ES2247113T3 - Implante oseo desmineralizado en la superficie y metodo para fabricarlo. - Google Patents

Abstract

Un método para fabricar una superficie desmineralizada de un implante óseo osteoinductivo que tiene al menos una zona desmineralizada y una zona no desmineralizada, donde el método comprende: desmineralizar al menos parte de al menos una superficie de una sección monolítica de un hueso hasta una profundidad de al menos 100 micras; y configurar la sección monolítica del hueso.

Description

Implante óseo desmineralizado en la superficie y método para fabricarlo.

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

La presente descripción está dirigida a un método para preparar un injerto de hueso parcialmente desmineralizado. Más específicamente, esta invención se relaciona con un implante óseo osteogénico resistente fabricado a partir de una sección monolítica de hueso cortical, y a un método para elaborar el implante óseo, así como a un método para utilizarlo.

2. Descripción del estado del arte relacionado

Se han utilizado segmentos de hueso cortado o a los cuales se ha dado forma, exclusivamente para solucionar diferentes problemas médicos en la práctica quirúrgica ortopédica en humanos y animales, y su aplicación se ha extendido al campo de la cirugía cosmética y reconstructiva, cirugía dental reconstructiva, y otros campos médicos que involucran cirugía de tejidos duros. El uso de autotransplante de hueso (en donde el paciente proporciona la fuente), transplante alogénico de hueso (en donde otro individuo de la misma especie proporciona la fuente), injerto heterólogo de hueso (en donde otro individuo de una especie diferente proporciona la fuente) o hueso transgénico (en donde una especie transgénica proporciona la fuente) es bien conocido tanto en medicina humana como veterinaria. En particular, se sabe que el hueso transplantado provee soporte, promueve la curación, llena las cavidades óseas, separa los elementos óseos (tales como cuerpos vertebrales), promueve la fusión (en donde se induce a los huesos a crecer continuamente, en una masa sólida única), o estabiliza los sitios de las fracturas. Más recientemente, se ha desarrollado hueso procesado en formas tales que permiten su uso en nuevas aplicaciones quirúrgicas, o como materiales nuevos para implantes que históricamente se hacían de materiales derivados de fuentes no biológicas.

Los implantes óseos vienen en una variedad de formas y tamaños incluidos los cortes transversales, clavijas cilíndricas, anillos corticales, puntales elongados, cuñas, bloque, tornillos, pines, etc., así como el montaje de implantes a partir de dos o más piezas de huesos tales como, por ejemplo, el descrito en la patente estadounidense No. 5.899.939 de Boyce y colaboradores, la patente estadounidense No. 6.025.538 de Yaccarino, III, la patente estadounidense No. 6.123.731 de Boyce y colaboradores, y la patente estadounidense No. 6.200.347 B1 de Anderson y colaboradores. Los implantes óseos son utilizados en una variedad de diferentes procedimientos quirúrgicos, incluida la reparación de huesos rotos, los procedimientos de fusión espinal, reparación de tendones, cirugía cosmética, etc. Típicamente, los implantes óseos incluirán el acoplamiento de estructuras formadas íntegramente allí dentro por acoplamiento desmontable de una herramienta de inserción de implante para facilitar la inserción del implante óseo en el sitio del implante. Tal estructura de acoplamiento puede incluir una perforación roscada, la perforación de múltiples agujeros, una depresión hexagonal, una depresión en forma irregular, etc. Para la inserción precisa del implante óseo en el sitio de la cirugía, es importante mantener tolerancias estrechas entre la herramienta de inserción del implante y la estructura de acoplamiento del implante óseo.

Las aplicaciones de los injertos de hueso se diferencian por los requerimientos del sitio del esqueleto de que se trate. Ciertas aplicaciones requieren un "injerto estructural" en el cual uno de los papeles del injerto es proporcionar soporte mecánico o estructural al sitio. Tales injertos contienen una proporción sustancial de tejido mineralizado de hueso para proveer la resistencia necesaria para soportar carga. Ejemplos de aplicaciones que requieren un "injerto estructural" incluyen injertos para intercalación, fusión espinal, mesetas de articulación, fusiones de articulación, reconstrucciones de hueso largo, etc. Otras aplicaciones requieren un "injerto osteogénico" en el cual uno de los papeles del injerto es la de mejorar o acelerar el crecimiento de nuevo tejido óseo en el sitio. Tales injertos contienen una proporción sustancial de tejido óseo desmineralizado para mejorar la inductividad ósea necesaria para el crecimiento de nuevo tejido óseo. Ejemplos de aplicaciones que requieren de "injerto osteogénico" incluyen empaste deficitario, fusiones espinales, fusiones de articulación, etc. Los injertos pueden tener también otras propiedades biológicas benéficas, tales como, por ejemplo, servir como vehículos de entrega de sustancias bioactivas. Las sustancias bioactivas incluyen sustancias fisiológica o farmacológicamente activas que actúan local o sistemáticamente en el huésped.

Cuando se utiliza hueso mineralizado en implantes óseos, se debe principalmente a su resistencia inherente, esto es, su capacidad de soportar carga en el sitio receptor. Las propiedades biomecánicas de los implantes óseos para implante se determinan por medio de muchos factores, incluyendo el sitio específico de donde se toma el hueso utilizado para hacer el implante óseo; la edad, el sexo y las características físicas del donante; y del método escogido para preparar, preservar, y almacenar el hueso antes del implante, así como del tipo de carga a la cual se somete al implante.

Los implantes óseos estructurales se hacen convencionalmente procesando, y luego maquinando o configurando de otra manera los huesos corticales recolectados para propósitos de transplante. El hueso cortical puede configurarse en una gran variedad de configuraciones dependiendo de la aplicación particular para el implante óseo estructural. Los implantes óseos estructurales a menudo son proveídos con intrincadas geometrías, por ejemplo, series de etapas; superficies cóncavas o convexas; superficies ahusadas; superficies planas; superficies para el acoplamiento a las superficies correspondientes del hueso adyacente, herramientas o implantes, depresiones en forma hexagonal, agujeros roscados, endentaduras, etc.

Un problema asociado con muchos implantes óseos estructurales es que ellos nunca se incorporan completamente por remodelación y reemplazo con tejido huésped. Esto es debido, en parte, a la dificultad con la cual el suministro de sangre del huésped puede penetrar al hueso cortical. Además, el hueso no desmineralizado no es osteoinductivo. Ya que la reparación es un proceso celular mediado, el hueso muerto (el no celular, de trasplante alogénico o de injerto heterólogo) es incapaz de repararse por si mismo. Cuando el injerto es penetrado por células huésped y se forma el tejido huésped, el injerto es capaz entonces de reparar. Se ha observado que el daño por fatiga es usualmente el resultado de un incremento del daño no reparado en el tejido. Por lo tanto, en la medida en que el implante se incorpora y es reemplazado por tejido óseo huésped vivo, el cuerpo puede entonces reconocer y reparar el daño, eliminando así el defecto por fatiga. En aplicaciones en donde los requerimientos de resistencia mecánica del implante óseo son desafiantes, por ejemplo, implantes intervertebrales de espina por fusión espinal, la falta de reemplazo sustancialmente completo por tejido óseo huésped, puede comprometer al implante óseo por someterlo a cargas repetidas, y al daño acumulado no reparado en el tejido (fatiga mecánica) dentro del material del implante. Por lo tanto, es altamente deseable que el implante óseo tenga la capacidad de soportar carga inicialmente, y que sea capaz de transferir gradualmente esta carga al tejido óseo huésped en la medida en que remodela al implante.

Como se estableció antes, una técnica conocida para promover el proceso de incorporación de implantes óseos es la desmineralización. El proceso de desmineralización de injertos óseos es bien conocida. En este sentido, ver a Lewandrowski y colaboradores, J. Biomed Materials Res., 31, pgs. 365-372 (1996); Lewandrowski y colaboradores, Calcified Tiss. Int., 61, pgs. 294-297 (1997); Lewandrowski y colaboradores, J. Ortho. Res., 15, pgs. 748-756 (1997). Sin embargo, el arte previo no ha reconocido la necesidad de proveer un implante óseo desmineralizado con regiones suficientemente mineralizadas para el acoplamiento de instrumentación de inserción.

La desmineralización ósea, utilizando por ejemplo, un tratamiento controlado con ácido, incrementa la inducción ósea característica del implante óseo. La desmineralización también provee el implante óseo con un grado de flexibilidad. Sin embargo, la remoción de los componentes minerales del hueso, reduce significativamente la resistencia mecánica del tejido óseo. Ver, Lewandrowski y colaboradores, Clinical Ortho. Rel. Res., 317, pgs. 254-262 (1995). Por lo tanto, la desmineralización sacrifica algo de la capacidad de resistencia del hueso cortical mineralizado, y como tal no es adecuado para todos los proyectos de implante óseo. Otra desventaja del proceso de desmineralización es la probabilidad de crear cambios dimensionales en el implante óseo. La desmineralización del hueso ordinariamente resultará en un hueso de dimensiones significativamente menores. Tales cambios de dimensión pueden hacer difícil para una pieza configurada, acoplarse mecánicamente con instrumentos quirúrgicos, con otros implantes, o con el sitio preparado para la cirugía.

Por lo tanto, existe la necesidad de un proceso mejorado para desmineralizar un implante óseo, para lograr una respuesta biológica mejorada al implante, mientras se mantiene una porción mineralizada del implante óseo que pueda resistir fuerzas mecánicas y/o mantener estrechas tolerancias con la instrumentación para inserción y/o el sitio del implante. La mineralización completa puede ser especialmente importante para porciones de un implante óseo que experimenten las más grandes cargas mecánicas tales como la estructura de acoplamiento del mismo. En ciertas modalidades, estas áreas están enmascaradas por el proceso de desmineralización. En otras modalidades, se remueve una porción desmineralizada del implante óseo, por ejemplo configurando para exponer la porción mineralizada por debajo de la región de la superficie desmineralizada.

Sería ventajoso si una superficie desmineralizada de implante óseo osteoinductivo que soporta carga pudiera ser obtenida en forma eficiente y precisa por medio de un proceso sencillo. El uso de tal implante óseo en un procedimiento para soporte de carga tal como, por ejemplo, las revisiones en meseta de las articulaciones, las fusiones de articulación, las fusiones espinales, las reconstrucciones de hueso largo, etc., permitiría un resultado favorable para el receptor del implante.

Breve resumen de la invención

Se provee un método para fabricar una superficie desmineralizada de un implante óseo osteoinductivo, el cual comprende las etapas de: desmineralizar el todo o parte de al menos una superficie de una sección monolítica de hueso hasta una profundidad de al menos alrededor de 100 micrones; y configurar la sección monolítica de hueso para proveer un implante óseo que posea una superficie exterior que posea al menos una zona desmineralizada y al menos una zona no desmineralizada.

Un implante producido de acuerdo con el método anterior demuestra una osteoinducción mejorada sin producir ninguna reducción significativa de resistencia clínicamente indeseable. Otras modalidades del método anterior permiten métodos para configurar, por ejemplo, el corte, maquinado o dar forma al implante óseo, ya sea antes y/o después de la desmineralización para suministrar un implante óseo con características deseables dependiendo de la aplicación pretendida para él. Se proveen aquí aún otras modalidades adicionales del método para enmascarar selectivamente regiones del hueso antes de la desmineralización para prevenir cualquier cambio no deseado en ciertas dimensiones del hueso, así como proveer la habilidad de confeccionar las características de resistencia/osteoinductivas de porciones específicas del implante óseo, dependiendo del uso pretendido para éste. Un implante preparado de acuerdo con esta modalidad también provee una zona mineralizada y una zona desmineralizada, sin embargo, una zona mineralizada estará presente sobre la superficie del implante así como en el interior del núcleo del
implante.

También se provee una superficie desmineralizada de un implante óseo osteoinductivo elaborado con una sección monolítica de hueso que tiene al menos una superficie exterior que posee al menos una zona desmineralizada y un núcleo no desmineralizado, en donde la zona desmineralizada de la superficie exterior del hueso, es de al menos alrededor de 100 micras de espesor.

También se provee un dispositivo de fusión vertebral intracorporal hecho de una sección monolítica de hueso, configurado para abarcar un espacio intervertebral entre vértebras adyacentes o un espacio intervertebral que abarca vértebras no adyacentes, en el cual los cuerpos de las vértebras intermedias son reemplazados en su función de soporte por el injerto. El hueso tiene por lo menos una superficie externa con al menos una zona desmineralizada para hacer contacto con la vértebra adyacente. El hueso también tiene un núcleo no desmineralizado para permitir que sirva de soporte. La zona desmineralizada de la superficie externa del hueso tiene al menos un espesor de 100 micras.

También se provee un uso para promover la fusión de las articulaciones en un animal que lo necesite. El método involucra la implantación en el animal de un implante óseo osteoinductivo resistente, elaborado de hueso que tiene una superficie exterior que posee al menos una zona desmineralizada y una zona no desmineralizada. La zona desmineralizada de la superficie exterior del hueso, tiene al menos alrededor de 100 micras de espesor.

También se provee un uso para tratar un defecto óseo en un animal que lo necesite. El método consiste en aplicar un implante óseo osteoinductivo hecho de hueso que tiene una superficie exterior que posee al menos una zona desmineralizada y una zona no desmineralizada. La zona desmineralizada de la superficie exterior del hueso, tiene al menos alrededor de 100 micras de espesor. El implante óseo se aplica al sitio del defecto, de tal forma que la superficie del implante óseo se amolde a la superficie del sitio del defecto óseo.

También se provee un juego para la implantación de un implante óseo que contiene un implante óseo y una herramienta de entrega útil para llevar acabo la colocación del implante óseo durante un procedimiento quirúrgico. El implante óseo puede suministrarse en forma preesterilizada y preempacada sostenido por la herramienta de entrega, que puede ser utilizada sin reposicionar al implante óseo en la herramienta. La herramienta de implantación transporta al implante óseo para evitar daño del implante óseo, antes y durante el implante quirúrgico. La herramienta también permite al cirujano sostener en forma segura al implante óseo durante la implantación y colocarlo en forma fácil en la ubicación correcta.

Breve descripción de las diferentes vistas de los dibujos

Las Figuras 1 - 6 representan diferentes ejemplos no limitantes, de implantes óseos.

Las Figuras 1 y 2 ilustran un implante óseo ahusado hecho a partir de la diáfisis de hueso largo, por ejemplo, anillo femoral, generalmente mostrado como (10).

Las Figuras 3 y 4 ilustran un implante óseo ahusado elaborado a partir de un segmento tomado de un anillo parcial, generalmente mostrado como (100).

Las Figura 5 y 6 ilustran un implante óseo con clavijas cilíndricas roscadas, generalmente mostradas como (200). Cada uno de los implantes óseos anteriores incluye una estructura de acoplamiento (12, 112, 212) para acoplar una herramienta de inserción para facilitar la inserción del implante óseo en el sitio del implante.

Las Figuras 7 y 8 ilustran diferentes componentes que pueden ser utilizados para enmascarar físicamente porciones del implante óseo durante la desmineralización.

Las Figuras 9 y 10 ilustran el método experimental utilizado para determinar la histomorfometría del hueso utilizado en el implante óseo descrito aquí.

La Figura 11 es una gráfica que demuestra la profundidad de la desmineralización del hueso, como una función del tiempo durante el cual el hueso es expuesto a una solución de desmineralización.

Las Figuras 12-18 ilustran la osteoinductividad del hueso preparado como se describe aquí.

Descripción detallada de la invención

Se pretende que las definiciones que se presentan más abajo, sean entendidas en el sentido más amplio a menos que se especifique otra cosa y sirven para proveer un entendimiento claro y consecuente de las especificaciones y de las reivindicaciones, incluido el alcance que se da a tales términos.

El término "configuración" como se lo utiliza aquí, se refiere a cualquier método para cambiar mecánica o químicamente la apariencia espacial o conformación de un implante óseo sin limitarse al aparato específico empleado. Por lo tanto, los métodos para configurar incluirían una variedad de operaciones, por ejemplo, cortar, rasurar, rebanar, fresar, moler, perforar, moldear, dar forma, tornear, esculpir, disolver, grabar, etc. Así, cualquiera y todos los posibles métodos para configurar son considerados como dentro del alcance de esta descripción.

La expresión "clínicamente significativo" como se la utiliza aquí, se refiere a la ausencia de cualquier reducción indeseable en resistencia, probablemente para causar un resultado negativo en un paciente que tenga un implante óseo como el descrito aquí, ubicado en una zona de implante. Debe entenderse que se debe esperar alguna reducción en resistencia en cualquier porción del hueso que esté desmineralizada. Sin embargo, tal reducción en la resistencia de acuerdo con el presente método, se esperaría que mejorara la respuesta biológica de un paciente, por ejemplo, mejorando la conformidad del implante óseo con el sitio del implante. Tal respuesta biológicamente mejorada, será discutida en mayor detalle en una sección posterior de esta descripción.

El término "implante óseo" como se lo utiliza aquí, se refiere a cualquier dispositivo o material para implantación que ayude o aumente la formación de hueso o de curación. Los implantes óseos a menudo se aplican a un sitio con defecto óseo, por ejemplo, uno resultante de una lesión, defecto originado durante el curso de una cirugía, infección, malignidad o malformación en el desarrollo. Por lo tanto, tales "implantes óseos" se consideran como del tamaño y la forma apropiados que se requieren para ser usados en una gran variedad de procedimientos quirúrgicos ortopédicos, de neurocirugía, y oral y maxilofacial, tales como la reparación de fracturas simples y compuestas y faltas de unión, fijaciones internas y externas, reconstrucción de articulaciones tales como artrodesis, artoplastia general, empaste deficitario, disectomía, laminectomía, operaciones cervical anterior y toráxica, fusiones espinales, etc. Por lo tanto, los implantes óseos utilizados aquí están encaminados a la implantación en un sitio óseo y se hacen de cualquier hueso sustancialmente monolítico, y pueden diseñarse ya sea para uso humano o animal. Específicamente, los implantes óseos adecuados para ser usados de acuerdo con la descripción que se hace aquí, será cualquier implante óseo fabricado sustancialmente a partir de una sección monolítica de hueso.

La expresión "hueso monolítico" como se la usa aquí, se refiere a piezas relativamente largas de hueso humano o animal, esto es, piezas de hueso, autotransplante, trasplante alogénico, o transgénico, que son de tal tamaño y composición para ser capaces de soportar la clase de cargas mecánicas a las cuales está característicamente sometido el hueso en funcionamiento, por ejemplo, el hueso cortical. Se entiende además que la expresión "hueso monolítico" se refiere a un hueso completamente mineralizado, esto es, hueso con su nivel natural completo de contenido mineral, y a tal hueso que ha sido desmineralizado hasta un grado menor, esto es, hasta un grado que reduce la resistencia mecánica original del hueso hasta alrededor del 50%. El hueso monolítico puede suministrarse como una pieza integral única de hueso, preferiblemente hueso corticoesponjoso, más preferiblemente hueso cortical o como una pieza de hueso ensamblada permanentemente a partir de un cierto número de elementos óseos más pequeños tales como, por ejemplo, hueso compuesto y/o hueso ensamblado como se describe en las patente estadounidenses Nos. 5.899.939, 6.025.538, 6.123.731 y 6.200.347. Aunque el hueso monolítico puede contener factores que son osteogénicos, el hueso monolítico también puede contener materiales adicionales, por ejemplo, como se describe en la patente norteamericana No. 5.290.558 que permanecerá con el hueso después de su rehidratación y estará presente en el momento del implante. El hueso monolítico puede incluir por lo tanto, autotransplante, transplante alogénico, injerto heterólogo, y material transgénico, así como mezclas de los mismos. Debido a que el hueso contiene en su interior pequeños poros o canales, el hueso monolítico útil aquí puede contener también poros o canales ya sea de ocurrencia natural o formados por medios mecánicos, por ejemplo, taladrados, maquinados con láser, etc.

El término "resistente" como se lo utiliza aquí, se entenderá que significa ser capaz de soportar una fuerza de las que típicamente se aplican en el sitio de un implante. El implante óseo descrito aquí será considerado como resistente aún si porciones del implante, por ejemplo, regiones desmineralizadas, se deforman por causa de la fuerza aplicada en el sitio del implante. Por su puesto, se entenderá por aquellos experimentados en la técnica, que todos los materiales pueden potencialmente deformarse por acción de fuerzas. Sin embargo, la magnitud de la deformación como resultado de la misma fuerza que está siendo ejercida sobre el hueso mineralizado y desmineralizado diferiría grandemente y no puede ser fácilmente medido en el hueso mineralizado.

La expresión "regiones de acoplamiento" y expresiones de significado similar, se entenderá que se refieren a aquellas regiones del implante óseo que se encuentran sustancialmente mineralizadas, ya sea por enmascaramiento antes de la desmineralización y/o porque configuran una región desmineralizada que expone debajo una porción mineralizada, y que se destina para que se conecte en forma reversible con la porción de unión de una herramienta de inserción, o que permanece en contacto sostenido con otro implante o dispositivo para implante en el sitio de la cirugía.

El término "biocompatible" y expresiones de significado similar, se entenderá que significan la ausencia de estimulación de una respuesta biológica inaceptable a un implante, y se diferencia de una inflamación transitoria suave y/o una respuesta con granos que pueden acompañar al implante de la mayoría de objetos extraños dentro de un organismo vivo, y también está asociado con la respuesta normal de curación. Los materiales útiles aquí para la invención serán biocompatibles si, en el momento del implante, están presentes en concentraciones suficientemente pequeñas como para que se logren las condiciones descritas antes.

El término "autotransplante" como se lo utiliza aquí, se refiere a tejido que se extrae del futuro receptor del implante. Tal material será considerado como un autotransplante aún cuando sea preparado en un cultivo de tejido.

El término "transplante alogénico" como se lo utiliza aquí, se refiere a tejido destinado para implante, que se toma de un miembro diferente de la misma especie como el futuro receptor.

El término "xenogénico" como se lo utiliza aquí, se refiere a material encaminado a implantación obtenido a partir de una fuente donante de una especie diferente que la del futuro receptor. Por ejemplo, cuando se utiliza el implante en un animal tal como caballo (equino), puede ser adecuado el tejido xenogénico originado en un bovino, porcino, caprino, etc.

El término "transgénico" como se lo utiliza aquí, se refiere a tejido encaminado a la implantación que se obtiene a partir de un organismo que ha sido modificado genéticamente para contener dentro de su genoma, ciertas secuencias genéticas obtenidas del genoma de una especie diferente.

El término "entero" como se lo utiliza aquí, se refiere a un hueso que posee su contenido mineral completo.

El término "desmineralizado" como se lo utiliza aquí, se refiere a hueso que contiene menos de alrededor del 95% de su contenido mineral original.

La expresión "completamente desmineralizado" como se la utiliza aquí, se refiere a hueso que contiene menos de alrededor del 5% de su contenido mineral original.

El término "ácido" como se lo utiliza aquí, se pretende que se refiera a cualquier ácido o mezcla de ácidos capaces de desmineralizar hueso, preferiblemente ácido clorhídrico. Otros ácidos apropiados incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido peracético, ácido cítrico, ácido propiónico, otros ácidos orgánicos, etc. Los ácidos inorgánicos apropiados incluyen a los ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, etc. También pueden utilizarse agentes de quelación tales como el ácido etiléndiaminotetracético (EDTA) (o análogos de este quelante tales como el EGTA), ácido cítrico, ácido succínico, heparina, etc., para quelar (enlazar) calcio que ayuda en la desmineralización del hueso, tanto por ácidos orgánicos como inorgánicos. Los rangos apropiados de concentración de ácido variarían dependiendo da la fuerza del ácido (su habilidad para disociar las sales minerales encontradas en el hueso) y la temperatura de la solución de desmineralización, y estarían entre alrededor de 0,1 molar hasta alrededor de 10 molar.

El término "osteogénico" como se lo utiliza aquí, se entenderá que se refiere a la habilidad de un implante óseo para mejorar o acelerar el crecimiento de nuevo tejido óseo por medio de una o más mecanismos tales como osteogénesis, osteoconducción y/o osteoinducción.

El término "osteoinductivo" como se lo utiliza aquí, se entenderá que se refiere a la habilidad de una sustancia para abastecer a las células del huésped que tienen el potencial para formar hueso nuevo y reparar tejido óseo. La mayoría de los materiales osteoinductivos pueden estimular la formación de hueso ectópico en tejido blando.

El término "osteoconductivo" como se lo utiliza aquí, se entenderá que se refiere a la habilidad de una sustancia no osteoinductiva para servir como un patrón o sustrato apropiado junto con el cual puede crecer el hueso.

El hueso es la forma dura del tejido conductivo que constituye la mayor parte del esqueleto de la mayoría de los vertebrados. Consiste de un componente orgánico (las células y la matriz) y un componente inorgánico, o mineral. En el procesamiento de hueso encaminado a la implantación, se remueve frecuentemente el componente celular para reducir la antigenicidad del implante. La matriz contiene una estructura de fibras esclerógenas y de proteínas no esclerógenas y está impregnada con el componente mineral que imparte la calidad de rigidez del hueso.

El componte mineralizado del hueso está contenido principalmente dentro de la región cortical del hueso. Esta región del hueso contiene canales libremente anastomosados que, en el estado nativo, contienen vasos sanguíneos, vasos linfáticos, y nervios. Se hace referencia a estos canales frecuentemente como a canales de Havers.

Como se estableció antes, durante la preparación del hueso encaminado a implantación, se remueven frecuentemente las células. La remoción de las células también resulta en la remoción de tejidos generalmente asociados con el hueso, tales como, por ejemplo, vasos sanguíneos, vasos linfáticos, nervios, etc. El procesamiento inicial del hueso encaminado a la implantación es conocido, y está descrito en las patentes norteamericanas Nos. 5.333.626, 5.513.662 y 5.846.484. La remoción de estos tejidos resulta en la formación de canales de Havers sustancialmente vacíos. Esta porción del hueso cortical, que consiste de un canal de Havers y su disposición concéntrica de laminillas es llamada un osteón. Los osteones están orientados principalmente en el eje largo del hueso y son típicamente de un diámetro de alrededor de 200 \mum.

Se ha descubierto aquí que la desmineralización superficial de un implante óseo hasta una profundidad justamente suficiente para exponer a los osteones, proporciona un implante óseo que tiene las deseables características combinadas de respuesta biológica mejorada del mismo mientras mantiene una porción nuclear mineralizada en el implante óseo capaz de soportar cargas mecánicas tales como aquellas frecuentemente encontradas en un sitio de implante. Aunque no se entiende completamente, se cree que el mejoramiento en la respuesta biológica es debido al suministro de acceso al sistema Havers, para permitir a células tales como, por ejemplo, osteoblastos, el acceso a la región central mineralizada del implante óseo. Además, nuevos condorcitos pueden penetrar dentro de los canales desmineralizados de Havers de la región desmineralizada del implante óseo. Se cree que de esta forma el sistema Havers sirve como la "semilla" de osteoinductividad, permitiendo así al implante remodelar desde el interior hacia fuera, así como desde el exterior hacia adentro. Por supuesto, cuando se desee, pueden introducirse mecánicamente pequeños poros o canales dentro del implante óseo. Por ejemplo, cuando el implante óseo es un agregado o estructura compuesta, pueden utilizarse una variedad de materiales y métodos para introducir los poros o canales dentro del implante óseo, por ejemplo, pequeñas cabezas de perforación, un láser con potencia y longitud de onda adecuados, cortadores por chorro de agua, aserrador de agujeros, etc., para crear pasajes con dimensiones y configuración apropiados en las regiones interiores del implante óseo. Tales pasajes típicamente tendrán diámetros entre alrededor de 50 \mum y alrededor de 1000 \mum. Por su puesto, los agujeros más grandes en el rango de tamaño de los milímetros, también pueden ser utilizados para ayudar a la penetración del implante óseo con vasos sanguíneos, una de las primeras etapas de la incorporación ósea.

La zona desmineralizada de la superficie del implante óseo de esta invención es osteoinductiva, y por lo tanto, promueve un rápido nuevo crecimiento hacia adentro del tejido óseo huésped nativo dentro del implante óseo. La zona desmineralizada de la superficie del implante óseo puede ser cualquier porción de superficie. Por ejemplo, cuando el implante óseo es un anillo femoral encaminado a la implantación como un dispositivo de fusión espinal, la zona desmineralizada de la superficie puede limitarse a aquellas superficies encaminadas a hacer contacto con la vértebra. Cuando el implante óseo está encaminado a una aplicación diferente, por ejemplo, un injerto intercalado, en donde la superficie de corte del implante casa con aquella de un hueso largo; sentar el injerto, en donde la superficie exterior (endóstica, perióstica) o de corte sería adyacente a la superficie perióstica de un hueso; la porción adyacente del implante óseo puede ser la zona desmineralizada de la superficie. De esta forma, pueden mejorarse las propiedades biológicas del implante óseo, en relación con la(s) superficie(s) receptora(s) del injerto.

Cuando sea deseable proveer un implante óseo que tenga propiedades biológicas mejoradas, mientras que sustancialmente mantiene aún la resistencia presente en el implante óseo antes de la desmineralización, se controlarán el grado y las regiones de desmineralización del implante. Por ejemplo, la profundidad de la desmineralización debe ser de al menos alrededor de 100 micras, pero profundidades de desmineralización en el rango hasta de 7000 micras o más, pueden ser completamente adecuadas dependiendo de la pretendida aplicación y del sitio del injerto. Típicamente, la profundidad de la desmineralización estará entre 100 y alrededor de 5000 micras, preferiblemente desde alrededor de 150 micras hasta alrededor de 2000 micras, más preferiblemente entre alrededor de 200 micras hasta alrededor de 1000 micras. Cualquiera y todas entre dichas variantes y combinaciones de zona(s) desmineralizada(s) de la superficie del implante óseo que se describieron antes, están por lo tanto previstas dentro del alcance de esta descripción.

Otra ventaja significativa de la(s) zona(s) desmineralizada(s) es la capacidad del hueso desmineralizado de ceder en forma elástica bajo la fuerza aplicada. Por lo tanto, cuando se somete al implante óseo a una carga aplicada en el sitio de la implantación, las zonas desmineralizadas sobre la superficie del implante óseo pueden amoldarse a los contornos del tejido óseo adyacente y de ese modo minimizar los vacíos o los espacios entre el implante óseo y el tejido adyacente. Esto es importante debido a que el tejido óseo huésped no crecerá para llenar grandes vacíos o espacios. Por lo tanto, amoldándose a los contornos del tejido óseo adyacente, el implante óseo de esta invención exhibe propiedades biológicas mejoradas tales como, por ejemplo, de incorporación y remodelación. El núcleo interior no desmineralizado del implante óseo imparte resistencia mecánica y permite al implante óseo soportar cargas in vivo. Otras zonas no desmineralizadas proveen tolerancias mejoradas cuando se acoplan con otros objetos tales como, por ejemplo, instrumentos de inserción, otros implantes o dispositivos para implante, etc. Esta tolerancia mejorada permite una inserción más precisa y/o retención del implante óseo en el sitio del implante que fue proveído por implantes preparados de acuerdo con el arte previo. Por ejemplo, las demandas presentadas por la cirugía endoscópica de la espina anterior requieren de un implante que pueda ser acoplado en forma precisa y reversible con instrumentación endoscópica. Por lo tanto, un implante óseo fabricado para mantener tolerancias estrechas en las regiones de acoplamiento del instrumento del implante óseo, sería ventajoso para los cirujanos que típicamente emplean tales dispositivos y métodos.

En una forma preferida, está disponible para los cirujanos un implante óseo en un juego preempacado con una herramienta de entrega que contiene medios para sostener al implante óseo y luego liberarlo en forma controlada. La herramienta de entrega incluye preferiblemente medios de acoplamiento que pueden liberarse tales como, por ejemplo, ajuste por fricción, varillas de acoplamiento múltiple, una base y un par de brazos opuestos flexibles que se extienden desde la base, etc. El medio de acoplamiento está espaciado y dimensionado para sostener al implante en forma que pueda liberarse. Se suministra también una manija para la herramienta de entrega, de tal manera que ésta pueda ser fácilmente manipulada por el cirujano.

En una forma preferida del jugo, la herramienta de entrega está hecha de un material apropiado, por ejemplo, acero inoxidable, aleación de titanio, plástico esterilizable, etc. El juego se suministra con el implante óseo acoplado con la herramienta de entrega, en un empaque preesterilizado. La manija de la herramienta de entrega puede ser integrada al paquete junto con la herramienta de entrega, o puede suministrase en forma separada. Los implantes óseos se suministran en un rango de tamaños para diferente tamaño de personas y diferentes ubicaciones del disco que va a ser reemplazado. El cirujano hace una estimación previa a la operación del rango de tamaños que más probablemente será requerido, y prepara para la cirugía los juegos de herramienta de entrega / implante óseo que abarcan este rango. Durante el procedimiento de implante, el cirujano puede seleccionar el implante óseo más apropiado, y sustituir otro si por alguna razón, típicamente pos dimensiones incorrectas, la primera escogencia no es operable. El cirujano no necesita modificar la forma del implante óseo, sino que lo utiliza directamente del empaque. El implante óseo se coloca en la posición correcta utilizando la herramienta de entrega, se libera en forma controlada al implante óseo, y se remueve la herramienta de entrega y se descarta. Esta forma de acceso minimiza el tiempo de la operación, disminuyendo así las posibilidades de complicaciones para el paciente.

Como se expuso antes, el hueso empleado en la práctica de lo que se describió aquí, puede obtenerse a partir de un hueso el cual, con respecto al receptor final del implante, puede ser de origen alogénico, xenogénico y/o transgénico, o mezclas de los mismos. Los huesos de porcino y de bovino son tipos particularmente ventajosos de tejido óseo xenogénico, que pueden ser utilizados en forma individual o en combinación como fuentes del hueso, aunque por su puesto, también pueden utilizarse otros tejidos óseos transgénicos o xenogénicos.

La sección monolítica de hueso incluye preferiblemente la diáfisis o metáfisis de un hueso largo, esto es, fémur, tibia, peroné, húmero, cúbito, radio; las falanges o las piezas más pequeñas, etc., obtenidas, por ejemplo, haciendo un corte longitudinal o transversal a través de la diáfisis o de la metáfisis de un hueso largo. Tales secciones de hueso típicamente poseerán un área de superficie total entre alrededor de 100 mm^{2} y alrededor de 10.000 mm^{2}, preferiblemente entre alrededor de 250 mm^{2} y alrededor de 8000 mm^{2}, más preferiblemente entre alrededor de 300 mm^{2} y alrededor de 7600 mm^{2}. Después de que se obtiene el hueso del donante y antes de ser sometido a una etapa de desmineralización, se lo procesa, esto es, se lo limpia, desinfecta y desengrasa, etc., utilizando métodos convencionales bien conocidos en el estado del arte.

Los métodos para desmineralizar el área superficial de la sección monolítica de hueso, son conocidos. Los procedimientos de desmineralización remueven el componente mineral inorgánico del hueso, empleando soluciones ácidas. Tales procedimientos son bien conocidos en el arte, ver por ejemplo, Reddi y colaboradores, Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America 69, pgs. 1601-1605 (1972). La fuerza de la solución ácida, la forma y el tamaño del hueso, y la duración del proceso de desmineralización, determinarán el grado de desmineralización. El control de estas variables para llevar a cabo el grado deseado de desmineralización está también dentro del alcance de aquellos experimentados en la técnica. En este sentido puede hacerse referencia a Lewandrowski y colaboradores, Journal of Biomedical Materilas Research, 31, pgs. 365-372 (1996).

En un procedimiento de desmineralización preferido, se someta al implante óseo, a una etapa de desmineralización ácida, seguida por una etapa de desengrasado / desinfección. Se sumerge al implante óseo en ácido durante un tiempo para efectuar la desmineralización. Los ácidos que pueden emplearse en esta etapa incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, así como también ácidos orgánicos tales como el ácido fórmico, ácido acético, ácido peracético, ácido cítrico, ácido propiónico, etc. la profundidad de la desmineralización dentro de la superficie del hueso puede controlarse ajustando el tiempo de tratamiento, la temperatura de la solución de desmineralización, la concentración de la solución de desmineralización y la intensidad de agitación durante el tratamiento.

El implante óseo desmineralizado se enjuaga con agua estéril y/o solución(es) amortiguadora(s) para remover las cantidades residuales de ácido y así elevar el pH. Una solución desengrasante / desinfectante preferida es una solución acuosa de etanol, siendo el etanol un buen solvente para lípidos, y siendo el agua un buen transportador hidrófilo para permitir que la solución penetre más profundamente dentro de las partículas óseas. La solución acuosa de etanol también desinfecta al hueso, matando microorganismos y virus vegetativos. Ordinariamente, al menos alrededor de 10 al 40% en peso de agua (esto es, alrededor de 60 al 90% en peso de agente desengrasante tal como el alcohol) debería estar presente en la solución desengrasante desinfectante, para producir una remoción óptima de lípidos y desinfección dentro del período de tiempo más corto. El rango preferido de concentración de la solución desengrasante está entre alrededor de 60 al 85% en peso de alcohol, y más preferiblemente alrededor del 70% en peso de alcohol. De acuerdo con esta invención, la desmineralización se efectúa hasta una profundidad de alrededor de 100 hasta alrededor de 7000 micras, preferiblemente desde alrededor de 150 hasta alrededor de 2000 micras, y más preferiblemente desde alrededor de 200 hasta alrededor de 1000 micras.

Adicional a la etapa de desmineralización, la sección monolítica de hueso se somete opcionalmente a una etapa de configuración para formar al implante óseo descrito aquí. Puede emplearse la etapa de configuración utilizando equipo convencional para producir una amplia variedad de geometrías, por ejemplo, agujeros roscados, al menos dos agujeros receptores, superficies cóncavas o convexas, superficies escalonadas, clavijas cilíndricas, anillos corticales, cuñas, bloques, tornillos, pines, y similares. La etapa de configuración también puede ser empleada para suministrar un dispositivo de fusión vertebral intracorporal, configurado para abarcar un espacio intervertebral entre vértebras adyacentes.

La etapa de configuración puede efectuarse antes y/o después de la etapa de desmineralización dependiendo del uso final pretendido para el implante óseo y de las propiedades específicas impartidas al implante. Se contempla que la etapa de configuración, cuando se la realiza después de la etapa de desmineralización, puede dar como resultado la remoción de una parte pero no de toda(s) la(s) zona(s) desmineralizada(s) en la superficie exterior del implante óseo, exponiendo así selectivamente al hueso no desmineralizado sobre la superficie exterior del implante óseo. Por lo tanto, puede proveerse a la superficie exterior del implante óseo con zonas de hueso desmineralizado así como de hueso no desmineralizado. Estas zonas pueden seleccionarse con base en la geometría y función del implante. Por ejemplo, aquellas áreas superficiales del implante óseo que estarán en contacto directo con el tejido óseo adyacente huésped, pueden proveerse con zonas desmineralizadas para promover la fusión con el tejido óseo adyacente huésped, mientras que aquellas áreas superficiales que requerirán resistencia mecánica, por ejemplo, los agujeros roscados adaptados para recibir tornillos o superficies adaptadas para empatar con los implantes metálicos, pueden proveerse con zonas no desmineralizadas.

Cuando se configura el implante óseo antes de la desmineralización, las áreas específicas, cavidades, agujeros, etc., del implante óseo, pueden ser tratadas para limitar el grado de desmineralización de tales regiones tratadas. Por ejemplo, el tratamiento puede consistir de cualquier barrera adecuada para prevenir el contacto de la región mineralizada con la solución de desmineralización. Por lo tanto, tal tratamiento puede incluir agentes de "enmascaramiento" o recubrimientos químicos, por ejemplo, Epon^{TM}, cera parafínica, gelatina de petróleo, materiales poliméricos que se solidifiquen y que sustancialmente puedan removerse, que recubran la superficie para que permanezca mineralizada con un material que pueda disolverse, por ejemplo, fosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio, fijador de magnesio, Bioglass, etc., que se remueve preferiblemente antes de la implantación, que recubre la superficie para mantenerla mineralizada con suficiente cantidad de un material más reactivo con la solución de desmineralización que con el hueso y que tampoco se disuelve fácilmente en agua y/o tratamientos para incrementar la hidrofobicidad de una porción específica del implante, así como el uso de una barrera física para que ocupe la cavidad, agujero, etc., que se desee mantener en condición mineralizada. Por ejemplo, puede proveerse un agujero roscado en un implante óseo antes de la desmineralización. Cuando un componente tal como, por ejemplo, un tornillo de unión, un tapón polimérico o de caucho, etc., que no es soluble ni reacciona con la solución de desmineralización, por ejemplo, acero inoxidable quirúrgico, plástico, cerámica, etc., se enrosca o se inserta en el agujero de unión de tal forma que la región esté ocupada antes de la desmineralización del implante óseo, el componente evitará el contacto de la región ocupada del implante óseo con la solución de desmineralización, y esa región permanecerá por lo tanto sustancialmente mineralizada y no experimentará ningún cambio significativo en sus dimensiones. Una ventaja de esta propuesta para prevenir una desmineralización indeseada, en comparación con el recubrimiento o el tratamiento de la región del implante óseo para que permanezca desmineralizada, es la facilidad para recubrir el área deseada antes de la desmineralización, y la facilidad para "desenmascarar" el área después de la desmineralización. Alternativamente, la cabeza de corte o de maquinado puede ser el agente mismo de enmascaramiento si permanece en el lugar del implante durante el proceso de desmineralización. Adicionalmente, cuando se utilizan sujetadores mecánicos, éstos pueden ser utilizados por si mismos en el proceso de desmineralización como fijadores por medio de los cuales se suspende el implante óseo en la solución de desmineralización.

Cuando se configura el implante óseo después de la desmineralización superficial, pueden observarse ciertas ventajas. Por ejemplo, debido a que ya han ocurrido cambios dimensionales debido a la desmineralización, configurar el implante óseo después de la desmineralización provee un implante óseo que se acopla bien con los instrumentos quirúrgicos y con otros dispositivos mecánicos. Esto sería especialmente ventajoso en aplicaciones en las cuales exista la necesidad de que el implante óseo posea tolerancias estrechas, por ejemplo, una región rígida que soporte tornillos roscados, ajuste por fricción del implante sobre un inserto que utilice un esquema de unión a presión, etc. Por lo tanto, un implante óseo que se configure después de la desmineralización, sería benéfico en aplicaciones que requieran la incorporación del implante, más rápido que ciertas áreas que en otras.

En ciertas modalidades, se recubre y/o se trata al implante óseo como se describió antes para proveer ciertas zonas que permanecen sustancialmente mineralizadas aún después de que el implante óseo ha sido expuesto a tratamiento de desmineralización. Estas modalidades pueden proveer implantes óseos que son adecuados para ser usados como se describió aquí, que se preparan más fácilmente, por ejemplo, con menos etapas de proceso que los implantes óseos que requieren una etapa de configuración para dar la forma general al implante, una etapa de desmineralización para suministrar características biológicas deseables al implante, y una etapa de configuración posterior para conferir las deseables porciones mineralizadas del implante óseo. Por su puesto, dependiendo del uso que se pretenda dar al implante óseo como se describió aquí, cualquier combinación apropiada de recubrimiento y/o configuración, ya sea antes o después de la etapa de desmineralización, puede ser útil de acuerdo con la descripción suministrada aquí.

En una modalidad preferida, se obtiene la sección monolítica del hueso haciendo un corte transversal a través de la diáfisis o de la metáfisis de un hueso largo procesado para obtener una porción cilíndrica que posee un área superficial total típicamente en el rango de alrededor de 300 hasta 7500 mm^{2}, desmineralizando parte o toda la superficie exterior de la porción cilíndrica hasta una profundidad de alrededor de 100 hasta alrededor de 1000 micras, y configurando la porción de superficie cilíndrica desmineralizada para obtener un implante intervertebral. Si se desea, la superficie exterior del implante intervertebral puede ser enmascarada con un recubrimiento ácido resistente o tratado de otra forma como se describió antes para desmineralizar selectivamente las porciones no enmascaradas de la superficie exterior del implante intervertebral.

Ejemplo de implantes intervertebrales que pueden ser fabricados configurando la porción cilíndrica de superficie, son descritos en las patentes norteamericanas Nos. 6.277.149 titulada Bamp-Saped Intervertebral Implant, la No. 2001020186 titulada Keyed Intervertebral Doweel, y la No. 6.547.823 titulada Intervertebral Implant, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia. Otros ejemplos de implantes compuestos y/o armados incluirían a los de las patentes norteamericanas Nos. 5.728.159; 5.895.426; 6.025.538 y 6.200.347.

Se describirán ahora en detalle las modalidades preferidas de los métodos actualmente descritos, para preparar un injerto óseo parcialmente desmineralizado, con referencia a los dibujos (Figuras 1-6) en los cuales los numerales utilizados como referencia designan elementos idénticos o correspondientes, en cada una de las diferentes vistas. En el método actualmente descrito para preparar un implante óseo parcialmente desmineralizado, la estructura de acoplamiento (12, 112, 212), que en cada uno de estos implantes incluye, por ejemplo, una perforación roscada, se rellena con una berrera física (por ejemplo, un tapón) antes de sumergir al implante óseo en ácido. Como se estableció previamente, con mira a evitar que ocurra la desmineralización, el tapón se forma preferiblemente de un material que no es soluble ni reacciona con el agente de desmineralización. Tales materiales pueden incluir plásticos, metales, cerámicas, compuestos, etc. Alternativamente, el tapón puede formarse de un material que tiene una actividad o velocidad de disolución en ácido preseleccionada de tal manera que se permite que ocurra un grado de desmineralización limitado, adyacente a la porción del implante óseo que ha sido taponado. En aún otra modalidad adicional, se puede dar forma y configuración al tapón en forma tal que ayude en el proceso de desmineralización. Por ejemplo, puede perforarse el tapón para permitir el acceso de la solución de desmineralización a ciertas regiones del hueso. Alternativamente, el tapón puede configurarse para que sirva como una interfaz para tal sistema de flujo a presión, como se describe en la patente estadounidense No. 5.846.484.

El tapón tiene preferiblemente una forma que corresponde con la forma de la depresión que define a la estructura de acoplamiento (12, 112, 212) del injerto óseo. Por ejemplo, el tapón (50) puede ser en la forma de un tronillo roscado (Fig.7). Alternativamente, el tapón (50) puede estar retenido en forma fraccionada dentro de la estructura de acoplamiento. Con relación a la Fig. 8, el tapón (50) puede incluir una cabeza (52) para enmascarar al hueso adyacente a la estructura de acoplamiento o depresión que está siendo taponada.

La invención será entendida mejor por medio de los siguientes ejemplos encaminados a ilustrar, pero no a limitar a la invención de ninguna forma.

Ejemplo 1

Desmineralización de una superficie

Se emprendió un estudio para determinar el efecto de variar la penetración de la desmineralización superficial sobre la respuesta osteoinductiva en implantes de hueso cortical humano, utilizando un ensayo intramuscular con un ratón sin timo. La osteoinductividad es a menudo definida como la habilidad del agente para suministrar células al sitio, y convertirlas al linaje osteoblástico. Se ha observado que la osteoinductividad sigue una "vía endocondral" similar aquélla del hueso embriónico cuando este se forma por primera vez. A pesar de eso, este hueso se forma a través de etapas, que incluyen la penetración e infiltración de células, la inducción en el sitio de células condrogénicas (formadoras de cartílago), ubicadas por debajo del tejido cartilaginoso, y la transformación de ese tejido cartilaginoso en tejido óseo. Todos estos cambios pueden ser rastreados en el tiempo en muestras histológicas.

Los implantes fueron construidos asépticamente a partir de hueso cortical humano. Se cortaron discos cilíndricos (7 \pm 1 mm de diámetro y 3 \pm 0,5 mm de espesor) a partir de hueso cortical del mismo donante. Antes de la desmineralización y después de hacer el corte, se lavaron los discos óseos en agua por medio de inyección (WFI), se sometieron a ultrasonido en etanol al 70% durante una hora, y se lavaron nuevamente con WFI. Los discos fueron desmineralizados superficialmente en solución de HCl 0,6 N en seis diferentes momentos en el tiempo, con miras a variar el espesor de la capa de desmineralización.

Los tiempos de desmineralización se hicieron a A = 0 horas, B = 0,25 horas, C = 0,5 horas, D = 1 hora, E = 2 horas, y F = 4 horas. Se prepararon diez discos en cada uno de los 6 grupos de tratamiento. Dos discos de cada grupo de tratamiento se reservaron para rayos X iniciales (Fig. 12) e histomorfometría de penetración de desmineralización (Figs: 13-18).

Se utilizó un modelo de rata sin timo para evaluar la osteoinducción en esta investigación. Se llevó acabo una implantación quirúrgica intramuscular estándar de los discos sobre 24 ratas con dos implantes, escogidos al azar. Se orientaron los discos en la misma forma dentro de la musculatura. Los animales fueron sacrificados a los 28 días. Cada grupo de tratamiento contenía ocho muestras.

Se tomaron rayos X a un disco de cada muestra en el tiempo con un Faxitron (Hewlett Packard) por 54 segundos a 50 kv. Cada muestra explantada también fue sometida a rayos X por 54 segundos a 50 kv.

Un disco de cada momento en el tiempo fue colocado en fucsina básica al 3% con miras a teñir la superficie desmineralizada. Los discos fueron cortados a la mitad por debajo del eje central (Fig. 9), fotografiados con ayuda de Adobe Photoshop 5.0, y analizados con Image-Pro Plus 3.1. Se calculó la profundidad real de la desmineralización midiendo la longitud (píxeles) del área desmineralizada teñida en diferentes lugares (D_{P} y D_{r}) para cada momento en el tiempo. La medición de los píxeles fue promediada y convertida a milímetros.

Los espécimenes para análisis histológico fueron cosechados con los tejidos huéspedes unidos a su alrededor intactos para preservar la interfaz del tejido del injerto huésped. La mitad de los espécimenes fueron desmineralizados, deshidratados, y cortados a la mitad por debajo del eje central. Ambas superficies expuestas fueron embebidas en glicol metacrilato (JB-4) y orientadas para permitir el seccionamiento simultaneo de cada superficie expuesta. Se tomaron cuatro secciones de 5 \mum a intervalos de 100 \mum para cada muestra. Las secciones fueron teñidas con azul de toluidina y evaluadas al microscopio para determinar la implicación osteoinductiva de la superficie, la penetración, y la respuesta osteoinductiva total.

La otra mitad fue deshidratada y embebida en metil metacrilato para diferenciar los tejidos desmineralizados. El artículo cilíndrico para prueba fue seccionado como se muestra en la Fig. 10, en incrementos de 1 mm, montado sobre un portaobjetos plástico opaco y molido a mano cuando era necesario.

La profundidad de la desmineralización real y la estimada (con base en la ecuación de Lewandrowski para desmineralización plana) para cada grupo de tratamiento se en lista abajo en la Tabla 1.

TABLA 1

Identificación del	Tratamiento	Profundidad de Desmineralización de la	Número de discos
Tratamiento		Superficie Plana
		Estimada	Real (promedio)
A	0 minutos	0	0	10
B	15 minutos	0.182	0.104	10
C	30 minutos	0.257	0.218	10
D	1 hora	0.364	0.419	10
E	2 horas	0.515	0.502	10
F	4 horas	0.728	0.657	10

Las profundidades reales de desmineralización graficadas contra la duración de la exposición al ácido, muestra que la velocidad de desmineralización de la superficie comienza a hacerse lenta después de una hora (Fig. 11).

La histología completamente desmineralizada muestra claramente las áreas de desmineralización de la superficie. Una capa de tejido fibroso muy fina encapsulada a los discos. Una respuesta inductiva, indicada ya sea por los condorcitos o la formación de nuevo hueso, fue evidente en todas las muestras parcialmente desmineralizadas. Sin embargo, debido a la encapsulación fina, esta respuesta inductiva se limitó generalmente a los canales de Harves en la porción desmineralizada. También había actividad presente en algunos de los canales de la porción mineralizada mientras que alguna proporción de ese canal estaba desmineralizada. Por lo tanto entre más profunda la desmineralización, más sistemas de Harves son expuestos, y mayor es la respuesta inductiva (Figs. 13-18).

Ejemplo 2

Procedimiento de fusión espinal

En este ejemplo, se discutirá la inserción de implantes óseos que tiene una estructura de acoplamiento (12, 112, 212) junto con una aproximación posterior para una disectomía lumbar y una fusión espinal. Se apreciará que pueden utilizarse otras aproximaciones quirúrgicas, por ejemplo anterior, postero-lateral, etc, para realizar la disectomía e insertar también la estructura de acoplamiento.

Inicialmente, se accede a la columna vertebral por medio de una aproximación posterior con el uso de retractores apropiados para retraer el tejido muscular vecino, los vasos sanguíneos y/o tejido nervioso. Después, se remueve al menos una porción del disco con un barrenillo apropiado o con implementos de corte. Se monta un retractor a las superficies posteriores de las vértebras. Un retractor apropiado para este propósito es el Cloward Lumbar Lamina Spreader, manufacturada por Codman. El retractor incluye un para de brazos de retractor que pueden ser montadas a las superficies vertebrales posteriores por medio de tornillos. Con el retractor apropiadamente montado, se extiende el retractor para interrumpir a las vértebras adyacentes para permitir un despeje adecuado para la inserción del implante óseo que tiene una estructura de acoplamiento entre las vértebras. Se inserta después el implante óseo que tiene una estructura de acoplamiento, dentro del espacio interrumpido con el instrumento apropiado de acoplamiento, donde se lo recibe dentro del espacio intervertebral. Una vez que el implante óseo que tiene la estructura de acoplamiento se posiciona apropiadamente dentro del espacio intervertebral, se retornan las vértebras adyacentes con el retractor a sus posiciones normales.

El implante óseo que tiene estructura de acoplamiento forma un puntal que soporta y mantiene a las vértebras adyacentes en una relación de espaciamiento deseada. En la práctica, las dimensiones óptimas para el implante óseo que tiene una estructura de acoplamiento, se determinan en parte por medio de las dimensiones del espacio entre las vértebras adyacentes y del espacio deseado si la altura del disco se ha reducido por enfermedad. El contacto de las superficies de la vértebra con las superficies desmineralizadas correspondientes del implante óseo que tiene la estructura de acoplamiento, permite una osteoinducción relativamente rápida y la fusión posterior. Durante un periodo de tiempo, el tejido óseo de los cuerpos vertebrales adyacentes, crecen dentro y se fusionan con el implante óseo que tiene la estructura de acoplamiento para formar una fusión sólida.

Como se demostró en el Ejemplo 1, la desmineralización causa una respuesta inductiva sobre el tejido mineralizado. Esta respuesta es proporcional a la profundidad de la desmineralización. Se ha observado que se requiere una profundidad crítica de alrededor de 100 \mum hasta alrededor de 200 \mum para iniciar la osteoinducción. La velocidad de desmineralización es mayor dentro de la primera hora de exposición a la solución ácida. La desmineralización a las 0,25 horas expuso muy pocos canales de Havers y concurrentemente había evidencia mínima de osteoinducción. A las 0,5 horas y a 1 hora se observó un notable número de canales desmineralizados y por lo tanto se mostró evidencia de osteoinducción a través de la capa desmineralizada. A las 2 horas y a las 4 horas no se observó una cantidad notablemente mayor de osteoinducción que en los dos momentos previos. Ya que la desmineralización adicional degradará las propiedades mecánicas del implante, la duración óptima de desmineralización esta entre 0,5 horas y 1 hora para lograr los objetivos biológico y mecánico combinados del implante.

Se entenderá que pueden hacerse diferentes modificaciones a las modalidades descritas aquí. Por ejemplo, el método descrito aquí puede ser utilizado para enmascarar cualquier depresión de una superficie que soporte carga (o que no la soporte) sobre un injerto óseo. El método no se limita a enmascarar una estructura de acoplamiento de injerto óseo. Además el tapón no necesita ser de forma cilíndrica y antes bien, puede formarse para que corresponda con la forma de cualquier depresión formada en un injerto óseo. Por lo tanto la descripción anterior no se constituye como limitantes, sino como ejemplificaciones de modalidades preferidas. Aquellos expertos en la técnica considerarán otras modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a esta descripción.

Claims (22)

1. Un método para fabricar una superficie desmineralizada de un implante óseo osteoinductivo que tiene al menos una zona desmineralizada y una zona no desmineralizada, donde el método comprende:

desmineralizar al menos parte de al menos una superficie de una sección monolítica de un hueso hasta una profundidad de al menos 100 micras; y

configurar la sección monolítica del hueso.

2. El método de la Reivindicación 1, que tiene al menos una de las siguientes características (i)-(xv):

(i) la etapa de configuración comprende al menos una operación seleccionada del grupo que consiste de cortar, rasurar, rebanar, fresar, moler, perforar, moldear, dar forma, tornear, esculpir, disolver y grabar; o

(ii) la etapa de configuración se lleva a cabo antes de la etapa de desmineralización; o

(iii) la etapa de configuración se lleva a cabo después de la etapa de desmineralización; o

(iv) comprende además la etapa de enmascarar al menos una región del hueso antes de la desmineralización; o

(v) el hueso se selecciona del grupo que consiste de hueso monolítico cortical, hueso monolítico corticoesponjoso, hueso monolítico compuesto y montaje de hueso monolítico; o

(vi) la etapa de configuración comprende introducir dentro del implante óseo al menos una abertura seleccionada del grupo que consiste de poros pequeños, canales y pasajes; o

(vii) la etapa de desmineralización comprende la desmineralización solamente de aquellas superficies encaminadas a hacer contacto con el hueso de un receptor; o

(viii) la etapa de desmineralización se continúa hasta que el espesor de la desmineralización de la superficie está entre alrededor de 100 hasta alrededor de 5000 micras de profundidad; o

(ix) la etapa de desmineralización se continúa hasta que el espesor de la desmineralización de la superficie está entre alrededor de 150 hasta alrededor de 2000 micras de profundidad; o

(x) la etapa de desmineralización se continúa hasta que el espesor de la desmineralización de la superficie está entre alrededor de 200 hasta alrededor de 1000 micras de profundidad; o

(xi) la zona no desmineralizada de los implantes se configura para acoplarse en forma reversible con un instrumento de inserción; o

(xii) la zona desmineralizada comprende una zona desmineralizada que tiene una geometría seleccionada del grupo que consiste de superficies cóncavas, superficies convexas, superficies escalonadas, superficies ahusadas, superficies planas, superficies dentadas, clavijas cilíndricas, anillos corticales, cuñas, bloques, tornillos, pines, y combinaciones de los mismos; o

(xiii) la zona no desmineralizada comprende una zona no desmineralizada que tiene una geometría seleccionada del grupo que consiste de agujeros roscados, agujeros receptores, depresiones con forma hexagonal, superficies cóncavas, superficies convexas, superficies escalonadas, superficies ahusadas, superficies planas, superficies dentadas, clavijas cilíndricas, anillos corticales, cuñas, bloques, tornillos, pines, y combinaciones de los mismos; o

(xiv) el hueso se selecciona del grupo que consiste de hueso autogénico, hueso alogénico, hueso xenogénico, hueso transgénico, compuestos de los mismos, y montajes de los mismos; o

(xv) el hueso se selecciona del grupo que consiste de diáfisis de un fémur, diáfisis de una tibia, diáfisis de un peroné, diáfisis de un húmero, diáfisis de un cúbito, diáfisis de un radio, metáfisis de un fémur, metáfisis de una tibia, metáfisis de un peroné, metáfisis de un cúbito, metáfisis de un radio, falanges, composiciones de los mismos, y montajes de los mismos.

3. El método de la Reivindicación 2, parte (iii), en donde, la etapa de configuración comprende la etapa de proveer una zona mineralizada sobre una superficie del implante.

4. El método de la Reivindicación 2, parte (xv), que tiene al menos una de las siguientes características (a)-(c):

(a) El hueso posee un área superficial total de entre alrededor de 100 mm^{2} y alrededor de 10.000 mm^{2}; o

(b) El hueso posee un área superficial total de entre alrededor de 250 mm^{2} y alrededor de 8.000 mm^{2}; o

(c) El hueso posee un área superficial total de entre alrededor de 300 mm^{2} y alrededor de 7.000 mm^{2}.

5. Un implante óseo producido de acuerdo con el método de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4 supra.

6. Una superficie desmineralizada de un implante óseo osteoinductivo que comprende un hueso monolítico, el implante óseo teniendo al menos una superficie exterior que posee al menos una zona desmineralizada de al menos alrededor de 100 micras de espesor, y una zona no desmineralizada, en donde la zona no desmineralizada se configura para acoplarse en forma reversible con un dispositivo de inserción.

7. El implante óseo de la Reivindicación 6, en donde uno de los siguientes (i)-(iv):

(i) la zona no desmineralizada se configura para tener una forma seleccionada del grupo que consiste de agujeros roscados, agujeros receptores, depresiones con forma hexagonal, superficies cóncavas, superficies convexas, superficies escalonadas, superficies ahusadas, superficies planas, superficies dentadas, cuñas, bloques, tornillos, pines, y combinaciones de los mismos; o

(ii) la zona no desmineralizada se obtiene enmascarando una región del hueso que define a la zona no desmineralizada antes de la desmineralización; o

(iii) la zona no desmineralizada se obtiene configurando al menos una porción de la zona desmineralizada para exponer a la zona no desmineralizada; o

(iv) el hueso se selecciona del grupo que consiste de hueso autogénico, hueso alogénico, hueso xenogénico, hueso transgénico, compuestos de los mismos, y montajes de los mismos.

8. El implante óseo de la Reivindicación 7, parte (iii), que comprende además una región central no desmineralizada.

9. Un dispositivo de fusión intracorporal vertebral resistente que comprende una sección monolítica de hueso, configurada para abarcar un espacio seleccionado del grupo que consiste de un espacio intervertebral entre vértebras adyacentes y un espacio entre vértebras no adyacentes, el hueso teniendo al menos una superficie exterior con al menos una zona desmineralizada para hacer contacto con las vértebras adyacentes y una zona no desmineralizada, la zona no desmineralizada estando configurada para mantener tolerancias relativamente restringidas con un instrumento de inserción.

10. El dispositivo de fusión de la Reivindicación 9, teniendo al menos una de las siguientes características (i) o (ii):

(i) la zona no desmineralizada se configura para tener una forma seleccionada del grupo que consiste de agujeros roscados, agujeros receptores, depresiones con forma hexagonal, superficies cóncavas, superficies convexas, superficies escalonadas, superficies ahusadas, superficies planas, superficies dentadas, cuñas, bloques, tornillos, pines, y combinaciones de los mismos; o

(ii) la zona desmineralizada de la superficie exterior del hueso es de al menos alrededor de 100 micras de espesor.

11. El uso de un implante óseo osteoinductivo hecho de hueso que tiene una superficie exterior que posee al menos una zona desmineralizada, la zona desmineralizada de la superficie exterior del hueso siendo al menos de alrededor de 100 micras de espesor, el implante óseo teniendo al menos una zona no desmineralizada obtenida por configuración de al menos una porción de la zona desmineralizada para la fabricación de un implante óseo para promover la fusión de una articulación en un animal que lo necesite por medio de la implantación de dicho implante óseo en el
animal.

12. El uso de la Reivindicación 11 teniendo al menos uno de lo siguiente (i) o (ii):

(i) la zona desmineralizada comprende una zona desmineralizada que tiene una geometría seleccionada del grupo que consiste de superficies cóncavas, superficies convexas, superficies escalonadas, superficies ahusadas, superficies planas, superficies dentadas, clavijas cilíndricas, anillos corticales, cuñas, bloques, tornillos, pines, y combinaciones de los mismos; o

(ii) la zona no desmineralizada comprende una zona no desmineralizada que tiene una geometría seleccionada del grupo que consiste de agujeros roscados, agujeros receptores, depresiones con forma hexagonal, superficies cóncavas, superficies convexas, superficies escalonadas, superficies ahusadas, superficies planas, superficies dentadas, clavijas cilíndricas, anillos corticales, cuñas, bloques, tornillos, pines, y combinaciones de los mismos.

13. El uso de un implante óseo osteoinductivo hecho de hueso que tiene una superficie exterior que posee al menos una zona desmineralizada, la zona desmineralizada de la superficie exterior del hueso siendo al menos de alrededor de 100 micras de espesor, el implante óseo teniendo al menos una zona no desmineralizada obtenida por configuración de al menos una porción de la zona desmineralizada para la fabricación de un implante óseo para tratar una imperfección ósea en un animal que lo necesite por medio de la aplicación de dicho implante óseo a un sitio defectuoso.

14. El uso de la Reivindicación 13 teniendo al menos uno de las siguientes características (i) o (ii):

(i) la zona desmineralizada comprende una zona desmineralizada que tiene una geometría seleccionada del grupo que consiste de superficies cóncavas, superficies convexas, superficies escalonadas, superficies ahusadas, superficies planas, superficies dentadas, clavijas cilíndricas, anillos corticales, cuñas, bloques, tornillos, pines, y combinaciones de los mismos; o

(ii) la zona no desmineralizada comprende una zona no desmineralizada que tiene una geometría seleccionada del grupo que consiste de agujeros roscados, agujeros receptores, depresiones con forma hexagonal, superficies cóncavas, superficies convexas, superficies escalonadas, superficies ahusadas, superficies planas, superficies dentadas, clavijas cilíndricas, anillos corticales, cuñas, bloques, tornillos, pines, y combinaciones de los mismos.

15. Un método para la fabricación de un implante óseo osteoinductivo resistente que comprende:

desmineralizar al menos una porción de al menos una superficie de una sección monolítica de hueso cortical hasta una profundidad desde alrededor de 100 hasta alrededor de 2000 micras para obtener una superficie desmineralizada de una sección monolítica de hueso cortical; y configurar la sección monolítica de hueso cortical para obtener un implante óseo osteoinductivo resistente que posea una superficie exterior que posea al menos una zona desmineralizada y un núcleo interior no desmineralizado.

16. El método de la Reivindicación 15, que tiene al menos una de las siguientes características (i)-(vii):

(i) la etapa de configuración comprende al menos una operación seleccionada del grupo que consiste de cortar, rasurar, rebanar, fresar, moler, perforar, moldear, dar forma, tornear, esculpir, disolver y grabar; o

(ii) la etapa de configuración se lleva a cabo antes de la etapa de desmineralización; o

(iii) la etapa de configuración se lleva a cabo después de la etapa de desmineralización; o

(iv) comprende además la etapa de enmascarar una región de la sección monolítica de hueso cortical antes de la etapa de desmineralización; o

(v) la etapa de enmascarar se lleva a cabo para al menos una etapa seleccionada del grupo que consiste de recubrir, tratar, y ocupar físicamente una región del hueso cortical deseado para que se mantenga en una condición mineralizada, o

(vi) la etapa de desmineralización se lleva a cabo durante al menos alrededor de 15 minutos; o

(vii) la etapa de desmineralización se lleva a cabo entre alrededor de 30 minutos y alrededor de 60 minutos.

17. Un implante óseo osteoinductivo resistente que comprende una sección monolítica de hueso, dicho hueso poseyendo al menos una superficie exterior que posee al menos una zona desmineralizada y al menos una zona no desmineralizada, dicho hueso cortical poseyendo un núcleo no desmineralizado, en donde la zona desmineralizada de la superficie exterior del hueso es de alrededor de 100 hasta alrededor de 2000 micras de espesor, la zona no desmineralizada de la superficie exterior siendo obtenida por configuración de al menos una porción de la zona desmineralizada.

18. El implante óseo de la Reivindicación 17, que tiene al menos una de las siguientes características (i)-(iii):

(i) el hueso se selecciona del grupo que consiste de autotransplante de hueso, transplante alogénico de hueso, hueso xenogénico, hueso transgénico, compuestos de los mismos, y montajes de los mismos; o

(ii) el hueso se obtiene de un hueso seleccionado del grupo que consiste de diáfisis de un fémur, diáfisis de una tibia, diáfisis de un peroné, diáfisis de un húmero, diáfisis de un cúbito, diáfisis de un radio, metáfisis de un fémur, metáfisis de una tibia, metáfisis de un peroné, metáfisis de un cúbito, metáfisis de un radio, falanges, composiciones de los mismos, y montajes de los mismos; o

(iii) teniendo al menos una geometría seleccionada del grupo que consiste de agujeros roscados, agujeros receptores, depresiones con forma hexagonal, superficies cóncavas, superficies convexas, superficies escalonadas, clavijas cilíndricas, anillos corticales, cuñas, bloques, tornillos y pines.

19. El implante óseo de la Reivindicación 17, parte (iii) en donde al menos una de las geometrías está sustancialmente no desmineralizada.

20. Un dispositivo de fusión intracorporal vertebral que comprende una sección monolítica de hueso configurado para abarcar un espacio intervertebral seleccionado del grupo que consiste de un espacio intervertebral entre las vértebras adyacentes y un espacio entre las vértebras no adyacentes, dicho hueso poseyendo al menos una superficie exterior que posee al menos una zona desmineralizada, dicho hueso poseyendo un núcleo no desmineralizado, en donde la zona desmineralizada de la superficie exterior del hueso es de alrededor de 100 hasta alrededor de 2000 micras de espesor, el dispositivo de fusión teniendo al menos una zona no desmineralizada obtenida por configuración de al menos una porción de la zona desmineralizada.

21. El dispositivo de fusión de la Reivindicación 20, que tiene al menos una de las siguientes características (i)-(iii):

(i) el hueso se selecciona del grupo que consiste de autotransplante de hueso, transplante alogénico de hueso, hueso xenogénico y hueso transgénico; o

(ii) el hueso se obtiene de un hueso seleccionado del grupo que consiste de diáfisis de un fémur, diáfisis de una tibia, diáfisis de un peroné, diáfisis de un húmero, diáfisis de un cúbito, diáfisis de un radio, metáfisis de un fémur, metáfisis de una tibia, metáfisis de un peroné, metáfisis de un cúbito, metáfisis de un radio, falanges, composiciones de los mismos, y montajes de los mismos; o

(iii) teniendo al menos una geometría seleccionada del grupo que consiste de agujeros roscados, agujeros receptores, depresiones con forma hexagonal, superficies cóncavas, superficies convexas, superficies escalonadas, clavijas cilíndricas, anillos corticales, cuñas, bloques, tornillos y pines.

22. El dispositivo de fusión de la Reivindicación 21, parte (iii), en donde al menos una de las geometrías está sustancialmente no desmineralizada.