ES2230141T3 - Nuevas composiciones para la liberacion de un agente biologicamente activo y procedimiento para su preparacion. - Google Patents

Abstract

Composición para la liberación controlada de un agente biológicamente activo a partir de un portador, en la que el agente biológicamente activo es heparina o un polisacárido ácido activo biológicamente relacionado, y en la que el portador es un xerogel de sílice derivado de un sol-gel, caracterizada porque el xerogel es un derivado de un tetraalcoxisilano tal como el tetraetoxisilano (TEOS) y porque una parte del tetraalcoxisilano es sustituida por un alcoxisilano organomodificado, preferiblemente un alcoxisilano alquilsustituido.

Description

Nuevas composiciones para la liberación controlada de un agente biológicamente activo y procedimiento para su preparación.

La presente invención se refiere a una composición para la liberación controlada de un agente biológicamente activo a partir de un portador, así como a la preparación de dicha composición.

Antecedentes de la invención

Bajo la denominación de xerogel se designa un gel seco. Los xerogeles de sílice son óxidos de silicio parcialmente hidrolizados. Los geles óxidos hidrolizados pueden producirse mediante un proceso sol-gel, que se ha utilizado para la producción de materiales cerámicos y vítreos durante varios años.

El proceso sol-gel se basa en la hidrolización de un alcóxido metálico y la ulterior polimerización del metal hidrolizado en la forma siguiente:

1) SI(OR)_{4} + H_{2}O \rightarrow HO-Si(OR)_{3} + ROH

2) HO-Si(OR)_{3} + 3 H_{2}O + ROH \rightarrow Si(OH)_{4} + 4 ROH

3) Si(OH)_{4} + Si(OH)_{4} \rightarrow (HO)_{3}Si-O-Si(OH)_{3} + H_{2}O

A medida que avanza la reacción de polimerización, se forman cadenas, anillos y redes tridimensionales adicionales, y se forma un gel que comprende agua, el alcohol del grupo alcoxi y el propio gel. El sol también puede contener otros aditivos, como ácidos o bases, los cuales se utilizan como catalizadores de la reacción. También pueden añadirse otros aditivos como pollietilenglicol (PEG) para influir en la porosidad del gel. Si a continuación se extraen del gel alcohol y agua por lavado y evaporación, se obtiene un xerogel.

La polimerización de los grupos OH restantes continúa durante el secado. La polimerización prosigue durante largo tiempo, incluso después de la gelificación. Este proceso se denomina envejecimiento. Cuanto más avanza la polimerización, más estable se vuelve el gel o xerogel. No obstante, a temperatura ambiente la polimerización se detendrá realmente después de un envejecimiento de una pocas semanas, y el xerogel no resultará completamente inerte. Si se aumenta la temperatura, puede acelerarse la reacción de polimerización, el gel se vuelve más estable y se produce la retracción, y aparecen tensiones internas en el xerogel en grado creciente.

La liberación controlada de agentes terapéuticos de una matriza biodegradable ha ido adquiriendo importancia para los sistemas de suministro implantables, debido a las ventajas que presenta en cuanto a seguridad, eficacia y comodidad del paciente. La técnica sol-gel ofrece nuevas posibilidades para la incorporación de agentes biológicamente activos dentro de xerogeles de sílice en un proceso realizado a temperatura ambiente, y para el control de sus tasas de liberación de la matriz de xerogel de sílice de forma temporalmente dependiente (Nicoll et al. 1997; Ahola et al. 1998; Böttcher et al. 1998; Kortesuo et al., 1998; Sieminska et al., 1996). Esta tecnología sol-gel es económica, versátil y sencilla, y los xerogeles de sílice producidos mediante esta técnica son materiales biocompatibles y atóxicos (Kortesuo et al. 1998; Radin et al. 1998; Kortesuo et al. 1999). Estudios anteriores han demostrado que los cambios químicos y físicos en la matriz de xerogel de sílice afectan al comportamiento de liberación de agentes biológicamente activos debido a que la liberación de drogas del xerogel de sílice es el proceso combinado de difusión y de erosión de la matriz.

Una preocupación importante respecto a la utilización de órganos artificiales y dispositivos biomédicos son las interacciones adversas de la sangre al ponerse en contacto con una superficie exterior. Las complicaciones más obvias son la relacionadas con el mecanismo hemostático, que pueden conducir a la formación de trombos y al funcionamiento deficiente u oclusión de los dispositivos médicos. Con frecuencia, después de una angioplastia, se utiliza la implantación de un stent intravascular para prevenir una reoclusión del vaso dañado después de la dilatación. Un problema inherente a la implantación del stent es una posible reestenosis. El proceso de reestenosis se atribuye a la hiperplasia mioíntima, así como a la formación de trombos (Palmaz 1993, Van Beusekom et al., 1993). La interacción de trombocitos con la superficie del stent puede ser importante, no sólo por su implicación en la formación de trombos, sino también por el factor de crecimiento derivado de la liberación de trombocitos que puede incluirse en la estimulación del crecimiento celular de músculo liso (Palmaz 1993, Ross, 1986). La heparina se utiliza de forma rutinaria para la profilaxis tanto de la trombosis médica y la trombosis quirúrgica.

No obstante, en la técnica anterior no existe ninguna revelación ni sugerencia que indique que podrían conseguirse composiciones para la liberación controlada de heparina, incorporando la heparina en un xerogel de sílice derivado de un sol-gel, y que una composición de esta clase resultaría útil para el tratamiento y/o la prevención de la trombosis. Los preparados de heparina conocidos se administran en forma de inyección. Por lo tanto, existe una gran necesidad de vías de administración de heparina más convenientes, especialmente para formas de dosificación de heparina de liberación controlada y acción a largo plazo.

Objetos y sumario de la invención

La finalidad de la invención es proporcionar una composición para la liberación controlada de heparina o de un polisacárido ácido biológicamente activo relacionado, pudiendo utilizarse dicha composición para la profilaxis sistémica o local y/o tratamiento de la trombosis médica o quirúrgica.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de una composición para la liberación controlada de heparina o de un polisacárido ácido biológicamente activo relacionado.

Por tanto, según un aspecto de la presente invención, la invención se refiere a una composición para la liberación controlada de un agente biológicamente activo a partir de un portador, en la que el agente biológicamente activo es heparina o un polisacárido ácido activo biológicamente relacionado, y el portador es un xerogel de sílice derivado de un sol-gel. El xerogel es un derivado de un tetraalcoxisilano, tal como el tetraetoxisilano (TEOS), y una parte del tetraalcoxisilano es sustituida por un alcoxisilano organomodificado, preferiblemente un alcoxisilano alquilsusti-
tuido.

Según otro aspecto de la presente invención, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición según la presente invención. El procedimiento se caracteriza por las etapas siguientes:

a) hidrolización de un alcoxisilano y un alcoxisilano organomodificado en presencia de un catalizador,

b) opcionalmente, ajuste del pH a un valor adecuado para el agente biológicamente activo,

c) adición del agente biológicamente activo,

d) permitir que el hidroxisilano polimerice, y opcionalmente

e) retirada del agua y el alcohol formados en la hidrolización de la mezcla.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra la liberación acumulada de heparina en relación al tiempo para formulaciones que contienen un 1% en peso de heparina, calculado sobre el sol, para xerogeles fabricados utilizando ácido nítrico (cuadritos vacíos) o ácido acético (cuadritos rellenos) como catalizador.

La figura 2 muestra la liberación acumulada de heparina en porcentaje en relación al tiempo, para formulaciones que contienen 1%, 1,5%, 2%, 3% y 4% en peso de heparina, calculado sobre el sol, para xerogeles fabricados utilizando ácido acético como catalizador.

Descripción detallada de la invención

La heparina es un polisacárido lineal que contiene unidades repetidas de seis residuos de azúcar, consistiendo cada una de ellas en una secuencia alterna de derivados de sulfato en N-acetil-D-glucosamina y D-iduronato (fórmula I). La heparina es un potente anticoagulante y también es un componente de la matriz extracelular de los vasos sanguíneos y fomenta el crecimiento celular endotelial in vitro.

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Según la invención, la heparina puede sustituirse alternativamente por un polisacárido ácido biológicamente activo relacionado. Como ejemplos de polisacáridos ácidos de esta clase, que presentan efectos antitrombóticos, pueden mencionarse heparan sulfato proteoglicano, ácido hialurónico sulfonado y similares.

La heparina o el polisacárido ácido biológicamente activo relacionado pueden ser de origen natural o haber sido fabricados biotécnicamente.

El objetivo del presente estudio era evaluar la idoneidad del xerogel de sílice producido por el proceso sol-gel como matriz portadora para la liberación controlada de heparina o de un polisacárido ácido relacionado. Se estudió la influencia de los parámetros sol-gel, como catalizadores o diversos alcoxisiloxanos, y el efecto de la concentración de heparina. También se examinó el mantenimiento de la actividad biológica de la droga después del proceso sol-gel. La liberación de heparina fue lineal según la cinética de orden cero, y se encontró que las tasas de liberación de las diferentes matrices eran proporcionales a la carga de droga de la matriz. La tasa de liberación puede controlarse seleccionando el catalizador utilizado en el proceso sol-gel. Otros parámetros que afectan a la estructura y las propiedades de los xerogeles de sílice, como la tasa de liberación de la droga, son la temperatura, el pH, y las condiciones de secado y calentamiento del sol de sílice. La tasa de liberación de la heparina también puede controlarse mediante la modificación química de la red de xerogel de sílice.

El xerogel se deriva del tetraalcoxisilano en forma de tetraetoxisilano (TEOS). En el caso de que se deseen xerogeles más quebradizos, parte del tetraalcoxisilano (por ejemplo TEOS) se sustituye por un alcoxisilano organomodificado, preferiblemente un alcoxisilano alquilsustituido. Como alcoxisilanos alquilsustituidos preferidos pueden mencionarse el metiltrietoxisilano MeSi(OEt)_{3}(METES), el dimetildietoxisilano Me_{2}Si(OEt)_{2}(DMDES) o el etiltrietoxisilano EtSi(OEt)_{3}(ETES). En el caso de que aproximadamente el 25% de la cantidad de TEOS se sustituya por uno de los alcoxisilanos organomodificados mencionados, puede preverse una tasa incrementada de liberación de la droga.

La cantidad de heparina es preferiblemente de aproximadamente un 5% a un 15% en peso calculado sobre el xerogel secado al aire.

Se utilizan preferiblemente como catalizador ácido nítrico o ácido acético.

La composición puede utilizarse para el tratamiento y/o la prevención de la trombosis médica o quirúrgica, para uso local o sistémico. Entre las vías de administración preferibles pueden mencionarse las formas de dosificación subcutánea o intramuscular. También pueden prepararse formas de inyección de actuación a largo plazo, ya que el xerogel cargado con heparina puede acabarse en el interior de pequeñas partículas inyectables. Según una realización preferida, la formulación es un implante que debe colocarse muy cerca del objetivo sometido a operación quirúrgica. La formulación también puede utilizarse durante la operación.

La invención se describirá a continuación más detalladamente en la sección experimental, con los siguientes ejemplos no limitadores.

Sección experimental Preparación del sol de sílice

El sol de sílice cargado con la heparina se preparó en un proceso de sol-gel de dos etapas utilizando ácido como catalizador (Ellerby et al. 1992). Se usaron los reactivos siguientes: tetraetoxisilano (TEOS) (Aldrich), agua desionizada, ácido nítrico (HNO_{3}) (Merck), ácido acético (CH_{3}COOH)(Merck), hidróxido amónico (NH_{4}OH) (Merck) y sal sódica de heparina (Orion Corporation, Finlandia). La actividad biológica de la heparina utilizada fue de 84 IU/mg medida por el ensayo del Factor Xa (HEPRN). La primera etapa de las series de reacción fue una reacción de hidrólisis entre agua y alcóxido. La relación molar del sol de sílice fue TEOS:H_{2}O:HNO_{3} = 1 : 15 : 0,0015 y TEOS:H_{2}O:CH_{3}COOH = 1 : 15 : 0,026, respectivamente. La modificación del sol catalizado con ácido nítrico se llevó a cabo por cohidrólisis del TEOS con los siguientes alcoxisilanos organomodificados (es decir alquilsustituidos): dimetildietoxisilano Me_{2}Si(OEt)_{2}(DMDES) (Lancaster), metiltrietoxisilano MeSi(OEt)_{3}(METES) (Aldrich) o etiltrietoxisilano EtSi(OEt)_{3}
(ETES) (Lancaster). Para la sustitución parcial del TEOS se utilizó un alcoxisilano organomodificado al 10% o 25% en moles. Después de la primera etapa, es decir de la reacción de hidrólisis, el pH se aumentó a 4,5-4,8 con base (NH_{4}OH 0,1 M ó 1 M) antes de la adición de heparina. La sal sódica de heparina se disolvió en primer lugar en el agua desionizada y a continuación se añadió a la solución de hidrólisis. La concentración de heparina en el sol de sílice osciló entre un 1% en peso y un 4% en peso, calculado sobre el sol, que corresponde a un 6,8%-29,2% en peso en el xerogel de sílice secado al aire. El sol de sílice se depositó en pocillos de placa Blister y se mantuvo a 40ºC y 40% de humedad relativa para policondensación y envejecimiento. Los geles de sílice envejecidos se secaron a 40ºC y 40% de humedad relativa hasta peso constante para obtener xerogeles de sílice conteniendo heparina incorporada. Las formulaciones preparadas se dan a conocer en la tabla 1.

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Experimentos de liberación in vitro Ensayo de disolución

Los perfiles de disolución de la heparina y del sílice de las matrices de xerogel de sílice se estudiaron en un baño de agua en agitación a 37ºC. Se utilizó fluido corporal simulado (SBF) como medio de disolución. El SBF se preparó disolviendo NaCl, NaHCO_{3}, KCl, K_{2}HPO_{4} x 3 H_{2}O, MgCl_{2} x 6H_{2}O, CaCl_{2} x 2 H_{2}O, Na_{2}SO_{4} de grado reactivo en agua desionizada (Tabla 2). La solución se tamponó con tris(hidroximetil)aminometano (TRIZMA) y ácido hidroclorídrico (HCl) a pH fisiológico 7,40. La composición de iones inorgánicos emulaba la del plasma sanguíneo humano.

TABLA 2

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La muestra de xerogel de sílice se sumergió en 50 ml de SBF en un frasco de polietileno cubierto con una tapa ajustada. Alternativamente, se sacaron 5 ml de muestra o el medio completo de cada frasco y se sustituyeron inmediatamente con medio recién preparado. Se utilizaron tres muestras paralelas.

Ensayo del azul de toluidina

La cantidad total de heparina disuelta se midió por un procedimiento colorimétrico de azul de toulidina (Smith et al., 1980) modificado para nuestros fines. Se preparó una solución al 0,005% de azul de toluidina en HCl 0,01 N con un contenido del 0,2% de NaCl. La solución estándar de heparina se preparó mediante 20 mg de heparina, diluida a 100 ml con solución SBF. Las diluciones estándar se situaron entre 5 y 40 \mug de heparina en la muestra. Un mililitro y cuarto (1,25 ml) de solución de azul de toluidina (0,005%), y 1,25 ml de solución de heparina en SBF se pipetearon al interior de los tubos de ensayo. Todos los tubos se mezclaron vigorosamente mediante Vortex durante 30 s. A continuación, se añadieron 2,5 ml de hexano a los tubos y los mismos se agitaron durante otros 30 s para separar el complejo de heparina-colorante formado. Se sacaron muestras de las capas acuosas de los tubos y en caso necesario se diluyeron con SBF. Se midió la absorbancia a 631 nm dentro de un intervalo de 30 min con el espectrofotómetro Shimadzu UV-Vis-1601.

Determinación del sílice

La degradación de la matriz de xerogel de sílice se determinó midiendo Si(OH)_{4} disuelto como complejo de azul de molibdeno mediante un espectrofotómetro de UV a 820 nm (Koch y Koch-Dedic, 1974).

Ensayo de trombina

La actividad biológica de la heparina contra la formación de trombina se evaluó por el método cromogénico (Hall et al., 1984, Han et al., 1989). La heparina forma el complejo heparina-antitrombina III (ATIII)-trombina (T) con ATIII en plasma. Como ilustra el Esquema 1, la actividad biológica de la heparina puede medirse directamente si se utiliza la cantidad en exceso de trombina para fabricar complejos de heparina-ATIII y se determina la cantidad de trombina utilizada con Chromozym TH. La trombina actúa como un catalizador en la disociación de la paranitroanilina (pNA) del Chromozym TH. La tasa de liberación de pNA se determinó midiendo la absorbancia a 405 nm. Los experimentos se realizaron según la ruta ilustrada en el esquema 1, que comprende las etapas:

1. Heparina + ATIII \rightarrow complejo de heparina/ATIII

2. Heparina /ATIII + trombina (exceso) \rightarrow heparina/ATIII/trombina + trombina residual

3. Chromozym TH \rightarrow péptido + pNA (medida a 405 nm)

Se diluyó plasma bajo en plaquetas (57 \mul) con solución tampón Tris (245 \mul, pH 8,3) y 150 \mul de solución de muestra en un tubo de ensayo de 5 ml. Los tubos de ensayo se agitaron y se dejaron en incubación a 37ºC durante 3 min. Se añadieron 150 \mul de solución de trombina (8 IU/ml, Sigma T-7009, St. Louis, MO, USA), se mezclaron y se dejaron en incubación durante 60 s adicionales a 37ºC. A continuación se añadieron 150 \mul de solución de Ghromozym TH (1,13 mM, previamente calentados a 37ºC, Tos-Gly-Pro-Arg-pNA, Boehringer Mannheim, Mannheim, Alemania), se mezclaron y se dejaron en incubación durante 310 s a 37ºC. La reacción se detuvo añadiendo 450 \mul de ácido acético al 50%. Las muestras se analizaron espectrofotométricamente a 405 nm utilizando un espectrofotómetro Shimadzu UV-1601. Como muestras se utilizaron estándares de heaprina entre 0,2 y 1,0 IU/ml. La actividad biológica relativa se calculó por comparación de la neutralización de la trombina de la heparina inmovilizada con la de la heparina libre. La tasa de incremento de la absorbancia a 405 nm debida a la aparición del cromoforo, p-nitroanilina, está relacionada linealmente e inversamente con la actividad efectiva por medio de la curva estándar.

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Resultados

Los resultados de ensayo de algunas formulaciones preparadas se muestran en la Tabla 3.

La liberación de heparina de las diferentes formulaciones examinadas se produce durante la disolución de la matriz. Al final del período de disolución (96 h), en las formulaciones ensayadas se había disuelto el 10% de la matriz, midiéndolo por el contenido de sílice, y se había liberado la misma cantidad de heparina, indicando que la liberación de heparina está controlada por la erosión de la matriz. La liberación de heparina de una formulación que contenía un 1% en peso de heparina en el sol fue idéntica a la tasa de disolución de la matriz. La liberación de heparina de la matriz se midió por el método del azul de toluidina y conforme a los estudios de erosión de la matriz de xerogel de sílice. Esto implica que la liberación de droga puede describirse como un proceso controlado principalmente por la erosión de la matriz. Además, la porosidad de la matriz tiene un efecto notable en el proceso de disolución. Especialmente en el caso de moléculas pequeñas, la liberación de droga es un proceso combinado de difusión y de erosión de la matriz.

Efecto del catalizador

Una formulación modelo que contiene un 1% en peso de heparina en el sol se utilizó para investigar la influencia del catalizador usado en el proceso de hidrólisis sobre la tasa de disolución de la heparina. Se prepararon monolitos de xerogel de sílice utilizando como catalizador ácido acético o ácido nítrico. A un pH de 2,5 la etapa de hidrólisis se desenvolvió más rápidamente cuando se utilizó ácido nítrico, 45-60 min, que cuando se utilizó ácido acético, 5 horas. Según la literatura (Brinker & Scherer), la tasa y extensión de la reacción de hidrólisis está influidas, en la mayoría de los casos, por la acidez y la concentración del catalizador ácido. Todos los ácidos fuertes presentan un comportamiento similar, mientras que los ácidos débiles requieren tiempos de reacción más largos para conseguir la misma extensión de la reacción. La tasa de reacción con un ácido débil puede acelerarse aumentando la temperatura de reacción utilizada.

En el caso presente, el pH del sol se aumentó a 4,5-4,8 con NH_{4}OH después de la etapa de hidrólisis, para evitar la precipitación de la heparina. La tasa de formación de gel, es decir, la tasa de las reacciones de condensación, está influida por el pH y tiene una influencia considerable sobre la estructura tridimensional de la red de sílice (Brinker & Scherer). El tiempo de gel es superior cerca del punto isoeléctrico (IEP) del sílice, pH 2, y disminuye a medida que aumenta el pH del sol (Iler, 1979). Cerca del IEP no existe repulsión de partículas electrostáticas. La cinética más lenta produce agregados lineales de sílice y una estructura más condensada, pero cuando sube el pH, aumenta la tasa de formación de gel y el resultado es una estructura más porosa.

La figura 1 muestra la liberación acumulada de heparina en relación al tiempo para formulaciones que contienen un 1% en peso de heparina, calculado sobre el sol, para xelogeles fabricados utilizando catalizador de ácido nítrico o ácido acético. Cuando se ajustó al modelo de orden cero, la liberación de heparina fue lineal con ambos catalizadores. La tasa de disolución fue un 60% más lenta en los geles catalizados con ácido acético en comparación con los geles catalizados con ácido nítrico. Este hecho podría ser debido a la superior densidad del xerogel preparado mediante catalizador de ácido acético (formulación nº 1, Tabla 3) en comparación con el preparado mediante catalizador de ácido nítrico (formulación nº 6, Tabla 3).

Efecto de la concentración de heparina

El efecto de la concentración de heparina se estudió utilizando ambos ácidos nítrico y acético como catalizadores. La liberación de heparina de la matriz de xerogel de sílice preparada a un pH 4,8 (con ácido acético como catalizador) con las cargas diferentes de sal sódica de heparina en el sol de sílice (1%, 1,5% y 2% en peso, calculado sobre el sol) fue lineal según la cinética de orden cero (figura 2). Las tasas de liberación de estas matrices diferentes resultaron ser directamente proporcionales a la carga de droga de la matriz. Se observaron perfiles de liberación similares, orden cero, al utilizar ácido nítrico. La correlación entre la tasa de liberación y la carga de droga pueden utilizarse para predecir la tasa de liberación de heparina de la matriz de xerogel de sílice con la misma área de superficie. La erosión de la matriz también fue lineal, y la concentración de heparina no influyó en la tasa de degradación de la matriz. Estos hallazgos concuerdan con nuestro documento anterior (Ahola et al., 1999).

Efecto de los alcoxisilanos organomodificados

La tasa de liberación de las moléculas biológicamente activas puede ser influida por la modificación química de la matriz de xerogel de sílice (Böttcher et al., 1998). La incorporación de alcoxisilanos organomodificados en la etapa de hidrólisis con TEOS da como resultado el aumento de la hidrofobicidad de la matriz y cambios de la porosidad. En este estudio, se llevó a cabo la modificación del sol catalizado con ácido nítrico con cohidrólisis de TEOS con METES, ETES o DMDES. Se utilizó la sustitución parcial de TEOS con un 10% o un 25% en moles de alcoxisilanos organomodificados. Esta sustitución parcial dio como resultado materiales más quebradizos. Todos los monolitos se rompieron durante el período de disolución, lo cual, naturalmente, afectó a la tasa de liberación. La adición de un 10% en moles de alcoxisilano organomodificado en el sol no presentó ningún efecto significativo en la tasa de liberación de la heparina. La liberación de la heparina fue lineal conforme a la cinética cero en todas las formulaciones que contenían un 10% en moles de alcoxisilano organomodificado. Cuando se incrementó la cantidad a un 25% en moles, el comportamiento de liberación de heparina se ajustó mejor al proceso controlado de difusión indicador de cinética de primer orden. La tasa de liberación de la droga se incrementó del 20% al 40% cuando se utilizó un 25% en moles de ETES y DMDES. Otra razón para la tasa de liberación más rápida, además de la estructura quebradiza, puede ser la posibilidad decreciente para formar enlaces de hidrógeno entre la red de sílice y la heparina.

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Referencias

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Claims (7)

1. Composición para la liberación controlada de un agente biológicamente activo a partir de un portador, en la que el agente biológicamente activo es heparina o un polisacárido ácido activo biológicamente relacionado, y en la que el portador es un xerogel de sílice derivado de un sol-gel, caracterizada porque el xerogel es un derivado de un tetraalcoxisilano tal como el tetraetoxisilano (TEOS) y porque una parte del tetraalcoxisilano es sustituida por un alcoxisilano organomodificado, preferiblemente un alcoxisilano alquilsustituido.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el alcoxisilano alquilsustituido es metiltrietoxisilano (METES), dimetildietoxisilano (DMDES) o etiltrietoxisilano (ETES).

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el agente biológicamente activo es heparina en una cantidad del 5 al 30% en peso, calculada sobre xerogel secado al aire.

4. Procedimiento para la preparación de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por las etapas siguientes:

a) hidrolización de un alcoxisilano y un alcoxisilano organomodificado en presencia de un catalizador,

b) opcionalmente, ajuste del pH a un valor adecuado para el agente biológicamente activo,

c) adición del agente biológicamente activo,

d) permitir que el hidroxisilano polimerice, y opcionalmente

e) retirada del agua y el alcohol formados en la hidrolización de la mezcla.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el alcoxisilano es un tetraalcoxisilano tal como el tetraetoxisilano (TEOS).

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque el alcoxisilano organomodificado es un alcoxisilano alquilsustituido tal como el metiltrietoxisilano (METES), dimetildietoxisilano (DMDES) o etiltrietoxisilano (ETES).

7. Procedimiento según la reivindicación 4, 5 ó 6, caracterizado porque se utiliza ácido nítrico o ácido acético como catalizador.