ES2239533A1 - Procedimiento para la obtencion de compactina. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de compactina.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de compactina. Procedimiento de obtención de compactina a partir de un caldo de fermentación, que comprende un ajuste del caldo de fermentación a pH ácido, separación de la biomasa por filtración, extracción de compactina de la biomasa mediante cloruro de metileno, concentración del extracto orgánico, cristalización en xileno y recristalización en etanol, metano, acetona o mezclas de estos disolventes con agua. De esta forma se tiene un procedimiento de aislamiento de compactina sencillo, rápido, económico y de fácil escalado industrial, que permite obtener un producto final con una riqueza y un perfil de impurezas adecuado para su uso como intermedio para la biosíntesis de pravastatina sódica.
Description
Procedimiento para la obtención de
compactina.
La presente invención se relaciona con un método
de aislamiento y purificación de compactina, a partir de un caldo
de fermentación.
El objeto de la invención es proporcionar un
procedimiento de aislamiento de compactina de un caldo de
fermentación sencillo, rápido y económico, que permita obtener un
producto final con una riqueza y un perfil de impurezas muy
adecuado para su uso como intermedio para la biosíntesis de
pravastatina sódica.
La compactina (también denominada mevastatina) es
un compuesto bien conocido que actúa como inhibidor del enzima
HMG-CoA reductasa, que cataliza la formación de
ácido mevalónico, la etapa limitante de la ruta de biosíntesis de
colesterol (Siperstein MD & Fagan VM, 1966, J. Biol. Chem. 241,
602-609; Rodwell VW, 1972, Biochem J., 128,
16P).
La compactina es usada como sustrato para la
biosíntesis de pravastatina sódica, que es un inhibidor del enzima
HMG-CoA reductasa más potente que la compactina y
utilizada habitualmente en farmacia como agente
antihipercolesterémico.
Un grupo de investigadores británicos aisló de
Penicillium brevicompactin, un compuesto con actividad
antifúngica, al que caracterizaron y llamaron compactina (Brown y
cols., 1976, J. Chem. Soc. Perkins Trans I, 1165).
Al mismo tiempo la compañía Sankyo, bajo la
denominación de ML-236B, descubrió sus propiedades
como inhibidor del enzima HMG-CoA reductasa. (A.
Endo et al. JP 50155690; US 3983140). La compactina se
produce mediante cultivo de la cepa de hongos del género
Penicillium citrinum. Químicamente, se corresponde a la
\delta-lactona del ácido
1,2,6,7,8,8a-hexahidro-\beta,\delta-dihidroxi-2-metil-8-(2-metil-1-oxobutoxi)-1-naftalen
heptanoico, de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
En las patentes de Sankyo, US 3983140 y US
4049495, la compactina, obtenida de Penicillium citrinum, se
extrae del caldo de fermentación a pH ácido con acetato de etilo,
previa separación de la biomasa por filtración. El extracto se
concentra y la compactina cruda obtenida se cromatografía en
columna de sílica gel. El concentrado obtenido se cristaliza en
benceno seguida de cristalización adicional en etanol.
En la patente US 5691173, en la que se obtiene
compactina de Penicillium adametzoides, el caldo de
fermentación se ajusta a pH ácido; posteriormente se somete a
calentamiento a 70ºC y se separa el micelio por filtración. La
compactina se extrae del micelio con tolueno.
En la patente US 6204032, en la que s e obtiene
compactina por cultivo de un microorganismo aislado de la soja,
tras separar el micelio por filtración del caldo a pH ácido, la
compactina se extrae del micelio con acetato de etilo o acetona.
Tras concentración del extracto, se requieren una o varias etapas
posteriores de cromatografía en sílica -gel o Sephadex para obtener
un producto de pureza adecuada.
Los procedimientos de obtención de compactina
descritos en las patentes anteriores son largos y de difícil
escalado industrial. Son necesarias una o varias etapas de
cromatografía para la purificación del producto, se emplean
múltiples solventes y el rendimiento final no es muy alto.
Se han descrito otras alternativas de
purificación de compactina mediante la utilización de métodos
cromatográficos más sofisticados. La patente US 5202029 describe la
purificación de lovastatina mediante un método de cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC). El método es aplicable a otras
estatinas, entre ellas compactina. Se mejoran los rendimientos y la
pureza de las estatinas respecto a las patentes originales, pero el
proceso presenta serias dificultades para su uso industrial por la
complejidad del escalado. En la patente WO 0017182 se describe la
purificación de estatinas, entre ellas compactina, por cromatografía
de desplazamiento. Aunque se obtiene un producto de buena pureza,
su uso industrial es complejo.
La compactina, así como otras estatinas, puede
existir, tanto en forma de lactona, como de lactona abierta en forma
de hidroxiácido, que es una forma activa de la misma. Químicamente
es el ácido
1,2,6,7,8,8a-hexahidro-\beta,\delta-dihidroxi-2-metil-8-(2-metil-1-oxobutoxi)-1-naftalen
heptanoico de fórmula II:
Los caldos de fermentación contienen generalmente
una proporción importante de la forma ácida de la compactina, a la
que denominaremos abreviadamente hidroxiácido. El equilibrio entre
las formas de lactona e hidroxiácido de la compactina dificulta la
purificación, dado que dichas formas presentan diferente polaridad
y, por tanto, distinto comportamiento en los disolventes
orgánicos.
Se han descrito procedimientos de aislamiento y
purificación de compactina en los que, previamente a su filtración,
se ajusta el caldo de fermentación a pH básico. El fundamento de
estos procesos es separar la compactina de la biomasa y
solubilizarla en el caldo de fermentación en forma de sales de
hidroxiácido. Así, en la patente WO 9850572 se produce un ajuste
del caldo a pH básico, preferentemente entre 9,0 y 13,0, para
solubilizar la compactina, seguido de la eliminación de la biomasa
por filtración. Posteriormente el caldo filtrado se trata con una
resina adsorbente hidrofóbica para eliminar impurezas polares. Tras
elución del producto de la resina, se extrae con tolueno a pH
ácido. Después de concentrar el extracto orgánico, el producto es
lactonizado y recristalizado según procedimientos estándar.
En la patente WO 9942601 se lleva el caldo de
fermentación a pH básico, se elimina el micelio clarificado por
filtración y tras ajustarse a pH ácido, el caldo filtrado se extrae
con acetato de etilo. Tras concentración, se obtiene un aceite que
se cromatografía. Posteriormente se realiza una doble
cristalización en acetona y acetato de etilo para obtener un
producto de alta pureza.
La patente WO 0162949 describe un procedimiento
de purificación por pretratamiento del caldo de fermentación a pH
básico. Al caldo de fermentación se añade un disolvente orgánico
hidrofóbico, como el acetato de isobutilo. Seguidamente se ajusta
el caldo a pH básico, preferentemente entre 9,0 y 9,6, y se
mantiene durante dos horas a una temperatura de 60ºC. Se produce la
separación de las fases, desechándose la fase orgánica que contiene
aceites, grasas e impurezas orgánicas no polares. A continuación,
el caldo tratado se ajusta a pH ácido y se extrae con acetato de
isobutilo. Tras concentrar y recristalizar mediante procedimientos
estándar, se obtiene un producto de buena pureza.
En las patentes anteriores, donde se realiza una
disolución del principio activo en fas e acuosa a pH básico, el
caldo se diluye y el sólido se lava varias veces con soluciones
acuosas básicas para asegurar un buen rendimiento. Industrialmente
supone la necesidad de trabajar con grandes volúmenes, lo que
obliga a inversiones elevadas en equipos y alarga los tiempos de
las distintas etapas.
El procedimiento para la obtención de compactina
que la invención propone resuelve de forma plenamente satisfactoria
la problemática anteriormente expuesta. Se trata de un
procedimiento sencillo y de fácil escalado industrial, a la vez que
muy limpio desde el punto de vista medioambiental, para el
aislamiento y purificación de compactina a partir de un caldo de
fermentación.
El procedimiento comienza con un ajuste del caldo
de fermentación de compactina a pH ácido, preferentemente entre 4,0
y 5,5, mediante el empleo de ácidos inorgánicos u orgánicos,
preferentemente inorgánicos, y más preferentemente ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico ó ácido fosfórico. Tras mantener el
caldo de fermentación en agitación por un período de entre 1 y 2
horas, se procede a la filtración por medios convencionales,
mediante un filtro prensa, por ejemplo. Opcionalmente puede
añadirse un agente coadyuvante silíceo del tipo de tierra de
diatomeas, por ejemplo Decalite, en una cantidad entre 0 - 5% (p/v)
del volumen de caldo, preferentemente entre el 2 - 4%, para mejorar
la velocidad de filtración.
Frecuentemente los caldos de fermentación de
compactina presentan un equilibrio entre las dos formas ante s
mencionadas lactona (I) e hidroxiácido (II). El ajuste del caldo de
fermentación a pH ácido se realiza para insolubilizar la mayor
cantidad posible de compactina en el caldo de fermentación. Un
porcentaje de compactina en su forma hidroxiácida (II) se
transforma en su forma de lactona (I). Después de un breve período
de agitación, y tras la filtración en un filtro prensa, por
ejemplo, se consigue retener compactina en el micelio con un
rendimiento superior al 99%, lográndose también la eliminación de
impurezas polares miscibles en medio acuoso, que permanecen en el
caldo filtrado.
Una ventaja importante del proceso de separación
de compactina, desde el punto de vista medioambiental, es que se
realiza una filtración del caldo de fermentación sin adición alguna
de disolvente orgánico, lo cual genera un caldo filtrado sin
contaminación de disolventes orgánicos. Este hecho facilita su
tratamiento posterior, en su caso en una planta depuradora, además
representa una ventaja evidente respecto a patentes anteriores, en
las que directamente se añaden disolventes orgánicos al caldo de
fermentación.
Una vez separado el micelio por filtración, el
procedimiento continúa con una etapa de extracción y lactonización
en un único disolvente en condiciones muy suaves.
La extracción con cloruro de metileno permite
aislar la compactina de los sólidos y el micelio con un alto
rendimiento. Además, se ha comprobado, que durante su concentración
en este disolvente se produce la lactonización del hidroxiácido en
condiciones muy suaves de pH ácido, preferentemente entre 4,0 y 5,5
y temperatura preferentemente entre 35 - 40ºC, lo que evita la
formación de sustancias relacionadas. La concentración de la
solución rica de cloruro de metileno se realiza por destilación,
manteniendo en todo momento la temperatura entre 35 - 40ºC, hasta
obtener una solución aceitosa de compactina.
Una ventaja competitiva de la extracción de
compactina sobre procedimientos anteriores es la utilización de
cloruro de metileno como solvente. Este disolvente es adecuado para
la extracción de compactina, dado que permite su extracción a
partir del micelio, tanto en la forma de lactona (I) como en forma
hidroxiácida (II), con buen rendimiento. En patentes anteriores, se
requiere el empleo de grandes volúmenes de solvente para solubilizar
en el caldo de fermentación la compactina presente en el micelio.
Seguidamente es necesaria una etapa adicional de extracción de la
compactina con solvente orgánico, lo que supone la utilización, en
ocasiones, de varios solventes y mayores tiempos de proceso. Además
industrialmente supone un aumento del coste económico.
Otra ventaja competitiva del proceso de
lactonización de compactina sobre los procesos anteriormente
patentados, es la utilización de un disolvente de bajo p unto de
ebullición, como por ejemplo el cloruro de metileno. Este
disolvente permite realizar la lactonización en condiciones muy
suaves de pH y temperatura y de forma simultánea la concentración
del extracto de compactina. Este hecho reduce los tiempos de 1
proceso, evitando así la formación de productos secundarios no
deseados. Estos productos secundarios están habitualmente presentes
en los inhibidores de HMG-CoA reductasas, tras
lactonizaciones a altas temperaturas durante tiempos
prolongados.
Otra etapa del proceso es la cristalización de la
compactina en xileno. Tras la extracción y lactonización, la
compactina se cristaliza en un disolvente de baja polaridad, por
ejemplo xileno, en el cual permanecen disueltas una gran cantidad
de impurezas poco polar es ó liposolubles en general, lo que
permite obtener una compactina cruda de alta pureza.
Así, a la solución aceitosa de compactina, se le
añade xileno y se destila a vacío a fin de eliminar restos de
cloruro de metileno que pudiera contener. Seguidamente, la solución
de xileno se enfría a una temperatura de entre -10ºC y 30ºC,
preferentemente entre 0ºC y 5ºC. Tras mantener la solución en
agitación a esta temperatura, preferentemente durante dos horas, se
obtienen por filtración cristales de compactina cruda de riqueza
mayor del 90% por HPLC.
Una recristalización posterior por un método
sencillo rinde compactina de alta pureza. La recristalización puede
ser realizada en alcoholes de bajo peso molecular, como por
ejemplo, etanol, metanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, isobutanol, t-butanol,
ésteres de ácidos carboxílicos de bajo peso molecular, por ejemplo,
acetato de etilo, acetato de butilo y cetonas, por ejemplo,
acetona, metil isobutilcetona. Los disolventes empleados
preferentemente son mezcla de etanol-agua y mezcla
de acetona-agua. La compactina cristalina así
obtenida presenta una pureza superior al 99% por HPLC.
Para complementar la descripción que se está
realizando y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las
características del procedimiento, de acuerdo con un ejemplo
preferente de realización práctica del mismo, se acompaña como
parte integrante de dicha descripción, un juego de dibujos en donde
con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo
siguiente:
La figura 1. - Muestra la representación de un
espectro de Rayos X de polvo cristalino de compactina cristalizada
en mezcla de acetona y agua, de pureza mayor del 99%.
La figura 2. - Muestra la representación de un
espectro de Rayos X de polvo cristalino de compactina cristalizada
en mezcla de etanol y agua, de pureza mayor del 99%.
La figura 3. - Muestra la representación de un
espectro de infrarrojo de compactina de pureza mayor del 99%.
Los ejemplos siguientes ilustran las
realizaciones preferentes de la presente invención y no pretenden
en absoluto limitar el alcance de la misma.
Se parte de un volumen inicial de 2000 ml de
caldo de fermentación, con un contenido de compactina en forma de
lactona y de hidroxiácido de 7,95 g. Se añaden al caldo 80 g de
coadyuvante de filtración y se ajusta el pH a 4,5 con ácido
fosfórico. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente
el caldo se filtra. El principio activo permanece ligado al micelio
retenido en el filtro con un rendimiento superior al 99%.
A continuación, el micelio con el principio
activo se suspende en 1000 ml de cloruro de metileno y se mantiene
en agitación durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se
filtra y el micelio es suspendido de nuevo en 1000 ml de cloruro de
metileno, manteniéndolo en agitación durante 2 h a temperatura
ambiente. La mezcla se filtra y el filtrado de cloruro de metileno
se junta con el anterior.
Seguidamente la solución rica de cloruro de
metileno se destila hasta obtener una solución aceitosa, vigilando
que la temperatura de destilación esté entre 35 - 40ºC. A esta
solución se le añaden 120 ml de xileno y se destila a vacío para
eliminar los restos de cloruro de metileno que queda. La solución
se enfría a 5ºC, manteniéndola 2 h a esta temperatura para facilitar
la cristalización de la compactina que se recupera por filtración.
Se obtienen 7,1 g de compactina con una riqueza por HPLC del
91%.
La compactina cruda se cristalizó en una mezcla
acetona -agua, y se obtuvieron 5,4 g de compactina con una riqueza
del 99,2%.
La Figura 1 representa el difractograma de Rayos
X de la muestra obtenida.
Se parte de un volumen inicial de 2000 ml de
caldo de fermentación, con un contenido de compactina en forma de
lactona y de hidroxiácido de 8,45 g. El caldo se ajusta a pH 4,75
con ácido clorhídrico y se añaden 40 g de Dicalite. Después de una
hora de agitación a temperatura ambiente el caldo se filtra. El
principio activo queda retenido en el filtro, junto con el micelio,
con un rendimiento superior al 99%.
A continuación, los sólidos retenidos se
suspenden en 1000 ml de cloruro de metileno y se mantiene en
agitación durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtra y
el micelio es suspendido de nuevo en 1000 ml de cloruro de
metileno, manteniéndolo en agitación durante 2 h a temperatura
ambiente. La mezcla se filtra y el filtrado de cloruro de metileno
se junta con el anterior.
Seguidamente la solución rica de cloruro de
metileno se destila hasta obtener una solución aceitosa, vigilando
que la temperatura se mantenga entre 35 - 40ºC. A esta solución se
le añaden 130 ml de xileno y se destila a vacío para eliminar los
restos de cloruro de metileno. Finalmente, la solución se enfría a
5ºC, manteniéndola 2 h a esta temperatura para facilitar la
cristalización de la compactina, que posteriormente se recupera por
filtración. Se obtienen 6,76 g de compactina con una riqueza por
HPLC del 92%.
La compactina cruda se cristalizó en una mezcla
etanol-agua y se obtuvieron 5,85 g de compactina
con una riqueza del 99,1%.
La Figura 2 representa el difractograma de Rayos
X de la muestra obtenida.
La compactina cristalina obtenida ha sido
caracterizada por técnicas de estado sólido, difractometría de
Rayos X, espectroscopía infrarroja y calorimetría diferencial de
barrido (DSC).
Los termogramas de DSC presentan una endoterma
debido al punto de fusión, con un onset entre 149ºC y 151ºC.
Los difractogramas de Rayos -X varían en función
de las condiciones empleadas en la cristalización (Figuras 1 y
2).
Los espectros de infrarrojo de las muestras
obtenidas son idénticos (Figura 3).
Claims (9)
1. Procedimiento para la obtención de compactina
a partir de un caldo de fermentación, caracterizado porque
comprende las siguientes etapas:
- -
- ajuste del caldo de fermentación a pH ácido;
- -
- separación de la biomasa por filtración del caldo;
- -
- extracción de compactina de la biomasa con cloruro de metileno;
- -
- concentración del extracto por destilación de cloruro de metileno;
- -
- adición de xileno y eliminación de los restos de cloruro de metileno por destilación a vacío; y
- -
- cristalización en xileno para obtener compactina cruda.
2. Procedimiento para la obtención de compactina,
según reivindicación 1ª, caracterizado porque el pH del
caldo de fermentación se ajusta a valores comprendidos entre 4.0 y
5.5, mediante el empleo de un ácido.
3. Procedimiento para la obtención de compactina,
según reivindicación 2ª, caracterizado porque dicho ácido se
selecciona entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
fosfórico.
4. Procedimiento para la obtención de compactina,
según reivindicación 1ª, caracterizado porque se mejora la
velocidad de filtración del caldo añadiendo un agente coadyuvante
silíceo.
5. Procedimiento para la obtención de compactina,
según reivindicación 4ª, caracterizado porque dicho agente
coadyuvante silíceo es del tipo de tierra de diatomeas, y se añade
en una proporción comprendida entre 0 y 5% (p/v).
6. Procedimiento para la obtención de compactina,
según reivindicación 1ª, caracterizado porque la destilación
del cloruro de metileno en la etapa de concentración del extracto
se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 35 y 40ºC.
7. Procedimiento para la obtención de compactina,
según reivindicación 1ª, caracterizado porque la etapa de
cristalización de la compactina en xileno se realiza a una
temperatura comprendida entre - 10 y 30ºC.
8. Procedimiento para la obtención de compactina,
según reivindicación 1ª, caracterizado porque se realiza una
recristalización posterior de la compactina cruda en un disolvente
seleccionado entre etanol, metanol, n-propanol,
isopropanol, n-butanol, isobutanol,
t-butanol, acetato de etilo, acetato de butilo,
acetona, metil isobutilcetona o sus mezclas con agua.
9. Procedimiento para la obtención de compactina,
según reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
dicha compactina presenta una pureza final superior al 99%.
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|---|---|---|---|
| ES200400477A ES2239533B1 (es) | 2004-03-01 | 2004-03-01 | Procedimiento para la obtencion de compactina. |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2239533A1 true ES2239533A1 (es) | 2005-09-16 |
| ES2239533B1 ES2239533B1 (es) | 2006-12-16 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20050916 Kind code of ref document: A1 |
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| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2239533B1 Country of ref document: ES |
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| FD1A | Patent lapsed |
Effective date: 20101018 |