ES2251246T3 - (-)-pseudoefedrina como farmaco simpatomimetico. - Google Patents
(-)-pseudoefedrina como farmaco simpatomimetico.Info
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Abstract
Uso de una cantidad farmacéuticamente efectiva de (-)-pseudoefedrina, en el que dicha (-)-pseudoefedrina está sustancialmente exenta de (+)-pseudoefedrina para la preparación de una composición farmacéutica para aliviar la congestión nasal y bronquial.
Description
(-)-Pseudoefedrina como fármaco
simpatomimético.
La presente solicitud proporciona el uso de
composiciones farmacéuticas que comprenden
(-)-pseudoefedrina como descongestionante,
broncodilatador y similares. Las presentes composiciones de
(-)-pseudoefedrina están sustancialmente exentas de
(+)-pseudoefedrina. Según la presente invención, a
dosis similares, (-)-pseudoefedrina se une mejor a
receptores adrenérgicos \alpha_{1}- y \alpha_{2} que
(+)-pseudoefedrina y tiene aun menos efectos
adversos sobre la presión sanguínea y menos interacciones con
fármacos.
Los fármacos simpatomiméticos están relacionados
estructuralmente y farmacológicamente con anfetamina. Generalmente
actúan uniéndose o activando a receptores adrenérgicos \alpha- y
\beta-, dando como resultado constricción vascular, flujo
sanguíneo reducido y/o secreción reducida de fluidos en los tejidos
circundantes. La unión a receptores de este tipo generalmente
disminuye el hinchamiento de las membranas nasales y la cantidad de
mucosidad segregada a las fosas nasales. Los fármacos
simpatomiméticos se usan por tanto para tratar congestión nasal,
alergias y resfriados. Además, se usan como supresores de apetito y
agentes midriáticos.
En estos momentos, algunos fármacos se venden
como mezclas racémicas. Alternativamente, se vende el estereoisómero
más fácilmente aislado, aun cuando otro estereoisómero pueda tener
mayor actividad o menos efectos laterales porque aquel
estereoisómero interaccione más selectivamente con los receptores
implicados en la acción simpatomimética. El aislamiento y el uso de
un estereoisómero más selectivo pueden por lo tanto reducir no sólo
la dosificación requerida, sino muchos efectos laterales no
deseados.
Muchos compuestos orgánicos existen en formas
óptimamente activas. Esto quiere dar a entender que tienen capacidad
de rotar el plano de polarización de la luz. Un compuesto
óptimamente activo se describe frecuentemente como un compuesto de
quiral. Un compuesto de quiral de este tipo tiene al menos un
carbono asimétrico que puede existir en dos configuraciones
diferentes, imágenes especulares. Los compuestos que tienen la misma
composición pero que son imágenes especulares uno del otro se
denominan enantiómeros. Los prefijos d y l, o (+) y
(-), identifican la dirección en la que un enantiómero hace rotar la
luz. El estereoisómero o enantiómero d o (+), es
dextrorrotatorio. Por el contrario, el enantiómero l o (-),
es levorrotatorio. Una mezcla de enantiómeros (+) y (-) se denomina
mezcla racémica.
Existe un sistema de clasificación alternativo
para estereoisómeros en el que se usan los prefijos (S) y (R). Este
sistema de clasificación se basa en la estructura del compuesto más
bien que en la actividad óptica del compuesto.
Es conocido que
(+)-pseudoefedrina es una amina simpatomimética que
se une a receptores \alpha-adrenérgicos. Se vende
bajo el nombre registrado SUDAFED®. Sin embargo,
(+)-pseudoefedrina tiene efectos laterales
indeseables, que incluyen estímulo del sistema nervioso central,
mareo, nerviosismo, ansiedad, paranoia, arritmia cardíaca,
fibrilaciones atriales y contracciones ventriculares prematuras. 95
AMERICAN HOSPITAL FORMULATORY SERVICE 847-48. Más
aun, la (+)-pseudoefedrina puede ser convertida
fácilmente en el fármaco controlado,
(S)-metanfetamina, convirtiendo simplemente el
hidroxilo de la (+)-pseudoefedrina en un
hidrógeno.
Por lo tanto, existe necesidad de una composición
que tenga las actividades descongestionantes beneficiosas de
(+)-pseudoefedrina, sin sus efectos laterales
adversos, y sin su problema de conversión en
(S)-metanfetamina.
La presente invención se dirige a una composición
farmacéutica que contiene (-)-pseudoefedrina y un
soporte farmacéuticamente aceptable, en la que la composición
farmacéutica está sustancialmente exenta de
(+)-pseudoefedrina. Sorprendentemente, las presentes
composiciones de (-)-pseudoefedrina se unen a
receptores \alpha-adrenérgicos con mayor afinidad
que las composiciones de (+)-pseudoefedrina al
tiempo que producen menos efectos adversos sobre la presión
sanguínea. Más aun, la (-)-pseudoefedrina tiene
actividad descongestionante que es similar a la de varios
descongestionantes conocidos. La presente composición farmacéutica
tiene (-)-pseudoefedrina en una dosificación
terapéutica adecuada para tratar la congestión nasal o bronquial,
contrarrestar los afectos fisiológicos de la histamina, dilatar la
pupila, suprimir el apetito, tratar el trastorno de hiperactividad
con déficit de atención y tratar otras dolencias que se tratan
típicamente con fármacos simpatomiméticos. Tras la administración a
un mamífero en una cantidad terapéuticamente efectiva, las presentes
composiciones pueden tener efectos laterales reducidos con relación
a la administración de (+)-pseudoefedrina, por
ejemplo, interacciones con fármacos tales como antihistaminas. Más
aun, la (-)-pseudoefedrina reduce el problema de la
conversión de (+)-pseudoefedrina en
(S)-metanfetamina, porque la reducción del hidroxilo
en (-)-pseudoefedrina da como resultado
(R)-metanfetamina con sustancialmente menos
psicoactividad que (S)-metanfetamina.
La presente invención se dirige al uso de una
cantidad farmacéuticamente efectiva de
(-)-pseudoefedrina, en la que dicha
(-)-pseudoefedrina está sustancialmente exenta de
(+)-pseudoefedrina, para la preparación de una
composición farmacéutica para aliviar la congestión nasal y
bronquial.
Este uso tiene menos efectos laterales que un uso
que incluye administración de una mezcla racémica de pseudoefedrina
o una composición de (+)-pseudoefedrina. En esta
realización una cantidad terapéuticamente efectiva de
(-)-pseudoefedrina es una dosificación adecuada para
tratar la congestión nasal y/o bronquial.
La presente invención también se dirige al uso de
una composición farmacéutica para antagonizar los efectos
fisiológicos de la histamina que incluye el uso de una cantidad
terapéuticamente efectiva de (-)-pseudoefedrina para
un mamífero, en el que la (-)-pseudoefedrina de este
tipo está sustancialmente exenta de
(+)-pseudoefedrina. Según la presente invención la
(-)-pseudoefedrina es, sorprendentemente, un
antagonista fisiológico de histamina. Este uso tiene menos efectos
laterales que un uso que incluye la administración de una
composición que incluye (+)-pseudoefedrina. También
se piensa que este uso tiene menos efectos laterales que la
administración de una mezcla racémica de (+)- y
(-)-pseudoefedrina. En esta realización, una cantidad terapéuticamente efectiva de (-)-pseudoefedrina es una dosificación adecuada para aliviar los efectos fisiológicos de la histamina, por ejemplo, congestión nasal, inflamación, y otras respuestas alérgicas.
(-)-pseudoefedrina. En esta realización, una cantidad terapéuticamente efectiva de (-)-pseudoefedrina es una dosificación adecuada para aliviar los efectos fisiológicos de la histamina, por ejemplo, congestión nasal, inflamación, y otras respuestas alérgicas.
La presente invención también se dirige al uso de
una composición farmacéutica para tratar dolencias que se tratan
típicamente con fármacos simpatomiméticos, que incluye usar una
cantidad terapéuticamente efectiva de
(-)-pseudoefedrina para un mamífero, en la que dicha
(-)-pseudoefedrina está sustancialmente exenta de
(+)-pseudoefedrina. Este uso puede tener menos
efectos laterales que un uso que incluye administración de una
composición (+)-pseudoefedrina sola. También se
piensa que tiene menos efectos laterales que la administración de
una mezcla racémica de (+)- y (-)-pseudoefedrina. En
esta realización, una cantidad terapéuticamente efectiva de
(-)-pseudoefedrina es una dosificación adecuada para
tratar la dolencia que se trata típicamente con un fármaco
simpatomimético.
La Figura 1 proporciona un gráfico del porcentaje
de prazocin que permanece unido a los receptores \alpha_{1}
según se añaden cantidades crecientes de
(-)-pseudoefedrina (\bullet). El desplazamiento de
prazocin indica que un compuesto se ha unido a receptores
\alpha_{1}. La IC_{50} proporciona una medida de la cantidad
de fármaco requerida para un desplazamiento del 50% de prazocin. En
este ejemplo, la IC_{50} para (-)-pseudoefedrina
es 33 \muM.
La Figura 2 proporciona un gráfico del porcentaje
de prazocin que permanece unido a receptores \alpha_{1} según se
añaden cantidades crecientes de (+)-pseudoefedrina
(\bullet). En este ejemplo, la IC_{50} para
(+)-pseudoefedrina es 349 \muM. Estos resultados,
combinados con los de la Figura 1, muestran que la
(-)-pseudoefedrina se une a receptores
\alpha_{1} con una afinidad mayor que la
(+)-pseudoefedrina.
La Figura 3 proporciona un gráfico del porcentaje
de yodoclonidina que permanece unida a receptores \alpha_{2}
según se añaden cantidades crecientes de
(-)-pseudoefedrina (\bullet). El desplazamiento de
yodoclonidina indica que un compuesto se ha unido a receptores
\alpha_{2}. La IC_{50} proporciona una medida de la cantidad
de fármaco requerida para un desplazamiento del 50% de
yodoclonidina. En este ejemplo, la IC_{50} para
(-)-pseudoefedrina es 6,4 \muM.
La Figura 4 proporciona un gráfico del porcentaje
de yodoclonidina que permanece unida a receptores \alpha_{2}
según se añaden cantidades crecientes de
(+)-pseudoefedrina (\bullet). En este ejemplo, la
IC_{50} para (+)-pseudoefedrina es 17 \muM.
Estos resultados, combinados con los de la Figura 3, muestran que la
(-)-pseudoefedrina se une a receptores
\alpha_{2} con una afinidad mayor que la
(+)-pseudoefedrina.
La Figura 5 proporciona un gráfico del porcentaje
de yodocianopindolol (ICYP) que permanece unido a receptores
\beta_{2} según se añaden cantidades crecientes de
(-)-pseudoefedrina (\bullet). El desplazamiento de
ICYP indica que un compuesto se ha unido a receptores \beta_{2}.
La IC_{50} proporciona una medida de actividad de la unión de
receptores \beta_{2} al fármaco. En este ejemplo, la IC_{50}
para (-)-pseudoefedrina es 213 \muM.
La Figura 6 proporciona un gráfico del porcentaje
de yodocianopindolol (ICYP) que permanece unido a los receptores
\beta_{2} según se añaden cantidades crecientes de
(+)-pseudoefedrina (\bullet). El desplazamiento de
ICYP indica que un compuesto se ha unido a receptores \beta_{2}.
En este ejemplo, la IC_{50} para
(+)-pseudoefedrina es 511 \muM. Estos resultados,
en combinación con los de la Figura 5, muestran que la
(-)-pseudoefedrina se une a receptores \beta_{2}
con una afinidad ligeramente mayor que la
(+)-pseudoefedrina.
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas de (-)-pseudoefedrina que están
sustancialmente exentas de (+)-pseudoefedrina. La
presente invención también proporciona el uso de tales composiciones
de (-)-pseudoefedrina para tratar resfriados, tratar
congestión nasal, tratar alergias, tratar inflamaciones relacionadas
con histaminas, tratar obesidad, dilatar la pupila y tratar otras
dolencias que se tratan típicamente con fármacos simpatomiméticos.
Según la presente invención, las estructuras de
(+)-pseudoefedrina y
(-)-pseudoefedrina son:
La (+)-pseudoefedrina es conocida
como descongestionante, pero puede ser convertida fácilmente en el
fármaco psicoactivo (S)-metanfetamina por reducción
del grupo hidroxilo a hidrógeno. La reducción del hidroxilo en la
(-)-pseudoefedrina da un compuesto con sólo un
décimo de la psicoactividad de (S)-metanfetamina.
Por lo tanto, las presentes composiciones y métodos evitan este
problema.
La expresión "sustancialmente exenta de
(+)-pseudoefedrina" quiere dar a entender que la
composición contiene al menos 90% de
(-)-pseudoefedrina y 10% o menos de
(+)-pseudoefedrina. En una realización más preferida
"sustancialmente exenta de (+)-pseudoefedrina"
quiere dar a entender que la composición contiene al menos 95% de
(-)-pseudoefedrina y 5% o menos de
(+)-pseudoefedrina. Todavía más preferida es una
realización en la que la composición farmacéutica contiene 99% o más
de (-)-pseudoefedrina y 1% o menos de
(+)-pseudoefedrina.
Según la presente invención, las composiciones de
(-)-pseudoefedrina que están sustancialmente exentas
de (+)-pseudoefedrina también están sustancialmente
exentas de los efectos laterales adversos relacionados con la
administración de (+)-pseudoefedrina. Efectos
laterales adversos de este tipo incluyen, pero no se limitan,
interacciones con otros fármacos tales como antihistaminas. Más aun,
cuando se suministran cantidades similares de (+) y
(-)-pseudoefedrina, la
(-)-pseudoefedrina produce menos efectos laterales
cardiovasculares. En particular, la
(-)-pseudoefedrina no afecta adversamente a la
presión sanguínea a las dosis de (+)-pseudoefedrina
que se administran normalmente, mientras que la
(+)-pseudoefedrina puede aumentar adversamente la
presión sanguínea. Como resultado, las presentes composiciones de
(-)-pseudoefedrina producen efectos laterales
reducidos con relación al estereoisómero (+)-de
pseudoefedrina. Se piensa también que las presentes composiciones de
(-)-pseudoefedrina tienen menos efectos laterales
con relación a una mezcla racémica de (+) y
(-)-pseudoefedrina.
Se puede preparar la
(-)-pseudoefedrina de esta invención por
procedimientos conocidos. Métodos para separar los estereiosómeros
de una mezcla racémica son bien conocidos para un profesional
experto.
La presente invención también proporciona sales
farmacéuticamente aceptables de (-)-pseudoefedrina.
Por ejemplo, la (-)-pseudoefedrina se puede
proporcionar como hidrocloruro, bitartrato, tanato, sulfato,
estearato, citrato u otra sal farmacéuticamente aceptable. Métodos
de fabricación de sales farmacéuticas de
(-)-pseudoefedrina de este tipo están disponibles
fácilmente para una persona de habilidad ordinaria en la
técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contienen (-)-pseudoefedrina con un
soporte farmacéuticamente aceptable. Según se usa aquí, "soporte
farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de
disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes
isotónicos y de diferimiento de la absorción, edulcorantes y
similares. Los soportes farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar a partir de una amplia gama de materiales que incluyen,
pero no se limitan, diluyentes, ligantes y adhesivos, lubricantes,
desintegrantes, agentes colorantes, agentes esponjantes, agentes
saborizantes, agentes edulcorantes y materiales varios tales como
tampones y adsorbentes que se pueden necesitar para preparar una
composición terapéutica en particular. El uso de medios y agentes de
este tipo para las sustancias farmacéuticamente activas es bien
conocido en la técnica. Excepto que algún medio o agente
convencional sea incompatible con el ingrediente activo, su uso en
las composiciones terapéuticas está contemplado.
Según la presente invención, la
(-)-pseudoefedrina no interacciona con otros
fármacos, por ejemplo, con antihistaminas. Esto es una ventaja que
las presentes composiciones y métodos de usar
(-)-pseudoefedrina tienen sobre las composiciones y
métodos de usar (+)-pseudoefedrina: la
(-)-pseudoefedrina no interacciona con
antihistaminas H_{1} tales como tripolidina, mientras que la
(+)-pseudoefedrina sí interacciona con
antihistaminas H_{1}. Debido a la ausencia de dicha interacción
con fármacos, se pueden incorporar ingredientes activos
suplementarios, tales como antihistaminas y descongestionantes
adicionales, a las presentes composiciones de
(-)-pseudoefedrina. La cantidad de antihistamina o
descongestionante añadidos, presentes en la composición
farmacéutica, dependerá del fármaco particular usado. Antihistaminas
típicas incluyen: difenhidramina; clorfeniramina; astemizol;
terfenadina; carboxilato de terfenadina; bromfeniramina;
triprolidina; acrivastina; y loratadina.
La presente invención contempla adicionalmente el
uso de una cantidad farmacéuticamente efectiva de
(-)-pseudoefedrina, en la que dicha
(-)-pseudoefedrina está sustancialmente exenta de
(+)-pseudoefedrina para la preparación de una
composición farmacéutica para aliviar la congestión nasal y/o
bronquial.
El uso de (-)-pseudoefedrina
evita muchos de los efectos laterales relacionados con la
(+)-pseudoefedrina que incluyen interacciones con
fármacos.
Según la presente invención, la
(-)-pseudoefedrina es, sorprendentemente, efectiva
como antagonista fisiológico de histamina. Esto significa que la
(-)-pseudoefedrina contrarresta los efectos
fisiológicos de la histamina. La histamina puede producir congestión
nasal, congestión bronquial, inflamación y similares. La presente
invención contempla que la (-)-pseudoefedrina
contrarreste todas estas respuestas fisiológicas relacionadas con la
histamina. Más aun, según la presente invención la
(-)-pseudoefedrina se puede combinar con
antihistaminas, por ejemplo, antihistaminas que se unen a receptores
de antihistamina H_{1}.
La presente invención también contempla el uso de
una cantidad farmacéuticamente efectiva de
(-)-pseudoefedrina, en la que dicha
(-)-pseudoefedrina está sustancialmente exenta de
(+)-pseudoefedrina para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar la inflamación y/o la
congestión de los senos nasales. Las composiciones farmacéuticas de
(-)-pseudoefedrina usadas en este método están
sustancialmente exentas de (+)-pseudoefedrina e
inducen menos efectos laterales que la administración de una
composición que contiene (+)-pseudoefedrina.
La presente invención también contempla el uso de
una cantidad farmacéuticamente efectiva de
(-)-pseudoefedrina, en la que dicha
(-)-pseudoefedrina está sustancialmente exenta de
(+)-pseudoefedrina para la preparación de una
composición farmacéutica tópica para dilatar la pupila.
Según la presente invención, una cantidad
terapéuticamente efectiva de (-)-pseudoefedrina es
una cantidad suficiente para aliviar los síntomas de una dolencia
que se puede tratar con un fármaco simpatomimético. En una
realización, una cantidad suficiente para reducir los síntomas de
una dolencia que se puede tratar con un fármaco simpatomimético es
una cantidad suficiente para unirse o activar un receptor
adrenérgico, por ejemplo, un receptor \alpha- o
\beta-adrenérgico. Cuando la dolencia es la
congestión nasal la cantidad terapéuticamente efectiva es la
cantidad que se necesita para reducir la congestión nasal. Cuando la
dolencia es la congestión bronquial, la cantidad terapéuticamente
efectiva es la cantidad que se necesita para reducir la congestión
bronquial o proporcionar broncodilatación. Cuando la dolencia es
inflamación y/o reacción alérgica, la cantidad terapéuticamente
efectiva es la cantidad que se necesita para contrarrestar los
efectos fisiológicos de la histamina. Cuando se desea la dilatación
de la pupila ocular, tal cantidad terapéuticamente efectiva de
(-)-pseudoefedrina es una cantidad de
(-)-pseudoefedrina suficiente para dilatar la
pupila. Preferiblemente, dicha cantidad farmacéuticamente efectiva
también produce menos efectos laterales que los observados tras la
administración de (+)-pseudoefedrina, o una mezcla
racémica de (+)- y (-)-pseudoefedrina. El técnico
hábil puede determinar fácilmente las cantidades terapéuticamente
efectivas necesarias para tratar estas dolencias, particularmente a
la luz de las enseñanzas que se proporcionan aquí.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contienen (-)-pseudoefedrina en una
cantidad terapéuticamente efectiva que es suficiente para
proporcionar descongestión, broncodilatación, tratar la inflamación,
producir una respuesta midriática o proporcionar supresión de
apetito, al tiempo que tienen menos efectos laterales de los que
tendrían dosis similares de (+)-pseudoefedrina o de
la mezcla racémica de (+)- y (-)-pseudoefedrina.
Dicha cantidad terapéuticamente efectiva sería aproximadamente de
0,1 microgramos (\mug) a aproximadamente 50 miligramos (mg) por kg
de peso corporal por día y preferiblemente de aproximadamente 1,0
\mug a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día. Más
preferiblemente la dosificación puede oscilar desde aproximadamente
10 \mug a aproximadamente 5 mg por kg de peso corporal por día.
Las dosificaciones se pueden determinar fácilmente por uno de los
expertos ordinarios en la técnica y se pueden formular fácilmente en
las composiciones farmacéuticas objeto.
La (-)-pseudoefedrina objeto se
puede administrar por cualquier ruta conveniente. Por ejemplo, la
(-)-pseudoefedrina puede ser inhalada, ingerida,
aplicada tópicamente o inyectada parenteralmente. La
(-)-pseudoefedrina objeto se puede incorporar en una
crema, solución o suspensión para administración tópica. La
(-)-pseudoefedrina es preferiblemente inhalada o
administrada oralmente o tópicamente. Un técnico experto puede
determinar fácilmente la ruta para un uso específico. Los siguientes
ejemplos ilustrarán adicionalmente la invención.
Muchos procesos fisiológicos están intermediados
por la unión de compuestos químicos a receptores \alpha_{1},
\alpha_{2} y \beta_{2}. Por ejemplo, muchos compuestos que
reducen la congestión nasal se unen a receptores \alpha_{1} y
\alpha_{2} y algunos reducen la congestión bronquial uniéndose a
receptores \beta_{2}. Por consiguiente, un compuesto que se une
a receptores \alpha_{1} o \alpha_{2} y/o \beta_{2} puede
ser un efectivo descongestionante nasal o bronquial.
Más específicamente, los receptores adrenérgicos
\alpha_{2}, concentrados sobre arteriolas precapilares en la
mucosa nasal, inducen vasoconstricción arteriolar cuando se activan
por un compuesto simpatomimético. La vasoconstricción de este tipo
disminuye el flujo sanguíneo a través de estos vasos y reduce el
exceso de fluido extracelular asociado con la congestión nasal y una
nariz que moquea. Por otra parte, los receptores adrenérgicos
\alpha_{1} se concentran sobre las vénulas postcapilares en la
mucosa nasal. La unión a los receptores \alpha_{1} induce
venoconstricción, que también reduce la congestión nasal.
Los compuestos que se unen a receptores
\beta_{2} también pueden ayudar a aliviar los síntomas de
congestión bronquial porque la unión del receptor \beta_{2} está
relacionada con broncodilatación aumentada y resistencia del
conducto de aire reducida.
La unión de (-)-pseudoefedrina a
diversos receptores \alpha_{1}, \alpha_{2} y \beta_{2}
se comparó con la unión a receptores de
(+)-pseudoefedrina, (-)-fenilefrina
y (-)-efedrina. El isómero (+) de pseudoefedrina es
un descongestionante conocido, que se vende bajo el nombre
registrado SUDAFED®. También es conocido que
(-)-fenilefrina (Neo-Synephrine®) y
(-)-efedrina son descongestionantes efectivos.
Receptores pulmonares \alpha_{1} y
\beta_{2}. Se separaron los pulmones de perros mestizos de
loa conductos aéreos cartilaginosos y de los vasos sanguíneos
principales, se pesaron, se trocearon y se colocaron en 10 volúmenes
de sacarosa tamponada y enfriada en hielo (Tris-HCl
50 mM pH 7,4, EGTA 1 mM, sacarosa 0,32 M). El tejido se homogeneizó
luego en una homogeneizadora de tejidos Polytron. Se filtró el
homogeneizado a través de dos capas de tela de filtrar queso, y el
filtrado se diluyó tres veces usando una homogeneizadora
Con-Turque Potter. El filtrado diluido se centrifugó
a 1000 x g durante 15 min a 4ºC. La parte sobrenadante se
recentrifugó a 30.000 x g durante 30 min a 4ºC y el granulado
resultante se lavó y se resuspendió en 10 volúmenes de tampón Tris
(Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, EGTA 1 mM) y se incubó a
37ºC durante 30 min en un baño de agua con agitación. La suspensión
resultante se centrifugó a 4ºC a 30.000 x g durante 30 min y el
granulado resultante se lavó en 10 volúmenes de tampón Tris. El
granulado final se resuspendió en 0,5 volúmenes de
Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, EGTA 1 mM, MgCl_{2} 25 mM.
La concentración de proteína se determinó luego por el método de
Lowry y se ajustó la suspensión final a 10 mg de proteína/ml, se
dividió en partes alícuotas y se almacenó a -90ºC.
También se prepararon productos en partículas
para receptores \beta_{2} usando idéntico procedimiento, excepto
que la concentración de proteína final se ajustó a 0,1 mg/ml.
Receptores cerebrales \alpha_{2}. Se
recogieron membranas de perros mestizos de la corteza frontal canina
y se prepararon como se ha descrito para el pulmón excepto que la
concentración final de la proteína de membrana se ajustó a 0,5
mg/ml.
Unión \alpha_{1},
^{3}H-Prazocin: Se incubaron membranas
pulmonares caninas (500 \mug de proteína/100 \mul) con
^{3}H-Prazocin (77,9 Ci/mmol) durante 60 min a
25ºC en un volumen final de 0,25 ml de tampón
(Tris-HCl 50 mM, EGTA 1 mM, pH 7,4). Se determinó la
unión no específica para cada punto de concentración en incubaciones
separadas, con fentolamina 10 \muM. Cada punto experimental se
determinó por triplicado. La concentración final de
^{3}H-Prazocin fue 0,7-1,1 nM en
estudios de competencia y entre 0,1 y 10 nM en experimentos de
saturación. Todas las incubaciones de ensayos de unión se terminaron
por medio de dilución rápida con 2 ml de tampón de lavado enfriado
con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4) y filtración a
través de filtros Whatman GF/B usando colector Brandel de unión de
receptor. Los filtros se lavaron dos veces más con 4 ml de tampón de
lavado y luego se añadieron a 6 ml de Cytoscint (ICN, Costa Mesa CA)
para conteo por escintilación líquida (Barnes y otros, 1983). En
todos los experimentos se unió menos de 17% del radioligando
añadido, y la unión específica fue de aproximadamente
65-70% de la unión total.
Unión \alpha_{2},
P-^{125}Yodoclonidina. (^{125}ICYP): Se
incubaron membranas cerebrales caninas (50 \mug de proteína/100
\mul) con p-yodoclonidina (2200 Ci/mmol) durante
120 min a 25ºC en un volumen final de 0,25 ml. Se determinó la unión
no específica en incubaciones separadas en presencia de fentolamina
10 \muM. La concentración final de p-yodoclonidina
fue 44-45 pM en estudios de competencia y entre 50
pM y 10 nM en experimentos de saturación. Se separaron la
^{125}ICYP libre y la unida y se cuantificó la unida como se ha
descrito anteriormente para los ensayos ICYP. Un promedio de 6% de
radioligando estaba unido, y la unión específica fue de
aproximadamente 91% de la unión total.
Unión \beta_{2}, ^{125}Yodocianopindolol
(^{125}ICYP). Se incubaron membranas pulmonares caninas (10
\mug de proteína/100 \mul) con ^{125}ICYP (2200 Ci/mmol)
durante 110 min a 30ºC en un volumen final de 0,25 ml. Se determinó
la unión no específica en incubaciones separadas en presencia de
dipropranolol 2 \muM. Cada punto experimental se determinó por
triplicado. La concentración final de ^{125}ICYP fue
8-12 pM en estudios de competencia y entre 2 y 200
pM en experimentos de saturación. Las incubaciones se terminaron
como se ha descrito anteriormente para los ensayos de
\alpha_{1}. Se colocaron filtros en tubos de polietileno y se
determinó el ligando unido por espectrometría gamma (Sano y otros,
1993). Un promedio de 27% de radioligando estaba unido, y la unión
específica fue de aproximadamente 90% de la unión total.
Todos los datos fueron analizados con ayuda de
programas de ajuste no lineal de curvas con microordenador (PRISM
2.0, Graphpad Software, San Diego, CA).
Se evaluaron los receptores residentes en cada
una de las tres preparaciones de membranas por análisis de
saturación normalizados después de la adición de concentraciones
crecientes del radioligando apropiado. En el caso de los ensayos
\alpha_{1} y \beta_{2} el análisis matemático fue coherente
con un ajuste de un sitio. El análisis del receptor \alpha_{2}
se ajustó mejor a dos sitios, uno de alta y otro de baja
afinidad.
El radioligando añadido para los subsiguientes
ensayos de desplazamiento de \alpha_{2} se ajustó para evaluar
sólo al receptor de afinidad alta. Las contribuciones de la unión de
p-yodoclonidina a los receptores de imidazolina en
el ensayo de desplazamiento de \alpha_{2} se evaluaron con
epinefrina. La epinefrina desplazó fácilmente toda la
p-yodoclonidina unida, lo que indica que, a la
concentración empleada, la p-yodoclonidina marcó
pocos receptores de imidazolina, si acaso marcó alguno. De modo
similar, con el ensayo \beta_{2}, las contribuciones de la unión
de ICYP a los sitios \beta_{1} se evaluaron con el antagonista
atenolol, selectivo de \beta_{1}. Atenolol fue muy ineficaz en
el desplazamiento de ICYP de las membranas pulmonares indicando
poca, si acaso hubo alguna, unión de \beta_{1} dentro del
ensayo. Todos los análisis subsiguientes con desplazamiento por
compuestos individuales de ensayo usaron la K_{d} determinada a
partir de análisis de saturación puesto que se la considera una
estimación más fiable de la verdadera constante de equilibrio de
disociación.
La Tabla 1 proporciona las características de
unión de los receptores \alpha_{1} en la preparación de membrana
para prazocin. La K_{d} es la constante de equilibrio de
disociación aparente para prazocin. La B_{max} es el número de
sitios de unión de receptores \alpha_{1} para prazocin en la
preparación de membrana expresada como fentomoles por mg de
proteína.
| Características de la unión de receptor \alpha_{1} | |
| (membranas pulmonares caninas) | |
| Medida | Sumario |
| Análisis de Scatchard | |
| K_{d} | 0,84 nM |
| B_{max} | 55 |
| Análisis de saturación | |
| K_{d} | 0,73 nM |
| B_{max} | 53 |
La Tabla 2 proporciona las características de
unión de receptores \alpha_{2} en la preparación de membrana
para p-yodoclonidina. La K_{d} es la constante de
equilibrio de disociación aparente para
p-yodoclonidina. La B_{max} es el número de sitios
de unión de receptores \alpha_{2} para
p-yodoclonidina en esta preparación de membrana
expresada como fentomoles por mg de proteína. Nótese que los dos
datos de dos sitios del análisis de saturación son más fiables que
el análisis de Scatchard porque el análisis de Scatchard supone un
solo sitio. Con el fin de obtener ambos valores a partir de las
representaciones gráficas de Scratchard, los puntos en la zona de
transición se dividieron arbitrariamente y se asignaron a
representaciones gráficas de afinidad alta y baja.
| Características de la unión de receptor \alpha_{2} | |
| (membranas de corteza cerebral canina) | |
| Medida | Sumario |
| Análisis de Scatchard | |
| K_{d1} (afinidad alta) | 0,15 nM |
| K_{d2} (afinidad baja) | 0,87 nM |
| Medida | Sumario |
| Análisis de Scatchard | |
| B_{max1} (afinidad alta) | 67 |
| B_{max2} (afinidad baja) | 120 |
| Análisis de saturación | |
| K_{d1} (afinidad alta) | 0,15 nM |
| K_{d2} (afinidad baja) | 3,01 nM |
| B_{max1} (afinidad alta) | 57 |
| B_{max2} (afinidad baja) | 73 |
La Tabla 3 proporciona las características de
unión de receptores \beta_{2} en la preparación de membrana para
^{125}yodo-
cianopindolol (ICYP). La K_{d} es la constante de equilibrio de disociación aparente para ICYP. La B_{max} es el número de sitios de unión de receptores \beta_{2} para ICYP en esta preparación de membrana expresada como fentomoles por mg de proteína.
cianopindolol (ICYP). La K_{d} es la constante de equilibrio de disociación aparente para ICYP. La B_{max} es el número de sitios de unión de receptores \beta_{2} para ICYP en esta preparación de membrana expresada como fentomoles por mg de proteína.
| Características de la unión de receptor \beta_{2} | |||
| (membranas pulmonares caninas) | |||
| Medida | Serie 1 | Serie 2 | Sumario |
| Análisis de Scatchard | |||
| K_{d} | 9,9 pM | 7,8 pM | 8,9 pM |
| B_{max} | 150 | 139 | 145 |
| Análisis de saturación | |||
| K_{d} | 9,6 pM | 9,3 pM | 9,5 pM |
| B_{max} | 149 | 142 | 146 |
Las Figuras 1 y 2 proporcionan gráficos del
porcentaje de prazocin que permanece unido a receptores
\alpha_{1} según aumentan, respectivamente, las cantidades de
(+)-pseudoefedrina y
(-)-pseudoefedrina. Es conocido comúnmente que
prazocin se une efectivamente a receptores \alpha_{1}. El
desplazamiento competitivo de prazocin de receptores \alpha_{1}
se usa para evaluar la fortaleza y efectividad de la unión del
receptor \alpha_{1}. La IC_{50} proporciona una medida de la
actividad de la unión de los receptores \alpha_{1} para un
fármaco; se define como la cantidad de fármaco en micromoles
(\muM) requerida para inhibir el 50% de unión de prazocin. En
general, cuanto más baja es IC_{50}, mejor se une el receptor al
fármaco.
Aquí, la IC_{50} para
(-)-pseudoefedrina es 33 \muM, mientras que para
(+)-pseudoefedrina es 349 \muM, lo que indica que
los receptores \alpha_{1} pueden tener mucha mayor afinidad de
unión para (-)-pseudoefedrina que para
(+)-pseudoefedrina.
Las Figuras 3 y 4 proporcionan un gráfico del
porcentaje de yodoclonidina que permanece unida a receptores
\alpha_{2} según aumentan, respectivamente, las cantidades de
(+)-pseudoefedrina y
(-)-pseudoefedrina. Es conocido comúnmente que
yodoclonidina se une efectivamente a receptores \alpha_{2}. El
desplazamiento competitivo de yodoclonidina de receptores
\alpha_{2} se usa para evaluar la fortaleza y efectividad de la
unión del receptor \alpha_{2}. La IC_{50} proporciona una
medida de la actividad de la unión de los receptores \alpha_{2}
para un fármaco; se define como la cantidad de fármaco en micromoles
(\muM) requerida para inhibir el 50% de unión de yodoclonidina. En
general, cuanto más baja es IC_{50}, mejor se une el receptor al
fármaco.
Aquí, la IC_{50} para
(-)-pseudoefedrina es 0,008 \muM, mientras que
para (+)-pseudoefedrina es 17 \muM, lo que indica
que los receptores \alpha_{2} pueden tener mucha mayor afinidad
de unión para (-)-pseudoefedrina que para
(+)-pseudoefedrina.
Las Figuras 5 y 6 proporcionan representaciones
gráficas del porcentaje de yodocianopindolol (ICYP) que permanece
unido a receptores \beta_{2} según aumentan, respectivamente,
las cantidades de (+)-pseudoefedrina y
(-)-pseudoefedrina. Es conocido comúnmente que ICYP
se une efectivamente a receptores \beta_{2}. El desplazamiento
competitivo de ICYP de receptores \beta_{2} se usa para evaluar
la fortaleza y efectividad de la unión del receptor \beta_{2}
para un fármaco. La IC_{50} proporciona una medida de la actividad
de la unión de los receptores \beta_{2} para un fármaco; se
define como la cantidad de fármaco en micromoles (\muM) requerida
para inhibir el 50% de unión de ICYP. En general, cuanto más baja es
IC_{50}, mejor se une el receptor al fármaco.
Aquí, la IC_{50} para
(-)-pseudoefedrina es 489 \muM, mientras que para
(+)-pseudoefedrina es 511 \muM.
En la Tabla 4 se comparan los valores de
IC_{50} y K_{i} de los receptores \alpha_{1}, \alpha_{2}
y \beta_{2} para (-)-pseudoefedrina con los de
(-)-efedrina, (-)-fenilefrina y
(+)-pseudoefedrina. La K_{i} para cada compuesto
se basa en la relación K_{i} = IC_{50} \div (1+I/K_{d}), en
la que I es la concentración del trazador añadido y la K_{d} es la
constante de equilibrio de disociación determinada empíricamente
para la población de este receptor.
| Alfa-1 | Alfa-2 | Beta-2 | Relación-K_{i} | ||||||
| Fármaco | IC_{50} | K_{i} | IC_{50} | K_{i} | IC_{50} | K_{i} | \alpha_{1}/\alpha_{2} | \alpha_{1}/\beta_{2} | \beta_{2}/\alpha_{1} |
| (-)-pseudoefedrina | 98 | 48 | 6,0 | 4,6 | 542 | 237 | 10,43 | 0,20 | 51,52 |
| (+)-pseudoefedrina | 691 | 299 | 28 | 21 | 502 | 220 | 14,23 | 1,35 | 10,48 |
| (-)-fenilefrina | 7 | 3 | 0,02 | 0,015 | 10 | 5 | 200,0 | 0,60 | 333,3 |
| (-)-efedrina | 109 | 47 | 0,77 | 0,59 | 12 | 5 | 79,67 | 9,40 | 8,47 |
Estos datos indican que la
(-)-pseudoefedrina se une a receptores
\alpha_{1} y \alpha_{2} con mayor afinidad que la
(+)-pseudoefedrina.
La inducción de la dilatación de la pupila o
midriasis por (-)-pseudoefedrina se comparó con la
producida por (+)-pseudoefedrina,
(-)-fenilefrina y (-)-efedrina. Es
conocido que el enantiómero (+) de pseudoefedrina es un agente
midriático que puede producir, desafortunadamente, efectos laterales
como un aumento de la presión intraocular (IOP). Según la presente
invención, (-)-pseudoefedrina produce suave
dilatación de la pupila sin producir el aumento de IOP que se asocia
con la administración de (+)-pseudoefedrina.
Se evaluaron los enantiómeros
(-)-pseudoefedrina,
(+)-pseudoefedrina, (-)-fenilefrina
y (-)-efedrina respecto a su eficacia para producir
midriasis y respecto a sus efectos en la IOP. Estos agentes se
administraron tópicamente como soluciones al 1 y 2% en solución
salina tamponada. Se midieron el diámetro pupilar y la IOP en todos
los animales a lo largo de un período de tiempo de seis horas
durante el día para minimizar las variaciones diurnas en IOP y
diámetro de pupila.
Estos experimentos se llevaron a cabo en conejos
machos adultos blancos de Nueva Zelanda, que pesaban
3,0-6,0 kg. Todos los conejos estaban enjaulados
individualmente y mantenidos en un esquema de 12 hr/12 hr
luz/oscuridad con acceso libre a la comida y al agua. Todos los
procedimientos con los animales estuvieron en conformidad con la
Resolución sobre Uso y Cuidado de Animales en Investigación, ARVO.
Todos los conejos tratados habían servido como controles al haber
recibido un tratamiento de solución salina en un día diferente.
Se aplicaron soluciones de fármaco o soluciones
salinas de control a la zona superior del globo ocular en un volumen
de 25 \mul y se dejaron extender por la córnea y la esclerótica,
al tiempo que se formaba un canal conjuntivo retrayendo el párpado
inferior durante aproximadamente 30 segundos. Solamente un ojo
recibió tratamiento con fármaco. El ojo contralateral sirvió como
control. Los conejos tratados con solución salina (o solución salina
tamponada con fosfato) y con fármaco fueron tratados y observados
simultáneamente. Se dio una dosis única en el instante 0 y se
midieron IPO y diámetro de pupila a -1,0, -0,5, 0,5, 1, 3 y 5 horas
de post-tratamiento.
Las mediciones de IOP se registraron con un
neumotonógrafo de aplanación Alcon (División de Productos
Quirúrgicos, Alcon Laboratorios, Inc. Ft. Worth, TX) en conejos
colocados en jaulas de retención Lucite. Se llevó a cabo en cada
conejo la aplicación tópica inicial de dos gotas de proparacaína HCl
al 0,5% (OPHTHETIC®, Allergan Pharmaceuticals, Inc.).
Se midió visualmente el diámetro de la pupila en
el punto de mayor diámetro horizontal con una regla milimétrica
transparente. Todas las mediciones se hicieron bajo idénticas
condiciones de iluminación ambiental.
Se usaron los valores de medias y de errores
típicos para construir las curvas de respuesta al tiempo y respuesta
a la dosis para el ojo tratado y el contralateral de los conejos de
la investigación. Los datos se analizaron estadísticamente por medio
de un análisis de varianza y un ensayo de Bonferoni para la
significación. El nivel aceptado de significación fue P<0,05.
Si bien se apuntó alguna variación en la línea de
base de IOP entre los conejos, no hubo cambios significativos en IOP
ni diámetro de pupila (PD) en los grupos de control de solución
salina (Tablas 5-7) durante el período de tiempo de
seis horas seleccionado para el ensayo del fármaco.
Es conocido que la
(+)-pseudoefedrina agonista adrenérgica es una amina
activa simpatomimética que tiene actividad agonística \alpha y
\beta. En este estudio, la (+)-pseudoefedrina
produjo midriasis en el ojo tratado. Se observó una elevación aguda
ligera de IOP en el ojo tratado después de aplicación tópica de
(+)-pseudoefedrina al 1% y 2%. También se observó
una elevación diferida de IOP en el ojo contralateral.
La (-)-pseudoefedrina también
produjo midriasis solamente en el ojo tratado. Se observó poco o
ningún aumento de presión intraocular cuando se administró
(-)-pseudoefedrina.
La (-)-efedrina aumentó la
presión intraocular pero no tuvo efecto sobre el diámetro de la
pupila.
| IOP en kPa | |||||||
| Tiempo en Hr. | -1 | -0,5 | 0,5 | 1 | 3 | 5 | |
| Sol. Salina | U | 3,6\pm0,1 | 3,3\pm0,05 | 3,5\pm0,2 | 3,3\pm0,2 | 3,6\pm0,1 | 3,5\pm0,2 |
| (15) | T | 3,5\pm0,1 | 3,3\pm0,1 | 3,5\pm0,1 | 3,3\pm0,2 | 3,6\pm0,1 | 3,5\pm0,1 |
| Sol. Salina | U | 2,7\pm0,1 | 2,5\pm0,1 | 2,7\pm0,1 | 2,5\pm0,1 | 2,7\pm0,1 | 2,5\pm0,1 |
| (15) | T | 2,5\pm0,1 | 2,4\pm0,1 | 2,4\pm0,1 | 2,3\pm0,1 | 2,5\pm0,1 | 2,4\pm0,1 |
| Fármaco (1%) | |||||||
| (-)-pseudoefedrina | U | 2,8\pm0,2 | 2,7\pm0,2 | 2,8\pm0,2 | 2,5\pm0,2 | 2,5\pm0,1 | 2,4\pm0,1 |
| T | 3,1\pm0,2 | 3,2\pm0,2 | 3,3\pm0,1 | 3,2\pm0,1 | 2,9\pm0,1 | 2,8\pm0,1 | |
| (+)-pseudoefedrina | U | 2,5\pm0,1 | 2,4\pm0,2 | 2,4\pm0,3 | 2,5\pm0,2 | 2,7\pm0,3 | 2,8\pm0,1 |
| T | 2,7\pm0,03 | 2,7\pm0,1 | 2,5\pm0,3 | 2,9\pm0,2 | 2,8\pm0,3 | 3,1\pm0,3 | |
| (-)-fenilefrina | U | 2,1\pm0,1 | 2,0\pm0,3 | 2,4\pm0,2 | 2,5\pm0,2 | 2,7\pm0,2 | 2,5\pm0,2 |
| T | 2,7\pm0,2 | 2,13\pm0,2 | 3,2\pm0,2 | 3,2\pm0,1 | 3,1\pm0,2 | 2,8\pm0,2 | |
| (-)-efedrina | U | 2,5\pm0,2 | 2,3\pm0,1 | 2,7\pm0,2 | 2,5\pm0,2 | 2,1\pm0,1 | 2,0\pm0,1 |
| T | 2,9\pm0,3 | 3,1\pm0,1 | 3,1\pm0,3 | 3,5\pm0,1 | 3,2\pm0,1 | 3,1\pm0,1 | |
| Fármaco (2%) | |||||||
| (-)-pseudoefedrina | U | 2,4\pm0,1 | 2,0\pm0,1 | 2,4\pm0,3 | 2,1\pm0,2 | 2,3\pm0,1 | 2,1\pm0,1 |
| T | 2,9\pm0,1 | 2,4\pm0,1 | 2,3\pm0,2 | 2,5\pm0,2 | 2,3\pm0,2 | 2,4\pm0,2 | |
| (+)-pseudoefedrina | U | 2,7\pm0,1 | 2,1\pm0,1 | 2,4\pm0,3 | 2,3\pm0,3 | 2,4\pm0,2 | 2,9\pm0,2 |
| T | 3,2\pm0,1 | 2,4\pm0,2 | 2,5\pm0,1 | 3,1\pm0,3 | 2,9\pm0,3 | 3,1\pm0,3 |
| Tiempo en Hr. | -1 | -0,5 | 0,5 | 1 | 3 | 5 | |
| Fármaco (2%) | |||||||
| (-)-fenilefrina | U | 2,3\pm0,2 | 2,3\pm0,1 | 2,7\pm0,3 | 2,7\pm0,3 | 1,8\pm0,2 | 1,8\pm0,3 |
| T | 2,4\pm0,2 | 2,0\pm0,2 | 1,6\pm0,1 | 1,8\pm0,3 | 2,1\pm0,1 | 1,8\pm0,2 | |
| (-)-efedrina | U | 2,3\pm0,2 | 2,5\pm0,1 | 2,5\pm0,2 | 2,5\pm0,2 | 2,4\pm0,1 | 2,5\pm0,2 |
| T | 2,1\pm0,3 | 2,1\pm0,1 | 2,1\pm0,1 | 2,0\pm0,05 | 2,3\pm0,1 | 2,5\pm0,1 | |
| Los resultados están en promedio \pm E.T. (error típico) de cinco-seis conejos por fármaco. | |||||||
| U = ojo contralateral sin tratar | |||||||
| T = ojo tratado con fármaco |
| Diámetro de pupila en mm | |||||||
| Tiempo en Hr. | -1 | -0,5 | 0,5 | 1 | 3 | 5 | |
| Sol. Salina | U | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 |
| (15) | T | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 |
| Sol. Salina | U | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 |
| (15) | T | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 |
| Fármaco (1%) | |||||||
| (-)-pseudoefedrina | U | 7\pm0,2 | 7\pm0,2 | 7\pm0,2 | 7\pm0,2 | 7\pm0,2 | 7\pm0,2 |
| T | 7\pm0,2 | 7\pm0,2 | 8\pm0,2 | 8\pm0,2 | 8\pm0,2 | 8\pm0,2 | |
| (+)-pseudoefedrina | U | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 |
| T | 7\pm0,2 | 7\pm0,2 | 8\pm0,2 | 8\pm0,2 | 8\pm0,2 | 8\pm0,2 | |
| (-)-fenilefrina | U | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 |
| T | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 7\pm0,4 | 9\pm0,4 | 9\pm0,4 | 9\pm0,4 | |
| (-)-efedrina | U | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 |
| T | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | |
| Fármaco (2%) | |||||||
| (-)-pseudoefedrina | U | 7\pm0,4 | 7\pm0,4 | 7\pm0,4 | 7\pm0,4 | 7\pm0,4 | 7\pm0,4 |
| T | 7\pm0,4 | 7\pm0,4 | 8\pm0,4 | 8\pm0,4 | 8\pm0,4 | 10\pm0,4 | |
| (+)-pseudoefedrina | U | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 |
| T | 6\pm0,4 | 6\pm0,4 | 7\pm0,4 | 7\pm0,4 | 7\pm0,4 | 7\pm0,4 | |
| (-)-fenilefrina | U | 6\pm0,2 | 6\pm0,2 | 12\pm0,2 | 12\pm0,2 | 12\pm0,2 | 12\pm0,2 |
| T | 6\pm0,2 | 6\pm0,2 | 12\pm0,2 | 12\pm0,2 | 12\pm0,2 | 12\pm0,2 | |
| (-)-efedrina | U | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 9\pm0,2 | 9\pm0,2 | 9\pm0,2 | 9\pm0,2 |
| T | 5\pm0,2 | 5\pm0,2 | 9\pm0,2 | 9\pm0,2 | 9\pm0,2 | 9\pm0,2 | |
| Los resultados están en promedio \pm E.T. (error típico) de cinco-seis conejos por fármaco. | |||||||
| U = ojo contralateral sin tratar | |||||||
| T = ojo tratado con fármaco |
| Respuestas midriáticas | ||||
| Fármacos | Ojo Tratado | Ojo Sin tratar | ||
| Solución salina | 0 | 0 | ||
| (+)-pseudoefedrina | 1% | + | 1% | 0 |
| 2% | ++ | 2% | 0 | |
| (+)-pseudoefedrina | 1% | + | 1% | 0 |
| 2% | + | 2% | 0 | |
| (-)-fenilefrina | 1% | ++ | 1% | 0 |
| 2% | +++ | 2% | +++ | |
| (-)-efedrina | 1% | 0 | 1% | 0 |
| 2% | +++ | 2% | +++ | |
| Escala: 0 = sin cambio; + = 0-2 mm de cambio; ++ = 2-4 mm de cambio; +++ = >4 mm de cambio |
Muchos compuestos simpatomiméticos estimulan el
sistema nervioso central. Esta es una razón por la que los
descongestionantes tienen efectos laterales como el insomnio. Estos
ensayos comparan el grado de estímulo en el sistema nervioso central
de (-)-pseudoefedrina con
(+)-pseudoefedrina, (-)-efedrina y
(-)-fenilefrina. La
(-)-pseudoefedrina da origen a estímulo débil o
despreciable del sistema nervioso central.
Los descongestionantes se venden con frecuencia
en combinación con otros ingredientes activos (por ejemplo
CLARITIN-D® y SELDANE-D®). En los
productos que contienen dos o más ingredientes activos, las
interacciones entre los ingredientes activos son indeseables. En
estos ensayos, se observó la extensión de la interacción de
(-)-pseudoefedrina con una conocida histamina,
tripolidina, y se comparó con cualquier interacción del mismo tipo
entre tripolidina y (+)-pseudoefedrina,
(-)-efedrina y (-)-fenilefrina.
En estos estudios se usaron ratones machos
Webster-suizos (HSD ND4, Harlan Sprague Dawley,
Houston, TX) de 2-3 meses de edad. Cada grupo de
dosis consistió en 8 ratones. Los ratones se alojaron de 2 a 4 por
jaula en unas jaulas transparentes de policarbonato de 30,4 x 22,9 x
15,2 cm con comida y agua disponibles ad libitum durante al
menos una semana antes del ensayo de actividad locomotora. La
colonia se mantuvo a 23\pm1ºC, en un ciclo normal de
luz-oscuridad que empezaba a las 07,00 hr. Todos los
ensayos tuvieron lugar durante la porción de luz del ciclo
luz-oscuridad.
Se midió la actividad locomotora horizontal
(movimiento hacia adelante) usando un sistema óptico de observación
de la actividad normalizado [Modelo KXYZCM (16), Omnitech
Electronics, Columbus, OH]. La actividad se observó en cuarenta
cámaras acrílicas transparentes de 40,5 x 40,5 x 30,5 cm que estaban
alojadas en conjuntos de dos dentro de cámaras más grandes
atenuadoras del sonido. Un bloque de 16 rayos infrarrojos y sus
correspondientes detectores estaban espaciados con separaciones de 2
cm a lo largo de los lados y a 2,4 cm sobre el suelo de cada cámara
de actividad. Una luz incandescente de 7,5-W encima
de cada cámara proporcionaba iluminación atenuada por medio de un
reostato ajustado al 20% de la escala completa. Unos ventiladores
proporcionaban un nivel de ruido de ambiente de 80 dB dentro de la
cámara.
(-)-Pseudoefedrina,
(+)-pseudoefedrina, (-)-fenilefrina
y (-)-efedrina se obtuvieron de Sigma Chemical Co.
Tripolidina HCl se obtuvo de Research Biochemicals Internacional,
(Natik, MA). Todos los compuestos se disolvieron en solución salina
al 0,9% y se inyectaron i.p. en un volumen de 10 ml/kg de peso
corporal, excepto para (-)-pseudoefedrina, que se
disolvió en ácido tartárico al 0,16% en agua desionizada.
Efectos locomotores estimulantes. En estos
estudios, los ratones se colocaron en las cámaras de ensayo de
actividad inmediatamente después de la inyección de solución salina
o de una dosis de uno de los compuestos de ensayo que osciló de 0,1
mg/kg a 250 mg/kg. Como control positivo se usó
(+)-anfetamina. La distancia horizontal total
recorrida (cm) se registró a intervalos de 10 minutos durante una
sesión de 2 horas. Se asignaron grupos separados de 8 ratones a cada
grupo de dosis o de solución salina, y se continuó el ensayo del
efecto de la dosis para cada compuesto hasta que pudieron ser
estimados los efectos estimulantes o depresores máximos. Un grupo de
control separado se ensayó paralelamente con cada compuesto.
Para compuestos con efectos estimulantes
significativos, se estimaron la potencia y la eficacia durante un
período de tiempo de 30 minutos en el que se observaron efectos
estimulantes máximos a la dosis más baja. Usando TableCurve 2D v2.03
(Jandel Scientific), se ajustó la distancia total media ponderada
recorrida (cm/10 min) para ese período a una función de pico
logístico de parámetro-3 de log_{10} dosis (con la
constante ajustada a la media del grupo de solución salina), y se
estimó el efecto máximo a partir de la curva resultante. La
ED_{50} (dosis que produce 1/2 de la actividad estimulante máxima)
se estimó a partir de una regresión lineal frente a log_{10} dosis
de la porción ascendente de la curva dosis-efecto.
La eficacia estimulante fue el pico del efecto del compuesto (cm/10
min) según se estimó a partir de la función de pico logístico, menos
la distancia media de control recorrida (cm/10 min), y se expresó
para cada compuesto estimulante como una relación respecto a la
eficacia estimulante determinada para
(+)-anfetamina.
(+)-anfetamina.
Para compuestos con efectos depresores
significativos, la potencia y eficacia se estimaron para el período
de tiempo de 30 minutos en el que se produjo la máxima depresión a
la dosis más baja. La distancia total media ponderada recorrida
(cm/10 min) para ese período se ajustó a una función lineal de
log_{10} dosis de la porción descendente de la curva
dosis-efecto. La ID_{50} fue la dosis que produjo
1/2 de la actividad depresora máxima, en la que máxima depresión = 0
cm/30 min. La eficacia fue la relación del máximo efecto depresor a
la máxima depresión posible para cada compuesto (distancia total
media ponderada del grupo de control menos la distancia total media
más baja, expresada como una relación a la distancia total del grupo
de control).
Estudios de interacción de antagonista de
receptor H_{1}. Se determinó el potencial para que cada
compuesto interaccione con antihistamina H_{1} ensayando si una
antihistamina conocida, tripolidina, producía un cambio de
dosificación en los efectos estimulantes o depresores observados
para cada compuesto simpatomimético. Se usó tripolidina como un
ejemplo de la clase de agonistas de receptor H_{1} que se usan
típicamente como fármacos antihistamínicos. Veinte minutos antes de
la administración de cada compuesto simpatomimético de ensayo, se
inyectaron tripolidina (a 0,01, 0,1, 1,0 ó 25 mg/kg) o solución
salina. Los ratones se colocaron inmediatamente en la cámara de
ensayo de actividad durante una sesión de 2 hr. Las dosis del
compuesto de ensayo se seleccionaron a partir del tiempo ascendente
o descendente de la curva dosis-efecto determinada
en los estudios del compuesto solo. Se ensayaron ocho ratones para
cada combinación tripolidina/simpatomimético.
Análisis estadístico. Los datos en el
transcurso del tiempo para cada compuesto se consideraron en un
análisis de varianza de 2-factores con la dosis como
factor de grupo-entre y el tiempo como factor de
grupo-dentro. Los datos dosis-efecto
se consideraron en un análisis de varianza de
1-factor, y se realizaron comparaciones individuales
planificadas entre cada dosis y el grupo de control de solución
salina. Los estudios de interacción se consideraron en un análisis
de varianza de 2-factores, con pretratamiento y
dosis de ensayo como factores.
Los resultados de los enantiómeros
simpatomiméticos se sumarizan en la Tabla 8.
Los ratones inyectados con
(+)-anfetamina mostraron un aumento en la distancia
recorrida dentro de los 10 minutos después de la inyección
dependiente de la dosis y del tiempo. Los efectos estimulantes pico
ocurrieron durante los primeros 30 minutos después de 2,5 mg/kg y
continuaron durante 60 minutos al menos.
La (-)-efedrina dio como
resultado una locomoción aumentada dentro de los 40 minutos después
de 50 a 100 mg/kg, ocurriendo efectos pico 60 a 90 minutos después
de la inyección y disminuyendo a continuación.
Efectos estimulantes pequeños o nulos fueron
evidentes dentro de las dos horas después del tratamiento con
(-)-fenilefrina. (+)-Pseudoefedrina
y (-)-pseudoefedrina dieron origen a un estímulo
despreciable si se compara con (-)-efedrina, aunque
estímulo débil si se compara con (+)-anfetamina.
(Tabla 8).
El tratamiento con (+)-anfetamina
y ()-efedrina no produjo depresión locomotora. Sin
embargo, el tratamiento con (+)-pseudoefedrina,
(-)-pseudoefedrina y (-)-fenilefrina
dio como resultado algo de depresión locomotora dentro de los 10 a
20 minutos después de la inyección. Estos efectos duraron desde 20
minutos hasta \geq2 horas, dependiendo de la dosis y del
compuesto.
En la Tabla 8 se proporcionan las relaciones de
respuesta a la dosis para los efectos locomotores depresores de los
simpatomiméticos, durante el período de tiempo en el que se
observaron primeramente los efectos depresores máximos, como una
función de la dosis. El efecto depresor máximo era la diferencia
entre la media del grupo de control y la media del grupo de dosis
con la actividad locomotora más baja. Se supuso que el máximo efecto
posible era equivalente a la media del grupo de control. La eficacia
depresora era la relación del máximo efecto depresor al máximo
efecto posible. La eficacia depresora no diferenció sustancialmente
a la mayoría de los compuestos. La ID_{50} para los efectos
depresores se estimó a partir de una regresión lineal a lo largo de
la porción descendente de la curva dosis-efecto,
suponiendo actividad locomotora cero (distancia horizontal) como el
efecto máximo. El orden de potencia para la depresión fue:
(-)-fenilefrina
>>(-)-pseudoefedrina
>(+)-pseudoefedrina.
| Estímulo | Depresión | ||||||
| Compuesto | Intervalo^{1} | Eficacia^{2} | Potencia^{3} | Tiempo^{4} | Eficacia^{5} | Potencia^{6} | Tiempo^{7} |
| (-)-pseudoefedrina | 5-100 | 0,21 | 14,6 | 80-110 | 0,84 | 38,5 | 10-40 |
| (+)-pseudoefedrina | 1-100 | 0,21 | 12,6 | 40-70 | 0,58 | 72,4 | 10-40 |
| (-)-fenilefrina | 0,1-10 | 0 | - | 60-90 | 0,77 | 2,3 | 0-30 |
| (+)-efedrina | 0,5-250 | 0,80 | 38,2 | 50-80 | 0,45 | 7,4 | 10-40 |
| 1 \hskip0,3cm Intervalo de dosis ensayado. | |||||||
| 2 \hskip0,3cm La relación de efecto estimulante máximo del compuesto ensayado al efecto máximo de (+)-anfetamina. | |||||||
| 3 \hskip0,3cm La dosis que da como resultado 1/2 del efecto estimulante máximo (ED_{50}) en mg/kg i.p. | |||||||
| 4 \hskip0,3cm El período de 30 min después de la inyección en el que se produce el efecto estimulante máximo. | |||||||
| 5 \hskip0,3cm La relación de efecto depresor máximo al efecto máximo posible (actividad locomotora cero). | |||||||
| 6 \hskip0,3cm La dosis que da como resultado 1/2 del efecto depresor máximo (ID_{50}) en mg/kg i.p. | |||||||
| 7 \hskip0,3cm El período de 30 min después de la inyección en el que se produce la depresión máxima. | |||||||
| 8 \hskip0,3cm "-" denota valor no calculado |
Tripolidina sola. Cuando se inyectaban
inmediatamente antes del ensayo, las dosis de tripolidina desde 0,25
hasta 25 mg/kg no afectaron a la distancia horizontal durante el
período de ensayo de 2 horas. Se observó depresión de locomoción
dependiente de la dosis después de 50 y 100 mg/kg, que comenzaba
dentro de los 10 minutos después de la inyección y que duraba 30 a
40 minutos. Un análisis de varianza de un factor por separado sobre
la distancia media/10 min durante el período 0-30
minutos después de la inyección sugirió un significativo efecto
principal de la dosis en el que F(8, 102) = 7,7 y p<0,001,
aunque las comparaciones individuales de los grupos de dosis con el
control en este análisis verificaron que los efectos significativos
de tripolidina estuvieron restringidos a dosis de 50 y 100 mg/kg
(ps<0,1).
Cuando se hicieron ensayos respecto a la
respuesta a la dosis en ratones pretratados con 0,01, 0,1, ó 1,0
mg/kg de tripolidina, (-)-pseudoefedrina,
(-)-fenilefrina, y (-)-efedrina, no
mostraron modificación significativa de los efectos estimulantes o
depresores.
Efectos significativos para el tratamiento con
tripolidina se observaron solamente para
(+)-pseudoefedrina y
(-)-efedrina. La depresión locomotora producida por 25, 50 ó 100 mg/kg de (+)-pseudoefedrina se invirtió después de 0,01 mg/kg de tripolidina, pero no fue evidente una inversión significativa después de 1,0 mg/kg de tripolidina. Estos resultados indican que mientras (+)-pseudoefedrina puede inteaccionar con receptores antihistamina H_{1}, la (-)-pseudoefedrina no lo hace.
(-)-efedrina. La depresión locomotora producida por 25, 50 ó 100 mg/kg de (+)-pseudoefedrina se invirtió después de 0,01 mg/kg de tripolidina, pero no fue evidente una inversión significativa después de 1,0 mg/kg de tripolidina. Estos resultados indican que mientras (+)-pseudoefedrina puede inteaccionar con receptores antihistamina H_{1}, la (-)-pseudoefedrina no lo hace.
Los fármacos simpatomiméticos están relacionados
estructuralmente con la anfetamina y frecuentemente aumentan la
presión sanguínea sistólica y diastólica debido al aumento de
contractilidad cardíaca, salida cardíaca y vasoconstricción. En este
estudio, fueron necesarias mayores dosis de
(-)-pseudoefedrina que de
(+)-pseudoefedrina para dar origen a un aumento
equivalente de presión sanguínea, lo que indica que cuando se dan
dosis similares, la (-)-pseudoefedrina tiene menos
efectos cardiovasculares que la
(+)-pseudoefedrina.
Se realizaron experimentos sobre doce (12) perros
mestizos sanos de uno y otro sexo (intervalo de peso
25-35 kg). Todos los perros fueron anestesiados con
pentobarbital sódico (30 mg/kg/i.v.) y se les intubó la tráquea. Se
aplicó a los perros ventilación mecánica usando un respirador
Harvard (15 ml/kg) para evitar la hipoxia durante el experimento. Se
implantó un catéter lleno de fluido en la vena femoral para
administrar anestesia adicional según fuera necesaria durante el
experimento y para administrar intravenosamente (i.v.) un fármaco
simpatomimético. Se implantó un catéter de arteria femoral lleno de
fluido para observar la presión aórtica (AP). Para la medición de la
presión ventricular izquierda (LVP), se avanzó un catéter lleno de
fluido dentro del ventrículo izquierdo desde la arteria carótida. Se
avanzó oralmente un tubo gástrico a lo largo del esófago dentro del
estómago para administrar fármacos. Al comienzo de cada experimento,
se conectaron los catéteres a transductores de presión ISOTEC®
(Cardiovascular Concepts, Arlington, TX) y se calibraron usando un
manómetro de mercurio.
La experimentación comenzó después de que se
aseguró un estado estacionario según la instrumentación. Se
registraron los valores de reposo para LVP, dP/dt, presión aórtica
media (MAP) y velocidad cardíaca (HR). Después de que se hubieron
obtenido los datos de control de reposo, se administró i.v. fármaco
simpatomimético en dosis definidas (\mug/kg) hasta que se observó
un aumento del 10% o mayor en la presión arterial media. Hubo un
intervalo de 2 min entre dosis de bolus. Después de que se completó
la respuesta a la dosis i.V., se dejó pasar un período de 4 horas de
promedio para permitir que la presión arterial retornara a su línea
de base antes de dar una administración intragástrica de fármaco. La
dosis para la administración intragástrica se calculó como 5 veces
la dosis i.v. requerida para aumentar un 10% la presión arterial
media. Cada perro recibió un fármaco (un experimento por perro). Los
fármacos fueron: (-)-pseudoefedrina,
(+)-pseudoefedrina, (-)-efedrina y
(-)-fenilefrina.
Las variables sobre los conductos se registraron
en una registradora gráfica Coulboum de 8 canales (Allentown, PA) y
en una registradora de cinta Hewlett-Packard modelo
3968A de 8 canales (San Diego, CA) para subsiguiente análisis por
ordenador. El análisis por ordenador se realizó usando un paquete de
programación de cliente (Dataflow, Crystal Biotech, Hopkinton, MA).
El programa toma muestras de los datos registrados a intervalos de 2
mseg sobre 10 pulsaciones consecutivas. Se analizaron los siguientes
datos a partir de las variables registradas: presión sistólica
ventricular izquierda (LVSP) y la presión diastólica final (LVEDP),
+dP/dt_{máx}, velocidad cardíaca (HR), y las presiones sanguíneas
arteriales sistólica (SBP), diastólica (DBP) y media (MAP). Se
dibujaron las curvas de respuesta a la dosis usando un programa
GRAPHPAD PRISM® (San Diego, CA).
En general, dosis más bajas de
(+)-pseudoefedrina produjeron cambios adversos en la
presión sanguínea que las dosis necesarias para alcanzar efectos
similares con (-)-pseudoefedrina. Por ejemplo, la
Tabla 9 proporciona las dosis intravenosas requeridas para aumentar
la presión arterial media (MAP) en un perro anestesiado.
| Fármaco | Dosis intravenosa necesaria para aumentar MAP |
| un 10% intravenosamente | |
| (-)-pseudoefedrina | 1400 \mug/kg |
| (+)-pseudoefedrina | 200 \mug/kg |
| (-)-fenilefrina | 10 \mug/kg |
| (-)-efedrina | 100 \mug/kg |
Por lo tanto, se necesita 7 veces más
(-)-pseudoefedrina que
(+)-pseudoefedrina para producir un 10% de aumento
en MAP tras la administración intravenosa. De modo similar,
dosificaciones más bajas de los otros dos descongestionantes
comúnmente usados fueron requeridas para producir un 10% de aumento
en MAP que para (-)-pseudoefedrina. Estos datos
indican que (-)-pseudoefedrina puede tener menos
efectos laterales cardiovasculares negativos que varios
descongestionantes comercialmente disponibles, cuando se administran
dosificaciones similares de estos fármacos.
Se comparó la actividad descongestionante de
(-)-pseudoefedrina,
(+)-pseudoefedrina, (-)-efedrina y
(-)-fenilefrina en ratas normales y excitadas con
histamina.
El método se basa en el reseñado por Lung para la
medición de la resistencia del conducto aéreo nasal. Ochenta ratas
Sprague Dawley (intervalo de peso 247-365 gramos)
fueron anestesiadas intraperitonealmente con pentobarbital sódico
(50 mg/kg). Se colocaron las ratas sobre una manta calefactora, en
un canal en V, con el lado dorsal hacia abajo. Se realizó una
traqueotomía y la cánula traqueal se dejó abierta al aire ambiente.
Se colocó una cánula en la parte superior de la tráquea y se avanzó
hasta que sobresalió por la abertura nasal posterior. Se inyectó
solución salina normal (0,5 ml) en la cavidad nasal para confirmar
la posición de la cánula así como para humedecer la mucosa nasal.
Después de que se confirmó la canulación nasal, se inmovilizó la
cánula en su sitio con una sutura colocada alrededor de la tráquea.
El exceso de fluido se expulsó del conducto aéreo nasal con un corto
(2-3 segundos) flujo de aire por la cánula nasal.
Adicionalmente, en los estudios que correlacionan los cambios de la
presión sanguínea con los de la presión en el conducto aéreo nasal,
se colocó una cánula en la arteria carótida interna (PE.50) y se
conectó a una registradora multipluma (Grass) usando un transductor
de presión
(Isotec).
(Isotec).
Se midió la presión del conducto aéreo nasal
usando un transductor de presión Validyne (con una membrana en el
intervalo de 2,25 cm de H_{2}O) conectado a una registradora
multipluma (Grass). Se hizo pasar aire a través de un medidor de
caudal en medición directa dentro de la conducción (Gilmont
Instruments) conectado a la cánula de la abertura nasal. Se midió la
presión en esta conducción con un caudal constante (150 ml/min) de
aire. Se inyectaron fármacos enantiómeros directamente en la vena
yugular usando una aguja del calibre 30. Todas las inyecciones
fueron de un volumen constante de 0,1 ml. En los grupos excitados
con congestión, se alcanzó la congestión por medio de administración
intranasal de histamina (50 mM, 0,02 ml/ventana nasal). La histamina
se expulsó después de 2 min con un pequeño caudal de aire por la
cánula nasal y subsiguientemente se inyectaron directamente dosis de
fármacos enantiómeros en la vena yugular. Las dosis de inyección
para cada uno de los enantiómeros ensayados fueron determinadas a
partir de un estudio previo en el que cada una de las dosis de
fármaco que los autores escogieron dio como resultado un aumento en
la presión arterial media (MAP) del 10% (Tabla 10). La dosis que
produjo un aumento del 10% en MAP sirvió a los autores de la
presente como su "100%" de dosis para los estudios iniciales de
conducto aéreo nasal.
| Nombre del fármaco | Perro (\mug/kg) | Rata (\mug) |
| (-)-pseudoefedrina | 1400 | 420 |
| (+)-pseudoefedrina | 200 | 60 |
| (-)-efedrina | 100 | 30 |
| (-)-fenilefrina | 10 | 3-5 |
Se llevaron a cabo dos investigaciones como
sigue:
Investigación
1
Se hizo una comparación del efecto de diferentes
enantiómeros sobre la resistencia del conducto aéreo nasal antes y
después de la congestión inducida por histamina. La cantidad de
fármaco requerido para elevar la presión arterial media en un 10% se
escogió como "dosis del 100%" para estos estudios
descongestionantes. Véase la Tabla 10. Los cambios de control en la
resistencia del conducto aéreo nasal se obtuvieron registrando la
resistencia del conducto aéreo nasal antes y después de esta dosis
del 100%. En un grupo de ratas de ensayo se inyectó la dosis del
100% en la vena yugular dos minutos después de que se produjera la
congestión del conducto aéreo nasal por introducción de 0,02
ml/ventana nasal de 50 mM de histamina en el conducto aéreo nasal.
La resistencia del conducto aéreo nasal se aumentó así después de la
excitación con histamina, y se observó el efecto de administrar un
enantiómero sobre esta resistencia del conducto aéreo nasal inducida
por histamina.
\newpage
Investigación
2
Se hizo una comparación del efecto de la
dosificación de enantiómero sobre la resistencia del conducto aéreo
nasal para determinar un intervalo de dosis efectivo de cada
enantiómero. Las dosificaciones ensayadas fueron: 50%, 25%, 10% y 5%
de la dosificación del 100% de cada enantiómero requerida para
aumentar la presión arterial media en un 10%. Los cambios en la
resistencia del conducto aéreo nasal se obtuvieron comparando la
resistencia del conducto aéreo nasal previamente a la inyección de
enantiómero con los descensos en la resistencia del conducto aéreo
nasal después de la inyección en la vena yugular de la dosificación
de enantiómero. Se ensayaron cinco ratas para cada dosis de cada uno
de los enantiómeros.
Investigación
1
Cada fármaco dio origen a un descenso
significativo en la presión del conducto nasal, con relación al
control, en las ratas que no habían sido excitadas con histamina
(Tabla 11). Si bien el control para
(-)-pseudoefedrina fue significativamente diferente
de los otros controles, esta diferencia en el nivel del control no
se tradujo en una diferencia producida por la administración del
fármaco.
| Fármaco | Control (Pa) | Post Fármaco (Pa) | % de cambio | Ensayo pareado de t |
| Valor de p | ||||
| (-)-pseudoefedrina | 88\pm1 | 78\pm2 | -12\pm2,4 | 0,008 |
| (-)-pseudoefedrina | 88\pm5 | 68\pm9 | -21,3\pm7,6 | 0,015 |
| (-)-pseudoefedrina | 68\pm8 | 58\pm5 | -14\pm3,4 | 0,034 |
| (-)-pseudoefedrina | 58\pm2 | 39\pm2 | -20,3\pm4,3 | 0,010 |
| * presión en Pa |
En las ratas excitadas con histamina, la
administración de cada fármaco mostró nuevamente una significativa
disminución de la presión de paso nasal (Tabla 12). No es claro si
los fármacos se unieron o no a los receptores de histamina.
| Fármaco | Control* | Ensayo t | Post* | Ensayo t | Post* | % de cambio |
| Valor de p | Histamina | Valor de p | Fármaco | |||
| (-)-pseudoefedrina | 93\pm1,5 | 0,4 | 103\pm12 | 0,003 | 77\pm11 | -24,7\pm3,4 |
| (-)-pseudoefedrina | 65\pm6 | 0,1 | 91\pm17 | 0,001 | 60\pm15 | -36,7\pm2,7 |
| (+)-efedrina | 66\pm4 | 0,06 | 80\pm7 | 0,007 | 63\pm6 | -21,8\pm3,5 |
| (-)-fenilefrina | 74\pm5 | 0,04 | 129\pm21 | 0,05 | 103\pm21 | -22,3\pm8,5 |
| *presión en Pa |
Los resultados indicaron que la actividad
descongestionante de (-)-pseudoefedrina fue tan
buena, o superior, que la de varios descongestionantes
comercialmente disponibles.
Investigación
#2
La tabla 13 sumariza la presión media del
conducto aéreo nasal de diferentes dosificaciones de enantiómero que
oscilan de 5%, 10%, 25% a 50% de la dosis que produce un 10% de
cambio de la presión arterial media en reposo (la dosis de
"100%"). También se proporciona el error típico de la
media.
| Fármaco# | 5% | 10% | 25% | 50% |
| (-)-pseudoefedrina | -0,3\pm8 | -5\pm6 | -19\pm43 | |
| (+)-pseudoefedrina | -37\pm27 | -67\pm35 | -133\pm42 | -158\pm24 |
| (-)-efedrina | -10\pm8 | -25\pm15 | -35\pm19 | -19\pm20 |
| (-)-fenilefrina | -16\pm9 | -47\pm8 | -119\pm24 | -51\pm16 |
| * \begin{minipage}[t]{155mm}Los descensos en presión del conducto aéreo nasal se proporcionan en Pascal, con el porcentaje que se indica de la dosis de enantiómero que aumentó la presión media arterial del perro en reposo en un 10%.\end{minipage} |
Claims (10)
1. Uso de una cantidad farmacéuticamente
efectiva de (-)-pseudoefedrina, en el que dicha
(-)-pseudoefedrina está sustancialmente exenta de
(+)-pseudoefedrina para la preparación de una
composición farmacéutica para aliviar la congestión nasal y
bronquial.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho
uso evita un efecto lateral relacionado con la administración de
(+)-pseudoefedrina.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que dicho
efecto lateral es una interacción con un fármaco.
4. El uso de la reivindicación 2, en el que dicho
efecto lateral es una interacción con una histamina.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha
(-)-pseudoefedrina no se convierte fácilmente en
(S)-metanfetamina.
6. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha
cantidad farmacéuticamente efectiva es una cantidad de
(-)-pseudoefedrina suficiente para activar un
receptor \alpha-adrenérgico.
7. Un uso de una cantidad farmacéuticamente
efectiva de (-)-pseudoefedrina, en el que dicha
(-)-pseudoefedrina está sustancialmente exenta de
(+)-pseudoefedrina para la preparación de una
composición farmacéutica tópica para dilatar la pupila.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que dicha
cantidad farmacéuticamente efectiva es una cantidad de
(-)-pseudoefedrina suficiente para activar un
receptor \alpha-adrenérgico.
9. El uso de la reivindicación 7, en el que dicho
uso tiene menos efectos laterales que la administración de
(+)-pseudoefedrina.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que
dicho efecto lateral es un aumento de la presión intraocular.
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