los dispositivos en los que el soluto comprende una mezcla de solutos de bajo peso molecular para la inflación rápida del dispositivo y de elevado peso molecular para proporcionar una presión y estabilidad a largo plazo y los dispositivos en los que se reduce la permeabilidad de la membrana con el tiempo para permitir una inflación a corto plazo rápida y evitar la pérdida de soluto a largo plazo y de forma persistente.

Descripción resumida de las figuras

Las Figs. 1 y 2 son gráficos de los resultados de los análisis de presión que demuestran las ventajas de la presente invención.

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La Fig. 3A es un gráfico de los resultados de la retención de masas (perfil de presión) que demuestran las propiedades de esta invención.

La Fig. 3B es un gráfico de los resultados de los análisis de presión (levantamiento de pesos) obtenidos de acuerdo con la presente invención.

La Fig. 4 es un esquema de las celdillas de análisis de acero inoxidable realizado de acuerdo con la presente invención.

La Fig. 5A representa un esquema de sección transversal de un dispositivo no inflado de la invención. La Fig. 5B representa un esquema de sección transversal de un dispositivo inflado de la invención.

La Fig. 6A representa un esquema de sección transversal de una columna vertebral en la que se localiza un dispositivo no inflado de la invención. La Fig. 6B representa un esquema de sección transversal de una columna vertebral en la que se localiza un dispositivo inflado de la invención.

La Fig. 7A representa un esquema de sección transversal de una prótesis de disco espinal no inflada de la presente invención. La Fig. 7B representa un esquema de sección transversal de una prótesis de disco espinal inflado de la presente invención.

Descripción detallada de la invención

Las propiedades coligativas son propiedades que dependen del número de partículas del soluto disueltas en un solvente. Existen 4 propiedades coligativas de las soluciones: aumento del punto de ebullición, disminución del punto de congelación, disminución de la presión de vapor, y la presión osmótica. Un gradiente de presión osmótica causará que un solvente pase a través de una membrana permeable, densa o microporosa. De acuerdo con la presente invención, el soluto seco o una solución concentrada de soluto pueden localizarse en la cavidad de dicha membrana cuyo material se ha fabricado como un artículo con una forma específica que contiene una cavidad. En el caso de que el soluto sea un polvo seco o un polielectrolito neutralizado o no, puede adquirir la forma de una película, una cubierta, o un sedimento sólidos, u opcionalmente puede dispersarse en una matriz formada a partir de un segundo polímero.

Si el artículo con forma se sumerge en un fluido, p.ej., sangre o en un "sólido" rico en fluidos, por ejemplo, tejido humano, con una presión osmótica distinta de la existente dentro de la cavidad, el líquido del fluido o del sólido rico en fluidos -así como a partir de cualquier solución de soluto en una cavidad- penetrarán el artículo con forma, aumentando el volumen del artículo y la presión interna. El aumento cuantificable de la permeabilidad y el volumen esperado continuará hasta que la presión osmótica en ambos lados de la membrana sea equiparable. Es decir, una vez que se haya alcanzado el equilibrio de la presión osmótica y éste se mantenga, no debería producirse ninguna transferencia adicional de solvente hacia dentro o hacia fuera de la cavidad.

Si la membrana es impermeable a las partículas de soluto (p.ej., átomos, moléculas, o iones) o cuando el gradiente de concentración de soluto a través de la membrana alcance el cero, la concentración de soluto permanecerá constante dentro de la cavidad del artículo con forma determinada, asumiendo que el soluto mantiene su peso molecular constante mientras esté en solución (dentro de la cavidad). Al igual que la presión ejercida por un gas, la presión osmótica depende idealmente del número de "partículas" presentes, pero no de su identidad.

De acuerdo con la presente invención, un artículo con forma determinada (por ejemplo en la forma de un núcleo de disco espinal) se fabrica a partir de un polímero permeable al agua en la forma de una membrana o película densa. El artículo con forma específica puede contener una cavidad cargada con un soluto no disuelto (en forma monomérica, oligomérica o polimérica), una solución concentrada de uno o más solutos, o incluso una solución super-saturada de soluto en el solvente. La cavidad puede estar opcionalmente libre de gas no-condensable, p.ej., por desplazamiento o por tratamiento al vacío. Tras la inmersión en una fase que contenga un solvente (p.ej., tejido corporal, médula ósea, o sangre) el artículo con forma específica aumentará de tamaño en una magnitud determinada, en parte, por el peso molecular y la concentración del soluto inicialmente contenido dentro de la cavidad.

Es posible producir una presión esencial mediante el diseño del artículo con forma específica, p.ej., por el tamaño de la cavidad relativa a la concentración molal de contenido de soluto, por la elección y grosor de los materiales de construcción, etc. Esta presión interna podría utilizarse para contrarrestar presiones externas sobre el exterior del artículo con forma. En el ejemplo del núcleo del disco espinal, la presión interna requerida podría ser bastante elevada según se determina por la carga sobre la columna vertebral en diferentes tipos e intensidades de actividad física.

Los polímeros

Polímeros adecuados para la práctica de la presente invención se describen en la patente americana U.S. 5.428.123 (COPOLYMERS AND NON-POROUS, SEMI-PERMEABLE THEREOF AND ITS USE FOR PERMEATING MOLECULES OF PREDETERMINED MOLECULAR WEIGHT RANGE) y las descritas en la patente americana U.S. 5.589.563 (SURFACE-MODIFYING ENDGROUPS FOR BIOMEDICAL POLYMERS).

Los polímeros de utilidad en la presente invención son los elastómeros, los plásticos, y los compuestos reforzados que sean suficientemente bioestables para la duración pretendida de implantación y que sean permeables al agua a una tasa (por unidad de grosor) que proporcione un tiempo de expansión adecuado en el contexto del producto (p.ej., utilización clínica de un dispositivo o prótesis). El tiempo de expansión para un artículo de forma específica realizado a partir de un polímero específico también está determinado por el grosor del polímero a través del cual pasa el agua para entrar en la cavidad, es decir, por el diseño del artículo con forma específica. Se debe remarcar que las membranas de la presente invención no son membranas porosas. Son membranas sólidas configuradas para ser permeables a los vapores de líquidos acuosos o solventes no acuosos.

La membrana utilizada en el dispositivo de la presente invención puede configurarse para disminuir su permeabilidad con el tiempo. Ello permitiría una inflación a corto plazo del dispositivo, a la vez que se evitaría la pérdida de soluto permanente y a largo plazo. Una manera de producir membranas con una reducción de la permeabilidad dependiente del tiempo de acuerdo con la presente invención es dispersar un aditivo soluble en agua (p.ej., óxido de polietileno) en el polímero de membrana antes de fabricar ésta. El aditivo será dispersable en, o, preferentemente, compatible termodinámicamente con, el polímero de membrana, al menos en el estado seco. La mezcla forma una membrana fuerte (que a menudo es ópticamente clara). Tras la hidratación a medida que se utiliza el dispositivo, el nivel altamente elevado de hidrofobicidad causado por el aditivo aumenta la absorción de agua por la membrana y en consecuencia aumenta la permeabilidad de la membrana al agua. Sin embargo, después de una exposición prolongada al fluido acuoso, el aditivo se elimina, lo que se reduce la hidrofilicidad y la permeabilidad. Para utilizar en un dispositivo implantable, el aditivo se seleccionará para que sea inocuo, biocompatible y/o fácilmente excretado del cuerpo. También se pueden utilizar el cloruro sódico, los óxidos de polietileno de diversos pesos moleculares, otros polímeros hidrofílicos utilizados en el cuerpo, la glicerina y similares. Para un polímero que contenga el óxido de polietileno unido covalentemente en su armazón (como el BBF-21024, véase más adelante), el óxido de polietileno es el aditivo preferido debido a su compatibilidad excelente con el polímero de base (membrana). Otros aditivos pueden ser compatibles con los polímeros de membrana específicos debido a los parámetros similares de solubilidad, pesos moleculares, y/o interacciones con el polímero de membrana, p.ej., la unión con el hidrógeno, ácido-base, etc. Alternativamente (o adicionalamente), para mezclar el polímero soluble en agua con el polímero de membrana, se puede unir éste covalentemente con el polímero de membrana, por ejemplo como grupos terminales, por enlaces que se someten a la escisión por hidrólisis, oxidación y demás. Tras el corte, el polímero soluble en agua se libera para salir del polímero de membrana como un aditivo.

Algunos polímeros específicos que pueden utilizarse aquí son elastómeros de poliuretano, los elastómeros de silicona cruzada, los copolímeros que contienen silicona (vulcanizada o termoplástica), los elastómeros de poliolefin, los elastómeros de Kraton, Hytrel, Pebax y similares. En principio puede utilizarse cualquier plástico o elastómero, bien sea termoplástico o termoendurecible y que tenga una tasa de permeabilidad para el solvente requerido (a menudo el agua) y bioestabilidad (si fuera necesario). Los requisitos adicionales para el polímero incluyen desde luego la resistencia y la procesabilidad para la fabricación de un dispositivo específico.

Un beneficio añadido es que pueden utilizarse los polímeros al igual que ciertas siliconas, poliuretanos y otros polímeros que tengan una historia de implantación satisfactoria en el cuerpo humano. De este modo, el cumplimiento de los requisitos reguladores para la aprobación de marcas por la FDA y la CE se verá facilitado.

Los poliuretanos y/o las poliureas que recubren los segmentos duros de los copolímeros no porosos y permeables que pueden utilizarse en la presente invención son preferentemente los realizados a partir de diisocianatos aromáticos o alifáticos, como el difenilmetano-diisocianato y el diciclohexilmetanodiisocianato, o una mezcla de los mismos. El peso molecular medio del componente de diisocianato del segmento duro se halla generalmente en el intervalo de 100 a 500. Los poliisocianatos también pueden utilizarse. Estos diisocianatos y poliisocianatos pueden prolongarse por cadenas con polioles alifáticos para producir poliuretanos, y/o con poliaminas alifáticas o aromáticas, como el etilén glicol, el 2-metilpiperazina, la diamina isoforona, y mezclas de lo mismo para producir poliureas. El peso molecular promedio del componente de prolongación de la cadena de los segmentos duros se hallará generalmente en el intervalo de 18 a 500. Los segmentos blandos de los copolímeros no porosos y permeables que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención se generan preferentemente con polioles alifáticos polifuncionales o con aminas alifáticas o aromáticas polifuncionales, como los óxidos de polietileno y las siliconas acabadas en aminas multifuncionales.

Un copolímero bloque segmentado basado en un "segmento duro" de poliurea aromático y bioestable y un "segmento blando" anfipático (es decir, que contiene segmentos hidrofóbicos e hidrofílicos) proporciona especialmente materiales de membrana adecuados para utilizar en la presente invención. Una realización preferida de lo mismo es un poliuretano que comprende aproximadamente el 27% de segmento duro de poliurea, aproximadamente el 72% de segmento blando mezclado que contiene aproximadamente el 24% de óxido de polietileno telechélico y aproximadamente el 0,55% de óxido de polietileno semi-telechélico y el 0,22% de grupos terminales de silicona. Dichas membranas se describen en la patente americana U.S. 5.589.563. Esta membrana particular es referida a veces como "BBF 21024".

Los solutos

El paso de agua se para cuando el diferencial de presión osmótica a través de la membrana alcanza el equilibrio. Ello tiene lugar simplemente por el equilibrio de concentración molal con fluidos corporales adyacentes al implante (es decir, un número igual de partículas disueltas por unidad de volumen de solvente acuoso) y/o por una combinación de presión osmótica, presión externa aplicada, y presión debida a la expansión del polímero utilizado para fabricar el artículo con forma determinada como un artículo con forma que además absorbe agua. En cualquier caso, el tamaño del implante expandido puede regularse cuidadosamente por la concentración de soluto contenida dentro del dispositivo de polímero y por las propiedades físicas y mecánicas del polímero permeable al agua (hidratado). Mediante esta aproximación, se puede obtener una proporción elevada de dimensiones expandidas respecto a colapsadas (relativas a los hidrogeles) al mismo tiempo que se ofrece un polímero bioestable a la interfície entre el dispositivo y el cuerpo del animal.

Se debe remarcar que al mismo tiempo que la membrana se tensa por el ingreso de solvente (p.ej., acuoso), se incrementará la presión dentro de la cavidad, la cual puede contener algún gas atrapado como solución líquida. La presión instantánea dentro de la cavidad se verá afectada por la carga externa, por las dimensiones y las propiedades tensiles del material de construcción de la cavidad, por el grosor de membrana (polímero) y su coeficiente de elasticidad, por la concentración de soluto inicial, por el grado de aproximación al equilibrio, y por la temperatura y cantidad de gas comprimible contenido dentro de la cavidad. Sin embargo, una vez que la presión osmótica en ambos lados de la membrana se han equilibrado, no tendrán lugar cambios adicionales en las dimensiones del artículo, al menos en ausencia de fluidez de membrana o degradación.

Para minimizar la difusión retrógrada a través de la pared del dispositivo, y la pérdida concomitante de presión osmótica interna, los solutos de elevado peso molecular son los preferidos, excepto aquellos cuya concentración molal por unidad de volumen sea baja. Es decir, la presión osmótica interna que puede generarse por unidad de peso de un soluto candidato a temperatura corporal se determinará por la masa y el peso molecular del soluto y por el volumen interno final del dispositivo.

Un polímero lineal de poliacrilamida, soluble en agua y de bajo peso molecular (peso molecular promedio nominal = 1500) es un soluto preferido de acuerdo con la presente invención. La poliacrilamida de PM 1500 se vende en forma de solución al 50% en peso en agua. Al igual que otros polímeros sintéticos tiene una distribución de peso molecular polidispersa que constituye una distribución estadística de las longitudes de las cadenas de poliacrilamida. Se ha determinado que algunas especies de peso molecular bajo están presentes en el polímero disponible comercialmente. Éstas proporcionan inicialmente una presión osmótica muy elevada, debido a la molalidad alta que producen. Sin embargo, rápidamente se filtran por la membrana de polímero y escapan del interior de la célula. Según la presente invención, puede ser necesario una purificación previa a su utilización en la invención.

La solución del soluto puede purificarse mediante diálisis utilizando, por ejemplo, membranas de diálisis de celulosa. Un aspecto adicional de la presente invención, sin embargo, contempla la preparación de un soluto, p.ej., un polímero de poliacrilamida, para utilizar en una prótesis mediante diálisis utilizando membranas finas de esencialmente una química similar a la del polímero que se utilizará en la fabricación de la prótesis. Esto asegura que todas las especies permeables se eliminen del soluto antes de ser utilizado para rellenar el dispositivo. Alternativamente, el fraccionamiento del polímero puede realizarse mediante diversas técnicas basadas en la solubilidad diferencial, sedimentación, difusión o exclusión cromatográfica. La precipitación fraccional o la solución fraccional proporcionan a menudo una buena eficiencia de separación y elevados rendimientos.

Los dispositivos implantables de la presente invención pueden realizarse con un "cóctel" de solutos, es decir, con dos o más solutos diferentes, aportando cada uno atributos distintos al dispositivo. Por ejemplo, se puede utilizar una mezcla de solutos de bajo peso molecular para una inflación rápida del dispositivo y de alto peso molecular para proporcionar una presión a largo plazo y una estabilidad con el dispositivo una vez que se ha inflado en el cuerpo. Desde luego, si el soluto de bajo peso molecular ha de ser capaz de pasar atravesar la membrana del dispositivo colocado en el cuerpo, deberá ser una sustancia biológicamente inocua como por ejemplo el cloruro sódico.

Configuraciones

Los dispositivos de acuerdo con la presente invención pueden fabricarse mediante cualquiera de las técnicas utilizadas comúnmente de conversión de polímeros. Un polímero adecuado puede, por ejemplo, inyectarse en un molde para formar un objeto con forma de bolsa. Ésta puede a continuación llenarse con un soluto adecuado y sellarse, por ejemplo, mediante soldadura de radiofrecuencia (RF). El soluto puede ser acuoso, o puede, por ejemplo, ser una poliacrilamida secada. Alternativamente, el polímero puede moldearse en forma de película y a continuación se pueden formar las bolsas, rellenarse con el soluto y sellarse.

Otra realización de la presente invención es un soluto dispersado en un polímero de matriz contenido dentro de la cavidad de un dispositivo o artículo con forma del mismo u otro polímero.

En otra realización, se utiliza opcionalmente un polímero reforzado para fabricar un dispositivo que contenga una o más cavidades que contengan un soluto en una cantidad específica. Tras inserción en el cuerpo, el dispositivo se expande a medida que penetra el agua en el polímero permeable al agua bajo los efectos de la presión osmótica. Refuerzos adecuados para el polímero incluyen los tejidos de calada y de punto, los filtros de partículas, las fibras cortadas, y otros tipos de refuerzo que no reducen la tasa de permeabilidad al agua del polímero por debajo del mínimo aceptable. En este contexto, son preferibles los tejidos de calada o de punto impregnados con el polímero de membrana, ya que la magnitud de la expansión del dispositivo puede limitarse incluso a presiones internas elevadas.

La densidad del soluto seco junto con su presión osmótica por unidad de peso determinará el volumen ocupado por el soluto en el dispositivo colapsado, colocando un límite inferior en el tamaño del dispositivo durante la inserción.

Aplicaciones específicas

La presente invención tiene muchas aplicaciones en medicina, industria y en productos consumibles. Debido al amplio rango de aplicaciones de la presente invención, la tasa así como la magnitud final de los cambios dimensionales requeridos para una aplicación específica pueden variar dramáticamente. Aquellos expertos en la materia conocerán cómo controlar estas variables por la elección del polímero de membrana y del tamaño de la cavidad y por la cantidad de soluto inicialmente intercambiado dentro de la cavidad.

Algunos ejemplos de artículos con forma que pueden generarse con materiales de membrana bioestables y semi-permeables de acuerdo con la presente invención incluyen núcleos de disco espinal, discos espinales protésicos, injertos vasculares, dispositivos de reparación de aneurismas, stents vasculares, dispositivos de dilatación cervical, implantes de mama, dispositivos de expansión tisular, implantes ortopédicos, fijación ósea, dispositivos de oclusión vascular, dispositivos para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, dispositivos para la incontinencia masculina y femenina, dispositivos de esterilización masculinos y femeninos, dispositivos para la liberación de fármacos, dispositivos para la cirugía estética, dispositivos para la reparación de hernias, lentes intraoculares, dispositivos oftálmicos y dispositivos de desalinación acuosa.

Dos realizaciones preferidas particularmente de este aspecto de la invención son un núcleo de disco espinal protésico auto-inflable (Figs. 5 y 6) y un núcleo de disco espinal auto-inflable rodeado por un perímetro reforzado y medios de acoplamiento, configurado para formar una prótesis de disco espinal completa (Fig. 7). La Fig. 5A representa un esquema de sección transversal de un dispositivo no inflado (10) que comprende una membrana polimérica (11) con soldaduras RF (15) encapsulando un soluto (12). La Fig. 5B representa un esquema de sección transversal de un dispositivo inflado (10) que comprende una membrana polimérica (11) con soldaduras RF (15) encapsulando una solución acuosa del soluto (13). La Fig. 6A representa un esquema de sección transversal de un disco espinal (20) con una cavidad (22) en la que se localiza un dispositivo (10). La Fig. 6B representa un esquema de sección transversal de un disco espinal (20) que tiene una cavidad (22) en la que se localiza un dispositivo inflado (10). La Fig. 7A representa un esquema de sección transversal de una prótesis de disco espinal (30) que tiene: una cavidad (31) en la que se localiza el soluto (12); un perímetro reforzado (32); y medios de acoplamiento (no mostrados). La Fig. 7B representa un esquema de sección transversal de una prótesis de disco espinal (30) que tiene: una cavidad (31) en la que se localiza una solución acuosa del soluto (13); un perímetro reforzado (32); y medios de acoplamiento (no mostrados).

Realizaciones biodegradables/bioreabsorbables

Además de los polímeros bioestables es posible fabricar artículos con forma de la presente invención a partir de polímeros biodegradables/bioabsorbables. Las membranas que comprenden dichos artículos con forma se expanden tal como se describió más arriba, pero eventualmente se degradan y reabsorben y se excretan fuera del cuerpo, o sino se integran sin problemas en el entorno. Seguidamente a la degradación, el artículo formado puede eventualmente romperse o liberar la solución contenida en su interior en el cuerpo. En consecuencia, en esta realización, los fluidos inocuos se utilizan para proporcionar las soluciones que generan el diferencial de presión osmótica. Algunos ejemplos de fluidos adecuados son soluciones salinas normales, soluciones de glucosa, soluciones de glicerol y otras soluciones metabolizables que son bien toleradas por el hombre y el entorno.

Los materiales de membrana semi-permeable pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención por ejemplo en armazones tisulares para implantes de ingeniería de tejidos, dispositivos de oclusión vascular, dispositivos anastomóticos, dispositivos de liberación de fármacos, dispositivos de cierre de heridas, implantes para la prevención de adhesión post-quirúrgica, dispositivos de asistencia temporal cardíaca e injertos vasculares.

Ejemplos

Una de dichas aplicaciones es la creación de dispositivos médicos y prótesis a implantar dentro del cuerpo humano. Por ejemplo, de acuerdo con la presente invención se puede preparar un núcleo prostético para un disco espinal, que puede implantarse mediante técnicas quirúrgicas estándares o, preferentemente, por los procedimientos denominados mínimamente invasivos. Después de la inserción y colocación dentro del cuerpo del vertebrado, el disco o el núcleo se expande/infla bajo los efectos de la presión osmótica por permeabilización de fluido acuoso de la sangre o del tejido que lo envuelve. Durante el proceso, la presión osmótica de la región que rodea el implante se mantiene aproximadamente constante gracias a la homeostasis normal del cuerpo. Opcionalmente, la región vecina del implante puede ser suplementada con fluido adicional específico mediante inyección o irrigación.

Para aplicaciones en las que la inflación sea deseable, p.ej., directamente después de la implantación en el cuerpo, se puede suministrar una fuente de agua, otro solvente, o una solución en el interior de la cavidad del dispositivo mediante inyección a través de un septo de auto-sellado o de una válvula de una o dos vías y/o agujereando la membrana densa. En el último caso, la membrana se vuelve a sellar generalmente después de la inyección. Después de la inyección de agua o solvente con el propósito de aumentar el tamaño, el transporte continuado de agua o solvente dirigido por la ósmosis determinará la presión interna final. En muchas aplicaciones, la presión final es superior a la creada por una inyección inicial.

Capacidad osmótica

Las celdillas de análisis de acero inoxidable que se muestran en la Fig. 4 se utilizaron para caracterizar el potencial osmótico de la poliacrilamida contenida detrás de una membrana BBF 21024. Las cavidades de la celdilla se rellenaron con soluciones de poliacrilamida/agua y se colocaron en baños María calentados. Las concentraciones analizadas correspondieron al 25% y 50% en peso de poliacrilamida en agua. La solución al 25% se preparó mediante evaporación del agua de la solución de poliacrilamida al 50%, y luego recogiendo la poliacrilamida seca y añadiendo agua
destilada.

La presión se registró cada 10 minutos. Los resultados del análisis se muestran en las gráficas de las Figs. 1 y 2.

Tal como se muestra en la Fig. 1 para la solución al 25%, se registraron 4 experimentos identificados como #5, #9, #10 y #11. En el experimento 9, los resultados del inicio se perdieron durante una bajada de tensión. En el 10, se produjo un descenso de temperatura en el punto de la curva marcado con una "X" debido al cambio del agua en el baño. Las presiones estabilizadas se hallaron en el intervalo de 689,47-1896,04 KPa (100-275 psi), con un pico de presión alrededor de 2068,41 KPa (300 psi). La presión estable promedio fue de aproximadamente 1227,25 KPa (178 psi). Tal como se muestra en la Fig. 2 para la solución al 50%, se registraron 3 experimentos, identificados como #12, #13 y #14. Para los experimentos 13, y 14, los descensos de temperatura en los puntos de la curva marcados con una "X" fueron debidos al cambio de agua en el baño María. Las presiones estabilizadas convergieron a aproximadamente 1723,67 KPa (250 psi). La presión mayor para la solución al 50% se correspondió con los picos de 3102,61 KPa (450 psi), luego descendió y se estabilizó a aproximadamente 1723,67 KPa (250 psi). Estos resultados demuestran que en la presente invención se alcanzan las presiones dentro del intervalo de utilización
clínica.

La variabilidad en los resultados puede atribuirse a diversos factores. Las variaciones pequeñas en el grosor de la membrana, los orificios en la membrana, el óxido formado en el baño María durante alguno de los experimentos, las variaciones en la fabricación de las celdillas de análisis y depósitos de soluto no disuelto dentro de la celdilla podrían afectar los resultados de la presión.

Otro posible factor contribuyente a las variaciones de los resultados puede ser la variación del peso molecular de la poliacrilamida. El peso molecular de la poliacrilamida utilizada se determinó en aproximadamente 2500 Daltons, con un intervalo de 400-30.000 Daltons.

Retención de poliacrilamida

Si el soluto de poliacrilamida pasara a través de una membrana semipermeable, se causaría una pérdida de presión con el tiempo por parte del dispositivo. Se demostró que, en efecto, la poliacrilamida permanece atrapada detrás de las membranas utilizadas en la presente invención.

De 0,1-0,3 gramos de poliacrilamida (PAM) se encapsularon entre dos hojas de membrana BBF 21024 dentro de la soldadura circular por radiofrecuencia (RF). El exceso de membrana fuera de la línea de soldadura se recortó, lo que proporcionó un dispositivo soldado RF de acuerdo con la presente invención. El dispositivo se sumergió en una solución de cloruro sódico acuosa tamponada con un pH a aproximadamente 7,4+ con bicarbonato
sódico.

Esta solución es referida a veces como una solución HBSS. El dispositivo se secó y pesó a lo largo de todo el tiempo. Durante el transcurso de 80 días, la presión aumentó y se niveló a aproximadamente 32 g - véase la Fig. 3A. Este perfil de presión proporciona una evidencia clara de que PAM no atraviesa la membrana.

De 0,1-0,3 gramos de poliacrilamida se encapsularon entre dos hojas de membrana BBF 21024 dentro de la soldadura circular RF. Se recortó el exceso de membrana fuera de la línea de soldadura, lo que proporcionó un dispositivo soldado RF de acuerdo con la presente invención. El dispositivo que pesó 2,0 g seco, se sumergió bajo el agua completamente utilizando un peso. La cámara del análisis era un cilindro de 5 mm por 35 mm (4,81 cc). La altura viajada por el peso se registró todo el tiempo. La altura, el peso y el área se utilizaron para calcular los psi requeridos para levantar el peso. Los resultados se registraron en la Fig. 3B.

Estudio de inflación

Una bolsa de 0,77 g de peso se preparó a partir de una membrana BBF 21024 de 0,2794 mm (11 mil) de grosor. Se colocaron en la bolsa 1,34 g de poliacrilamida (con un peso molecular de 1500) en forma de polvo. La bolsa se selló con radiación por radiofrecuencia. Una solución de cloruro sódico se tamponó a pH aproximado de 7,4 con bicarbonato sódico. La bolsa se colocó en un baño de solución salina tamponada a temperatura ambiente, y se registraron periódicamente el peso de la bolsa, la poliacrilamida, y cualquier cantidad de agua absorbida. Los datos obtenidos de este registro a diversos tiempos se representan en la Tabla 1.

TABLA I

Tiempo transcurrido	Peso de la bolsa BBF, poliacrilamida y agua	Agua (ml a 20ºC)
0	2,11	0
360	2,61	0,497
1390	3,80	1,680
2840	5,14	3,012
6445	7,18	5,040
12165	9,44	7,286
20455	11,71	9,542
24775	12,67	10,497
30545	13,86	11,680
36295	15,24	13,051
45275	17,15	14,950
55045	19,32	17,107
75125	24,36	22,117
84050	25,61	23,359
92900	28,71	26,440
111380	31,16	28,876
124985	30,46	28,180
134685	27,37	25,108
156295	24,53	22,285
166475	18,63	16,421

Este experimento demuestra que un dispositivo de la presente invención absorbe agua rápidamente (absorbiendo aproximadamente su propio peso en 24 horas, es decir, 1440 minutos). La absorción con este sistema particular alcanza el máximo a los 75-80 días (108.000-115.200 minutos) y a continuación desciende lentamente. Este descenso en la cantidad de agua retenida en el dispositivo se cree que puede ser debido al peso molecular bajo de las especies de poliacrilamida que pasan a través de la membrana BBF. Por dicha razón, únicamente la poliacrilamida u otros solutos que hayan sido pretratados para eliminar especies de bajo peso molecular se utilizarán en una aplicación biológica.

Claims

1. Dispositivo implantable en el cuerpo de un animal, en donde dicho dispositivo comprende un soluto que absorbe agua encapsulado por una membrana de polímero permeable al agua,

en donde (1) dicho polímero es un copolímero bloque que contiene un segmento duro de poliuretano y/o poliurea y un segmento blando seleccionado a partir del grupo compuesto de óxidos de polialquileno, carbonatos de polialquileno, polisiloxanos e hidrocarburos lineales o ramificados, o (b) dicho polímero comprende una membrana seleccionada de entre los grupos que consisten en elastómeros de poliuretano, elastómeros de silicona entrecruzada, copolímeros que contienen silicona y elastómeros de poliolefin,

en donde dicha membrana tiene un grosor de 0,0254 a 0,4064 mm (1 a 16 mil) y tiene una tasa de transmisión de vapor de agua según el procedimiento E96BW ASTM superior a 100 g/m^{2}/día a 0,0254 mm (1 mil) de grosor, una fuerza de tensión superior a 3447,35 KPa (500 psi), y una permeabilidad a dicho soluto inferior a 10^{-3} cm^{2}/s, y en donde dicho soluto es capaz de proporcionar el mencionado dispositivo con una presión de aproximadamente 0,6895 KPa (0,1 psi) o superior durante un periodo de tiempo de al menos 24 h.

2. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la mencionada membrana tiene una tasa de transmisión de vapor de agua según el procedimiento ASTM E96BW superior a 2000 g/m^{2}/día a 0,0254 mm (1 mil) de grosor, una fuerza de tensión superior a 13.789,40 KPa (2000 psi), y una permeabilidad al mencionado soluto inferior a 10^{-4} cm^{2}/s, y

en donde dicho soluto es capaz de proporcionar el mencionado dispositivo con una presión de aproximadamente 689,47 KPa (100 psi) o durante un periodo de al menos 6 semanas.

3. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho segmento es un segmento blando de óxido de polialquileno.

4. Dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la mencionada membrana se ha dispersado en o se ha unido covalentemente a un aditivo soluble en agua, disminuyéndose la permeabilidad del dispositivo con el tiempo.

5. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el mencionado aditivo soluble en agua se selecciona entre el grupo que consiste en cloruro sódico, glicerina y óxidos de polietileno.

6. Dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el mencionado soluto es una poliacrilamida que tiene un peso molecular promedio de 1200-3000 Daltons.

7. Dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho soluto está presente en una cantidad de 0,1-50 g.

8. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicho soluto está presente en una cantidad de 1-3 g.

9. Dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende un núcleo de disco espinal prostético auto-inflable.

10. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende un núcleo de disco espinal auto-inflable rodeado por un perímetro reforzado y medios de acoplamiento, configurado para formar una prótesis de disco espinal completa.

11. Dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10, en el cual el soluto comprende una mezcla de soluto de bajo peso molecular para la inflación rápida y de soluto de alto peso molecular para proporcionar presión y estabilidad a largo plazo.

12. Dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el cual la membrana disminuye su permeabilidad con el tiempo para permitir una inflación rápida a corto plazo y evitar una pérdida de soluto persistente a largo plazo.