ES2236806T3 - Utilizacion del bromuro de pinaverium en la prevencion de los fenomenos proliferativos de las celulas del tracto hepatodigestivo y de las enfermedades resultantes de los mismo. - Google Patents
Utilizacion del bromuro de pinaverium en la prevencion de los fenomenos proliferativos de las celulas del tracto hepatodigestivo y de las enfermedades resultantes de los mismo.Info
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A UNA UTILIZACION DEL BROMURO DE PINAVERIO PARA LA PREPARACION DE UN MEDICAMENTO DESTINADO A LA PREVENCION O AL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES DEL APARATO HEPATODIGESTIVO DEBIDAS A UNA PROLIFERACION EXCESIVA DE LAS CELULAS DE ESTE.
Description
Utilización del bromuro de Pinaverium en la
prevención de los fenómenos proliferativos de las células del tracto
hepatodigestivo y de las enfermedades resultantes de los mismos.
La presente invención se refiere a una nueva
utilización del bromuro de Pinaverium en las patologías
gastrointestinales, enfermedades inflamatorias digestivas (IBD),
colitis, úlceras, enfermedad de Crohn o colopatías funcionales
(IBS), a lo largo de las que aparecen unos fenómenos proliferativos
que implican unas complicaciones patológicas.
La renovación constante y rápida del epitelio del
tracto digestivo es un elemento importante para el mantenimiento de
la integridad de la mucosa pero también lo es para el desarrollo de
tumores y de hipertrofias.
Siempre se observa en dichos últimos casos una
proliferación anómala de las células epiteliales y un número
incrementado de zonas proliferativas; esto ocurre también en los
pacientes con riesgos familiares de cáncer de colon, o en los
pacientes que padecen enfermedades que predisponen al cáncer del
tubo digestivo (gastritis crónicas, enfermedades inflamatorias
digestivas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosas, pólipos
colónicos...). Por otra parte, se ha demostrado que la inflamación
del intestino puede provocar a la vez una hipertrofia de las células
musculares lisas, y una hiperplasia. De ello resulta un
engrosamiento de la pared muscular y por lo tanto una alteración de
la motilidad, que implica la aparición de complicaciones que
necesitan unos tratamientos quirúrgicos. Se ha propuesto el
Verapamilo para inhibir la hiperplasia de las células musculares
lisas intestinales, inducida por una inflamación (B.A. Scheinfeld y
M.G. Blennerhassett, 1995, Gastroenterology, vol 108, nº 4).
Además, la inhibición de la proliferación de las
células cancerosas es un factor determinante para la prevención y el
tratamiento de los cánceres del tubo digestivo así como de las
metástasis.
El bromuro de Pinaverium es el único antagonista
cálcico selectivo del tracto intestinal, con una actividad
espasmolítica que se prescribe en el tratamiento crónico de los
trastornos funcionales digestivos ("Irritable Bowel Syndrome" o
IBS). Dicho compuesto se ha dado a conocer particularmente en la
solicitud de patente francesa 2 097 032 . Dubarry y Quiton (Bordeaux
Medical, 1977, Vol. 10 (21)) han demostrado que el bromuro de
Pinaverium presentaba unas propiedades antiespasmódicas. Asimismo se
ha descrito (Drugs of Today, 1977, Vol. XIII (6)) que el bromuro de
Pinaverium era un agente antiespasmódico adecuado para el
tratamiento de la úlcera gástrica y del duodeno, de las colitis o de
las disquinesias biliares o de esófago. Por último, Scherübl H.
et al., (1996, Gastroenterology, Vol 110 (4)) han descrito la
actividad inhibidora del bromuro de Pinaverium en relación con la
proliferación de una línea de células pancreáticas cancerosas.
De forma sorprendente, los autores de la presente
invención han demostrado ahora mediante unos estudios realizados
in vitro que el bromuro de Pinaverium es capaz de inhibir la
proliferación de células cancerosas e hiperplásicas del tubo
digestivo y esto, de forma superior a otro antagonista cálcico el
Verapamilo. Por otra parte, un estudio realizado in vivo ha
permitido demostrar también la eficacia del bromuro de Pinaverium en
la disminución de los tumores inducidos en los animales.
Por lo tanto, el bromuro de Pinaverium puede ser
utilizado como medicamento preventivo de un cáncer del tubo
digestivo en el sujeto sano, así como en el sujeto afectado por una
patología digestiva, tal como el IBS. Se ejercerá, por lo tanto, en
dicho último un efecto preventivo o curativo complementario de su
efecto sobre el IBS.
Dicho compuesto puede asimismo ser utilizado en
el tratamiento curativo del hepatocarcinoma o del cáncer del tracto
hepatodigestivo.
Por lo tanto la presente invención tiene como
objetivo la utilización del bromuro de Pinaverium para la
preparación de un medicamento destinado a la prevención o al
tratamiento de las enfermedades del tracto hepatodigestivo debidas a
una proliferación excesiva de las células del mismo.
Más particularmente, la invención tiene como
objetivo la utilización del bromuro de Pinaverium para la
preparación de un medicamento destinado a la prevención o al
tratamiento de las hiperplasias celulares intestinales vinculadas a
las enfermedades inflamatorias digestivas, o a la prevención de las
hipertrofias de la pared de las células musculares lisas del tracto
intestinal y de los trastornos de la motricidad debidos a las
enfermedades inflamatorias del tubo digestivo ("Inflammatory Bowel
Disease" o IBD, enfermedad de Crohn, Colitis ulcerosa)
características del IBS.
La invención se refiere asimismo a la utilización
del bromuro de Pinaverium para la preparación de un medicamento
destinado a la prevención o al tratamiento de un cáncer del tracto
hepatodigestivo que comprende el cáncer de colon y de estómago, el
hepatocarcinoma.
La presente invención tiene asimismo como
objetivo la utilización del bromuro de Pinaverium para la
preparación de medicamento destinado a la prevención y al
tratamiento del cáncer del tracto hepatodigestivo en los pacientes
que padecen los síntomas del colon irritable ("Irritable Bowel
Syndrome" o IBS), en tratamiento complementario y simultáneo al
tratamiento de los síntomas característicos del IBS.
Se refiere asimismo a la utilización del bromuro
de Pinaverium para la fabricación de un medicamento destinado al
tratamiento de las enfermedades inflamatorias digestivas tales como
el IBD (enfermedad inflamatoria intestinal o "Inflammatory Bowel
Disease"), la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa,
generalmente asociadas al engrosamiento de la mucosa.
Preferentemente, en el marco de la presente
invención, el bromuro de Pinaverium se utiliza administrándose en
una cantidad diaria comprendida entre 50 mg y 450 mg. La
administración se realiza por vía oral, o por vía inyectable, a
partir de una solución dosificada de 0,2 a 1 mg/ml.
Las ventajas de la invención aparecen de forma
más detallada en los ensayos descritos a continuación.
Por otra parte, la siguiente figura muestra el
efecto del bromuro de Pinaverium (\blacksquare) en la inhibición
del crecimiento de las células cancerosas pancreáticas comparado con
el del Verapamilo (\lozenge).
Ensayo
1
La línea celular de cáncer de colon HT29
utilizada (de origen aislada a partir del adenocarcinoma humano de
colon) se ha obtenido de la ATCC (American Type Culture
Collection).
Las células se cultivan a razón de 10^{4} o
5x10^{4} células en unos pocillos de 200 \mul de medio de
cultivo compuesto por RPMI 1640 suplementado con el 10% de suero
bovino fetal (SBF), 2 mM de I-glutamina y de 25
\muM de gentamicina. El bromuro de Pinaverium (o el Verapamilo),
puesto en solución en etanol al 50% o el DMSO, se añade al cultivo
de las células a diversas concentraciones, y se evalúa el porcentaje
de inhibición de la proliferación celular mediante la medición de la
incorporación de timidina tritiada (^{3}HThdR); añadiéndola en
cada pocillo a razón de 37 KBq (1 \muCi), los pocillos se extraen
y se recuentan 15 horas después mediante el "Filter
Mate^{TM}Cell Harvester y Matrix 9600^{TM}Direct Beta
Counter" (Packard).
Los resultados son los siguientes:
La acción inhibidora del bromuro de Pinaverium es
de 3 a 5 veces superior a la del Verapamilo.
Ensayo
2
Las células de hepatocarcinoma de rata LFC
(VPR42, Villejuif) se cultivan a razón de 10^{4} o 5x10^{4}
células en unos pocillos de 200 \mul de medio de cultivo. Los
productos que se van a ensayar (bromuro de Pinaverium y Verapamilo),
se ponen en una solución en etanol al 50% y se utilizan a las
concentraciones de 0,1% y 1% en peso.
La inhibición de la proliferación celular se
evalúa con la ayuda de timidina tritiada tal como se ha descrito en
el ensayo 1. La evaluación se ha llevado a cabo comparativamente con
el producto de referencia que es el Verapamilo. Los resultados
muestran un porcentaje de inhibición de la proliferación del 85 al
88% para el bromuro de Pinaverium y del 72% para el Verapamilo.
Ensayo
3
Las líneas celulares de cáncer intestinal de
ratón STC-1 se cultivan en un medio DMEM que
contiene el 15% de suero de caballo y el 2,5% de SBF. Los productos
que se van a estudiar se añaden en el cultivo y el crecimiento
celular se evalúa mediante el recuento de las células más
frecuentemente por una técnica de fluorescencia, basada en la
hidrólisis enzimática celular del sustrato fluorogénico, el
4-metilumbeliferil heptanoato (MUH); en efecto, las
células vivas incubadas con MUH generan una señal fluorescente
proporcional a su número y se determinan con la ayuda de un
"Titentec Fluoroscan II" (Flow Laboratory), y se proporciona en
unidades arbitrarias de fluorescencia.
El bromuro de Pinaverium se ha mostrado en el
ensayo dos veces más activo que el Verapamilo.
(DE_{50} \ PINAVERIUM = 7
\mu M ; DE_{50} VERAPAMILO = 13 \mu
M)
Ensayo 4 (de
referencia)
Las líneas de células humanas cancerosas
pancreáticas BON se cultivan en un medio DMEM/F12K (1/1) adicionado
con el 10% de SBF. El Verapamilo y el bromuro de Pinaverium se
añaden al medio de cultivo y se determina el crecimiento celular al
cabo de 8 días mediante una técnica de fluorescencia tal como la que
se ha descrito en el ensayo 3.
Los resultados presentados en el Figura muestran
la eficacia del bromuro de Pinaverium en la inhibición del
crecimiento de las células cancerosas pancreáticas BON, y su
superioridad sobre el Verapamilo.
(DE_{50} \ PINAVERIUM =
7,2 \mu M; DE_{50} \ VERAPAMILO + 43,6 \mu
M)
Ensayo
5
Las células musculares lisas intestinales se
cultivan en un medio de cultivo que contiene el 10% de suero bovino
fetal, y a continuación se exponen al PDGF (factor de crecimiento
que se presenta durante las inflamaciones) durante 20 horas. El
crecimiento celular se evalúa mediante la incorporación de timidina
tritiada.
El bromuro de Pinaverium (10^{-5} M) inhibe
totalmente el crecimiento de las células musculares lisas
intestinales inducidas por el factor de inflamación PDGF. Presenta
por lo tanto un efecto beneficioso sobre los fenómenos de
inflamación del tubo digestivo.
Ensayo
6
Los tumores se inducen mediante inyección
subcutánea de células de cáncer de colon HT29 en unos ratones
"nude".
El bromuro de Pinaverium se inyecta por vía
intraperitoneal algunas horas antes de la inyección de las células
HT29.
La evolución tumoral se evalúa mediante la
medición del diámetro del tumor local inducido en función de la
duración del experimento que es de 44 días.
Se observa una reducción del diámetro de los
tumores del 30% a partir del día 25 del experimento.
Claims (6)
1. Utilización del bromuro de Pinaverium para la
preparación de un medicamento destinado a la prevención o al
tratamiento de una proliferación excesiva de las células del tracto
hepatodigestivo que son las células del estómago, de los intestinos,
del colon o del hígado.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la proliferación celular excesiva es una hiperplasia celular
intestinal o una hipertrofia de la pared de las células musculares
lisas del tracto intestinal.
3. Utilización según la reivindicación 1 para la
preparación de un medicamento destinado a la prevención o al
tratamiento de un cáncer del tracto hepatodigestivo que comprende el
cáncer de colon, de estómago y el hepatocarcinoma.
4. Utilización según la reivindicación 1 para la
preparación de un medicamento destinado a la prevención y al
tratamiento del cáncer del tracto hepatodigestivo en los pacientes
que padecen los síndromes de colon irritable ("Irritable Bowel
Syndrome" o IBS), en el tratamiento complementario y simultáneo
del tratamiento de los síntomas característicos del IBS.
5. Utilización del bromuro de Pinaverium para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un
engrosamiento de la mucosa del tubo digestivo asociado a las
enfermedades inflamatorias digestivas tales como la enfermedad
inflamatoria intestinal ("Inflammatory Bowel Disease" o IBD),
la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que el bromuro de Pinaverium se
utiliza en una cantidad suficiente para ser administrado a razón de
50 a 450 mg al día por vía oral, o bien por vía inyectable, a partir
de una solución dosificada de 0,2 a 1 mg/ml.
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