ES2235991T3 - Formulaciones farmaceuticas de dispersion solida. - Google Patents
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- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Abstract
Una composición farmacéutica comprendiendo una dispersión sólida de un inhibidor de la proteasa del VIH o una combinación de inhibidores de la proteasa del VIH y un portador soluble en agua, en donde el inhibidor o inhibidores son seleccionados de entre el grupo consistente en: (2S, 3S, 5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil) metil)amino)carbonil)L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-1, 6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir); (2S, 3S, 5S)-2-(2, 6-Dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metil butanoil] amino-1, 6-difenilhexano (ABT-378); N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N¿-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentaneamida (indinavir); N-tert-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS, 8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida (saquinavir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetilhexanoil-(L)-Val-(L)-Fe-morfolin-4-ilamida; 1-Naftoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S, 3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil 1, 3-tiazolidina-4-t-butilamida; 5-isoquinolinoxiacetil-beta-mitiltio-Ala-(2S, 3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1, 3-tiazolidina-4-t-butilamida; [1S-[1R-(R-), 2S*])-N1-[3-[[[(1, 1-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida; VX-478; DMP-450; AG1343 (nelfinavir); BMS 186, 318; SC-55389a; BILA 1096 BS; U-140690.
Description
Formulaciones farmacéuticas de dispersión
sólida.
Esta invención está relacionada con los campos de
la química farmacéutica y orgánica, y proporciona formulaciones
farmacéuticas en dispersión sólida nuevas con biodisponibilidad
mejorada.
Una medida de la utilidad potencial de una forma
de dosificación oral de un agente farmacéutico es la
biodisponibilidad observada después de la administración oral de la
forma de dosificación. Distintos factores pueden afectar la
biodisponibilidad de un fármaco cuando es administrado de forma
oral. Estos factores incluyen la solubilidad acuosa, la absorción
del fármaco a través del tracto gastrointestinal, la fuerza de la
dosificación, y el efecto del primer paso. La solubilidad acuosa es
uno de los más importantes dentro de estos factores. Cuando un
fármaco posee solubilidad acuosa pobre, a menudo se hacen intentos
para identificar sales u otros derivados del fármaco que posean una
solubilidad acuosa mejorada. Cuando es identificada una sal u otro
derivado del fármaco, la cual posee una buena solubilidad acuosa, es
aceptado por lo general que una formulación de solución acuosa de
esta sal o derivado proporcionará la biodisponibilidad oral óptima.
La biodisponibilidad de la formulación de solución oral acuosa de un
fármaco es utilizada entonces, por lo general, como la
biodisponibilidad estándar o ideal contra la cual son medidas otras
formas de dosificación oral.
Debido a distintas razones, incluyendo la
conformidad del paciente y el enmascaramiento de sabor, una forma de
dosificación sólida -como una cápsula o tableta- es preferida
usualmente a una forma de dosificación líquida. Sin embargo, las
formas de dosificación sólida oral de un fármaco proporcionan
generalmente una biodisponibilidad inferior que las soluciones
orales del fármaco. Un objetivo del desarrollo de una forma de
dosificación sólida adecuada es el obtener una biodisponibilidad del
fármaco que sea tan cercana como sea posible a la biodisponibilidad
ideal demostrada por la formulación de solución acuosa oral del
fármaco.
Una forma de dosificación alternativa es una
dispersión sólida. El término dispersión sólida se refiere a la
dispersión de uno o más ingredientes activos en un portador o matriz
inerte en estado sólido, preparado por medio de los métodos de
derretido (o fusión), solvente, o de
derretido-solvente. (Chiou and Riegelman, Journal
of Pharmaceutical Sciences, 60, 1281 (1971)). La dispersión de
un fármaco o fármacos en un diluyente sólido por medio de la mezcla
mecánica no se encuentra incluída en esta categoría. Las
dispersiones sólidas pueden ser llamadas también dispersiones en
estado sólido.
Los compuestos inhibidores de la proteasa
retroviral son útiles a la hora de inhibir las proteasas del VIH
in vitro e in vivo, y son útiles para la inhibición de
infecciones del VIH (virus de inmunodeficiencia humana) y para el
tratamiento del SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). Los
compuestos inhibidores de la proteasa del VIH se encuentran
caracterizados usualmente por poseer una biodisponibilidad oral
pobre. Ejemplos de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH
incluyen
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
(ritonavir);
(2S, 3S,
5S)-2-(2,6-Dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metil
butanoil]-
amino-1,6-difenilhexano (ABT-378);
amino-1,6-difenilhexano (ABT-378);
N-(2(R)-hidroxi-1
(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxami-
do)-piperazinil))-pentaneamida (indinavir);
do)-piperazinil))-pentaneamida (indinavir);
N-tert-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS,
8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida (saquinavir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetilhexanoil-(L)-Val-(L)-Fe-morfolin-4-ilamida;
8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida (saquinavir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetilhexanoil-(L)-Val-(L)-Fe-morfolin-4-ilamida;
1-Naftoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,
3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil
1,3-tiazolidina-4-t-butilamida;
5-isoquinolinoxiacetil-beta-mitiltio-Ala-(2S,
3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida;
[1S-[1R-(R-), 2S*])-N^{1}
[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)pro-
pil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida;
pil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida;
VX-478; DMP323;
DMP-450; AG1343 (nelfinavir);
BMS 186,318; SC-55389a; BILA 1096
BS; y U-140690, o combinaciones de los mismos.
Aunque se esperaría de algunos fármacos que
poseyeran buena solubilidad en solventes orgánicos, esto no
implicaría necesariamente que la administración oral de una solución
de este tipo proporcionara una buena biodisponibilidad para el
fármaco.
Se sabe por lo general que las formulaciones en
dispersión sólida de polietileno glicol (PEG) mejoran la disolución
y biodisponibilidad de muchos compuestos. Sin embargo, Aungst et
al. ha demostrado recientemente que éste fue incapaz de mejorar
la biodisponibilidad de un inhibidor de proteasa del VIH con una
espina dorsal estructural de urea cíclica, llamado DMP 323 (Aungst
et al., International Journal of Pharmaceutics, 156,
79 (1997)).
De esta forma, sería una contribución
significativa a este campo el proporcionar una formulación
farmacéutica en dispersión sólida de un inhibidor de la proteasa
retroviral que sea más estable y que posea una biodisponibilidad
mejorada.
La presente invención proporciona una dispersión
sólida estable comprendiendo un inhibidor de la proteasa retroviral
y PEG, poseyendo una biodisponibilidad mejorada.
También es proporcionada por la presente
invención una composición farmacéutica comprendiendo una dispersión
sólida estable, conforme es descrito más arriba, con un portador,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Es proporcionado adicionalmente por la presente
invención un método para la preparación de una dispersión sólida
estable, conforme es descrito más arriba.
La presente invención proporciona también
adicionalmente un método para el tratamiento de una infección de
VIH, comprendiendo la administración de una cantidad efectiva de una
dispersión sólida estable, conforme es descrito más arriba, a un
mamífero con necesidad de un tratamiento de este tipo.
La Figura 1 ilustra la dispersión del
ABT-538 amorfo en PEG 8000.
La Figura 2 ilustra la biodisponibilidad de una
dispersión del ABT-538 amorfo en PEG 8000.
La Figura 3 ilustra la correlación in
vivo-in vitro del ABT-538.
La Figura 4 ilustra la disolución del
ABT-378.
La Figura 5 ilustra la disolución del
nelfinavir.
Esta invención pertenece al ámbito de la
preparación de sistemas de dispersión sólida para inhibidores de la
proteasa, con disolución y biodisponibilidad oral mejoradas.
Puede ser preparada una dispersión sólida
(molecular) comprendiendo un compuesto inhibidor de la proteasa del
VIH por medio de la disolución o dispersión del compuesto inhibidor
de la proteasa del VIH en una cantidad suficiente de un solvente
orgánico, seguido de la dispersión en un portador soluble en agua
adecuado. Solventes orgánicos adecuados incluyen solventes
farmacéuticamente aceptables tales como el metanol, el etanol, u
otros solventes orgánicos en los cuales el inhibidor de la proteasa
sea soluble. Portadores solubles en agua adecuados incluyen
polímeros tales como el polietileno glicol (PEG), los plurónicos, el
pentaeritritol, el tetraacetato de pentaeritritol, los estearatos de
polioxietileno, la
poli-\varepsilon-caprolactona, y
similares.
El solvente orgánico (preferiblemente etanol)
puede entonces ser evaporado, dejando el fármaco
dispersado/disuelto en la matriz fundida, la cual es enfriada a
continuación. La matriz sólida tiene el compuesto dispersado
finamente (dispersión molecular) de tal forma que la disolución del
fármaco es maximizada, mejorando de esta manera la biodisponibilidad
de un fármaco que muestra una absorción limitada de porcentaje de
disolución. La facilidad de producción es también un atributo de
este tipo de formulaciones. Una vez que el solvente orgánico es
evaporado para proporcionar una masa sólida, la masa puede ser
molida, clasificada y opcionalmente formulada en un sistema de
administración apropiado. De esta forma, al mejorar la disolución de
un fármaco con pobre solubilidad en agua, el fármaco en un portador
adecuado puede ser introducido en una cápsula de gelatina como un
sólido, o la matriz puede ser comprimida potencialmente en una
tableta.
El sistema de administración de la presente
invención da como resultado un aumento de la solubilidad y la
biodisponibilidad, y un porcentaje de disolución mejorado del
compuesto inhibidor de la proteasa del VIH.
Pueden ser añadidos otros excipientes
farmacéuticamente aceptables a la formulación con anterioridad a la
formación del producto final deseado. Excipientes adecuados incluyen
la lactosa, el almidón, el estearato de magnesio, u otros
rellenadores, diluyentes, lubricantes, desintegrantes y similares
farmacéuticamente aceptables, que pudieran ser necesarios a la hora
de preparar una cápsula o tableta.
La composición resultante comprendiendo el
compuesto inhibidor de la proteasa del VIH puede ser dosificada
directamente para administración oral, diluída en un vehículo
apropiado para administración oral, vertida en cápsulas, o
convertida en tabletas para administración oral, o administrada por
algún otro medio obvio para aquéllos expertos en este campo. La
composición puede ser utilizada para mejorar la biodisponibilidad
oral y la solubilidad de dicho compuesto inhibidor de la proteasa
del VIH.
La dosificación diaria total de los inhibidores
de la proteasa del VIH puede se administrada a un humano en una
única dosis o en dosis divididas, en cantidades, por ejemplo, de
0,001 a 1000 mg/kg por peso corporal diariamente, pero más
usualmente de 0,1 a 50 mg/kg por peso corporal diariamente. Las
composiciones de unidad de dosificación pueden contener cantidades
tales de submúltiplos de la misma que cubran la dosis diaria. Será
entendido, sin embargo, que el nivel de dosis específica para
cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de
factores, incluyendo la edad, peso corporal, estado general de
salud, sexo, dieta, tiempo de administración, porcentaje de
excreción, fármacos administrados en combinación y la severidad de
la enfermedad en particular sometida a terapia.
El ABT-538 (ritonavir) fue
utilizado de forma preferente como el inhibidor de la proteasa del
VIH en la presente invención. Adicionalmente, otros dos inhibidores
de la proteasa, el ABT-378 y el mesilato de
nelfinavir, fueron testados en dispersiones sólidas con el fin de
demostrar la mejora en la disolución que puede ser conseguida con
este sistema.
Un aspecto de la presente invención proporciona
una dispersión sólida de un compuesto de fórmula I
Un compuesto de fórmula I es un inhibidor de la
proteasa del VIH comercializado por Abbott Laboratories bajo la
marca registrada Norvir®, con el nombre genérico de ritonavir [(2S,
3S,
5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)-metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano].
Este y otros compuestos, así como métodos para la preparación de los
mismos, son revelados en la Patente americana Nums. 5.648.497 y
5.541.206, cuyas informaciones son incorporadas aquí como
referencia.
Inhibidores de la proteasa del VIH adicionales,
los cuales pueden ser formulados en una dispersión sólida, incluyen
compuestos de fórmula II
Un compuesto de fórmula II es conocido como
ABT-378 ((2S, 3S,
5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)amino-1,6-difenilhexano).
Este y otros compuestos, así como métodos para la preparación de los
mismos, son identificados en la Patente Americana Nº 5.914.332, cuya
información es incorporada aquí como referencia.
Un compuesto de fórmula III proporcionado aquí
más abajo, es conocido como mesilato de nelfinavir (comercializado
bajo la marca registrada Viracept® por Agouron Pharmaceuticals, Inc.
en La Jolla, CA), y es otro inhibidor de la proteasa del VIH, el
cual puede ser formulado en una dispersión sólida.
Los siguientes Ejemplos son proporcionados para
ilustrar adicionalmente la presente invención.
Las muestras fueron preparadas por medio de la
disolución de ABT-538 en un pequeño volumen de
etanol 200 proof en un matraz de fondo redondo de 250 ml. El matraz
fue agitado y colocado a continuación en un baño de agua mantenido a
75ºC. Fue añadido PEG 8000 a la solución de alcohol caliente con
removido continuo hasta que el PEG se fundió. El matraz fue unido
entonces a un evaporador rotatorio, sumergido en baño de agua (75ºC)
bajo condiciones de vacío durante 15 minutos para eliminar el
etanol. Después de la evaporación de la mayor parte del etanol, el
matraz fue sumergido en un baño helado durante 15 minutos. A
continuación, los contenidos del matraz fueron secados al vacío a
temperatura ambiente durante 6 horas. El sólido fue transferido a un
plato de cristalización y colocado bajo condiciones de vacío durante
toda la noche para eliminar el etanol residual. A continuación el
material fue molido y tamizado. Las partículas con variaciones de
tamaño desde 149 a 420 \mum fueron utilizadas para estudios
adicionales. Las cargas de fármaco utilizadas para estas
dispersiones fueron de 10, 20 y 30% w/w.
Fue preparada una dispersión al 10% utilizando
una solución alcohólica de ABT-378 (ca. 0,1 g/ml)
por medio del mismo método que el descrito más arriba en la sección
A.
El mesilato de nelfinavir se encuentra disponible
en Agouron Pharmaceuticals, Inc., bajo la marca registrada
Virucept®.
Fue preparada una dispersión al 10% utilizando
una solución alcohólica de nelfinavir (ca. 0,035 g/ml) por medio del
mismo método que el descrito más arriba en la sección A.
Los valores de potencia de todas las
dispersiones, así como las concentraciones de la muestra de
disolución fueron determinados por medio de HPLC.
Los datos de la disolución in vitro de las
dispersiones de ABT-538 comparados con
ABT-538 en 0,1N de HCl (mostrado en la Figura 1, n=3
\pm SD, a no ser que se indique de otra forma) muestran que las
dispersiones mejoraron de forma muy marcada el porcentaje de
disolución del fármaco. La carga del fármaco disminuye el porcentaje
de liberación del fármaco en un orden de rango. Fue llevado a cabo
un estudio de biodisponibilidad en perros con las anteriores
dispersiones de ABT-538, con el fin de provocar los
efectos de carga del fármaco in vivo. Fueron utilizados en
este estudio ocho perros beagle, obtenidos de Marshall Research
Animals (North Rose, NY). Los animales fueron sometidos a ayuno
durante la noche anterior a la dosificación en cada período, pero se
permitió el agua ad libitum. Aproximadamente 30 minutos antes
de la dosificación, cada perro recibió una dosis subcutánea de
histamina de
100 \mug/kg. Cápsulas conteniendo 5 mg/kg de dispersión sólida al 10, 20 y 30% (formulaciones A, B y C, respectivamente) fueron testadas contra fármaco cristalino como una referencia en un estudio cruzado de cuatro vías.
100 \mug/kg. Cápsulas conteniendo 5 mg/kg de dispersión sólida al 10, 20 y 30% (formulaciones A, B y C, respectivamente) fueron testadas contra fármaco cristalino como una referencia en un estudio cruzado de cuatro vías.
Cada perro recibió la dosis seguida de
aproximadamente 10 ml de agua. Fue utilizado un período de
eliminación de aproximadamente 1 semana para separar cada período de
dosificación. Fueron analizadas las muestras de plasma por medio de
un método reportado por Marsh et al. (Marsh, K.C., Eiden, E.
and McDonald, E. Determination of Ritonavir, a new HIV Protease
Inhibitor, in Biological Samples Using
Reversed-Phase High-Performance
Liquid Chromatography, J. Cromatography B. 704 (1997)
307-313).
Los resultados del estudio son mostrados en la
Figura 2. Los resultados muestran que la dispersión sólida mejora la
absorción si es comparada con la referencia. Fue establecida una
correlación in vitro - in vivo. Un diagrama del AUC contra
la cantidad disuelta en 20 min -mostrado en la Figura 3- es una
línea recta, indicando una excelente correlación.
Fueron determinadas también las propiedades de
disolución de los dos inhibidores de la proteasa adicionales (el
ABT-378 y el mesilato de nelfinavir). Los datos de
la disolución in vitro (Figura 4) de la dispersión del
ABT-378 comparados con la de referencia, muestran
claramente que la preparación de una dispersión mejora de forma muy
marcada el porcentaje de disolución del fármaco. La variabilidad en
el porcentaje de liberación de la dispersión se debe al hecho de que
la preparación de estas dispersiones no había sido optimizada para
superar por completo el problema de humedecimiento del fármaco. A
pesar de esto, las mejoras observadas son significativas [mostrados
intervalos de confianza del 95%].
La dispersión sólida de mesilato de nelfinavir
muestra también un porcentaje de disolución in vitro
mejorado, comparado con el fármaco puro (Figura 5).
Las dispersiones sólidas de los inhibidores de la
proteasa de VIH (por ejemplo, el ABT-538
(ritonavir), el ABT-378, y el mesilato de
nelfinavir) mejoran de forma muy marcada el porcentaje de disolución
de estos fármacos. Esta mejora en el porcentaje de disolución se ve
reflejada en la mejora de la biodisponibilidad. Una correlación
excelente in vivo - in vitro establecida para las
dispersiones sugiere que la disolución in vitro refleja la
biodisponibilidad in vivo para estos sistemas.
Fue examinada la estabilidad de la dispersión del
ABT-538 en PEG 8000 en estado fundido a 70ºC.
Cantidades individuales de aproximadamente 5 mg de la dispersión
(mantenidas durante 6 semanas a temperatura ambiente) fueron
colocadas en viales de cristal de 4 ml. Estos viales -con excepción
del punto temporal inicial- fueron colocados en un horno a 70ºC -el
cual fue probado a intervalos predeterminados-, fueron enfriados en
agua helada y colocados en el congelador hasta su análisis por HPLC.
Después de que todas las muestras fueron recogidas, fueron
analizadas para determinar el contenido de ABT-538
por medio de HPLC. El sistema de HPLC consistió en un Automuestreo
Hitachi AS 4000, una bomba ternaria SP 8800, un detector 783 de
Applied Biosystems, y un sistema de adquisición de datos PE Nelson.
Otros detalles cromatográficos incluyeron una columna Regis Little
Champ 5 cm C-18, una fase móvil consistente en una
solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1% en 10mM de
perclorato de amonio tetrametilo acuoso (TMAP)/acetonitrilo/metanol
(55/40/5). El porcentaje de flujo fue de 1 ml/minuto, la longitud de
onda de detección fue de 205 nm, y el volumen de la inyección fue de
100 \mul. Las curvas estándar del área del pico del
ABT-538 contra la concentración en el rango de
interés fueron comparadas con cuentas del área obtenidas
experimentalmente.
Los perros (perros beagle, de ambos sexos,
pesando de 7 a 14 kg) son sometidos a ayuno durante la noche
anterior a la dosificación, pero se les permitió agua ad
libitum. Cada perro recibe una dosis subcutánea de 100 \mug/kg
de histamina aproximadamente 30 minutos con anterioridad a la
dosificación. Cada perro recibe una única forma de dosificación
sólida correspondiente a una dosis de 5 mg/kg del fármaco. La dosis
es seguida de aproximadamente 10 mililitros de agua. Son obtenidas
muestras sanguíneas de cada animal con anterioridad a la
dosificación y a las 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12
horas después de la administración del fármaco. El plasma es
separado de las células rojas por medio de centrifugación y es
congelado (-30ºC) hasta el análisis. La concentración del fármaco
progenitor es determinada por medio de HPLC en fase reversa con
detección UV de longitud de onda corta, seguido de extracción
líquido-líquido de las muestras de plasma. El área
bajo la curva del fármaco progenitor es calculado por medio del
método trapezoidal durante el período de tiempo que duró el estudio.
Es calculada la biodisponibilidad absoluta de cada composición
prueba por medio de la comparación del área bajo la curva después de
la dosificación oral, con el obtenido de una única dosis
intravenosa. Cada cápsula o composición de cápsula es evaluada en un
grupo conteniendo al menos seis perros. Los valores reportados son
promedios para cada grupo de perros.
Claims (19)
1. Una composición farmacéutica comprendiendo una
dispersión sólida de un inhibidor de la proteasa del VIH o una
combinación de inhibidores de la proteasa del VIH y un portador
soluble en agua, en donde el inhibidor o inhibidores son
seleccionados de entre el grupo consistente en:
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
(ritonavir); (2S, 3S,
5S)-2-(2,6-Dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metil
butanoil]amino-1,6-difenilhexano
(ABT-378);
N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentaneamida
(indinavir);
N-tert-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS,
8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida
(saquinavir);
5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetilhexanoil-(L)-Val-(L)-Fe-morfolin-4-ilamida;
1-Naftoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,
3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil
1,3-tiazolidina-4-t-butilamida;
5-isoquinolinoxiacetil-beta-mitiltio-Ala-(2S,
3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida;
[1S-[1R-(R-),2S*])-N^{1}-[3-[[[(1,
1-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-
butanodiamida; VX-478; DMP-450; AG1343 (nelfinavir); BMS 186,318; SC-55389a; BILA 1096 BS; U-140690.
butanodiamida; VX-478; DMP-450; AG1343 (nelfinavir); BMS 186,318; SC-55389a; BILA 1096 BS; U-140690.
2. La composición de la Reivindicación 1, en
donde dicho portador soluble en agua es el polietileno glicol
(PEG).
3. La composición de la Reivindicación 2, en
donde dicho inhibidor de la proteasa del VIH es seleccionado de
entre el grupo consistente en:
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
(ritonavir); (2S, 3S,
5S)-2-(2,6-Dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metil
butanoil]-amino-1,6-difenilhexano
(ABT-378);
N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentaneamida
(indinavir);
N-tert-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS,
8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida
(saquinavir);
5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetilhexanoil-(L)-Val-(L)-Fe-morfolin-4-ilamida;
1-Naftoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,
3S)3-a-
mino-2-hidroxi-4-butanoil 1,3-tiazolidina-4-t-butilamida; 5-isoquinolinoxiacetil-beta-mitiltio-Ala-(2S, 3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida; [1S-[1R-(R-),2S*])-N^{1} -[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida; VX-478; DMP-
450; AG1343 (nelfinavir); BMS 186,318; SC-55389a; BILA 1096 BS; U-140690, o combinaciones de los mismos.
mino-2-hidroxi-4-butanoil 1,3-tiazolidina-4-t-butilamida; 5-isoquinolinoxiacetil-beta-mitiltio-Ala-(2S, 3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida; [1S-[1R-(R-),2S*])-N^{1} -[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida; VX-478; DMP-
450; AG1343 (nelfinavir); BMS 186,318; SC-55389a; BILA 1096 BS; U-140690, o combinaciones de los mismos.
4. La composición de la Reivindicación 2, en
donde dicho inhibidor de la proteasa del VIH es (2S, 3S,
5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-
amino-)1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir).
amino-)1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir).
5. La composición de la Reivindicación 2, en
donde dicho inhibidor de la proteasa del VIH es (2S, 3S,
5S)-2-(2,6
Dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]amino-1,6-difenilhexano
(ABT-378).
(ABT-378).
6. La composición de la Reivindicación 2, en
donde dicho inhibidor de la proteasa del VIH es una combinación de
(2S, 3S,
5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
(ritonavir) y (2S, 3S, 5S)-2-(2,6
Dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]amino-1,6-difenilhexano
(ABT-378).
7. La composición de la Reivindicación 2, en
donde dicha dispersión sólida es encapsulada en una cápsula de
gelatina dura.
8. La composición de la Reivindicación 2, en
donde dicha dispersión sólida es comprimida en una tableta.
9. La composición de la Reivindicación 1,
comprendiendo adicionalmente un aditivo o una mezcla de aditivos
seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en
surfactantes y antioxidantes farmacéuticamente aceptables.
10. Un método para la preparación de una
composición de la Reivindicación 1, el cual comprende:
- a)
- la disolución de un inhibidor de la proteasa del VIH en un solvente orgánico para formar una solución;
- b)
- la adición de un portador soluble en agua a dicha solución para formar una mezcla;
- c)
- opcionalmente, la evaporación por vacío de dicho solvente;
- d)
- opcionalmente, el secado del residuo resultante que permanece después de la evaporación;
- e)
- opcionalmente, el molido y tamizado de la dispersión sólida con el fin de obtener un producto resultante.
11. El método de la Reivindicación 10,
comprendiendo adicionalmente el encapsulado de la dispersión sólida
en una cápsula de gelatina dura.
12. El método de la Reivindicación 10,
comprendiendo adicionalmente la compresión de dicha dispersión
sólida en una tableta.
13. El método de la Reivindicación 10, en donde
dicho inhibidor de la proteasa del VIH es (2S, 3S,
5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-
amino-)1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir).
amino-)1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir).
14. El método de la Reivindicación 10, en donde
dicho inhibidor de la proteasa del VIH es (2S, 3S,
5S)-2-(2,6
Dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]amino-1,6-difenilhexano
(ABT-378).
(ABT-378).
15. El método de la Reivindicación 10, en donde
dicho solvente orgánico es etanol.
16. El método de la Reivindicación 10, en donde
dicho portador soluble en agua es polietileno glicol (PEG).
17. La utilización de una dispersión sólida de la
Reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una infección de VIH, por medio de la administración
de una cantidad efectiva.
18. La utilización de la Reivindicación 17, en
donde dicho inhibidor de la proteasa del VIH es seleccionado de
entre el grupo consistente en (2S, 3S,
5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
(ritonavir) y (2S, 3S, 5S)-2-(2,6
Dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]amino-1,6-difenilhexano
(ABT-378).
19. La utilización de la Reivindicación 17, en
donde dicho inhibidor de la proteasa del VIH es una combinación de
(2S, 3S,
5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano
(ritonavir) y (2S, 3S, 5S)-2-(2,6
Dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]amino-1,6-difenilhexano
(ABT-378).
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