ES2242543B1 - Derivados de losartan con propiedades antioxidantes. - Google Patents
Derivados de losartan con propiedades antioxidantes.Info
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Abstract
Derivados de Losartan con propiedades antioxidantes. La creación de fármacos con propiedades bloqueantes del receptor de la Angiotensina II y simultáneamente antioxidantes, puede resultar beneficiosa para prevenir el daño tisular en pacientes con riesgo cardiovascular. En la presente invención se describe la preparación de esteres de Losartan, un antagonista de Angiotensina II bien conocido, con ácidos provistos de grupos fenólicos, que tienen propiedades antioxidantes. Los productos finales 1 (fórmula 1) demuestran que siguen manteniendo las propiedades como antagonistas de Angiotensina, a la vez que presentan las propiedades antioxidantes esperadas.
Description
Derivados de Losartan con propiedades
antioxidantes.
Los productos objeto de la presente invención
son esteres del producto Losartan (Carini, D. J.; Duncia, J. V.;
Aldrich, P. E.; Chiu, A. T.; Johnson, A. L.; Pierce, M. E.; Price,
W. A.; Santella III, J. B.; Wells, G. J.; Wexler, R. R.; Wong, P.
C.; Yoo, S.-E.; Timmermans, P. B. M. W. M. J. Med Chem.
1991, 34, 2525; Carini, D. J.; Duncia, J. J. Wang, P. C. B.
US 5138069 (1988); Campbell, Jr., G. C.; Dwivedi, A. M.; Levorse,
D. A.; McCauley, J. A.; Raghavan, K. S. US 5608075 (1995)) un
antagonista de Angiotensina II bien conocido, con ácidos de la
estructura indicada, que contienen al menos un grupo fenólico, tanto
en forma de base como de sal farmacológicamente aceptable, donde el
fragmento antioxidante puede ser cualquiera de los ácidos indicados
en el esquema 1.
Esquema
1
Algunos ejemplos de los productos de la
invención presente, sin que ésta se limite a ellos, son los
siguientes:
(3,5–di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)acetato
de
2-butil-5-cloro-3-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil-3H-imizadol-4-ilmetilo.
3-(3,4-dihidroxi-fenil)propanoato
de
2-butil-5-cloro-3-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetilo.
6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-cromano-2-carboxilato
de
2-butil-5-cloro-3-[2'-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetilo.
Las enfermedades cardiovasculares son, en la
actualidad, la principal causa de muerte en los países
desarrollados. Constituyen la vía final común de una serie de
procesos, como la hipertensión arterial, la diabetes, las
dislipemias o el tabaquismo, y se caracterizan por la aparición de
lesiones en órganos tan importantes como el sistema nervioso
central, el corazón o el riñón. El sustrato anatómico de estas
enfermedades se caracteriza por la aparición de diversos grados de
desestructuración de la pared arterial, disminución de la luz
vascular e isquemia tisular, con el subsiguiente daño de los
distintos parénquimas (Kaplan N.M. "Clinical
hypertension", 8^{th} ed. chp. 4, pp
144-154. Lippincott, Williams & Wilkins,
Philadelphia. USA, 2002).
Los mecanismos responsables de estas
alteraciones son muy complejos, pero tanto la Angiotensina II (Ang
II) como los metabolitos activos derivados del oxígeno (MADO)
parecen jugar un papel central en la génesis del daño vascular. Esto
ha sido demostrado de forma repetida en estudios in vitro y
en modelos experimentales de enfermedad cardiovascular (Berry C.,
Brosnan M. J., Fenell J., Hamilton C. A., Dominiczak A. F.
"Oxidative stress and vascular damage in hypertension" Curr.
Opin. Nephrol. Hypertens. 2001,10, 247;. Luft F.C.
"Mechanisms of vascular damage in hypertension".
Hypertension 2001. 37, 594,). En concreto, el
Losartan (fórmula II), primer antagonista del receptor de
Angiotensina II activo por vía oral que se sintetizó, ha demostrado,
de forma repetida, su capacidad de protección tisular en pacientes
hipertensos (Dahlof B., Devereux R., de Faire U.. Fyhrquist F. ,
Hedner T., Ibsen H., Julius S., Kjeldsen S., Kristianson K.,
Lederballe-Pedersen O.. Lindholm L.H., Nieminen
M.S., Omvik P., Oparil S.. Wedel H. "The Losartan Intervention
For Endpoint reduction (LIFE) in Hypertension study: rationale,
design, and methods. The LIFE Study Group". Am J
Hypertens. 1997,10, 705). Por otra parte, también
existen evidencias de que los antioxidantes pueden resultar
beneficiosos en estos pacientes (Beswick R. A., Zhang H., Marable
D., Catravas J. D., Hill W. D., Webb R. C. "Long term antioxidant
administration attenuates mineralocorticoid hypertension and renal
inflammatory response" Hypertension 2001. 37,
781).
La hipótesis que ha conducido a elaborar la
siguiente propuesta ha sido la siguiente: si se diseñan fármacos
antihipertensivos capaces de bloquear a la vez la Ang II y los MADO,
sus efectos beneficiosos en pacientes hipertensos serán superiores
a los que ejercerían otros fármacos que bloquearan únicamente uno de
estos dos sistemas (Sowers J. R. "Hypertension, angiotensin II and
oxidative stress". New Eng. J. Med. 346, 1999, 2002).
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Fórmula
II
En la presente invención se describen esteres
derivados de Losartan (Carini, D. J.; Duncia, J. V.; Aldrich. P.
E.; Chiu, A. T.; Johnson, A. L.; Pierce, M. E.; Price, W. A.;
Santella III, J. B.; Wells, G. J.; Wexler, R. R.; Wong, P. C.; Yoo,
S.-E.; Timmermans, P. B. M. W. M., J. Med. Chem.
1991, 34, 2525; Carini, D. J.; Duncia, J. J. Wang, P. C. B.
US 5138069. Diciembre 6, 1988, continuación en parte de Campbell,
Jr., G. C.; Dwivedi, A. M.; Levorse, D. A.; McCauley, J. A.;
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Esquema
1
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Raghavan. K. S., 1995, US 5608075), un
antagonista de Angiotensina II bien conocido, y utilizado en
terapéutica como antihipertensivo, con ácidos de la estructura
indicada en el esquema como fragmento antioxidante. que contienen
al menos un grupo fenólico. tanto en forma de base como de sal
farmacológicamente aceptable, donde el fragmento antioxidante puede
ser cualquiera de los ácidos indicados en el Esquema 1.
El método de síntesis está indicado en el
Esquema 2. El procedimiento se inicia a partir de un derivado de la
molécula de Losartan como 2, con un grupo protector trifenilmetilo
en el anillo de tetrazol, que se hace reaccionar por medio de una
reacción de Mitsunobu, con un ácido 3, donde el grupo fenólico
generalmente está protegido con el grupo protector adecuado. Si el
grupo fenólico de 3 no está protegido, entonces el producto obtenido
es directamente 5. Si el grupo fenólico de 3 está protegido,
entonces la reacción produce 4. El derivado 4 obtenido se
desprotege posteriormente de dos maneras: en el caso de que el
grupo protector R sea un grupo silano (STBDM). utilizando fluoruro
de tetrabutilamonio para la liberación del grupo fenol, lo que
permite el aislamiento de 5, y posteriormente hidrogenación
catalítica, para liberar el tetrazol, produciendo 1. En el caso de
que R sea un grupo bencilo, la hidrogenación catalítica permite
obtener 1 a partir de 4 en un solo paso. Dependiendo de los casos,
es posible modular el último paso, de manera que el enlace
C-C1 se hidrogene. para producir los derivados 1a,
c, e, g y h, o se mantenga en el producto final. generando los
productos 1b, d y f.
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Esquema
2
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A título ilustrativo, el procedimiento de
obtención descrito en la presente memoria, se detalla a
continuación en los siguientes ejemplos prácticos.
Figura 1: muestra la Capacidad de Losartan (LOS)
y 1c (GGN841) para inhibir la contracción celular inducida por
Angiotensina II (Ang II).
Una disolución del precursor de Losartan
{2-butil-5-cloro-3-[2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-imidazol-4-il}-metanol
2 (0.335 g, 0,5 mmoles) y trifenilfosfina (0,131 g, 0.5 mmoles) en
éter anhidro (20 mL) preparada bajo atmosfera de argón, se añade
gota a gota sobre una disolución del ácido
3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenilacético
(0,132 g, 0.5 mmoles) 3a y azodicarboxilato de dimetilo (DEAD)
(0,073 g, 0,5 mmoles) en éter anhidro (20 mL) bajo argón, la mezcla
resultante se deja agitando durante 12 h a temperatura ambiente. La
reacción se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida
obteniéndose un residuo que se cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con hexano:AcOEt (1:1), obteniéndose 287 mg (63%) del
producto en forma de aceite amarillo.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7.95-7.90 (m, 1H); 7.43 (q,
2H); 7.38-7.16 (m, 10H); 7.07 (d. 2H, J= 6.4 Hz);
6.99 (s, 2H); 6.88 (d, 6H, J=6.90 Hz); 6.62 (d, 2H, J= 7.7 Hz); 5.14
(s. 1H): 4.93 (s, 2H); 4.78 (s, 2H); 3.35 (s, 2H); 2.47 (t, 2H, J=
7.7 Hz); 1.63 (q, 2H); 1.39 (s. 18H): 1.30 (sext., 2H): 0.85 (t. 3H,
J= 7.3 Hz) ppm.
Análisis calculado para
C_{57}H_{59}N_{6}O_{3}Cl (911.56): C: 75.10; H: 6.52; N:
9.21.Encontrado: C: 75.30; H: 6.43; N: 8.97.
A una disolución del éster 4a (98.5 mg; 0,10
mmoles) en metanol (3 mL) bajo atmósfera de argón, se añade negro
de paladio (29 mg, 0,27 mmoles). Se pasa una corriente de argón
durante 10 minutos y se mantiene la agitación bajo hidrógeno (1 atm)
durante 17 horas. Pasado este tiempo, la mezcla se filtra sobre
celita y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo
resultante se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
AcOEt:MeOH (11:1) obteniéndose 0,031 g (44%) del producto como un
aceite.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta 11.0-9.5 (s_{a}, 1H); 8.07
(d, 1H, J= 6.6 Hz); 7.86 (q, 2H); 7.65 (d, 1H. J= 6.9 Hz); 7.58 (s,
1H); 7.19 (d, 2H, J= 8.2 Hz); 6.84 (s, 1H); 6.82 (d, 2H. J=7.9 Hz);
5.27 (s. 2H); 4.97 (s, 2H); 3.59 (s, 2H); 2.66 (t, 2H, J= 7.4 Hz);
2.37 (s, 1H); 1.86 (q. 2H): 1.68 (s. 18H); 1.58 (sext. 2H); 1.17
(t. 3H, J= 7.1 Hz) ppm.
Análisis calculado para
C_{38}H_{46}N_{6}O_{3} (634.81): C: 71.89; H: 7.30; N:
13.23. Encontrado: C: 72.01; H: 7.35; N: 13.62.
A una disolución del éster 4a (164 mg; 0,18
mmoles) en metanol (4 mL) bajo atmósfera de argón, se añade Pt/C
(5%) (852 mg, 0,011 mmoles). Se pasa una corriente de argón durante
10 minutos y se mantiene la agitación bajo hidrógeno (1 atm) durante
24 horas. Pasado este tiempo, la mezcla se filtra sobre celita y se
elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un residuo
que se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH
obteniéndose 0,036 g (31%) del producto como un aceite.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7.86 (d, 1H, J = 7.2 Hz); 7.52 (q, 2H); 7.33
(d, 1H, J = 7.2 Hz); 7.01 (d. 2H, J= 7.2 Hz); 6.91 (s, 2H); 6.64
(d, 2H, J=7.7 Hz); 5.13 (s_{a}, 1H); 4.99 (s, 2H): 4.78 (s. 2H);
3.30 (s. 2H); 2.37 (t, 2H, J= 7.7 Hz); 1.55 (q, 2H); 1.34 (s, 18H);
1.23 (sext. 2H); 0.85 (t. 3H, J= 7.17 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (50 MHz. MeOD):
\delta 173.1: 156.7; 154.2; 150.7; 142.6; 140.4; 139.3; 136.9;
132.3; 131.7; 131.5; 131.1; 130.6; 129.7; 129.0; 128.7; 127.2;
126.5; 125.9; 124.4; 122.5; 55.3; 48.3; 41.5; 35.5; 30.9; 30.8;
27.4; 23.3; 14.0 ppm.
Análisis calculado para
C_{38}H_{45}N_{6}O_{3}Cl (669.25): C: 68.19; H: 6.77; N:
12.55. Encontrado: C: 67.98; H: 6.63;N: 12.77.
Una disolución del precursor de Losartan
{2-butil-5-cloro-3-[2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-imidazol-4-il}-metanol
2 (0,335 g, 0,5 mmoles) y trifenilfosfina (0,131 g, 0,5 mmoles) en
éter anhidro (20 mL) preparada bajo atmósfera de argón, se añade
gota a gota sobre una disolución del ácido
3-(3,4-bis-benciloxi)fenilpropanoico
(0,181 g, 0.5 mmoles) 3b y azodicarboxilato de dimetilo (DEAD)
(0,073 g, 0,5 mmoles) en éter anhidro (20 mL) bajo argón, la mezcla
resultante se deja agitando durante 12 h a temperatura ambiente. La
reacción se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida
obteniéndose un residuo que se cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con hexano:AcOEt (1:1), obteniéndose 0,318 g (63%) del
producto en forma de aceite amarillo.
^{1}H-RMN (200 MHz.
CDCl_{3}): \delta 7.95-7.90 (m. 1H);
7.49-7.20 (m, 21H); 7.09 (d. 2H, J= 8.2 Hz); 6.96
(d, 6H. J = 1,0 Hz); 6.69 (m, 6H); 5.12 (s, 2H); 5.08 (s, 2H); 4.93
(s, 2H); 4.85 (s. 2H); 2.72 (t, 2H, J = 7.7 Hz); 2.47 (t,
21-1, J = 7.81); 2.34 (t, 2H, J = 7.7 Hz); 1.64 (q,
2H); 1.29 (sext, 2H); 0.86 (t, 3H, J = 7.2 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172.1; 163.7; 148.8; 147.7; 147.2; 141.0;
140.9; 140.8; 137.2; 137.0; 134.0; 133.4; 130.5; 130.1; 130.0;
129.8; 129.6; 128.2; 128.1; 127.6: 127.5; 127.17; 127.12; 126.0;
124.8; 120.8: 120.3; 115.1; 115.0; 82.7; 71.3; 71.1; 54.1; 47.0;
35.4; 30.1; 29.5: 26.7; 22.3; 13.7 ppm.
Análisis calculado para
C_{64}H_{57}N_{6}O_{4}Cl (1009.62): C: 76.14; H: 5.69; N:
8.32. Encontrado: C: 76.02; H: 5.72; N: 8.57.
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A una disolución del éster 4b (0,183 g; 0,18
mmoles) en metanol:acetato de etilo (4:3) (7 mL). bajo atmósfera de
argón, se añade Pd/C (30%) (45 mg, 0,42 mmoles). Se pasa una
corriente de argón durante 10 minutos y se mantiene la agitación
bajo hidrógeno (1 atm) durante 5 horas. Pasado este tiempo, la
mezcla se filtra sobre celita y se elimina el disolvente a presión
reducida. El residuo resultante se cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con AcOEt:MeOH (2:1) obteniéndose 0,058 g (56%)
del producto como aceite.
^{1}H-RMN (200 MHz, MeOD):
\delta 7.58-7.31 (m, 4H); 7.10 (d, 3H, J = 7.1
Hz); 6.80 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 6.71-6.59 (m, 2H);
6.40 (dd, 1H, J=2.0, 8.2 Hz); 5.08 (s, 2H); 5.00 (s, 2H); 2.66 (t.
2H, J= 7.4 Hz); 2.64 (t. 2H, J= 7.4 Hz); 2.34 (t, 2H, J= 7.3 Hz);
1.58 (q, 2H); 1.31 (sext, 2H); 0.89 (t, 3H, J= 7.1 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (50 MHz, MeOD):
\delta 173.9; 162.0; 151.8; 146.0; 144.4; 142.4; 141.8; 135.9;
133.0; 131.6; 131.1; 130.6; 130.2; 130.1; 128.4; 128.1; 127.8;
126.5; 120.3; 116.3; 116.2; 56.1; 36.7; 31.2; 30.7: 27.2; 23.3; 14.0
ppm.
Análisis calculado para
C_{31}H_{32}N_{6}O_{4} (552.62): C: 67.37; H: 5.83; N:
15.20. Encontrado: C: 67.42: H: 5.61;N: 15.06.
A una disolución del éster 4b (0,135 g; 0,13
mmoles) en metanol:acetato de etilo (4:3)(7 mL), bajo atmósfera de
argón, se añade Pt/C (5%) (822 mg, 0,21 mmoles). Se pasa una
corriente de argón durante 10 minutos y se mantiene la agitación
bajo hidrógeno (1 atm) durante 24 horas. Pasado este tiempo, la
mezcla se filtra sobre celita y se elimina el disolvente a presión
reducida, obteniéndose un residuo que se cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con AcOEt:MeOH (4:3) obteniéndose 0,015 g (19%) del
producto como aceite.
^{1}H-RMN (200 MHz, MeOD):
\delta 7.72-7.36 (m, 4H); 7.11 (d, 2H, J= 8.2 Hz);
6.87 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 6.71-6.53 (m. 3H); 5.08
(s, 2H); 5.00 (s. 2H); 2.78 (t, 2H. J= 7.2 Hz); 2.47 (t. 2H, J=
7.8); 2.34 (t. 2H, J= 7.7 Hz); 1.58 (q, 2H); 1.39 (sext, 2H); 0.90
(t, 3H, J= 7.2 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (50 MHz, MeOD):
\delta 175.1; 157.0; 150.7; 147.1; 147.0; 142.6; 140.5; 136.5;
132.2; 131.6; 131.5; 130.7; 129.9; 128.9; 126.9; 124.8; 124.4;
123.1; 122.1; 121.9; 118.0; 78.4; 73.4; 62.2; 55.7; 32.0; 30.9;
27.3; 26.0; 23.3; 22.0; 14.0; 12.9; 12.1; 11.9 ppm.
Análisis calculado para
C_{31}H_{31}N_{6}O_{4}Cl (587.06): C: 63.42; H: 5.32; N:
10.90. Encontrado: C: 63.53; H: 5.21;N: 11.04.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del precursor de Losartan
{2-butil-5-cloro-3-[2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-imidazol-4-il}-metanol
2 (0,335 g, 0,5 mmoles) y trifenilfosfina (0,131 g, 0,5 mmoles) en
éter anhidro (20 mL) preparada bajo atmosfera de argón, se añade
gota a gota sobre una disolución del ácido ácido
6-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2,5,7,8-tetrametilcromano-2-carboxílico
(0,182 g, 0.5 mmoles) 3c y azodicarboxilato de dimetilo (DEAD)
(0,073 g, 0,5 mmoles) en éter anhidro (20 mL) bajo argón, la mezcla
resultante se deja agitando durante 12 h a temperatura ambiente. La
reacción se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida
obteniéndose un residuo que se cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con hexano:AcOEt (1:1), obteniéndose 0.212 g (42%) del
producto en forma de aceite amarillo.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7.93-7.91 (m, 1H); 7.45 (q,
2H); 7.33-7.18 (m, 10H); 6.78 (d, 4H, J= 8.1 Hz);
6.88 (d, 6H, J= 7.5 Hz); 4.63 (d, 211, J=13.5 Hz); 4.40 (d, 2H, J=
17.3 Hz): 2.532-2.232 (m, 5H); 2.13 (s, 3H); 2.12
(s, 3H): 1,94 (s, 3H); 1.84-1.74 (m, 1H); 1.59 (q.
2H); 1.54 (s, 3H): 1.24 (sext, 2H); 1.02 (s, 9H); 0.83 (t, 3H); 0.09
(s, 6H) ppm.
Análisis calculado para
C_{61}H_{67}N_{6}O_{4}ClSi (1011.76): C: 72.41; H: 6.67; N:
8.30. Encontrado: C: 72.12; H: 6.40; N: 8.17.
El éster 4c (0,140 g, 0,138 mmoles) se disuelve
en diclorometano (2 mL) y se añade una disolución 1 M de fluoruro
de tetrabutilamonio (0,152 mL; 0,152 mmoles) a temperatura ambiente
y la mezcla se agita durante 16 h. La mezcla de reacción se evapora
a presión reducida y el residuo se cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con hex:AcOEt (1:1) obteniéndose el producto en
forma de sólido blanco (0,057 g; 50%).
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7.93-7.88 (m, 1H); 7.45 (q,
2H); 7.35-7.16 (m, 10H); 7.04 (d. 2H. J = 8.2 Hz);
6.88 (d, 6H, J = 6.9 Hz); 6.49 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 4.73 (d, 1H. J
= 13.6 Hz); 4.55 (d, 1H. J = 13.6 Hz); 4.45 (c, 2H, J = 17.3 Hz);
4.30 (s, 1H), 2.58-2.28 (m, 5H): 2.17 (s, 3H); 2.14
(s, 3H); 1,98 (s, 3H); 1.86-1.73 (m, 1H); 1.60 (q,
2H); 1.54 (s, 3H); 1.24 (sext, 2H); 0.85 (t, 3H) ppm.
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): \delta 187.3; 173.6; 163.7; 148.7; 145.6; 145.3;
141.0; 141.0; 140.8; 133.9; 130.6: 130.1; 130.0; 129.8; 128.8;
128.2; 127.6; 127.5; 125.9; 124.8; 122.3; 121.1; 120.0; 118.5;
116.9; 82.7; 77.2; 55.0; 46.3; 30.7; 29.6; 26.6; 25.5; 22.4; 21.0:
13.8; 12.4; 11.9; 11.3 ppm.
Análisis calculado para
C_{55}H_{53}N_{6}O_{4}Cl (897.5): C: 73.60; H: 5.95; N:
9.36. Encontrado: C: 73.52; H: 5.64; N: 9.27.
A partir de 5c (0.050 g; 0,056 mmoles), disuelto
en metanol (2 mL) bajo atmósfera de argón. se añade Pd /C (30%) (15
mg; 0,14 mmoles). Se pasa una corriente de argón durante 10 minutos
y se mantiene la agitación bajo hidrógeno (1 atm) durante 6 horas.
Pasado este tiempo, la mezcla se filtra sobre celita y se elimina
el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol/AcOEt (1:5),
obteniéndose 0.014 g (41%) del producto en forma de un aceite.
^{1}H-RMN (200 MHz. MeOD):
\delta 7.61-7.44 (m, 4H); 7.11 (s. 1H); 7.09 (d,
2H, J= 8.2 Hz); 6.69 (d, 2H, J= 8.2 Hz); 5.00 (d, 1H, J=13.5 Hz);
4.79 (d, 1H, J = 13.5 Hz); 4.66 (d, 1H, J = 17.2 Hz); 4.47 (d, 1H,
J= 17.2 Hz); 2.68-2.53 (m, 3H);
2.40-2.30 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 2.10 (s, 3H); 2.02
(s, 3H); 1.83-1.75 (m, 1H); 1.58 (q, 2H); 1.55 (s,
3H); 1.32 (sext, 2H); 0.93 (t. 3H. J = 7.3 Hz.) ppm.
^{13}C-RMN (50 MHz, MeOD):
\delta 175.2; 160.1; 151.8; 147.2; 147.1; 142.5; 141.6: 135.7;
131.7; 131.3; 131.0; 130.8: 129.8; 128.6; 128.3; 127.9; 127.3;
126.6; 124.4; 123.1, 121.9; 118.1; 79.4; 78.4; 56.8; 47.4; 32.0;
30.6; 27.0; 25.9; 23.2; 22.0; 13.9; 12.9; 12.0; 11.8 ppm.
Análisis calculado para
C_{36}H_{40}N_{6}O_{4} (620.74): C: 69.65; H: 6.49; N:
13.53. Encontrado: C: 69.83; H: 6.52;N: 13.37.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 5c (0,060 g; 0,06 mmoles), disuelto
en metanol:acetato de etilo (4:1) (4,5 mL) bajo atmósfera de argón,
se añade Pt/C (5%) (31 mg; 0,008 mmoles). Se pasa una corriente de
argón durante 10 minutos y se mantiene la agitación bajo hidrógeno
(1 atm) durante 24 horas. Pasado este tiempo, la mezcla se filtra
sobre celita y se elimina el disolvente a presión reducida,
obteniéndose un residuo que se cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con metanol/AcOEt (4:1), se obtuvieron 0,016 g (36%) del
producto en forma de un aceite.
^{1}H-RMN (200 MHz, MeOD):
\delta 7.71-7.49 (m, 4H); 7.09 (d, 2H, J = 8.2
Hz); 6.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 4.66 (d, 1H. J = 17.2 Hz); 4.41 (d,
1H, J = 17.4 Hz); 2.62-2.52 (m. 3H);
2.44-2.35 (m. 2H); 2.18 (s, 3H); 2.06 (s. 3H); 2.035
(s, 3H); 1.86-1.77 (m. 1H);
1.65-1.43 (m, 5H): 1.32 (sext, 2H): 0.92 (t. 3H, J=
7.2 Hz.) ppm.
^{13}C-RMN (50 MHz, MeOD):
\delta 187.3; 173.6; 163.7; 148.7; 145.6; 145.3; 141.0; 141.0;
140.8; 133.9: 130.6; 130.1; 130.0; 129.8; 128.8; 128.2; 127.6;
127.5; 125.9; 124.8; 122.3; 121.1; 120.0; 118.5; 116.9; 82.7; 77.2;
55.0; 46.3; 30.7; 29.6; 26.6; 25.5; 22.4; 21.0; 13.8; 12.4; 11.9;
11.3 ppm.
Análisis calculado para
C_{36}H_{39}N_{6}O_{4}Cl (655.1): C: 65.99; H: 5.99; N:
12.82. Encontrado: C: 66.21; H: 6.08;N: 13.01.
Una disolución del precursor de Losartan
{2-butil-5-cloro-3-[2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-imidazol-4-il}-metanol
2 (0,335 g, 0.5 mmoles) y trifenilfosfina (0,131 g, 0,5 mmoles) en
éter anhidro (20 mL) preparada bajo atmosfera de argón, se añade
gota a gota sobre una disolución del ácido
4-benciloxi-3,5-dimetoxibenzoico
(151 mg. 0.52 mmoles) 3d y azodicarboxilato de dimetilo (DEAD)
(0,073 g, 0,5 mmoles) en éter anhidro (20 mL) bajo argón, la mezcla
resultante se deja agitando durante 12 h a temperatura ambiente. La
reacción se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida
obteniéndose un residuo que se cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con hexano:AcOEt (1:1), obteniéndose 307 mg (62%) del
producto como un aceite.
^{1}H-RMN (200 MHz.
CDCl_{3}): \delta 8.018-7.95 (m, 1H);
7.54-7.50 (m, 4H); 7.43-7.23 (m,
15H); 7.14 (d, 2H, J = 6.4 Hz); 6.99 (d, 6H. J = 7.2 Hz); 6.81 (d,
2H, J = 6.7 Hz); 5.17 (s, 2H); 5.13 (s, 4H); 3.88 (s, 6H); 2.58 (t,
2H J= 7.8 Hz); 1.74 (q, 2H, J= 7.9 Hz); 1.34 (sext, 2H, J= 7.9):
0.93 (t. 3H, J= 7.2 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): \delta 165.6; 163.7; 153.0; 148.8; 141.1; 141.0;
140.9; 137.1; 134.0; 130.5; 130.3; 130.0; 129.9; 129.7; 128.2;
128.1; 128.0; 127.8; 127.6; 127.5; 125.9; 125.0; 124.4; 120.5;
106.8; 82.7; 74.8; 56.2; 54.8; 47.2; 29.6; 26.8; 22.4; 13.7 ppm.
Análisis calculado para
C_{57}H_{51}N_{6}O_{5}Cl (935.50): C: 73.18; H: 5.49; N:
8.98. Encontrado: C: 73.32; H: 5.57; N: 8.67.
A partir de 4d (0,063 g; 0,067 mmoles), disuelto
en metanol:acetato de etilo (3:1)(4 mL) bajo atmósfera de argón, se
añade Pd/C (30%) (30 mg; 0,28 mmoles). Se pasa una corriente de
argón durante 10 minutos y se mantiene la agitación bajo hidrógeno
(1 atm) durante 5 horas. Pasado este tiempo, la mezcla se filtra
sobre celita y se elimina el disolvente a presión reducida. El
residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con metanol/AcOEt (1:3), obteniéndose 0,020 g (42%) del producto en
forma de un aceite.
^{1}H-RMN (200 MHz, MeOD):
\delta 7.53-7.39 (m, 4H); 7.37 (s, 1H);
7.17-7.11 (m, 2H); 7.00 (d, 2H, J= 8.2 Hz); 6.83
(d, 2H, J = 8.2 Hz); 6.83 (s, 2H); 5.30 (s, 2H); 3.37 (s, 6H); 2.65
(t, . 2H): 1.63 (q, 2H); 1.32 (sext, 2H); 0.91 (t, 3H, J= 7.3 Hz)
ppm.
^{13}C-RMN (50 MHz, MeOD):
\delta 162.3; 152.1; 142.3; 141.8; 131.8; 131.2; 130.6; 130.1;
128.6; 128.0; 108.1; 56.8; 56.5; 30.8; 29.6; 27.7; 25.7; 23.3; 18.3;
14.1 ppm.
Análisis calculado para
C_{31}H_{32}N_{6}O_{5} (568.62): C: 65.48; H: 5.67; N:
14.77. Encontrado: C: 65.92; H: 5.83; N: 14.96.
Una disolución del precursor de Losartan
{2-butil-5-cloro-3-[2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-
bifenil-4-ilmetil]-3H-imidazol-4-il}-metanol
2 (0,335 g, 0,5 mmoles) y trifenilfosfina (0.131 g, 0.5 mmoles) en
éter anhidro (20 mL) preparada bajo atmósfera de argón, se añade
gota a gota sobre una disolución del ácido
3,4,5-tris-benciloxibenzoico (0,220
mg, 0.5 mmoles) 3e y azodicarboxilato de dimetilo (DEAD) (0.073 g,
0,5 mmoles) en éter anhidro (20 mL) bajo argón, la mezcla
resultante se deja agitando durante 12 h a temperatura ambiente. La
reacción se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida
obteniéndose un residuo que se cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con hexano:AcOEt (1:1), obteniéndose 0,343 g (63%) del
producto como un aceite.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7.94-7.89 (m, 1H);
7.45-7.23 (m, 29H); 7.02 (d, 2H, J= 7.9 Hz); 6.90
(d, 6H, J= 7.2 Hz); 6.69 (d, 2H. J= 7.9 Hz); 5.122 (s, 2H); 5.079
(s, 6H); 5.01 (s, 2H); 2.50 (t, 2H); 1,68 (q, 2H, J= 7.2 Hz); 1.30
(sext, 2H, J= 7.4); 0.87 (t, 3H, J= 7.3 Hz) ppm.
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): \delta 206.7; 165.3; 163.7; 152.3; 148.8; 142.5;
141.1; 140.9; 137.2: 136.4; 133.9; 130.6; 130.3; 130.0; 129.9;
129.7; 128.4; 128.3; 128.1; 128.0; 127.9; 127.6; 127.5; 127.3;
125.9; 125.0; 124.3; 120.5; 109.1; 82.7; 77.1; 75.0; 71.2; 54.8;
47.2; 30.9; 29.7; 26.9; 22.4; 13.8 ppm.
Análisis calculado para
C_{69}H_{59}N_{6}O_{5}Cl (1087.69): C: 76.19; H: 5.46; N:
7.72. Encontrado: C: 76.10; H: 5.52; N: 7.53.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 4e (0,120 g; 0,11 mmoles), disuelto
en metanol:acetato de etilo (3:1)(8 mL) bajo atmósfera de argón, se
añade Pd/C (30%) (30 mg; 0,28 mmoles). Se pasa una corriente de
argón durante 10 minutos y se mantiene la agitación bajo hidrógeno
(1 atm) durante 2.5 horas. Pasado este tiempo, la mezcla se filtra
sobre celita y se elimina el disolvente a presión reducida. El
residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con metanol/AcOEt (2:1), obteniéndose 0,042 g (72%) del producto en
forma de un aceite.
^{1}H-RMN (200 MHz, MeOD):
\delta 7.55-7.30 (m, 4H); 7.13 (s, 1H); 7.025 (d,
2H, J= 7.4 Hz); 6.90-6.81 (m, 4H); 5.29 (s, 2H);
5.24 (s, 2H); 2.65 (t, 2H); 1,62 (q, 2H); 1.32 (sext, 2H); 0.89 (t.
3H. J= 7.1 Hz) ppm.
Análisis calculado para
C_{29}H_{28}N_{6}O_{5} (540.57): C: 64.43; H: 5.22; N:
14.54. Encontrado: C: 64.78; H: 5.13; N: 14.28.
La medida de la capacidad antioxidante se
realizó en todos los casos. Dado que los experimentos de
desplazamiento de la Angiotensina II (Ang II) marcada de su receptor
y de inhibición de la contracción analizan un mismo fenómeno, la
capacidad bloqueante de la Angiotensina II, estos experimentos no
se hicieron sistemáticamente con todos los compuestos
sintetizados.
Para la medida de la capacidad antioxidante
total, se ha utilizado el kit "Total Antioxidant Status Assay"
(Calbiochem Cat No 615700). Esta prueba analiza la capacidad de los
antioxidantes para bloquear la oxidación del ABTS
[2,2'-Azino-di(3-etilbenzotiazolina
sulfonato)], en presencia de metmioglobina y peróxido de hidrógeno
(Miller N. J., Rice-Evans C.. Davies M.J.,
Gopinathan V.. Milner A., Clin. Sci. 1993, 84, 407). Se
analizó la capacidad antioxidante de concentraciones equimolares (1
\muM) de siete de los compuestos sintetizados, en comparación con
Losartan, y los resultados se recogen en la Tabla 1. Los datos que
se muestran son la media \pm EEM de 5 experimentos, y el asterisco
representa diferencias estadísticamente significativas con respecto
a Losartan. Los resultados se expresan en mM de peróxido de
hidrógeno eliminados, y demuestran que los compuestos sintetizados
poseen una gran capacidad antioxidante, especialmente el GGN
1231.
Estos estudios se realizaron con Ang II marcada
con I^{125}, evaluando la capacidad de concentraciones
equimolares (10 nM) de los distintos compuestos para desplazar al
ligando radioactivo de sus receptores (Torrecillas G.,
Boyano-Adanez M.C., Medina J., Parra T., Griera M.,
Lopez-Ongil S., Arilla E.,
Rodriguez-Puyol M., Rodriguez-Puyol
D. "The role of hydrogen peroxide in the contractile response to
angiotensin II". Mol. Pharmacol. 2000. 59. 104).
Los resultados se recogen también en la Tabla 1, y lo que se muestra
es el porcentaje de desplazamiento de la hormona marcada. Esta
unión, de 890 \pm 35 cpm/pocillo (media \pm EEM) en las
condiciones experimentales seleccionadas en el estudio, se
consideró, en cada experimento individual, como 100%. Se muestra la
media \pm EEM de 5 experimentos independientes y, en todos los
casos, los compuestos sintetizados desplazaron más activamente la
Ang II marcada de su receptor que el Losartan, si bien las
diferencias detectadas no fueron estadísticamente significativas.
Esto demuestra que, a pesar de las modificaciones estructurales
introducidas en las moléculas, ninguna de ellas ha perdido la
capacidad bloqueante de la Ang II.
En estos estudios se evaluó la capacidad de los
compuestos sintetizados para prevenir la contracción celular en
presencia de la propia Ang II, en comparación con el Losartan. Se
trata de un ensayo funcional, que demuestra, in vitro, el
posible potencial vasodilatador en la pared vascular. El estudio de
realizó en células mesangiales humanas, muy parecidas a las
células musculares lisas de la pared vascular, y la contracción
celular se midió microfotografiando a las células de forma seriada
y analizando el área de sección celular tras la preincubación
durante 5 min. con los distintos antagonistas y posterior
tratamiento con Ang II (1 \muM. 30 min.) (Duque I.,
Garcia-Escribano C., Rodriguez-Puyol
M., Diez-Marques M. L., López-Novoa
J. M., Arribas I, Hernando L., Rodríguez-Puyol D.
"Effects of reactive oxygen species on cultured rat mesangial
cells and isolated rat glomeruli". Am J. Physiol.
1992, 263, F466,). Los resultados, que se muestran en la
Tabla 1, son la media \pm EEM de 4 experimentos independientes, y
los valores se expresan en porcentaje de inhibición de la
contracción. considerando como 100% de inhibición de la contracción
la ausencia de cambios del área de sección celular. Todos los
compuestos sintetizados de novo fueron más eficaces que el Losartan
para inhibir la contracción celular, si bien las diferencias no
fueron estadísticamente significativa.
| Capacidad Antioxidante | Desplazamiento de Ang II marcad | Inhibición de Contracción | |
| LOSARTAN | 0.04 \pm 0.01 | 53 \pm 8% | 62 \pm 4% |
| 1a (GGN 621) | 0.24 \pm 0.02* | 77 \pm 18% | NR |
| 1b(GGN 552) | 0.16 \pm 0.02* | 65 \pm 10% | 71 \pm 5% |
| 1c (GGN 841) | 0.32 \pm 0.02* | 60 \pm 6% | 77 \pm 8% |
| 1d (GGN 1231) | 1.73 \pm 0.09* | NR | 64 \pm 5% |
| 1e (GGN 731) | 0.27 \pm 0.03* | 65 \pm 11% | NR |
| 1f (GGN 1181) | 0.25 \pm 0.03* | NR | 71 \pm 7% |
| 1g (GGN 811) | 0.31 \pm 0.04* | 66 \pm 9% | NR |
Notas
\vskip1.000000\baselineskip
En estos estudios se evaluó la capacidad de uno
de los compuestos sintetizados, el de mayor capacidad antioxidante,
el producto 1c (GGN841), para prevenir la contracción celular en
presencia de 2 agonistas contráctiles, la propia Ang II y un
metabolito activo derivado del oxígeno, el peróxido de hidrógeno.
Se trata de un ensayo funcional, que demuestra, in vitro, el
posible potencial vasodilatador e inhibidor de las acciones
celulares de los metabolitos activos derivados del oxígeno en
células de la pared vascular. El estudio de realizó en células
mesangiales humanas, muy parecidas a las células musculares lisas de
la pared vascular, y la contracción celular se midió
microfotografiando a las células de forma seriada, y analizando el
área de sección celular tras los distintos tratamientos (Duque I..
Garcia-Escribano C.. Rodriguez-Puyol
M., Diez-Marques M.L., Lopez-Novoa
J.M., Arribas I.. Hernando L., Rodriguez-Puyol D.
"Effects of reactive oxygen species on cultured rat mesangial
cells and isolated rat glomeruli". Am J Physiol.
1992, 263, F466,). Los resultados, que se muestran en la
Figura 1, son la media \pm EEM de 4 experimentos independientes,
y los valores se expresan en porcentaje del área celular en
condiciones control. al que se le da un valor arbitrario de 100%.
El producto 1c (CGN841) fue comparable a Losartan en su capacidad
para inhibir la contracción inducida por Angiotensina II, pero fue
superior en el bloqueo de los efectos celulares del peróxido de
hidrógeno.
La contracción celular se analizó midiendo, en
microfotografías seriadas, los cambios en el área de sección
celular (ASC). Las células fueron preincubadas con diferentes
concentraciones de Losartan y 1c (GGN841) durante 5 min, y tratadas
posteriormente con Angiotensina II (1 \muM, 30 min). Los
resultados se expresan como porcentaje del ASC basal (% ASC), y son
la media de 4 experimentos diferentes. El análisis estadístico no
evidenció diferencias significativas entre el efecto del Losartan y
1c.
Todo ello confirma las propiedades de los
productos 1, como antagonistas de Angiotensina II, que
adicionalmente, presentan propiedades como antioxidantes, lo que
supondría una mejora. en relación con Losartan y productos
relacionados, para tratar la hipertensión, contrarrestando
simultáneamente los efectos de la Angiotensina II así como los
provocados por los metabolitos activos derivados del oxígeno
(MADO).
Los derivados de Losartan de la presente
invención mejoran las propiedades antihipertensivas del Losartan,
previniendo el daño tisular producido, tanto por la Angiotensina II
como por los metabolitos activos derivados del oxígeno (MADO), todo
ello con la misma molécula, garantizando una farmacocinética
homogénea. Además sus características moleculares permiten su
desarrollo como antihipertensivos ventajosos, con relación al
mantenimiento en mejores condiciones del sistema cardiovascular de
los pacientes hipertensos, de forma superior a los antagonistas de
Angiotensina II utilizados en la actualidad.
Claims (6)
1. Derivados de Losartan con propiedades
antioxidantes que se caracterizan porque son compuestos de
la estructura correspondiente a la fórmula general 1, formados por
la estructura de Losartan esterificada por un resto ácido con, al
menos, un grupo fenólico, que constituye el fragmento antioxidante,
y que puede ser cualquiera de los presentados en el Esquema 1
Esquema
1
2. Procedimiento de obtención de un derivado de
Losartan definido en la reivindicación 1, caracterizado
porque comprende hacer reaccionar un precursor de Losartan, con un
grupo protector trifenilmetilo en el anillo de tetrazol, como
derivado 2 en el Esquema 2, por medio de una reacción de Mitsunobu,
con un ácido 3, en el que el grupo fenólico está protegido por el
grupo protector adecuado, obteniéndose un derivado 4, que se
desprotege posteriormente.
Esquema
2
3. Procedimiento de obtención de un derivado de
Losartan de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado
porque cuando el grupo protector R sea un grupo silano, el derivado
4 obtenido se desprotege mediante liberación del grupo fenol
utilizando fluoruro de tetrabutilamonio, aislamiento del producto 5,
y posterior hidrogenación catalítica, para liberar el tetrazol,
produciendo 1.
4. Procedimiento de obtención de un derivado de
Losartan de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado
porque cuando el grupo protector R sea un grupo bencilo, el
derivado 4 se desprotege directamente mediante hidrogenación
catalítica obteniéndose 1 en un solo paso.
5. Procedimiento de obtención de un derivado de
Losartan de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado
porque cuando el grupo R=H, se genera directamente 5 mediante la
acilación inicial, y el grupo tetrazol se desprotege mediante
hidrogenación catalítica.
6. Uso de un derivado de Losartan definido en la
reivindicación 1 en la preparación de una composición como
antihipertensivo, previniendo el daño tisular producido, tanto por
la Angiotensina II como por los metabolitos activos derivados del
oxígeno (MADO).
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|---|---|---|---|
| ES200401050A ES2242543B1 (es) | 2004-04-30 | 2004-04-30 | Derivados de losartan con propiedades antioxidantes. |
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Ref document number: 2242543B1 Country of ref document: ES |
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