ES2234086T3 - Articulos medicos no citotoxicos de poliuretano. - Google Patents
Articulos medicos no citotoxicos de poliuretano.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A ARTICULOS MEDICOS NO CITOTOXICOS DE POLIURETANO, EN PARTICULAR MASAS DE RELLENO DE POLIURETANO PARA INTERCAMBIADORES MEDICOS CON MEMBRANAS PLANAS O FIBRAS HUECAS, CARACTERIZADOS PORQUE SE OBTIENEN A PARTIR DE COMPOSICIONES GENERADORAS DE POLIURETANO QUE COMPRENDEN: AL MENOS UN POLIISOCIANATO PREFERENTEMENTE NO AROMATICO, EN ESTADO DE MONOMERO O DE PREPOLIMERO; - AL MENOS UN POLIOL, EN ESTADO DE MONOMERO O DE PREPOLIMERO; - Y AL MENOS UN COMPUESTO ORGANICO QUE CONTIENE UNA O VARIAS FUNCIONES FOSFITOS A RAZON DE LA MENOS UN 1 % EN PESO REFERIDO AL PESO TOTAL DEL O DE LOS POLIOLES, SIENDO ESTE COMPUESTO ADEMAS NO AROMATICO Y PORTADOR DE AL MENOS UN GRUPO HIDROXI LIBRE Y CAPAZ DE REACCIONAR CON UN GRUPO ISOCIANATO: - EN SU CASO, AL MENOS UN CATALIZADOR DE LA REACCION DE POLIMERIZACION DE UN POLIISOCIANATO Y DE UN POLIOL.
Description
Artículos médicos no citotóxicos de
poliuretano.
La invención tiene por objeto artículos médicos
no citotóxicos tras la esterilización o desinfección por un
procedimiento oxidante, basados en compuestos generadores de
poliuretano y, más concretamente, masas de envoltura para
intercambiadores médicos de membranas planas o de fibras huecas. La
invención también tiene por objeto un procedimiento de preparación
de estos artículos médicos de poliuretano que permite limitar mucho
la citotoxicidad resultante de la esterilización o de la
desinfección por un procedimiento oxidante, como las radiaciones
ionizantes (irradiación gamma, haz de electrones), los peróxidos
gaseosos (esterilización llamada por plasma frío), los peróxidos
líquidos o cualquier otro procedimiento físico o químico en el que
intervenga una reacción de oxidación susceptible de desnaturalizar
el material esterilizado.
Según el caso, las masas de envoltura de
poliuretano se destinan a formar:
- \bullet
- un tabique cilíndrico de separación de los dos compartimentos de un intercambiador médico cuya membrana está constituida por un haz de fibras huecas semipermeables. La operación consistente en realizar este tipo de tabique de separación normalmente se designa con el término "envoltura";
- \bullet
- o una junta estanca en un intercambiador médico que incluya una membrana plana semipermeable. La operación consistente en realizar este tipo de junta normalmente se designa con el término de "revestimiento de estanqueidad". Sin embargo, para simplificar la presente descripción, esta operación también se designará con el término "envoltura".
En un deseo de claridad de la presente
descripción, el término "junta" se utilizará para designar
indistintamente una junta estanca en los intercambiadores médicos de
membranas planas semipermeables o un tabique cilíndrico de
separación en los intercambiadores médicos cuya membrana está
constituida por un haz de fibras huecas semipermeables.
La presente invención es útil concretamente para
la fabricación de intercambiadores para aplicaciones médicas en
forma, por ejemplo, de dializadores, hemofiltros y oxigenadores.
Es una práctica corriente fabricar
intercambiadores para aplicaciones médicas según las etapas
generales siguientes:
- -
- preparar una membrana semipermeable a partir de una membrana plana o conformar un haz de fibras huecas semipermeables a partir de fibras huecas;
- -
- montar la membrana semipermeable o bien el haz de fibras huecas en una caja y formar, según el caso, una junta estanca o un tabique cilíndrico de separación de los dos compartimentos, con la ayuda de un compuesto adhesivo generador de poliuretano;
- -
- en su caso, fijar las conteras a la caja; y
- -
- esterilizar el aparato médico obtenido.
Los compuestos adhesivos generadores de
poliuretano utilizados para preparar una junta en un intercambiador
médico, incluyen, de una manera general, antes de la polimerización,
uno o varios poliisocianatos, uno o varios polioles y,
eventualmente, uno o varios agentes reticulantes polifuncionales y/o
uno o varios catalizadores.
El poliuretano, cuando se ha endurecido, tiene
por función esencial formar una junta estanca para que no haya
infiltración entre los dos compartimentos de los intercambiadores o
con el exterior. El riesgo de infiltración debe evitarse,
concretamente, entre el compartimento de sangre y el compartimento
de diálisis de los intercambiadores médicos para el tratamiento de
la sangre. Para ello, el compuesto adhesivo de poliuretano debe
presentar una adherencia satisfactoria con las membranas
semipermeables de los intercambiadores, sea cual sea la naturaleza
química de las materias que las constituyen. Asimismo, este
compuesto debe presentar una adherencia satisfactoria con los
elementos de los intercambiadores con los cuales se pone en
contacto, como la caja.
Otra cualidad importante que se exige a los
intercambiadores de uso biomédico es la biocompatibilidad de las
masas de envoltura de poliuretano, endurecidas y esterilizadas, más
concretamente su no citotoxicidad. Ahora bien, la etapa de
esterilización o de desinfección por un procedimiento oxidante,
sobre todo cuando se trata de una esterilización por irradiación,
puede volver citotóxico el poliuretano.
Anteriormente, para formar masas de envoltura no
citotóxicas, se habían propuesto diversas soluciones, por
ejemplo:
- -
- en la patente americana US-4.332.927 se proponen compuestos generadores de poliuretano que incluyen como mínimo un prepolímero de terminaciones isocianato(-NCO), como mínimo un poliol y una cantidad catalítica de un compuesto de estaño dialquilo dicarboxilado;
- -
- en las patentes europeas nº 0393545 y nº 0413265 y en la patente americana US-5.306.798, se proponen diversos compuestos adhesivos generadores de poliuretano basados en difenil metano diisocianatos (MDI) o de derivados de MDI, y de polioles específicos.
De una manera diferente y sorprendente, la
solicitante ha descubierto que es posible fabricar artículos médicos
de poliuretano esterilizados o desinfectados por un procedimiento
oxidante, que son no citotóxicos, concretamente masas de envoltura
de poliuretano, que son además suficientemente adherentes con las
membranas semipermeables de los intercambiadores, pero no son
citotóxicos tras la esterilización o desinfección por un
procedimiento oxidante. Según la invención, se parte de un
compuesto generador de poliuretano que contiene:
- -
- como mínimo un poliisocianato, preferentemente no aromático, en el estado de monómero o de prepolímero;
- -
- como mínimo un poliol, en el estado de monómero o de prepolímero;
- -
- como mínimo un compuesto orgánico que contenga una o varias funciones fosfito, siendo la cantidad de este compuesto orgánico como mínimo igual al 1% en peso respecto al peso total del o de los polioles, siendo además este compuesto orgánico no aromático y portador de como mínimo un grupo hidroxi(-OH), libre y capaz de reaccionar con un grupo isocianato(-NCO); y
- -
- favorablemente, el compuesto generador de poliuretano incluye además como mínimo un catalizador de la reacción de polimerización de un poliisocianato y de un poliol.
La presente invención también tiene por objeto un
procedimiento que permite reducir la citotoxicidad de los artículos
médicos de poliuretano, concretamente las masas de envoltura de
poliuretano, susceptible de aparecer tras la esterilización o la
desinfección por un procedimiento oxidante, caracterizado porque se
prepara un compuesto generador de poliuretano a partir de:
- -
- como mínimo un poliisocianato, preferentemente no aromático, en el estado de monómero o de prepolímero;
- -
- como mínimo un poliol;
- -
- como mínimo un compuesto orgánico que contenga una o varias funciones fosfito en una cantidad de como mínimo el 1% en peso respecto al peso total del o de los polioles, siendo este compuesto orgánico además no aromático y portador de como mínimo un grupo hidroxi(-OH) libre y capaz de reaccionar con un grupo isocianato(-NCO); y
- -
- en su caso, como mínimo un catalizador de la reacción de polimerización de un poliisocianato y de un poliol.
Así, el compuesto orgánico que contiene una o
varias funciones fosfito se puede unir por enlace químico en la red
de poliuretano.
En el marco de la presente invención, por
artículos médicos de poliuretano no citotóxicos se entienden los
artículos que llevan a un porcentaje de inhibición de crecimiento
celular (% ICG) muy reducido gracias a la presencia de como mínimo
un compuesto orgánico que contiene una o varias funciones fosfito.
Este porcentaje de ICG es preferentemente como máximo igual al 30%
de media en como mínimo 3 muestras, cuando los artículos médicos de
poliuretano se someten a las pruebas biológicas de los materiales y
dispositivos médicos y dentales, parte 5: métodos in vitro,
de la norma ISO 10-993, complementada por las
condiciones de medición de la citotoxicidad utilizadas por la
solicitante. Estas condiciones específicas de medición de la
citotoxicidad se enuncian más adelante, con los
ejemplos.
ejemplos.
Una característica esencial de la invención
radica en la utilización de como mínimo un compuesto orgánico que
contiene una o varias funciones fosfito para preparar los artículos
médicos de poliuretano no citotóxicos y más concretamente las masas
de envoltura para intercambiadores médicos de membranas planas o de
fibras huecas.
La fórmula general (I) de los compuestos
orgánicos conveniente a la invención, que incluye como mínimo una
función fosfito es preferentemente la siguiente:
en la
cual:
- -
- R_{1} R_{2} y R_{3} son idénticos o diferentes y representan un radical alquilo, R_{1}, R_{2} y R_{3} pueden ser lineales o ramificados, acíclicos o cíclicos; R_{1}, R_{2} y R_{3} están exentos de grupos aromáticos;
- -
- como mínimo un radical R_{1}, R_{2} o R_{3} incluye como mínimo un grupo hidroxi(-OH);
La fórmula general (I) mencionada más arriba hace
aparecer una función fosfito.
Favorablemente, como mínimo un radical R_{1},
R_{2} o R_{3} incluye una o varias otras funciones fosfito según
la fórmula general (I).
En la descripción siguiente, para simplificar,
los compuestos orgánicos (I) se denominarán "fosfitos (I)".
Gracias a la presencia de como mínimo un grupo
hidroxi, los fosfitos (I) son favorablemente hidrófilos.
Preferentemente, el o los grupos hidroxi de los fosfitos (I) son
primarios o secundarios.
Favorablemente, se eligen los fosfitos (I) cuyo
punto de fusión es inferior o igual a 40ºC y, todavía mejor, que son
líquidos a temperatura ambiente, es decir a una temperatura del
orden de 20-25ºC.
Preferentemente, se utilizan fosfitos (I) que
contienen como mínimo dos funciones fosfito, todavía mejor, tres
funciones fosfito.
Los radicales alquilos R_{1}, R_{2} o R_{3}
de los fosfitos (I) pueden incluir también uno o varios
heteroátomos, preferentemente uno o varios átomos de oxígeno para
formar una o varias funciones éter. Así, los fosfitos (I) pueden
incluir uno o varios grupos, monovalentes o divalentes, elegidos
entre el dietilenglicol, el trietilenglicol, el dipropilenglicol y
el dibutilenglicol.
Como ejemplo de fosfitos (I) convenientes a la
invención, se puede citar el
heptakis(dipropilenglicol)trifosfito (abreviado a PTP)
y el tris(dipropilenglicol)fosfito. El compuesto
fosfito (I) preferido es el PTP.
La cantidad de fosfito (I) que se debe prever
para conseguir unos resultados satisfactorios en el test de
citotoxicidad (es decir, preferentemente como máximo el 30% de
inhibición de crecimiento celular, de media en como mínimo 3
muestras) es como mínimo igual al 1% en peso respecto al peso total
del o de los polioles. Es preferible que la cantidad de fosfitos (I)
no exceda el 10% en peso (respecto al peso total de los polioles),
para limitar una competición con el poliol reticulante.
Preferentemente, la cantidad de fosfitos (I) está comprendida entre
el 1,5% y el 8% en peso respecto al peso total del o de los
polioles.
Como ejemplo de polioles susceptibles de convenir
a la invención, se pueden utilizar: el aceite de ricino; los ésteres
de poliol y del ácido ricinoleico; los polioles poliéter como el
polioxipropilenglicol y los politetrametileno éter glicoles; los
homopolímeros o copolímeros de butadieno portadores de como mínimo
dos grupos hidroxi; los ésteres de poliol y de ácido graso como el
aceite de soja o el aceite de ricino, o los ésteres de diácido
saturado o no, y de etilenglicol como el adipato de
polietilenglicol; la N,N,N',N'-tetrakis
(hidroxi-propil) etilendiamina; los polioles
policaprolactona; los oligómeros polioles, concretamente los dímeros
polioles que pueden comprender un grupo hidrocarbonado, cíclico y
saturado, y formados por condensación y reducción completa de dos
ácidos grasos insaturados, o formados por condensación, reducción
parcial y esterificación de dos ácidos grasos insaturados; los
prepolímeros polioles obtenidos por reacción de un exceso de
polioles con un poliisocianato, preferentemente un poliisocianato no
aromático; las mezclas de dos o más polioles de los mencionados más
arriba.
Como ejemplo de mezclas de polioles convenientes
a la invención, se pueden citar:
- -
- una primera mezcla que incluye:
- \bullet
- aproximadamente el 45% en peso de un poliol basado en ésteres de poliol y de polioles poliéter como el producto comercializado por HENKEL con el nombre de SOVERMOL 1080;
- \bullet
- aproximadamente el 25% en peso de aceite de ricino;
- \bullet
- aproximadamente el 30% en peso de polioles policaprolactona como una mezcla 50/50 de los polioles comercializados por SOLVAY con los nombres de CAPA 305 y CAPA 301.
- -
- una segunda mezcla que incluye:
- \bullet
- aproximadamente el 70% en peso de un éster de un dímero diácido y de etilenglicol como el producto comercializado por UNICHEMA con el nombre de PRIPLAST 3193;
- \bullet
- aproximadamente el 15% de aceite de ricino;
- \bullet
- aproximadamente el 15% de N,N,N',N'-tetrakis (2-hidroxi-propil)etilendiamina.
Los poliisocianatos convenientes a la invención
son preferentemente no aromáticos, es decir, exentos de uno o varios
núcleos bencénicos, naftalénicos, antracénicos, etc. Como ejemplo de
poliisocianatos no aromáticos, en el estado de monómeros o de
prepolímeros, susceptibles de convenir a la invención, se pueden
citar los poliisocianatos alifáticos o cicloalifáticos, como el
diciclohexilmetil-4,4'-diisocianato
(HMDl), el isoforona-diisocianato (IPDI)
correspondiente al 3-isocianato
metil-3,5,5-trimetilciclohexilisocianato,
el trimetil hexametileno diisocianato, el hexametileno diisocianato
(HDI) y sus derivados de condensación como el biuret de HDI y el
isocianurato de HDI. También se pueden utilizar los poliisocianatos
aromáticos.
La cantidad de poliisocianato que reacciona con
el poliol deberá ser suficiente para suministrar como mínimo un
grupo isocianato por grupo hidroxi de poliol. Una relación en número
NCO/OH igual o superior a 1, preferentemente igual o superior a 1,1
es favorable.
Desde luego, los compuestos de poliuretano según
la invención pueden contener diversos aditivos que se utilizan
habitualmente en este ámbito técnico, por ejemplo:
- -
- como mínimo un catalizador para acelerar la reticulación, preferentemente a razón del 0,01 al 2% en peso del compuesto total. Como ejemplo de catalizador conveniente a la presente invención, se pueden citar los carboxilatos de estaño como el dibutil dilaurato de estaño (DBTL). La presencia de un catalizador se recomienda cuando los poliisocianatos son no aromáticos;
- -
- como mínimo un activador de adhesión para otorgar al poliuretano endurecido una adherencia mejorada con las fibras huecas o membranas planas semipermeables, concretamente cuando el intercambiador médico está constituido por una membrana semipermeable cargada negativamente [es decir, una membrana que contiene cargas negativas en exceso detectable, concretamente con mediciones del flujo de circulación (potencial Zeta)]. Preferentemente, se elige una PEI de masa molecular media en peso aproximadamente entre 600 y 10.000, más fácil de emplear debido a su viscosidad más débil a temperatura ambiente. La PEI se puede utilizar según dos procedimientos diferentes (a) o (b) siguientes:
- a)
- la PEI puede servir para tratar la superficie exterior de las membranas semipermeables. En este caso, se aplica sobre la superficie exterior de las fibras o de los canales formados por las membranas semipermeables planas;
- b)
- la PEI se puede incorporar en el compuesto adhesivo generador de poliuretano. En este caso, se mezcla con uno o varios de los componentes que sirven para preparar un compuesto adhesivo generador de poliu- retano.
Una patente representativa de la técnica de
utilización de la PEI como activador de adhesión de las masas de
envoltura es la solicitud de patente europea nº 0710683.
Se pueden utilizar diversos procedimientos de
preparación de los artículos médicos de poliuretano según la
invención.
Según un modo de realización preferido, se
prepara un compuesto generador de poliuretano a partir de dos
componentes que se conservan por separado, respectivamente un primer
componente constituido de como mínimo un poliisocianato en el estado
de monómero o de prepolímero y un segundo componente constituido de
como mínimo un poliol y de como mínimo un fosfito (I), no aromático
y portador de como mínimo un grupo OH libre, a razón de como mínimo
el 1% en peso de fosfito (I) respecto al peso del o de los polioles
y, en su caso, de como mínimo un catalizador y/o de como mínimo un
activador de adhesión. Se mezclan estos dos componentes hasta la
obtención de una mezcla homogénea en el momento de la fabricación
del artículo médico, como una junta estanca de
poliuretano.
poliuretano.
Asimismo, el compuesto generador de poliuretano
se puede presentar, antes de la utilización, en tres componentes,
respectivamente un primer componente constituido por como mínimo un
poliisocianato, en el estado de monómero o de prepolímero, un
segundo componente constituido por como mínimo un poliol y,
eventualmente, por como mínimo un catalizador y/o como mínimo un
activador de adhesión, y un tercer componente constituido por como
mínimo un compuesto fosfito (I) no aromático y portador de como
mínimo un grupo OH libre, a razón de como mínimo el 1% en peso de
fosfito (I) respecto al peso del o de los polioles.
Los compuestos adhesivos generadores de
poliuretano según la invención están especialmente bien adaptados a
las membranas semipermeables cargadas negativamente y se forman de
un solo tipo de material que comprende especialmente un homopolímero
o copolímero del acrilonitrilo en forma de una membrana plana o de
un haz de fibras huecas.
Este tipo de material, cuando está constituido
por uno o varios copolímeros de acrilonitrilo, puede comprender:
- (1)
- un copolímero del acrilonitrilo y de como mínimo un monómero aniónico o anionizable, que contiene, en su caso, unidades procedentes de como mínimo otro monómero de insaturación olefínica que puede ser copolimerizado con el acrilonitrilo; o
- (2)
- un copolímero del acrilonitrilo y de como mínimo un monómero aniónico o anionizable y de como mínimo un monómero no iónico y no ionizable.
Algunos de estos compuestos macromoleculares, así
como los diversos monómeros susceptibles de ser retenidos como
materias primas de su fabricación, se describen más ampliamente en
la patente americana nº 4.545.910 que se concedió de nuevo con el nº
Re.34239.
Entre estos compuestos macromoleculares, aquellos
con los cuales los compuestos adhesivos generadores de poliuretano
según la invención están especialmente bien adaptados se definen
bajo (1) más arriba, sobre todo cuando la membrana semipermeable
está en el estado de hidrogel. Concretamente, la invención conviene
especialmente a aquellos para los cuales el comonómero aniónico o
anionizable es olefínicamente insaturado y portador de grupos
aniónicos elegidos entre los grupos sulfonato, carboxilo, fosfato,
fosfonato y sulfato, y más concretamente todavía, cuando este
comonómero es el metalilsulfonato de sodio.
Desde luego, la naturaleza exacta del contraión
de los grupos aniónicos no es esencial para el buen funcionamiento
de la invención.
Entre los monómeros de insaturación olefínica
capaces de ser copolimerizados con el acrilonitrilo, se pueden citar
los acrilatos de alquilo y, concretamente, el acrilato de
metilo.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención sin
limitar de ningún modo su alcance.
En una cubeta provista de un agitador, se
introduce una cantidad determinada de poliol. Se pesa una cantidad
determinada de polietilenimina (PEI) de masa molecular media del
orden de 600 y se introduce esta cantidad en la cubeta. En su caso,
se pesa una cantidad determinada de fosfito (I) y, a su vez, se
introduce esta cantidad en la cubeta. A continuación se agita, bajo
atmósfera de nitrógeno o de aire seco hasta la homogeneización.
Seguidamente, la mezcla se desgasifica al vacío, a temperatura
ambiente o con calor (máximo 40ºC), antes de su utilización para la
preparación del poliuretano por mezcla con un poliisocianato, a su
vez desgasificado al vacío (para evitar la presencia de
burbujas).
burbujas).
El porcentaje de catalizador se ajusta en función
del tiempo de gel deseado.
Para aproximadamente la mitad de su compuesto
(primer componente), el PUR está basado en una parte llamada
isocianato. La otra parte del compuesto que sirve para preparar el
PUR (segundo componente) contiene la mezcla estable de poliol, de
PEI, del catalizador mencionado más arriba y, en su caso, de fosfito
(I). Las proporciones de la parte isocianato y de la parte poliol se
calculan en función del peso equivalente del grupo isocianato (NCO)
y del peso equivalente del grupo hidroxi (OH) para tener una ratio
NCO/OH igual a 1,1.
Para los ejemplos 1a, 1b, 2a y 2b, la naturaleza
química y la cantidad de polioles, de fosfito (I), de poliisocianato
y de catalizador se indican en la tabla siguiente.
(*) porcentaje superior con relacion a la masa de poliol. | |
(1) \begin{minipage}[t]{145mm} El dimérato de etilenglicol se obtiene haciendo reaccionar (esterificación) un dímero diácido y etilenglicol. El dímero diácido es resultado de la esterificación de un dímero diol en C-36 (es decir, 36 átomos de carbono) y de diácidos. \end{minipage} |
La envoltura con un compuesto adhesivo generador
de poliuretano o PUR necesita, previamente, un secado, como mínimo,
de los extremos del haz de fibras que entrarán en contacto con el
PUR.
A continuación, se prepara el compuesto adhesivo
generador de poliuretano mezclando los componentes primero y segundo
mencionados en el párrafo precedente para las necesidades de los
ejemplos.
Inmediatamente después, se vierte el compuesto en
un depósito provisto de conductos conectados a los dos extremos de
una caja tubular donde se ha introducido un haz de fibras huecas y
donde debe envolverse con sus dos extremos. Previamente a esta
operación, la caja se ha provisto de tapones en sus extremos para
contener la cola durante la envoltura propiamente dicha.
La caja que contiene el haz de fibras se pone en
rotación alrededor de un eje perpendicular al eje longitudinal del
haz y pasando a media longitud del dispositivo. Bajo el efecto de la
fuerza centrífuga, el compuesto se desplaza a los extremos del haz
de fibras y las recubre. El compuesto penetra también en el interior
de las fibras, pero esta penetración se ve limitada por la
compresión del aire atrapado en el interior de las fibras. Además,
esta penetración se domina actuando sobre dos parámetros: la fuerza
centrífuga (es decir, la velocidad de rotación del dispositivo) y la
temperatura del aire.
Tras la polimerización del compuesto, se retiran
los tapones y la masa de envoltura se corta a un nivel más allá de
la penetración del compuesto en las fibras de manera que las fibras
estén abiertas para permitir la circulación de fluido en el interior
de las fibras.
Cuando ha terminado el ensamblaje, el producto
obtenido se envasa herméticamente para que quede protegido de toda
contaminación microbiológica tras la esterilización.
El modo de esterilización elegido es la
irradiación gamma a una dosis de irradiación como mínimo igual a 25
kGy que garantiza una probabilidad inapreciable de contaminación
microbiológica tras la esterilización.
En los ejemplos, se ha medido la citotoxicidad de
los compuestos adhesivos de poliuretano (PUR) endurecidos según las
recomendaciones de la norma ISO 10-993, parte 5,
complementadas de la manera siguiente por la sociedad HOSPAL:
El D1 (1er día), en condiciones asépticas, una
línea de células fibroblásticas de ratón (L929) se siembra a baja
densidad en el fondo del pocillo de cultivo (\cong 5.000 células
por pocillo de 0,32 cm^{2}). Las células cultivadas en un medio de
cultivo al que se ha añadido un 10% de suero bovino fetal (que
contiene factores de crecimiento) se adhieren al plástico antes de
dividirse.
El D2 (2º día), en el momento en que las células
entran en fase de crecimiento logarítmico, las células entran en
contacto con el eluato acuoso del PUR estudiado, susceptible de
contener sustancias extraíbles.
Las condiciones de preparación del eluato acuoso
del PUR estudiado, sobre todo las relaciones superficie/volumen y
temperatura/duración, se describen en la norma ISO
10-993, parte 12.
El eluato acuoso del PUR se diluye a la mitad con
un medio de cultivo 2x (dos veces concentrado). Una dilución del
eluato a 1/4 también se ha ensayado tras la dilución a la mitad en
un medio de cultivo 1x de la solución precedente.
El D5 (5º día), los pocillos de cultivo se
vacían, el tapiz celular se lava y se cuantifican la densidad y la
viabilidad de las células con la ayuda de una solución estandarizada
de un colorante vital (el rojo neutro) captado por las células
vivas.
Aproximadamente tres horas después, el colorante
en exceso se elimina por lavado y el colorante captado se extrae por
un volumen determinado de una solución de ácido acético y de
etanol.
La citotoxicidad se determina con relación a un
control de crecimiento absoluto donde se ha diluido a la mitad el
medio de cultivo 2x con agua para preparación inyectable (es decir,
agua desmineralizada y destilada) en la cual las células se dejan
cinco días para que lleguen a subconfluencia, es decir, a alta
densidad.
Sistemáticamente, se efectúa un control positivo
con la ayuda de una sustancia tóxica de referencia (HgCl_{2},...).
La preparación del control positivo implica diluir a la mitad un
medio de cultivo 2x con agua para preparación inyectable, añadir 6
\mug/ml de HgCl_{2} y dejar las células cinco días en este medio
diluido y tóxico.
La citotoxicidad relativa para cada eluato se
expresa por diferencia con el control de crecimiento absoluto en
porcentaje de inhibición de crecimiento celular (% ICG).
La coloración de la solución de ácido acético y
de etanol depende de la concentración en células vivas y se mide con
la ayuda de un lector de placas en UV/visible, según el
procedimiento siguiente:
ICG (%) = 100
(D-d)/D,
donde
D representa la densidad óptica del control de
crecimiento absoluto,
d representa la densidad óptica de la
muestra.
Además, los resultados indicados en la tabla
siguiente se corresponden a la media de tres muestras ensayadas.
En la tabla siguiente se indican los resultados
de las mediciones de citotoxicidad de los PUR de los ejemplos 1a,
1b, 2a y 2b.
Ejemplo Nº | % ICG del eluato (37ºC/48h - 12cm^{2}/1 ml) | |
Eluato diluido a la 1/2 | Eluato diluido a 1/4 | |
1a | 67 | 8 |
1b | 26 | 10 |
2a | 78 | 36 |
2b | 25 | 9 |
A la vista de estos resultados, destaca
claramente que las fórmulas de PUR de los ejemplos 1b y 2b,
incluyendo el compuesto fosfito PTP, llevan a los valores más bajos
de inhibición de crecimiento celular (% ICG). Según la invención,
los PUR de los ejemplos 1b y 2b se consideran no citotóxicos.
Claims (12)
1. Masas de envoltura de poliuretano para
intercambiadores médicos de membranas planas o de fibras huecas,
caracterizadas porque se obtienen a partir de compuestos
generadores de poliuretano que comprenden:
- -
- como mínimo un poliisocianato preferentemente no aromático, en el estado de monómero o de prepolímero;
- -
- como mínimo un poliol, en el estado de monómero o de prepolímero;
- -
- como mínimo un compuesto orgánico que comprenda una o varias funciones fosfito, a razón de como mínimo el 1% en peso respecto al peso total del o de los polioles, siendo este compuesto orgánico además no aromático y portador de como mínimo un grupo hidroxi libre y capaz de reaccionar con un grupo isocianato; y
- -
- en su caso, como mínimo un catalizador de la reacción de polimerización de un poliisocianato y de un poliol.
2. Masas de envoltura según la reivindicación 1,
caracterizadas porque el compuesto orgánico que comprende
como mínimo una función fosfito tiene la fórmula general (I):
en la
cual:
- -
- R_{1}, R_{2} y R_{3}, son idénticos o diferentes y representan un radical alquilo, lineal o ramificado, acíclico o cíclico, pero están exentos de grupos aromáticos;
- -
- como mínimo un radical R_{1}, R_{2} o R_{3} comprende como mínimo un grupo hidroxi(-OH);
3. Masas de envoltura según la reivindicación 2,
caracterizadas porque el o los grupos hidroxi presentes en el
o los radicales R_{1}, R_{2} y R_{3} son primarios o
secundarios.
4. Masas de envoltura según la reivindicación 2,
caracterizadas porque como mínimo un radical entre R_{1},
R_{2} y R_{3} comprende como mínimo dos funciones fosfito.
5. Masas de envoltura según la reivindicación 2,
caracterizadas porque el punto de fusión del compuesto
orgánico es inferior o igual a 40ºC.
6. Masas de envoltura según la reivindicación 5,
caracterizadas porque el compuesto orgánico es líquido a
temperatura ambiente.
7. Masas de envoltura según la reivindicación 6,
caracterizadas porque el compuesto orgánico se elige entre el
grupo que contiene el heptakis (dipropilenglicol)trifosfito y
el tris(dipropilenglicol)fosfito.
8. Masas de envoltura según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque la
cantidad de compuesto orgánico no excede el 10% en peso respecto al
peso total del o de los polioles.
9. Masas de envoltura según la reivindicación 8,
caracterizadas porque la cantidad de compuesto orgánico está
comprendida entre el 1,5% y el 8% en peso respecto al peso total de
los polioles.
10. Procedimiento que permite reducir la
citotoxicidad de los artículos médicos de poliuretano susceptible de
aparecer tras la esterilización o desinfección por un procedimiento
oxidante, caracterizado porque se prepara un compuesto
generador de poliuretano a partir de como mínimo un poliisocianato,
preferentemente no aromático, en el estado de monómero o de
prepolímero, de como mínimo un poliol, de como mínimo un compuesto
orgánico que contiene una o varias funciones fosfito, a razón de
como mínimo el 1% en peso respecto al peso total del o de los
polioles, siendo este compuesto orgánico además no aromático y
portador de como mínimo un grupo hidroxi libre y capaz de reaccionar
con un grupo isocianato y, en su caso, de como mínimo un catalizador
de la reacción de polimerización de un poliisocianato y de un
poliol.
11. Polioles útiles a la preparación de las masas
de envoltura de poliuretano definidas en una de las reivindicaciones
1 a 9, caracterizados porque están constituidos por la
combinación siguiente:
- -
- aproximadamente el 45% en peso de un poliol basado en ésteres de poliol y polioles poliéter;
- -
- aproximadamente el 25% de aceite de ricino;
- -
- aproximadamente el 30% de poliol policaprolactona.
12. Polioles útiles a la preparación de las masas
de envoltura de poliuretano definidas en una de las reivindicaciones
1 a 9, caracterizados porque están constituidos por la
combinación siguiente:
- -
- aproximadamente el 70% en peso de un éster de dímero diácido y de etilenglicol;
- -
- aproximadamente el 15% de aceite de ricino;
- -
- aproximadamente el 15% de N,N,N',N'-tetrakis (2-hidroxi-propil)etilendiamina.
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