ES2257336T3 - Derivados de diaril piperidil pirrol como agentes antiprotozoarios. - Google Patents
Derivados de diaril piperidil pirrol como agentes antiprotozoarios.Info
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: R1 es 1) alquilo-C1-10, 2) alquenilo-C2-10, 3) alquinilo-C2-10, 4) Cy, 5) Cy-alquilo-C1-10; 6) Cy-alquenilo-C2-10, 7) Cy-alquinilo-C2-10, en el que alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de Ra; y Cy está opcionalmente sustituido por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de Rb; R2 y R3 son independientemente 1) hidrógeno, o 2) un grupo seleccionado de R1; o R2 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que dicho anillo puede estar aislado o benzo-fusionado, y opcionalmente sustituido por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de Rb.
Description
Derivados de diaril piperidil pirrol como agentes
antiprotozoarios.
Los protozoos parásitos son responsables de una
amplia variedad de infecciones en hombres y en animales. Muchas de
las enfermedades ponen en peligro la vida del huésped y causan una
considerable pérdida económica en la cría de animales. Por ejemplo,
la malaria permanece siendo una importante amenaza para la salud de
los humanos, a pesar de los intentos internacionales masivos
realizados para erradicar la enfermedad; la tripanosomiasis tal
como la enfermedad de Chagas causada por Trypanosoma cruzi y
la enfermedad del sueño africana causada por T. brucei no
son enfermedades poco comunes en África y en América del Sur y las
infecciones oportunistas en los huéspedes inmunocomprometidos
causadas por Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii,
Cryptosporidium sp. se están convirtiendo en enfermedades cada
vez más importantes en los países desarrollados.
Una infección causada por protozoos de gran
importancia económica es la coccidiosis, una enfermedad de los
animales domésticos muy extendida producida por infecciones
causadas por protozoos de género Eimeria. Algunas de las
especies del género Eimeria más importantes son las de las
aves de corral denominadas E. tenella, E. acervulina, E.
necatrix, E. brunetti y E. maxima. La enfermedad es la
responsable de altos niveles de morbilidad y de mortalidad en las
aves de corral y puede dar como resultado pérdidas económicas
extremas.
En algunas enfermedades causadas por protozoos,
tales como la enfermedad de Chagas, no hay un tratamiento
satisfactorio, en otras, se pueden desarrollar cepas de protozoos
resistentes a los fármacos.
Por lo tanto, existe una necesidad permanente de
identificar fármacos antiprotozoarios nuevos y eficaces.
La patente de EE.UU. Nº 5.792.778 describe
compuestos con la fórmula:
en la que HAr puede ser
4-piridilo, Ar puede ser
4-fluorofenilo, R^{2} puede ser
4-piperidilo sustituido y R^{3} puede ser
hidrógeno.
La presente invención tiene que ver con derivados
de diarilpirrol que son útiles como agentes antiprotozoarios. Así,
describir dichos compuestos es un objetivo de la presente
invención. Un objetivo adicional es describir procedimientos para
la preparación de dichos compuestos. Otro objetivo es describir
procedimientos y composiciones que usen los compuestos como el
ingrediente activo de los mismos. Los objetivos adicionales
resultarán evidentes a partir de la lectura de la siguiente
descripción.
La presente invención proporciona el uso, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención
de infecciones causadas por protozoos, de un compuesto de fórmula
I:
o de una sal fisiológicamente
aceptable del
mismo,
en la que
- n es
- 0 ó 1;
- m es
- 0, 1 ó 2;
- p es
- 1, 2 ó 3;
- R es
- halógeno;
- R^{1} es
- (1) \hskip0,5cm hidrógeno o
- \quad
- (2) \hskip0,5cm alquilo C_{1-6};
- R^{2} es
- (1) \hskip0,5cm alquilo C_{2-12};
- (2)
- cicloalquilo C_{3-6} o cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{1-3} en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre R^{a} y alquilo C_{1-3};
- \quad
- (3) \hskip0,5cm arilo-alquilo C_{1-3} en el que dicho arilo está sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados entre R^{b};
- (4)
- heteroarilo-alquilo C_{1-3} en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados entre R^{b};
- R^{3} es
- (1) \hskip0,5cm O o
- \quad
- (2) \hskip0,5cm CH_{3};
- R^{a} es
- (1) \hskip0,5cm halógeno,
- \quad
- (2) \hskip0,5cm N_{3},
- \quad
- (3) \hskip0,5cm CN,
- \quad
- (4) \hskip0,5cm NO_{2}, o
- \quad
- (5) \hskip0,5cm P(O)(OR^{c})_{2};
- R^{b} es
- (1) \hskip0,5cm un grupo seleccionado entre R^{a},
- (2)
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con entre 1 y 6 grupos seleccionados entre R^{a}, OR^{c}, OCOR^{c}, NR^{c}R^{c}, NHCOR^{c}, NHSO_{2}R^{c},
- (3)
- arilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados entre R^{a}, OR^{c}, OCOR^{c}, NHCOR^{c}, NHSO_{2}R^{c},
- (4)
- heteroarilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados entre R^{a}, OR^{c}, OCOR^{c}, NR^{c}R^{c}, NHCOR^{c}, NHSO_{2}R^{c},
- \quad
- (5) \hskip0,5cm C(O)OR^{c},
- \quad
- (6) \hskip0,5cm C(O)R^{c},
- \quad
- (7) \hskip0,5cm S(O)_{m}R^{c},
- \quad
- (8) \hskip0,5cm OR^{c},
- \quad
- (9) \hskip0,5cm OC(O)NR^{c}R^{c},
- \quad
- (10) \hskip0,32cm OC(O)OR^{c},
- \quad
- (11) \hskip0,32cm OC(O)R^{c},
- \quad
- (12) \hskip0,32cm OSO_{2}R^{c},
- \quad
- (13) \hskip0,32cm NR^{c}R^{c},
- \quad
- (14) \hskip0,32cm NR^{d}SO_{2}R^{c},
- \quad
- (15) \hskip0,32cm NR^{d}C(O)OR^{c},
- \quad
- (16) \hskip0,32cm NR^{d}C(O)R^{c},
- \quad
- (17) \hskip0,32cm NR^{d}C(O)NR^{c}R^{c},
- R^{c} es
- (1) \hskip0,5cm hidrógeno,
- (2)
- alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 grupos seleccionados entre halógeno, CN, OH y alcoxi C_{1-10} opcionalmente sustituido con oxiranilo, hidroxi o alquilo C_{1-6},
- \quad
- (3) \hskip0,5cm alquenilo C_{2-12},
- \quad
- (4) \hskip0,5cm alquinilo C_{2-12},
- \quad
- (5) \hskip0,5cm cicloalquilo C_{3-7}-(alquilo C_{1-6})_{n},
- \quad
- (6) \hskip0,5cm arilo(alquilo C_{1-6})_{n} opcionalmente sustituido con NO_{2}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o halógeno.
- (7)
- heteroarilo (alquilo C_{1-6})_{n}, o
dos grupos R^{c} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de entre 3
y 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional
seleccionado entre O, S y
N-R^{d};
- R^{d} es
- (1) \hskip0,5cm hidrógeno o
- \quad
- (2) \hskip0,5cm alquilo C_{1-6}.
Los compuestos de fórmula Ia representan una
forma de realización de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es alquilo
C_{2-12}, cicloalquilo C_{3-6} o
cicloalquilo C_{3-6}-alquilo
C_{1-3}, en el que dicho cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre
R^{a} y alquilo C_{1-3},
arilo-alquilo C_{1-3}, en el que
dicho arilo está sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados
entre R^{b}, heteroarilo-alquilo
C_{1-3}, en el que dicho heteroarilo está
opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados entre
R^{b}.
En un subgrupo de fórmula Ia, R^{2} es alquilo
C_{2-6}. Los ejemplos de alquilo
C_{2-6} incluyen etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, 2-pentilo,
3,3-dimetilbutilo, 2-hexilo,
4-metil-2-pentilo,
2-etilbutilo, 2-metilbutilo y
2-metilpentilo; etilo es una selección preferida
para R^{2}.
En otro subgrupo de fórmula Ia, R^{2} es
cicloalquilo C_{3-6} o cicloalquilo
C_{3-6}-alquilo
C_{1-3}, en el que dicho cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre
alquilo C_{1-3}; los ejemplos incluyen
ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo,
2-metilciclopentilo y ciclohexilo.
En otro subgrupo de fórmula Ia, R^{2} es
bencilo sustituido en el que los sustituyentes son uno o dos grupos
seleccionados entre halógeno, OR^{c}, OC(O)R^{c},
OC(O)NR^{c}R^{c}, OC(O)OR^{c},
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con
OR^{c}, NR^{c}R^{c} y ciano. Los ejemplos de bencilo
sustituido incluyen 2-hidroxibencilo,
3-hidroxibencilo, 4-hidroxibencilo,
4-metoxibencilo,
2-cloro-4-hidroxibencilo,
2,4-dihidroxibencilo,
4-(N-fenilcarbamoiloxi)bencilo,
4-hidroxi-2-metoxibencilo,
4-acetoxibencilo, 4-(propanoiloxi)bencilo,
4-(2-hidroxietil)bencilo,
4-(3-(N,N-dimetilamino)propil)bencilo,
3-etoxi-4-metoxibencilo,
3-etoxi-4-hidroxibencilo,
2-metilbencilo, 2-cianobencilo,
2-trifluorometilbencilo,
4-trifluorometilbencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
2-difluorometoxibencilo,
3-bromo-4-fluorobencilo,
4-metilbencilo, 4-nitrobencilo,
4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo,
3,4-diclorobencilo y
3,4-difluorobencilo.
En otro subgrupo de fórmula Ia, R^{2} es
heteroarilo-metilo, en el que dicho heteroarilo
está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre
S(O)_{m}R^{c}, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con hidroxi y halógeno. Los ejemplos de la
porción heteroarilo del heteroarilo incluyen
5-(metiltio)-2-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 4-piridilo,
2-quinolinilo,
6-metil-2-piridilo,
2-metil-4-tiazolilo,
5-t-butil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
2-pirimidinilo, 2-tiazolilo,
5-metil-2-tienilo,
2-imidazolilo,
1-metil-2-pirrolilo,
2-furilo,
4-metil-5-imidazolilo,
3-tienilo,
5-metil-2-furilo,
5-(hidroximetil)-2-furilo,
3-metil-2-tienilo,
3-metil-2-pirrolilo,
2-tiazolilo,
5-etil-2-tiazolilo,
2-metil-3-piridilo y
4-imidazolilo.
Los compuestos de fórmula Ia y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que R^{2} toma
una de las identidades enumeradas a continuación constituyen un
aspecto adicional de la presente invención. Además, la presente
invención se extiende a las composiciones farmacéuticas que
comprenden uno de dichos compuestos y un vehículo inerte.
Tal y como se usa en esta invención, a menos que
se defina o se indique lo contrario, se aplican las siguientes
definiciones:
"Alquilo" incluye cadenas de carbono
lineales o ramificadas con la longitud especificada. A modo de
ejemplo de dichos grupos alquilo están metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario,
pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares.
"Alquenilo" incluye cadenas de carbono
lineales y ramificadas con la longitud especificada que tienen al
menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos
de grupo alquenilo incluyen vinilo, alilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
isobutilenilo, hexenilo, hexadienilo, octenilo y similares.
"Alquinilo" incluye cadenas de carbono
lineales y ramificadas con la longitud especificada que tienen al
menos un triple enlace carbono-carbono. Los
ejemplos de grupo alquinilo incluyen etinilo, propargilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 4-pentinilo y
similares.
El término "cicloalquilo" representa un
anillo carbocíclico saturado con el número especificado de átomos
de carbono del anillo.
El término "halógeno" se pretende que
incluya los átomos halógenos flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" representa un carbociclo
aromático mono- o bicíclico que tiene entre 6 y 10 átomos de
carbono, opcionalmente condensados en un anillo no aromático de
entre 4 y 6 miembros que contiene entre 0-3
heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)_{m}.
Los ejemplos incluyen fenilo, metilenodioxifenilo y naftilo.
"Heteroarilo" representa un anillo aromático
mono- o bicíclico que contiene entre 1 y 6 heteroátomos
seleccionados de forma independiente entre N, O y
S(O)_{m}, en el que cada anillo tiene cinco o seis
átomos de anillo. Los ejemplos de heteroarilo incluyen, piridilo,
pirimidinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo,
imidazolidinilo, pirazolilo, isoxazolilo, benzotiodiazolilo,
indolilo, indolinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo,
benzotiofenilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo,
purinilo, furopiridina y tienopiridina.
El término "composición", al igual que en
una composición farmacéutica, se pretende que abarque un producto
que comprenda el ingrediente activo(s) y el ingrediente
inerte(s) que constituye el vehículo, así como a cualquier
producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la
combinación, complejación o agregación de dos o más ingredientes
cualquiera, o que sea el resultado de la disociación de uno o más de
los ingredientes o de otros tipos de reacciones o interacciones de
uno o más de los ingredientes. Por lo tanto, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier
composición preparada mediante la mezcla de un compuesto de la
presente invención y de un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de fórmula I contienen uno o más
centros asimétricos y de ese modo pueden aparecer como racematos y
como mezclas racémicas, como enantiómeros individuales, como
mezclas diastereoisoméricas y como diastereoisómeros individuales.
Se pretende que la presente invención comprenda a todas estas
formas isoméricas de los compuestos de fórmula I como isómeros
individuales así como a las mezclas de los mismos.
Algunos de los compuestos descritos en esta
invención contienen dobles enlaces olefínicos y a menos que se
indique lo contrario, se pretende que se incluya a los dos isómeros
geométricos E y Z.
Algunos de los compuestos descritos en esta
invención pueden existir con distintos puntos de unión de
hidrógeno, conocidos como tautómeros. Un ejemplo de dichos
compuestos pueden ser una cetona y su forma enol, conocidos como
tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales,
así como las mezclas de los mismos, están contenidos dentro de los
compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I se pueden separar en
parejas diastereoisoméricas de enantiómeros mediante, por ejemplo,
cristalización fraccionada en un disolvente adecuado, por ejemplo
en metanol o en acetato de etilo o en una mezcla de los mismos. La
pareja de enantiómeros así obtenida se puede separar en
estereoisómeros individuales mediante medios convencionales, por
ejemplo mediante el uso de un ácido ópticamente activo como agente
de resolución. De forma alternativa, cualquier enantiómero de un
compuesto de fórmula general I se puede obtener mediante síntesis
estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o
usando reactivos de configuración
conocida.
conocida.
La expresión "sales fisiológicamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o de
ácidos no tóxicos que son fisiológicamente aceptables por el
huésped. Cuando un compuesto de la presente invención es ácido, las
sales se pueden preparar a partir de bases no tóxicas
fisiológicamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases
orgánicas. Las sales procedentes de bases inorgánicas incluyen
sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro férrico, hierro
ferroso, litio, magnesio, sales mangánicas, sales manganosas,
potasio, sodio, cinc y similares. En una forma de realización de la
presente invención, las sales se seleccionan entre sales de amonio,
calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales procedentes de bases
orgánicas no tóxicas fisiológicamente aceptables incluyen sales de
aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas,
incluyendo a las aminas sustituidas de origen natural, aminas
cíclicas y resinas de intercambio fónico, tales como arginina,
betaína, cafeína, colina,
N,N'-dibenciletilenodiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, ísopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas
de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina y
similares.
similares.
Cuando un compuesto de la presente invención es
básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos
fisiológicamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y
ácidos orgánicos. Dichos ácidos incluyen a los ácidos acético,
bencenosulfónico, benzóico, camforsulfónico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico,
clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metanosulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico
y similares. En una forma de realización, los ácidos se seleccionan
entre los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico,
fosfórico, sulfúrico y
tartárico.
tartárico.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar usando una diversidad de metodologías de síntesis orgánica
bien conocidas en la técnica. En los siguientes esquemas se
describen ejemplos de procedimientos apropiados.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{2} es alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo,
(cicloalquilo)alquilo, heteroarilo o heteroaralquilo
opcionalmente
sustituidos.
La alquilación del átomo de nitrógeno de la
piperidina se puede llevar a cabo mediante aminación reductiva tal
como se muestra en el esquema 1. La reacción se lleva a cabo
mediante el tratamiento del compuesto de piperidina con una cetona
o con un aldehído en presencia de complejo de piridina BH_{3} o
de triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar las piperidinas
alquiladas deseadas.
\newpage
Esquema
2
en el que L es un grupo saliente
tal como bromuro, cloruro,
yoduro.
El esquema 2 describe otro procedimiento para la
alquilación del átomo de nitrógeno de la piperidina. El compuesto
de piperidina se trata con una base fuerte tal como hidruro de
sodio en un disolvente tal como DMF, seguido por
L-R^{2}, en el que L es un grupo saliente, para
proporcionar las aminas terciarias deseadas.
Esquema
3
en los que R^{2'} es R^{2}
menos una unidad
metileno.
La acilación del grupo amina de la piperidina se
describe en el esquema 3.
La acilación se puede llevar a cabo de forma
conveniente usando un agente acilante tal como un cloruro ácido, un
anhídrido ácido o un ácido carboxílico en presencia de un agente de
acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida, EDC, PyBOP y
similares. La amida resultante se puede reducir usando, por ejemplo,
un reactivo de borano o hidruro de aluminio y litio y similares,
para proporcionar la amina terciaria correspondiente.
Los N-óxidos se preparan mediante el tratamiento
de la amina en diclorometano con un equivalente de ácido
m-cloroperbenzóico, mediante tratamiento con
bicarbonato de sodio para eliminar el ácido y mediante la
purificación final del N-óxido mediante CCF preparativa sobre placa
de sílice, eluido con NH_{4}OH/metanol/diclorometano 1:9:90.
En algunos casos, los productos procedentes de
las reacciones descritas en los esquemas 1 a 3 se pueden modificar
de forma adicional, por ejemplo, mediante la eliminación de los
grupos protectores o mediante la elaboración adicional de grupos
hidroxi o amino libres. Estas manipulaciones pueden incluir, aunque
sin limitarse a ellas, reducción, oxidación, alquilación, acilación
y reacciones de hidrólisis, que se conocen comúnmente por los
expertos en la técnica.
Los pirroles de diarilo de la presente invención
son útiles como agentes antiprotozoarios. Como tales, se pueden
usar en el tratamiento y en la prevención de enfermedades causadas
por protozoos en humanos y en animales, incluyendo a las aves de
corral. Los ejemplos de enfermedades causadas por protozoos y sus
patógenos causantes respectivos frente a los que se pueden usar los
compuestos de fórmula I, incluyen: 1) amebiasis (Dientamoeba
sp., Entamoeba histolytica); 2) giardiasis (Giardia
lamblia); 3) malaria (especies de Plasmodium que
incluyen P. vivax, P. falciparum, P. malariae y P.
ovale); 4) leishmaniasis (especies de Leishmania que
incluyen L. donovani, L. tropica, L. mexicana y L.
braziliensis); 5) tripanosomiasis y enfermedad de Chagas
(especies de Trypanosoma que incluyen T. brucei, T.
theileri, T. rhodesiense, T. gambiense, T. evansi, T. equiperdum,
T. equinum, T. congolense, T. vivax y T. cruzi); 6)
toxoplasmosis (Toxoplasma gondii); 7) babesiosis
(Babesia sp.); 8) criptosporidiosis (Cryptosporidium
sp.); 9) disentería (Balantidium coli); 10) vaginitis
(especies de Trichomonas que incluyen T. vaginitis y
Tritrichomonas foetus); 11) coccidiosis (especies de
Eimeria que incluyen E. tenella, E. necatrix, E.
acervulina, E. maxima y E. brunetti, E. mitis, E. bovis, E.
melagramatis e Isospora sp.); 12) enterohepatitis
(Histomonas gallinarum) y 13) infecciones causadas por
Anaplasma sp., Besnoitia sp., Leucocytozoan
sp., Microsporidia sp., Sarcocystis sp.,
Theileria sp. y Pneumocystis carinii.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar
a un huésped necesitado de tratamiento de forma similar a la que se
usa para otros agentes antiprotozoarios; por ejemplo, se pueden
administrar por vía parenteral, oral, tópica o rectal. La dosis a
administrar variará de acuerdo con el compuesto en particular que
se esté usando, con el organismo infeccioso implicado, con el
huésped en particular, la gravedad de la enfermedad, la condición
física del huésped y con la vía de administración seleccionada; la
dosis apropiada se puede determinar fácilmente por parte de un
experto en la materia. Para el tratamiento de enfermedades causadas
por protozoos en humanos, la dosis administrada por vía oral puede
variar entre 1 mg/kg y 1.000 mg/kg y la dosis administrada por vía
parenteral puede variar entre 0,5 mg/kg y 500 mg/kg. Para uso
veterinario terapéutico la dosis administrada por vía oral puede
variar entre 1 mg/kg y 1.000 mg/kg y la dosis administrada por vía
parenteral puede variar entre 0,5 mg/kg y 500 mg/kg. Para uso
profiláctico en humanos la dosis administrada por vía oral puede
variar entre 1 mg/kg y 1.000 mg/kg y la dosis administrada por vía
parenteral puede variar entre 0,5 mg/kg y 500 mg/kg. Para uso
profiláctico en animales la dosis administrada por vía oral puede
variar entre 1 mg/kg y 1.000 mg/kg y la dosis administrada por vía
parenteral puede variar entre 0,5 mg/kg y 500 mg/kg. Para uso como
agente anticoccidial, especialmente en aves de corral, el compuesto
se puede administrar en el pienso de los animales o en el agua
potable de acuerdo con la práctica común que se sigue en la
industria de las aves de corral tal como se describe a
continuación.
Las composiciones apropiadas para la presente
invención comprenden un compuesto de fórmula I y un vehículo
inerte. Las composiciones pueden estar en forma de composiciones
farmacéuticas para uso humano y veterinario, o pueden estar en
forma de una composición para pienso para el control de la
coccidiosis en aves de corral.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para
la presente invención comprenden un compuesto de fórmula I como
ingrediente activo y también pueden contener un vehículo
fisiológicamente aceptable y opcionalmente pueden contener otros
ingredientes terapéuticos. Las composiciones incluyen composiciones
apropiadas para administraciones por vía oral, rectal, tópica y
parenteral (incluyendo las vías subcutánea, intramuscular e
intravenosa), aunque la vía de administración más adecuada en un
caso dado dependerá del huésped en particular y de la naturaleza y
la gravedad de las dolencias por las que se esté administrando el
ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas se pueden
presentar de forma conveniente en unidades de formas farmacéuticas y
se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien
conocidos en la técnica farmacéutica.
En el uso práctico, los compuestos de fórmula I
se pueden combinar como el ingrediente activo en una mezcla íntima
con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas
farmacéuticas convencionales de combinación. El vehículo puede
tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de
preparación deseada para la administración, por ejemplo, por vía
oral o parenteral (incluyendo la vía intravenosa).
En la preparación de composiciones para la forma
de dosificación por vía oral, se puede emplear cualquiera de los
medios farmacéuticos habituales. Por ejemplo, en el caso de
preparados líquidos para administración por vía oral tales como
suspensiones, elixires y disoluciones, se pueden usar agua,
glicoles, aceites, alcoholes, potenciadores del sabor,
conservantes, colorantes y similares; o en el caso de preparados
sólidos para administración por vía oral tales como polvos,
cápsulas y comprimidos, se pueden incluir vehículos tales como
almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes
de granulación, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y
similares. Debido a su facilidad para la administración, los
comprimidos y las cápsulas representan la unidad de forma
farmacéutica para administración por vía oral más ventajosa, en cuyo
caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se
desea, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas
estándar acuosas y no acuosas. Además de las formas farmacéuticas
comunes presentadas anteriormente, los compuestos de fórmula I
también se pueden administrar mediante medios de liberación
controlada y/o mediante dispositivos de liberación controlada.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para
la presente invención que son adecuadas para su administración por
vía oral, se pueden presentar en forma de unidades discretas tales
como cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contengan
cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, en
forma de polvo o de gránulos o en forma de una disolución o de una
suspensión en un líquido acuoso, en un líquido no acuoso, en una
emulsión del tipo aceite en agua o en una emulsión líquida del tipo
agua en aceite. Dichas composiciones se pueden preparar mediante
cualquiera de los procedimientos farmacéuticos, aunque todos los
procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación el
ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más de los
ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan
mediante la mezcla uniforme e íntima del ingrediente activo con los
vehículos líquidos, o con los vehículos sólidos finamente divididos,
o con ambos y a continuación, si es necesario, mediante el
conformado del producto en la presentación deseada. Por ejemplo, un
comprimido se puede preparar mediante compresión o mediante moldeo,
opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos preparados mediante compresión se pueden preparar
mediante la compresión, en una máquina apropiada, del ingrediente
activo dispuesto en una forma que fluya libremente, tal como polvos
o gránulos, mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante,
diluyente inerte, tensioactivo o agente de dispersión. Los
comprimidos preparados mediante moldeo se pueden preparar mediante
el moldeo en una máquina apropiada de una mezcla del compuesto
pulverizado humedecida con un diluyente líquido inerte. De forma
deseable, cada comprimido contiene entre aproximadamente 1 mg y
aproximadamente 500 mg del ingrediente activo y cada sello para
medicamentos o cada cápsula contiene entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 500 mg de ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para
la presente invención adecuadas para administración por vía
parenteral se pueden preparar en forma de disoluciones o de
suspensiones de estos compuestos activos en agua, mezclados de
forma adecuada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa.
Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol,
polietilenglicoles líquidos y en mezclas de los mismos en aceites.
Bajo condiciones normales de almacenamiento y de uso, estos
preparados contienen un conservante para impedir el crecimiento de
microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles y
polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma
farmacéutica debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que
exista una fácil jeringabilidad. Debe ser estable bajo las
condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse
frente a la acción contaminante de microorganismos tales como
bacterias y hongos. El vehículo puede ser un medio disolvente o una
dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por
ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido),
mezclas apropiadas de los mismos y aceites vegetales.
Las formulaciones adecuadas para su
administración por vía tópica incluyen dispositivos transdérmicos,
aerosoles, cremas, pomadas, lociones, polvos sueltos y similares.
Estas formulaciones se pueden preparar a través de procedimientos
convencionales que contengan al ingrediente activo. A modo de
ilustración, una crema o una pomada se preparan mediante el
mezclado de las cantidades suficientes de material hidrófilo y agua,
que contiene aproximadamente entre el 5-10% en peso
del compuesto, en cantidades suficientes como para producir una
crema o una pomada que tenga la consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para
su administración por vía rectal en las que el vehículo es un
sólido, se pueden presentar como supositorios de dosis unitarias.
Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros
materiales usados normalmente en la técnica y los supositorios se
pueden fabricar de forma conveniente mediante la mezcla de la
combinación con el vehículo(s) reblandecido o fundido seguido
por enfriamiento y el conformado en moldes.
Se debería entender que, además de los
ingredientes de vehículo mencionados anteriormente, las
formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir,
según convenga, uno o más ingredientes de vehículo adicionales
tales como diluyentes, tampones, potenciadores del sabor,
aglutinantes, tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes
(incluyendo a los antioxidantes) y similares y pueden incluir
sustancias incluidas para el propósito de volver isotónica a la
formulación con la sangre del receptor pretendido.
\newpage
Para uso en la gestión de coccidiosis en aves de
corral, se puede administrar de forma conveniente un compuesto de
fórmula I en forma de un componente de una composición de pienso.
La composición de pienso adecuada para aves de corral contendrá
típicamente entre aproximadamente 1 ppm y aproximadamente 1000 ppm,
o entre aproximadamente el 0,0005% y aproximadamente el 0,05% en
peso de un compuesto de fórmula I. Los niveles óptimos variarán de
forma natural con las especies de Eimeria implicadas y se
pueden determinar fácilmente por parte de un experto en la
técnica.
En la preparación de pienso para aves de corral,
se puede dispersar fácilmente un compuesto de fórmula I mediante el
mezclado mecánico del mismo en forma finamente molida con el
forraje para las aves de corral, o con una formulación intermedia
(premezcla) que se mezcle posteriormente con otros compuestos para
preparar el forraje final de las aves de corral que va a alimentar
a las aves de corral. Los componentes típicos del forraje para aves
de corral incluyen melaza de remolacha, residuos de fermentación,
harina de maíz, avena molida y copos de avena, harinillas de trigo y
trigo molido, alfalfa, trébol y despojos de carnicería, junto con
suplementos minerales tales como harina de huesos, carbonato de
calcio y vitaminas.
Cuando el compuesto de acuerdo con la presente
invención se usa como aditivo para el pienso, típicamente se
incorpora en una "premezcla". La premezcla contiene el
ingrediente o ingredientes activos así como vehículos
fisiológicamente aceptables y forrajes. La premezcla está
relativamente concentrada y se adapta para diluirse con otros
vehículos, suplementos de vitaminas y minerales y forrajes para
formar el pienso animal final. Las premezclas que tienen una
concentración intermedia del agente activo entre la de una primera
premezcla y la del pienso animal final se emplean algunas veces en
la industria y se pueden usar en la puesta en práctica de la
presente invención. Cuando se emplea el compuesto de la presente
invención como agente activo único, una premezcla contiene
deseablemente el agente activo en una concentración de entre el 0,1
y el 50,0% en peso. Las premezclas preferidas generalmente
contendrán el compuesto de la presente invención en una
concentración de entre el 0,5 y el 25,0% en peso. La identidad de
los otros componentes de la premezcla y del pienso animal final no
es crítica. En los piensos finales, la concentración del agente
activo no es crítica y dependerá de distintos factores conocidos
por los expertos en la técnica. Dichos factores incluyen la potencia
relativa del agente activo en particular y la gravedad de la
agresión de la coccidia. En general, un pienso final que emplea un
compuesto de la presente invención como el único agente
anticoccidial contendrá entre aproximadamente el 0,0005 y
aproximadamente el 0,05% en peso de dicho compuesto,
preferentemente entre aproximadamente el 0,0005 y aproximadamente
el 0,005%.
Las composiciones que contienen un compuesto de
fórmula I también se pueden preparar en forma de un concentrado
líquido o de polvo concentrado. De acuerdo con la práctica de la
formulación veterinaria estándar, en los polvos se pueden
incorporar excipientes convencionales solubles en agua, tales como
lactosa o sacarosa, para mejorar sus propiedades físicas. Así, una
forma de realización adecuada de polvos de la presente invención
comprende entre el 50 y el 100% p/p y por ejemplo entre el 60 y el
80% p/p del compuesto y entre el 0 y el 50% p/p y por ejemplo entre
el 20 y el 40% p/p de excipientes veterinarios convencionales.
Además, estos polvos se pueden añadir a forraje animal, por ejemplo
por medio de una premezcla intermedia, o se pueden diluir en el
agua potable del animal.
Los concentrados líquidos apropiados para la
presente invención contienen de forma adecuada una combinación de
compuesto soluble en agua y pueden incluir de forma opcional un
disolvente miscible en agua aceptable desde el punto de vista
veterinario, por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol,
glicerol, glicerol formal o un disolvente semejante mezclado con
hasta el 30% v/v de etanol. Los concentrados líquidos se pueden
administrar al agua potable de los animales, especialmente en el
caso de las aves de corral.
La presente invención contempla el uso de un
compuesto de fórmula (I) como agente anticoccidial único así como
en combinación con uno o más de otros agentes anticoccidiales. Los
agentes anticoccidiales apropiados para usar en combinación
incluyen, pero sin limitarse a ellos, amprolio, etopabato,
clopidol, meticlorpindol, decoquinato, dinitolmida, halofuginóna,
lasalocid, maduramicina, monensina, narasina, nicarbacina,
clortetraciclina, oxitetraciclina, robenidina, salinomicina,
semduramicina y diclazuril. Cuando se usan en combinación con uno o
más de otros agentes anticoccidiales, el compuesto de fórmula (I)
se puede administrar en las dosis eficaces o más bajas que cuando
se usan solos; por ejemplo, el pienso final puede contener entre
aproximadamente el 0,0001 y aproximadamente el 0,02% en peso, o
preferentemente entre aproximadamente el 0,0005 y aproximadamente
el 0,005% de un compuesto de fórmula (1). De forma similar, el
segundo agente anticoccidial en la combinación se puede usar en una
cantidad igual o más baja que aquellas usadas normalmente cuando se
usa como agente anticoccidial único. La combinación se puede
formular en forma de medicamento para uso con aves de corral tal
como se describió anteriormente.
El medicamento formulado puede contener, además
de agente(s) anticoccidial, otros agentes terapéuticos o
nutricionales administrados normalmente a las aves de corral en el
pienso o en el agua potable; dichos otros agentes pueden ser, por
ejemplo, parasiticidas, antibacterianos y promotores del
crecimiento.
Se obtuvieron pollos White Leghorn de un día de
edad de un criadero comercial y se aclimataron en una sala de
almacenamiento. A los tres días de edad los animales de la prueba
se seleccionaron por su peso, se marcaron y se ubicaron en
alojamientos con dietas medicadas o de control durante la duración
del experimento. Por cada tratamiento se usaron una o dos réplicas
de dos aves. Después de 24 h de premedicación, en cada replicado un
ave se infecta con Eimeria acervulina y el otro ave se
infecta con E. tenella. Ambas cepas de Eimeria son
sensibles a todos los productos anticoccidiales y se han mantenido
en condiciones de laboratorio durante 25 años. El inóculo consta de
ooquistes esporulados en suspensiones de agua del grifo,
administradas en una dosis de 0,25 ml por ave. Los niveles de
inóculo se seleccionan mediante valoraciones de dosis anteriores
para proporcionar un nivel de infección entre bajo y moderado. La
parte del experimento con E. acervulina se termina en el día
5 después de la infección, la de la E. tenella se termina en
el día 6 después de la infección. Los parámetros medidos son la
ganancia de peso, el consumo de pienso y la producción de ooquistes.
También se registran las puntuaciones de lesiones por E.
tenella como información básica. Los tratamientos que
proporcionan una reducción de al menos el 80% en la producción de
ooquistes se consideran activos, aquellos que proporcionan una
reducción del 50-79% se consideran parcialmente
activos y aquellos con < 50% se consideran inactivos. Las mismas
categorías numéricas en ganancia de peso y en consumo de pienso
diferencian entre tratamientos con productividad buena, aceptable o
mala.
Ejemplo de
referencia
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadieron gota a gota 0,5 g (5,3 mmol) de
4-picolina a una disolución de diisopropil amida de
litio (2,0 M en heptano, tetrahidrofurano, etil benceno), 3,1 mL
(6,3 mmol) en 6 mL de tetrahidrofurano anhidro a -78ºC bajo
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 20
minutos y a continuación se trató con una disolución de 0,9 g (5,3
mmol) de
4-fluoro-(N-metil-N-metoxi)-benzamida
en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calentó a 0ºC y se
inactivó mediante la adición de 10 mL de salmuera. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. La mezcla se filtró y el
filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido de color naranja. RMN ^{1}H
(CDCl_{3} 300 MHz): 4,23 s (d, 2H), 7,1-7,18 m
(4H), 8,02 (dd, 2H), 8,55 (dd, 2H).
Etapa
2
A una disolución del producto de la etapa 1 (0,5
g (2,3 mmol)) en 5,0 ml de dimetilsulfóxido seco se añadieron 2,4
ml (2,4 mmol) de una disolución 1 M de hexametildisilazida de sodio
en tetrahidrofurano. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota
una disolución de 0,72 g (2,4 mmol) del producto de
4-(2-yodoacetil)-1-(benciloxicarbonil)piperidina
en 1 ml de dimetilsulfóxido. La mezcla de reacción se agitó durante
2 horas, se diluyó con acetato de etilo (AcOEt, 20 ml) y se lavó
con agua (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La mezcla se filtró y el
filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante MPLC
sobre gel de sílice eluyendo con 2% MeOH/CH_{2}Cl_{2} para
proporcionar el producto deseado. FAB EM:
C_{28}H_{27}N_{2}O_{4}F: 474; Observado: 475
(M^{+}+1).
Etapa
3
El producto de la etapa 2 se calentó en 5 ml de
ácido acético en presencia de 2,0 g de acetato de amonio a 110ºC
durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (10
mL) y se lavó con agua. Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La mezcla se filtró y
el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
MPLC sobre gel de sílice eluyendo con 2% MeOH/CH_{2}Cl_{2} para
proporcionar el producto deseado. RMN ^{1}H (CDCl_{3} 300 MHz):
1,67 (m, 2H); 2,02 (bd, 2h); 2,75-3,0 (m, 3H); 4,29
(bd, 2H); 5,12 (s, 2H); 6,19 (d, 1H); 7,03 (t, 2H); 7,18 (dd, 2H);
7,25-7,39 (m, 6H); 8,39 (dd, 2H); 8,52 (bs, 1H).
FAB EM: C_{28}H_{26}N_{3}O_{2}F: 455; Observado: 456
(M^{+}+1).
\newpage
Etapa
4
El producto de la etapa 3 (183 mg) se disolvió en
5 ml de ácido acético. La disolución se hidrogenó durante 25 horas
a presión atmosférica en presencia de 10 mg de 10% Pd/C. La mezcla
se filtró y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar el
producto. FAB EM: C_{20}H_{20}N_{3}F: 321; Observado: 322
(M^{+}+1).
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar de forma más completa la presente invención y no se
construyen para limitar el alcance de la presente invención de
ninguna forma. En los procedimientos generales, las condiciones de
reacción tales como temperatura, tiempo y disolvente pueden variar
dependiendo de los reactivos usados, de los productos a hacer,
etc.
Los compuestos ejemplificados a continuación son
de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los ejemplos sólo se representa la porción
N-R. El término BOC representa
t-butiloxicarbonilo, Ph representa fenilo y Ac
representa acetilo.
Los datos de RMN se recogen en un espectrómetro
Varian XL400. A menos que se indique lo contrario, los compuestos
se disolvieron en CDCl_{3} o en CDCl_{3} que contenía
1-2 gotas de CD_{3}OD.
El compuesto del ejemplo de referencia y el
compuesto de carbonilo apropiado se disuelven en etanol. Se añade
complejo de piridina-borano y la mezcla de reacción
se agita durante la noche a temperatura ambiente hasta
aproximadamente 60ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se concentra y se purifica mediante CCF preparativa
eluyendo con 5% MeOH (10% NH_{3}.H_{2}O)/CH_{2}Cl_{2} para
proporcionar el producto deseado.
Se prepararon los siguientes compuestos de
acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de la piperidina preparada en el
ejemplo de referencia en N,N-dimetilformamida
anhidra, se añade hidruro de sodio bajo atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. La disolución se agita a temperatura ambiente
durante 0,5 horas y se añade el haluro de alquilo apropiado. Se
permite que la disolución resultante se agite a temperatura
ambiente durante la noche. El producto bruto se inactiva con agua y
se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se concentra y se
purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de
sílice para proporcionar el producto deseado.
Se prepararon los siguientes compuestos de
acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron lentamente
ciclopropanocarboxaldehído (0,023 ml, 0,31 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (100 mg, 0,47 mmol) a una suspensión
del compuesto del ejemplo de referencia (100 mg, 0,31 mmol) y ácido
acético (glacial, 0,015 ml) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) bajo
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se permitió que la
disolución resultante se agitase a temperatura ambiente durante la
noche. El producto bruto se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice
(MeOH-CH_{2}Cl_{2}, 8:92 v/v que contenía 1%
NH_{4}OH). Después de llegar a la sequedad, se obtuvieron 51 mg
del producto del título.
RMN (CDCl_{3}) de picos representativos: 2,19
(d, J = 6,31 Hz, 2H), 0,97 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,19 (m, 2H); EM
(M+1) = 376,1.
Procedimiento
A
Se añadieron lentamente acetaldehído (0,21 ml,
3,73 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (989 mg, 4,67 mmol) a
una suspensión de
2-(4-fluorofenil)-5-(piperidin-4-il)-3-(4-piridil)-pirrol
(ejemplo de referencia, 1.000 mg, 3,11 mmol; denominado a partir de
ahora como compuesto A) y ácido acético (0,18 ml, 3,11 mmol) en
1,2-dicloroetano anhidro (50 ml) bajo atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente. Se permitió que la mezcla
resultante se agitase durante 2 horas. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice
(MeOH-CH_{2}Cl_{2}, 8:92 v/v que contenía 1%
NH_{4}OH). Después de secar, se obtuvieron 930 mg de
2-(4-fluorofenil)-5-(N-etilpiperidin-4-il)-3-(4-piridil)pirrol
(compuesto B) como la base libre.
RMN (CD_{3}OD) \delta 8,25 (d, J = 6,23 Hz,
2H), 7,34 (m, 2H), 7,25 (d, J = 6,27 Hz, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,19
(s, 1H), 3,07 (d, J = 11,94 Hz, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,48 (qt, J =
7,33 Hz, 2H), 2,11 (t, J = 9,95 Hz, 2H), 2,02 (d, J = 11,21 Hz,
2H), 1,79 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,24 Hz, 3H); EM (ESI) =350,3.
Procedimiento
B
El compuesto A (1,0 g) en 25 ml de cloruro de
metileno y 10 ml de NaOH 2,5 N se enfrió a 0ºC y se trató gota a
gota con 0,25 ml de cloruro de acetilo. Después de 2 horas, se
permitió que la disolución se calentase hasta temperatura ambiente
y se mantuvo la agitación durante la noche. La disolución se trató
con agua destilada y se extrajo con cloruro de metileno. Se separó
la capa de cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar 1,33 g del
producto de reacción de amida bruto, que se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (sílice, cloruro de metileno:metanol:25%
NH_{4}OH 90:9:1) para proporcionar 0,7 g de
2-(4-fluorofenil)-5-(N-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-piridil)pirrol.
Esta amida se disolvió en 15 ml de tetrahidrofurano y se trató con
3 ml de hidruro de aluminio y litio 1 M (LAH) en THF bajo atmósfera
de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de la compleción de la
adición del LAH, la disolución se sometió a reflujo durante dos
horas, se enfrió a 0ºC, se inactivó con agua (0,19 ml) y con NaOH
2,5 N (0,19 ml) y se filtró. El filtrado se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró, se evaporó y se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en columna tal como se mostró anteriormente para
proporcionar el compuesto B (0,65 g).
El compuesto B (349 mg) se puso en suspensión en
10 ml de metano) y se trato con 2 ml de HCl 1 M en metanol. Después
de agitar la disolución resultante de color amarillo bajo atmósfera
de nitrógeno durante 10 minutos, se evaporó el disolvente y el
producto se mantuvo a vacío durante la noche para proporcionar 420
mg de la sal de diclorhidrato del compuesto B.
Se prepararon los siguientes compuestos de
acuerdo con el procedimiento general descrito en los ejemplos 54 y
55:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se pone en suspensión el ácido carboxílico
apropiado en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a temperatura ambiente y se
añaden hidroxibenzotriazol hidratado, trietilamina y el compuesto
del ejemplo de referencia. A continuación, también se añade
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC). La mezcla se agita durante la noche y se añaden salmuera y
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separa, se seca y se
concentra. La purificación mediante cromatografía Flash 40 usando
cloruro de metileno/metanol 9:1 como eluyente produjo la amida
deseada.
La amida se disuelve en tetrahidrofurano y se
añade un reactivo de borano tal como BH_{3} CH_{3}SCH_{3} o
BH_{3}-THF. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante entre 6-16 horas. La reacción se
detiene con metanol y la mezcla se concentra hasta sequedad. El
residuo se disuelve en tetrahidrofurano y se añade
N,N-dimetiletanolamina. La mezcla de reacción se
calienta a reflujo durante 3 horas, se enfría y se evapora hasta
sequedad. El residuo se purifica mediante CCF preparativa usando
como eluyente cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH 90:9:1 para
proporcionar la amina correspondiente.
A una suspensión agitada de la amida en
tetrahidrofurano se añade gota a gota una cantidad equivalente de
hidruro de aluminio y litio (LAH) en tetrahidrofurano (1 M). Después
de calentar a reflujo durante 1 hora, la reacción se detiene con
unas pocas gotas de disolución saturada de sulfato de sodio (o
mediante la adición sucesiva de acetato de etilo y de gotas de
disolución del NaOH al 15% y el filtrado del precipitado resultante)
y a continuación se elimina el disolvente a vacío. La purificación
mediante cromatografía sobre gel de sílice proporcionó los
productos
amino.
amino.
Se prepararon los siguientes compuestos de
acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
A una suspensión de N-etil
piperidina del ejemplo 55 (700 mg, 2,0 mmol) en diclorometano
anhidro (50 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC, se añadió
lentamente ácido 3-cloroperoxibenzóico (666 mg, 2,2
mmol). Se permitió que la disolución resultante se agitase durante
2 horas a 0ºC y durante 0,5 horas a temperatura ambiente. A la
disolución transparente resultante se añadió carbonato de potasio
(415 mg, 3,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 0,75
horas. El precipitado de color blanco se separó mediante
filtración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice
(MeOH-CH_{2}Cl_{2}, 10:90 v/v que contenía 1%
NH_{4}OH). Después de llegar a la sequedad, se obtuvieron 505 mg
de N-óxido de
2-(4-fluoro-fenil)-5-(N-etilpiperidin-4-il)-3-(4-piridil)pirrol
con un rendimiento del 69%. RMN (CD_{3}OD) \delta 8,26 (d, J =
6,27 Hz, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,26 (d, J = 6,13 Hz, 2H), 7,11 (m,
2H), 6,28 (s, 1H), 3,35 (m, 6H), 2,85 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,00
(m, 2H), 1,39 (t, J = 7,10 Hz, 3H); EM (ESI) = 366,3.
Claims (18)
1. Uso, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la prevención de infecciones causadas por
protozoos, de un compuesto de fórmula I
o de una sal fisiológicamente
aceptable del
mismo,
en la
que
- n es
- 0 ó 1;
- m es
- 0, 1 ó 2;
- p es
- 1, 2 ó 3;
- R es
- halógeno;
- R^{1} es
- (1) \hskip0,5cm hidrógeno o
- \quad
- (2) \hskip0,5cm alquilo C_{1-6};
- R^{2} es
- (1) \hskip0,5cm alquilo C_{2-12};
- (2)
- cicloalquilo C_{3-6} o cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{1-3} en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre R^{a} y alquilo C_{1-3};
- \quad
- (3) \hskip0,5cm arilo-alquilo C_{1-3} en el que dicho arilo está sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados entre R^{b};
- (4)
- heteroarilo-alquilo C_{1-3} en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados entre R^{b};
- R^{3} es
- (1) \hskip0,5cm O o
- \quad
- (2) \hskip0,5cm CH_{3};
- R^{a} es
- (1) \hskip0,5cm halógeno,
- \quad
- (2) \hskip0,5cm N_{3},
- \quad
- (3) \hskip0,5cm CN,
- \quad
- (4) \hskip0,5cm NO_{2}, o
- \quad
- (5) \hskip0,5cm P(O)(OR^{c})_{2};
- R^{b} es
- (1) \hskip0,5cm un grupo seleccionado entre R^{a},
- (2)
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con entre 1 y 6 grupos seleccionados entre R^{a}Ç, OR^{c}, OCOR^{c}, NR^{c}R^{c}, NHCOR^{c}, NHSO_{2}R^{c},
- (3)
- arilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados entre R^{a}, OR^{c}, OCOR^{c}, NR^{c}R^{c}c, NHCOR^{c}, NHSO_{2}R^{c},
- (4)
- heteroarilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados entre R^{a}, OR^{c}, OCORC, NR^{c}R^{c}c NHCOR^{c}, NHSO_{2}R^{c},
- \quad
- (5) \hskip0,5cm C(O)OR^{c},
- \quad
- (6) \hskip0,5cm C(O)R^{c},
- \quad
- (7) \hskip0,5cm S(O)_{m}R^{c},
- \quad
- (8) \hskip0,5cm OR^{c},
- \quad
- (9) \hskip0,5cm OC(O)NR^{c}R^{c},
- \quad
- (10) \hskip0,32cm OC(O)OR^{c},
- \quad
- (11) \hskip0,32cm OC(O)R^{c},
- \quad
- (12) \hskip0,32cm OSO_{2}R^{c},
- \quad
- (13) \hskip0,32cm NR^{c}R^{c},
- \quad
- (14) \hskip0,32cm NR^{d}SO_{2}R^{c},
- \quad
- (15) \hskip0,32cm NR^{d}C(O)OR^{c},
- \quad
- (16) \hskip0,32cm NR^{d}C(O)R^{c},
- \quad
- (17) \hskip0,32cm NR^{d}C(O)NR^{c}R^{c},
- R^{c} es
- (1) \hskip0,5cm hidrógeno,
- \quad
- (2) \hskip0,5cm alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 grupos seleccionados entre halógeno,
- \quad
- (3) \hskip0,5cm alquenilo C_{2-12},
- \quad
- (4) \hskip0,5cm alquinilo C_{2-12},
- \quad
- (5) \hskip0,5cm cicloalquilo C_{3-7}-(alquilo C_{1-6})_{n},
- \quad
- (6) \hskip0,5cm arilo(alquilo C_{1-6})_{n} opcionalmente sustituido con NO_{2}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o halógeno.
- \quad
- (7) \hskip0,5cm heteroarilo (alquilo C_{1-6})_{n}, o
dos grupos R^{c} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de entre 3
y 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional
seleccionado entre O, S y
N-R^{d};
- R^{d} es
- (1) \hskip0,5cm hidrógeno o
- \quad
- (2) \hskip0,5cm alquilo C_{1-6}.
2. Uso, según la reivindicación 1, en el que el
compuesto es el compuesto de fórmula Ia:
en la que R^{2} es alquilo
C_{2-12}, cicloalquilo C_{3-6} o
cicloalquilo C_{3-6}-alquilo
C_{1-3} en el que dicho cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre
R^{a} y alquilo C_{1-3},
arilo-alquilo C_{1-3}, en el que
dicho arilo está sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados
entre R^{b}, heteroarilo-alquilo
C_{1-3}, en el que dicho heteroarilo está
opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados entre
R^{b} y n, R^{a} y R^{b} son tal como se definen en la
reivindicación
1.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que
R^{2} es alquilo C_{2-6}.
4. Uso según la reivindicación 2, en el que
R^{2} se selecciona entre etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, 2-pentilo,
3,3-dimetilbutilo, 2-hexilo,
4-metil-2-pentilo,
2-etilbutilo, 2-metilbutilo y
2-metilpentilo.
5. Uso según la reivindicación 2, en el que
R^{2} es cicloalquilo C_{3-6} o cicloalquilo
C_{3-6}-alquilo
C_{1-3}, en el que dicho cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre
alquilo C_{1-3}.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que
R^{2} se selecciona entre ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
ciclobutilmetilo, ciclopentilo, 2-metilciclopentilo
y ciclohexilo.
7. Uso según la reivindicación 2, en el que
R^{2} es bencilo sustituido, en el que los sustituyentes son uno
o dos grupos seleccionados entre halógeno, OR^{c},
OC(O)R^{c}, OC(O)NR^{c}R^{c},
OC(O)OR^{c}, alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido con OR^{c}, NR^{c}R^{c} y ciano y
R^{c} es tal como se definió en la reivindicación 1.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que
R^{2} se selecciona entre 2-hidroxibencilo,
3-hidroxibencilo, 4-hidroxibencilo,
4-metoxibencilo,
2-cloro-4-hidroxibencilo,
2,4-dihidroxibencilo,
4-(N-fenilcarbamoiloxi)bencilo,
4-hidroxi-2-metoxibencilo,
4-acetoxibencilo, 4-(propanoiloxi)bencilo,
4-(2-hidroxietil)bencilo,
4-(3-(N,N-dimetilamino)propil)bencilo,
3-etoxi-4-metoxibencilo,
3-etoxi-4-hidroxibencilo,
2-metilbencilo, 2-cianobencilo,
2-trifluorometilbencilo,
4-trifluorometilbencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
2-difluorometoxibencilo,
3-bromo-4-fluorobencilo,
4-metilbencilo, 4-nitrobencilo,
4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo,
3,4-diclorobencilo y
3,4-difluorobencilo.
9. Uso según la reivindicación 2, en el que
R^{2} es heteroarilo-metilo, en el que dicho
heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
seleccionados entre S(O)_{m}R^{c}, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi y
halógeno.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que
dicho heteroarilo opcionalmente sustituido se selecciona entre
5-(metiltio)-2-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 4-quinolinilo,
2-quinolinilo,
6-metil-2-piridilo,
2-metil-4-tiazolilo,
5-t-butil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
2-pirimidinilo, 2-tiazolilo,
5-metil-2-tienilo,
2-imidazolilo,
1-metil-2-pirrolilo,
2-furilo,
4-metil-5-imidazolilo,
3-tienilo,
5-metil-2-furilo,
5-(hidroximetil)-2-furilo,
3-metil-2-tienilo,
3-metil-2-pirrolilo,
2-tiazolilo,
5-etil-2-tiazolilo,
2-metil-3-piridilo y
4-imidazolilo.
11. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en el que el medicamento es
para el tratamiento o para la prevención de la coccidiosis en aves
de corral.
12. Una composición para el tratamiento o para la
prevención de la coccidiosis en aves de corral, que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el
forraje para aves de corral.
13. Una composición según la reivindicación 12,
que además comprende un segundo agente anticoccidial.
14. Una composición según la reivindicación 13,
en la que dicho segundo agente anticoccidial se selecciona entre
amprolio, etopabato, clopidol, meticlorpindol, decoquinato,
dinitolmida, halofuginona, lasalocid, maduramicina, monensina,
narasina, nicarbacina, clortetraciclina, oxitetraciclina,
robenidina, salinomicina, semduramicina y diclazuril.
15. Una composición según la reivindicación 13,
en la que dicho segundo agente anticoccidial se selecciona entre el
grupo constituido por amprolio, etopabato, lasalocid, monensina,
salinomicina y diclazuril.
16. Un compuesto de fórmula IA según la
reivindicación 2, en el que R^{2} se selecciona entre:
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
2-pentilo, 3,3-dimetilbutilo,
2-hexilo,
4-metil-2-pentilo,
2-etilbutilo, 2-metilbutilo,
2-metilpentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
ciclobutilmetilo, ciclopentilo,
2-metilciclopentilo, ciclohexilo,
2-hidroxibencilo, 3-hidroxibencilo,
4-hidroxibencilo, 4-metoxibencilo,
2-cloro-4-hidroxibencilo,
2,4-dihidroxibencilo,
4-(N-fenilcarbamoiloxi)bencilo,
4-hidroxi-2-metoxibencilo,
4-acetoxibencilo, 4-(propanoiloxi)bencilo,
4-(2-hidroxietil)bencilo,
4-(3-(N,N-dimetilamino)propil)bencilo,
3-etoxi-4-metoxibencilo,
3-etoxi-4-hidroxibencilo,
2-metilbencilo, 2-cianobencilo,
2-trifluorometilbencilo,
4-trifluorometilbencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
2-difluorometoxibencilo,
3-bromo-4-fluorobencilo,
4-metilbencilo, 4-nitrobencilo,
4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo,
3,4-diclorobencilo,
3,4-difluorobencilo y
heteroaril-metilo, en el que dicho heteroarilo se
selecciona entre:
5-(metiltio)-2-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 4-quinolinilo,
2-quinolinilo,
6-metil-2-piridilo,
2-metil-4-tiazolilo,
5-t-butil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
2-pirimidinilo, 2-tiazolilo,
5-metil-2-tienilo,
2-imidazolilo,
1-metil-2-pirrolilo,
2-furilo,
4-metil-5-imidazolilo,
3-tienilo,
5-metil-2-furilo,
5-(hidroximetil)-2-furilo,
3-metil-2-tienilo,
3-metil-2-pirrolilo,
2-tiazolilo,
5-etil-2-tiazolilo,
2-metil-3-piridilo y
4-imidazolilo.
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
17. Un compuesto según la reivindicación 16 en
el que R^{2} es etilo.
18. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la reivindicación 16 o de la reivindicación 17 y un
vehículo inerte.
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