ES2239910B2 - Procedimiento para la sintesis del diclorhidrato de l-histidinol por via electroquimica. - Google Patents
Procedimiento para la sintesis del diclorhidrato de l-histidinol por via electroquimica.Info
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Abstract
Procedimiento para la síntesis del diclorhidrato de L-histidinol por vía electroquímica. Procedimiento para la obtención del diclorhidrato de L-histidinol(II) a partir del diclorhidrato de la L-histidina metil éster(I), mediante la reducción del grupo carbonilo del éster al alcohol correspondiente. La reducción se lleva a cabo en un reactor electroquímico en el que se electrogeneran electrones solvatados, que son los agentes reductores responsables de la reducción del grupo éster.
Description
Procedimiento para la síntesis del diclorhidrato
de L-histidinol por vía electroquímica.
Procedimiento para la obtención del diclorhidrato
de L-histidinol(II) a partir del
diclorhidrato de la L-histidina metil
éster(I), mediante la reducción del grupo carbonilo del
éster al alcohol correspondiente. La reducción se lleva a cabo en un
reactor electroquímico en el que se electrogeneran electrones
solvatados, que son los agentes reductores responsables de la
reducción del grupo éster.
El diclorhidrato del L-histidinol
(II) es un fármaco capaz de aumentar la vulnerabilidad de las
células humanas afectadas de linfoma o de leucemia frente a la
acción de las drogas anticancerosas que se utilizan para resolver
este tipo de cánceres.
En la bibliografía se encuentran diversos
procedimientos descritos para la síntesis del diclorhidrato del
L-histidinol (II) a partir de la
L-histidina o de sus ésteres derivados.
1) H. Bauer, F. Adams and H. Tabor, in W.W.
Westerfeld, Biochemical Preparations, Vol. 4, John Wiley and Sons,
New York, 1955, p. 46.
Se describe un procedimiento de conversión de
L-histidina en el diclorhidrato del
L-histidinol consistente en la reducción de
monobenzoil-L-histidina metil éster,
previamente preparado a partir de la L-histidina,
con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano seguida de la
hidrólisis del benzoil-L-histidinol.
Este método presenta desventajas como la peligrosidad y coste
económico, asociadas al uso de hidruros de litio y aluminio, y el
inconveniente de un mayor número de etapas.
2) A new procedure for the synthesis of
L-histidinol and its application in preparing
L-[14C]histidinol, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -
General Subjects, Volumen 273 (1), 26 Junio 1972, Pg.
18-20, J. Lintermans y L. Bearden.
En este caso el producto de partida es
L-histidina. Este procedimiento consiste en la
reducción del grupo carboxílico de la L-histidina
con LiAlH4, previa conversión de la L-histidina en
su éster sililado a partir del reactivo de sililación,
F_{3}CCON(SiMe_{3})_{2}. Este paso intermedio
facilita la obtención del producto final
L-histidinol a partir de una simple hidrólisis con
agua, lo que elimina los tediosos pasos de eliminación de cadenas
laterales derivadas de la reacción de los grupos amino y
carboxílico.
3) Improved synthesis of
L-histidinol, Organic Preparations and procedures
international, Vol. 5(1), 1973, pg. 5-7, K.W.
Bentley, y E.H. Creaser.
Este procedimiento se basa en la reducción de
monobenzoil-L-histidina con el
agente reductor
NaAlH_{2}[O(CH_{2})_{2}
OMe]_{2} (RED-AL, VITRIDE)®,seguida por una hidrólisis ácida del grupo protector que lleva al diclorhidrato del L-histidinol.
OMe]_{2} (RED-AL, VITRIDE)®,seguida por una hidrólisis ácida del grupo protector que lleva al diclorhidrato del L-histidinol.
El procedimiento de la presente invención, para
la obtención del diclorhidrato del L-histidinol
(II), por métodos electroquímicos, constituye una novedad con
respecto a los métodos químicos utilizados hasta el momento y
plantea numerosas ventajas. Para la obtención del diclorhidrato del
L-histidinol vía química se utilizan hidruros como
el LiAlH_{4}, o derivados de éste, que reducen a los compuestos en
cuestión bajo condiciones extremas y de difícil extrapolación y
manejo a nivel industrial. Si bien es indudable la estero, regio y
quimioselectividad mostrada por la reacción de reducción empleando
hidruros metálicos, no es menos cierta y despreciable la toxicidad,
la alarmante peligrosidad de estos reactivos y la gran cantidad de
sales que se generan como subproductos. Las técnicas de
manipulación, empleo y almacenamiento de estos compuestos se
encuentran regidas por precauciones muy estrictas debido a que se
trata de sustancias pirofóricas. Las reacciones se deben llevar a
cabo en atmósfera inerte de nitrógeno o argón, complicándose su
manejo y transvase. Respecto a su almacenamiento se debe tener
importantes precauciones, describiéndose, aun así explosiones
espontáneas de ciertas disoluciones de boranos. Incluso hidruros que
son considerados seguros, como el borohidruro sódico, pueden causar
fuego y explosiones.
Este procedimiento consiste en la reducción del
diclorhidrato de la L-histidina metil éster (I),
mediante el empleo de electrones solvatados como agente reductor.
Estos electrones solvatados son generados "in situ" en
el compartimento catódico de un reactor electroquímico. La
estabilización de estos electrones solvatados requiere que la
reacción se lleve a cabo en un medio de amoniaco u otras aminas de
bajo peso molecular (EtNH_{2}, MeNH_{2}, Et_{2}NH,
H_{2}NCH_{2}CH_{2}NH_{2}...) como disolvente de trabajo,
para lo cual se necesitará mantener en la mayoría de los casos una
Tª inferior a 0ºC debido a la volatilidad de estos compuestos.
El sistema de electrosíntesis está formado por un
reactor del tipo filtro-prensa que puede constar de
uno o varios cátodos que pueden ser: grafito u otro material
carbonoso, estaño, zinc, níquel, plomo, mercurio, cobre, titanio,
oro, platino, titanio platinizado, hierro, acero o aleación donde
intervengan las anteriores. Asimismo, lo forman uno o varios ánodos
cuya naturaleza puede ser: grafito u otro material carbonoso, plomo,
ánodos dimensionalmente estables, platino, titanio platinizado,
PbO_{2}, SnO_{2} o cualquier otro óxido conductor e incluso
ánodos de difusión empleando H_{2} o cualquier otro gas
oxidable.
Las disoluciones de catolito y anolito pueden
estar separadas o no por membranas selectivas a iones o cualquier
otro tipo de separador.
El número de electrodos puede ser variable.
Asimismo, éstos pueden ser planos, expandidos o de cualquier forma
o estructura. Pueden estar dispuestos en cualquier geometría.
También pueden ser electrodos tridimensionales porosos o formar un
lecho compacto o fluidizado.
Las conexiones eléctricas al reactor pueden
corresponder a un montaje monopolar, bipolar o mixto.
Tanto catolito como anolito están constituidos
por disoluciones de un electrolito derivado de una sal con catión
alcalino o alcalinotérreo en amoniaco u otras aminas de bajo peso
molecular (EtNH_{2}, MeNH_{2}, Et_{2}NH,
H_{2}NCH_{2}CH_{2}NH_{2}...).
Las electrolisis pueden realizarse a densidades
de corriente controlada entre 1 mA/cm^{2} y 2 A/cm^{2} pudiendo
mantenerse constante o no durante el proceso. Así mismo las
electrolisis pueden realizarse a potencial controlado pudiendo
mantenerse constante o no durante el proceso.
Las electrolisis pueden realizarse en un rango de
temperatura comprendido entre -50ºC y +50ºC, dependiendo del
disolvente de trabajo utilizado.
El producto inicial (I) puede ser introducido en
el reactor en una o varias adiciones.
El aislamiento del producto final (II) a partir
de la disolución final del proceso de electrolisis implica una
separación del disolvente de trabajo, y un posterior aislamiento
del producto que puede constar de un proceso de electrodiálisis y/o
una separación por cromatografía en columna.
En el procedimiento de separación descrito en la
presente invención se somete el crudo desprovisto del disolvente, a
una etapa de electrodiálisis, previa a la separación por
cromatografía en columna y que puede ser convencional, inversa o en
cascada.
El proceso de electrodialisis descrito implica
que el diluido de partida a tratar está formado por una disolución
del crudo en agua preferentemente. Como disolución a concentrar se
puede utilizar cualquier disolución diluida, salina, de ácidos o
bases disociadas, que además pueden utilizarse como catolito o
anolito, en esta etapa. Como cátodo se puede utilizar cualquier
electrodo, metales, óxidos conductores o derivados de compuestos
carbonosos o del grafito y como ánodo, cualquiera que sea estable a
la corrosión frente a la descarga de oxígeno y/o cloro
(Ti-Pt, DSA cloro, ánodos de PbO_{2}, carbones
vítreos, entre otros). Se puede utilizar densidades de corriente
comprendidas entre 1 y 1000 mA/cm^{2}. Como membranas se puede
utilizar cualquiera de las que se pueden obtener comercialmente
(Nafión, Neosepta, Sybron, Ionics, entre otras). Se utiliza una
velocidad lineal superior a 2 cm/segundo.
Para el desarrollo de la reacción de
electrosíntesis se utiliza un reactor electroquímico
filtro-prensa con un cátodo tridimensional de niquel
y un ánodo tridimensional de carbón, ambos de áreas geométricas
proyectadas de 63 cm^{2}. Para separar el anolito y el catolito
se emplea un separador no selectivo de polipropileno. Los depósitos
que contienen las disoluciones anódica y catódica se refrigeran a
través de un encamisado alimentado por un baño con etilenglicol/agua
a Tª de -10ºC. Se circula una intensidad constante de 9 A a lo
largo de toda la reacción.
Para llevar a cabo el proceso se opera de la
siguiente forma, en primer lugar se preparan 400 ml de disolución
de LiCl 1 M en EtNH_{2}. Los depósitos se llenan, ambos, con
aproximadamente 200 ml de dicha disolución. A continuación se
circula una corriente de 9 A hasta la aparición en el medio de un
color azul intenso en la disolución catódica. En este momento se
añade a la misma 1 g (4.1 mmol) de (I) que provoca la desaparición
del color azul. Al cabo de un tiempo vuelve a aparecer el color
azul, momento en el cual se vuelve a adicionar 1 g de (I). Este
proceso se repite una tercera vez. La reacción de electrorreducción
se considera finalizada tras pasar 7713 C de carga.
A continuación se extrae el catolito del depósito
y se neutraliza con 4.28 g de NH_{4}Cl. Finalmente se evapora la
EtNH_{2} y el residuo sólido se lava con 50 ml de isopropanol y
se evapora hasta sequedad. Este proceso se repite 5 veces.
El crudo evaporado se disuelve en agua destilada
hasta completar 400 ml. La disolución resultante se somete a un
proceso de electrodiálisis.
La célula de electrodiálisis utilizada se monta
en un reactor filtro prensa. Esta célula consta de 3
compartimentos: uno central y dos laterales. El compartimento
central contendrá el crudo de reacción previamente disuelto en agua,
este compartimento será el diluido. Los dos compartimentos
laterales, o concentrados, se recircularán ambos a un mismo
depósito. Como concentrado inicial se utiliza una disolución de
NaOH 0.1 M. Se emplean dos membranas, una membrana catiónica del
tipo SYBRON 3470 y una membrana aniónica del tipo SYBRON 3475 de
áreas activas de 63 cm^{2}. Los electrodos utilizados son un ánodo
de titanio platinizado y cátodo de acero inoxidable. El experimento
de electrodiálisis se realiza a Tª ambiente. En la Fig.1 se muestra
un esquema de la célula de electrodiálisis utilizada.
La experiencia se realiza a potencial constante
de 12.03 V. La intensidad inicial es de 1.47 A. El experimento se
detiene tras pasar 44108 C.
Tras la electrodiálisis se toma el diluido final
y se elimina el agua por evaporación a presión reducida. A
continuación se disuelve el precipitado obtenido en metanol en un
matraz esférico y se añade 0.17 g de NaOH. Una vez disuelto el
crudo se añade gel de sílice. De nuevo se lleva a sequedad para
obtener la sílice impregnada con los productos de reacción. A
continuación se cromatografía en columna utilizando como eluyente
mezclas de acetato de etilo/metanol de polaridad creciente. Se
utilizaron exactamente las siguientes mezclas:
1- Acetato de etilo.
2- Acetato de etilo:metanol (3:2).
3- Acetato de etilo:metanol (1:1).
4- Acetato de etilo:metanol (2:3).
5- Acetato de etilo:metanol (1:4).
6- Metanol.
Se recogen diferentes fracciones que seguidamente
se agrupan, se acidulan con HCl(c) y se evaporan (aquellas
que contienen a II) hasta sequedad para conseguir (II), del que se
obtiene finalmente 546 mg (3.8 mmol). Por lo que el rendimiento
total del proceso es del 31%.
Los términos en que se ha descrito esta memoria
deberán ser tomados siempre con carácter amplio y no
limitativo.
Claims (8)
1. Procedimiento para la obtención del
diclorhidrato de L-histidinol(II) a partir
del diclorhidrato de la L-histidina metil
éster(I), mediante la reducción del grupo éster al alcohol
correspondiente, caracterizado por utilizar como agente
reductor electrones solvatados electrogenerados en un reactor
electroquímico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado además porque tanto catolito como anolito
están constituidos por disoluciones de un electrolito derivado de
una sal con catión alcalino o alcalinotérreo en amoniaco u otras
aminas de bajo peso molecular (EtNH_{2}, MeNH_{2}, Et_{2}NH,
H_{2}NCH_{2}CH_{2}NH_{2}...), pudiéndose realizar las
electrolisis en un rango de temperatura comprendido entre -50ºC y
+50ºC, dependiendo del medio amoniacal utilizado como disolvente de
trabajo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado además porque el sistema de electrosíntesis
está formado por un reactor del tipo filtro-prensa
que puede constar de:
- uno o varios cátodos que pueden ser de un
material seleccionado entre: grafito u otro material carbonoso,
estaño, zinc, níquel, plomo, mercurio, cobre, titanio, oro,
platino, titanio platinizado, hierro, acero o aleación donde
intervengan las anteriores
- uno o varios ánodos cuya naturaleza puede ser:
grafito u otro material carbonoso, plomo, ánodos dimensionalmente
estables, platino, titanio platinizado, PbO_{2}, SnO_{2} o
cualquier otro óxido conductor e incluso ánodos de difusión
empleando H_{2} o cualquier otro gas oxidable.
Éstos electrodos pueden ser planos, expandidos o
de cualquier forma o estructura. Pueden estar dispuestos en
cualquier geometría. También pueden ser electrodos tridimensionales
porosos o formar un lecho compacto o fluidizado. Las conexiones
eléctricas al reactor pueden corresponder a un montaje monopolar,
bipolar o mixto.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que las disoluciones de catolito y anolito pueden estar separadas o
no por membranas selectivas a iones o cualquier otro tipo de
separador.
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado además porque las electrolisis pueden
realizarse a densidades de corriente controlada entre 1 mA/cm^{2}
y 2 A/cm^{2} pudiendo mantenerse constante o no durante el
proceso, así mismo las electrolisis pueden realizarse a potencial
controlado pudiendo mantenerse constante o no durante el
proceso.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
cual el producto inicial (I) puede ser introducido en el reactor en
una o varias adiciones.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el aislamiento del producto final (II), a partir de la
disolución final del proceso de electrolisis, implica una
separación del disolvente de trabajo dando lugar a un crudo, y un
posterior aislamiento del producto (II) que puede constar de un
proceso de electrodiálisis, ya sea ésta convencional, inversa o en
cascada, y/o una separación por cromatografía en columna.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el
que el producto final (II) es separado aplicando un proceso de
electrodiálisis sobre el crudo procedente de la electrolisis. Dicho
proceso de electrodiálisis se caracteriza porque:
- -
- Como disolución a concentrar se puede utilizar cualquier disolución diluida, salina, de ácidos o bases disociadas, que además pueden utilizarse como catolito o anolito.
- -
- Como diluido se utiliza una disolución del crudo en agua o mezclas de agua y un disolvente orgánico miscible en ella.
- -
- Como cátodo se puede utilizar cualquier electrodo, metales, óxidos conductores o derivados de compuestos carbonosos o del grafito y como ánodo, cualquiera que sea estable a la corrosión frente a la descarga de oxígeno y/o cloro (Ti-Pt, DSA cloro, ánodos de PbO_{2}, carbones vítreos, entre otros).
- -
- Se puede utilizar densidades de corriente comprendidas entre 1 y 1000 mA/cm^{2}.
- -
- Como membranas se puede utilizar cualquiera de las que se pueden obtener comercialmente (Nafión, Neosepta, Sybron, Ionics, entre otras).
- -
- Se utiliza una velocidad lineal superior a 2 cm/segundo.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200400778A ES2239910B2 (es) | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Procedimiento para la sintesis del diclorhidrato de l-histidinol por via electroquimica. |
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|---|---|---|---|
| ES200400778A ES2239910B2 (es) | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Procedimiento para la sintesis del diclorhidrato de l-histidinol por via electroquimica. |
Publications (2)
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|---|---|
| ES2239910A1 ES2239910A1 (es) | 2005-10-01 |
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|---|---|
| ES (1) | ES2239910B2 (es) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3661711A (en) * | 1967-12-30 | 1972-05-09 | Ajinomoto Kk | Method of producing l-histidinol by fermentation |
| US5025027A (en) * | 1989-03-02 | 1991-06-18 | Regents Of The University Of California | Cyclic carbamate analogues of (+)-pilocarpine |
-
2004
- 2004-03-31 ES ES200400778A patent/ES2239910B2/es not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ISHIFUNE, M. et al. Electroreduction of aliphatic esters using new paired electrolysis systems. Electrochimica Acta, 2001, Volumen 46, páginas 3259-3264. * |
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|---|---|
| ES2239910A1 (es) | 2005-10-01 |
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