ES2223270A1 - Procedimiento para la sintesis de astaxantina. - Google Patents
Procedimiento para la sintesis de astaxantina.Info
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Abstract
Procedimiento para la síntesis del compuesto de fórmula I (Esquema 1). Se obtiene a partir del carotenoide de fórmula II (Esquema 2) mediante un procedimiento que comprende las siguientes fases: - protección de los grupos hidroxilo por formación de los ésteres alquílicos o arílicos mediante reacción con reactivos del tipo R-CO-X, donde R es un resto alquilo o arilo y X es un buen grupo saliente, o bien, por formación de los éteres oximetílicos mediante reacción con reactivos tipo R''-OCH2- Y, donde R'' es un resto alquilo e Y un buen grupo saliente; - oxidación del compuesto protegido por acción de sales o complejos de Cromo (VI), de Manganeso o de sus mezclas en medios acuosos o acuoso-orgánicos; - eliminación de los grupos protectores utilizados por un proceso de saponificación. Son útiles como colorantes en la industria alimentaria.
Description
Procedimiento para la síntesis de
Astaxantina.
En esta memoria se describe un procedimiento para
la síntesis del compuesto de fórmula I (Esquema 1).
Esquema
1
El proceso consiste en la transformación del
carotenoide de fórmula II (Esquema 2) en el compuesto de fórmula
I
Esquema
2
mediante un procedimiento que comprende las
siguientes
fases:
- protección de los grupos hidroxilo libres del
compuesto II,
- oxidación alílica en ambos anillos
ciclohexánicos,
- desprotección de los grupos hidroxilo
protegidos.
Se trata de un producto de gran interés en muchos
campos de la técnica, en particular, como aditivos colorantes en la
alimentación animal y humana, por su actividad antioxidante,
provitamínica, entre otras.
El objetivo que se plantea, tal como se describe
más adelante, consiste en disponer de un procedimiento sencillo de
obtención del producto de fórmula I a partir del compuesto de
fórmula II el cual, a su vez, se puede extraer a partir de fuentes
naturales o bien, preparar por síntesis química.
La Astaxantina es el
3,3'-dihidroxi-4,4'-diceto-beta,beta-caroteno
(Esquema 1). Se encuentra en la naturaleza en multitud de tejidos,
principalmente animales, tales como los huevos de langosta, la
trucha, el salmón,....También es producido en cantidades
importantes por microorganismos, como la levadura Phaffia
rhodozyma.
Aunque se encuentra ampliamente distribuida en la
naturaleza, la mínima cantidad en que está en las diferentes
fuentes naturales hace que, por el momento, no resulte
económicamente viable su extracción a partir de esta fuente
biológica. No obstante, y como se describe más adelante, se están
haciendo ensayos de producción por ingeniería genética a partir de
especies de Phaffia modificadas, con objeto de incrementar
el rendimiento.
No se puede, por tanto,
bio-sintetizar en las cantidades necesarias, por lo
que se aporta por alimentación en los piensos, principalmente en
Salmones y Truchas,..
En la bibliografía se recogen multitud de
referencias en las que se describen diversos métodos de preparación
de la Astaxantina y sus derivados.
Muchos de ellos implican procesos biológicos o
fermentativos. Se trata de modificar las diferentes cepas de
microorganismos capaces de producir este pigmento e intentar
aumentar su capacidad de producción.
En esta línea están los procedimientos
reivindicados en las patentes: US5935808, US5972642, US6022701 y
US6015684. El denominador común en todos estos procesos es el bajo
rendimiento obtenido y, en algunos casos, la elevada complejidad
del proceso de purificación.
Recientemente se ha reivindicado el uso de
materiales genéticos para la elaboración de la Astaxantina,
utilizando un enzima Synthase. El procedimiento se describe en la
patente US6365386.
El primer ejemplo que implica un esquema de
síntesis total es el recogido en la, patente US4245109 (1981), en
el que, aunque se obtiene elevados rendimientos en algunas fases,
dado que hay un número muy elevado, el rendimiento global es
relativamente bajo. En esta misma línea están los procedimientos
descritos en US5210314, US5625099 y US5654488.
Se han hecho intentos de obtención de Astaxantina
por transformación a partir de otros carotenoides ya preformados.
En J.Chem.Soc. Perkin T. I, 2195 (1975) se describe la síntesis con
muy bajo rendimiento a partir de Astaceno.
Posteriormente, en US4585885 se reivindicó un
esquema de síntesis en cuatro fases técnicamente muy complejas a
partir de Cantaxantina. El mismo precursor se utilizó en EP440037,
en el que el esquema de síntesis implica la acción de oxaziridinas,
compuestos relativamente inestables.
Recientemente se han publicado dos patentes
US6372946 y US6376717 en las que se plantea la síntesis de la
Astaxantina por oxidación directa a partir de otro carotenoide, la
Zeaxantina. La diferencia entre sí de los dos métodos descritos en
dichas patentes radica en la utilización de diferentes reactivos de
oxidación.
Sin embargo, en los ejemplos descritos en ambas
patentes se recogen rendimientos de reacción muy bajos, del orden
del 28-30% para este tipo de transformación.
Lógicamente estos bajos rendimientos van acompañados de numerosos
productos secundarios y de degradación, que complican
considerablemente la tarea de purificación del producto final.
Frente a lo descrito en la bibliografía el
procedimiento que se describe aquí presenta muchas ventajas.
Como ya se ha señalado los procedimientos que
describen la preparación de Astaxantina a partir de
microorganismos, por métodos fermentativos ó por bioingeniería,
conducen a rendimientos muy bajos en caldos de cultivo ó matrices
relativamente complejas. El resultado, en estos casos, es la
necesidad de grandes instalaciones y técnicas muy laboriosas de
extracción y purificación de la Astaxantina.
Frente a estos métodos, el procedimiento que se
describe aquí, supone un avance muy importante, ya que las tres
fases proceden con un elevado rendimiento y una buena
selectividad. El resultado es un producto crudo de reacción de
elevada pureza.
En el resumen del estado de la técnica se han
citado varios métodos de preparación de la Astaxantina por síntesis
total. Si bien, en algunos casos, los rendimientos de las fases son
elevados, el gran inconveniente reside en el gran número de pasos
de síntesis necesarios para la obtención de una molécula de 40
átomos de carbono.
El resultado, en estos casos, es un proceso largo
y tedioso, en el que un bajo rendimiento de una de las fases
produce un dramático efecto en el rendimiento y pureza
finales.
Frente a estos esquemas, el procedimiento que se
describe aquí, presenta la gran ventaja de consistir en una
modificación en el esqueleto preformado de una xantofila con los
40 átomos de carbono presentes compuesto II (Esquema 2). El proceso
es mucho menos laborioso y conduce a producto final con mejor
rendimiento global.
Algunos métodos, tal como se ha señalado más
arriba, tienen como producto de partida otro carotenoide,
denominado Cantaxantina. De nuevo, el problema es similar a los
casos anteriores, ya que dicho carotenoide no se extrae
habitualmente de ninguna fuente natural. Por tanto, se debe
proceder a su preparación previa, vía sintética, lo que alarga
considerablemente el proceso de producción de la Astaxantina.
En estos casos, también hay que destacar que los
métodos descritos utilizados para la transformación de Cantaxantina
en Astaxantina, suponen reacciones con controles
extraordinariamente estrictos ya que utilizan reactivos caros y
potencialmente peligrosos (como Hexametildisilizano sódico, o
feniloxaziridina,.) y condiciones de reacción muy limitantes,
(temperaturas de reacción del orden de -20°C, rigurosamente
anhidras..).
Frente a estos casos, el procedimiento que se
describe aquí, representa avances importantes. Las condiciones de
reacción son, como se describen a continuación, suaves y los
reactivos empleados fácilmente manejables y muy accesibles.
Además, la materia prima de partida, la
Zeaxantina, se puede obtener con facilidad y en grandes cantidades,
ya sea por extracción a partir de fuentes naturales, maíz,.., ya
sea por transformación por isomerización, a partir de xantofilas
naturales, como la Luteina.
Se han descrito, más recientemente, dos métodos
de preparación de la Astaxantina por oxidación directa de la
Zeaxantina. En los ejemplos considerados, los rendimientos son muy
bajos, del orden del 28%. Estos resultados no son sorprendentes ya
que la presencia de grupos hidroxilo libres provoca que, al ser
sometidos a la acción de un agente oxidante, se verifiquen
reacciones no deseadas y, como consecuencia, abundante cantidad de
productos secundarios y de degradación. El rendimiento, como
resultado debe ser muy bajo.
Frente a estos esquemas, el método que aquí se
describe supone importantes ventajas. Así, la protección previa de
los grupos hidroxilo evita posibles reacciones de oxidación de
dichos grupos por acción del agente oxidante. El resultado es una
reacción de oxidación más limpia, con mejor rendimiento global.
Otra ventaja, que es la lógica consecuencia de el presente
esquema, es la ausencia de productos de degradación y secundarios,
lo que se traduce en un proceso más sencillo para la purificación
del producto final.
Un aspecto adicional de gran importancia es que
el método que se describe aquí presenta una evidente e inmediata
utilidad industrial. Como se verá más adelante, al hacer una
descripción detallada de las condiciones de reacción, el
procedimiento reúne una serie de ventajas prácticas asociadas al
elevado rendimiento y pureza del producto obtenido. Se trata de
condiciones de reacción suaves, materias primas accesibles y
posibilidad de utilización de equipos industriales habituales.
El objeto de la presente invención, tal como se
ha avanzado anteriormente, consiste en la síntesis del producto de
fórmula I (Esquema 1) a partir del producto de fórmula II (Esquema
2) mediante la siguiente secuencia de reacciones:
- Protección de los grupos hidroxilo libres del
producto de partida.
- Oxidación alílica en los dos anillos
ciclohexánicos.
- Desprotección de los grupos hidroxilo.
El producto de partida se encuentra
abundantemente en la naturaleza. Se trata de la Zeaxantina, que es
el componente mayoritario y causante del color amarillo de muchos
productos vegetales, tales como el maíz. Este producto se encuentra
también en la naturaleza, como componentes minoritarios en otro
tipo de productos naturales, como la flor de marigold,..
Además de la procedencia extractiva, la
Zeaxantina, compuesto de fórmula II (Esquema 2) se puede preparar
mediante la isomerización directa de otra xantofila natural, la
Luteina. Este proceso, reivindicado en 1997, se describe en detalle
en la correspondiente patente: US5998678.
Se han descrito procedimientos de síntesis total
de la Zeaxantina y derivados, pero, dada la cantidad de fases
necesaria para su obtención, el procedimiento resulta muy caro y
con poca utilidad industrial, por lo que este esquema no es práctico
para acceder a la materia prima de partida.
En la primera fase del procedimiento que aquí se
describe, se plantea una reacción de protección de los grupos
hidroxilo libres. Esta fase previa es necesaria ya que, como se
sabe, los grupos hidroxilo son susceptibles de ser afectados por la
acción de un agente oxidante, que es el tipo de reactivo necesario
para introducir dos grupos cetónicos en la molécula de la
Zeaxantina.
Por tanto, si no se lleva a cabo una protección
previa, se pueden producir reacciones de oxidación indeseadas en
los restos hidroxilo, lo que se traduciría en disminución
considerable del rendimiento del proceso y aparición de elevada
cantidad de productos secundarios que dificultarían
considerablemente el proceso de purificación.
La protección de los grupos hidroxilo se realiza
habitualmente por formación de ésteres. Para obtener este grupo
funcional, la protección se puede llevar a cabo por la acción de
derivados del tipo:
R-CO-X
donde, R puede ser un grupo alquilo, lineal o
ramificado, o un grupo
arilo
\newpage
X es un buen grupo saliente, que puede tomar los
valores: halógeno, principalmente Br y Cl, o bien, -OCOR', donde R'
puede ser un grupo metilo o etilo.
Los métodos que se han utilizado en la fase de
protección de la Zeaxantina son adaptaciones de los que se
describen en: Helv. Chim. Acta 64, 240 (1981) o Helv. Chim. Acta,
64, 2462 (1981).
Para proteger los restos hidroxilo también se
pueden formar éteres. En este caso son habituales los reactivos de
fórmula:
R''-O-CH2-Y
donde, R'' es un grupo alquilo inferior y Y es un
buen grupo saliente. La reacción de estos reactivos con el
sustrato de partida genera los correspondientes
oximetil-éteres.
Estos grupos funcionales son suficientemente
resistentes como para evitar reacciones de oxidación y/ó
desprotección por acción del agente oxidante. Sin embargo,
realizada la oxidación pueden ser eliminados en condiciones
suaves.
En la reacción de protección, lo que constituye
la primera fase del procedimiento que aquí se describe, influyen
diferentes parámetros de reacción.
La naturaleza de los disolventes es un factor
importante. Los mejores resultados se han conseguido utilizando
disolventes polares apróticos, tales como DMF, acetona,... Incluso
en la reacción de protección, cuando el reactivo utilizado es
anhídrido acético, no resulta necesario la utilización de
disolvente.
La temperatura de reacción ha sido un parámetro
importante. Aunque la reacción de protección se puede verificar a
temperaturas entre 0°C y 100°C, los mejores resultados se han
obtenido entre la temperatura ambiente y los 60°C.
El tiempo de reacción depende de la temperatura y
de la naturaleza del disolvente utilizado, siendo suficiente con
tiempos del orden de 1 a 20 horas. Valores del orden de 5 horas
suelen ser suficiente para conseguir una protección superior al
95%.
La segunda fase del procedimiento que se
describe, consiste en la reacción de oxidación de las posiciones
alílicas de los anillos ciclohexánicos, para obtener los
correspondientes grupos ceto en dichas posiciones, evitando la
evolución de los grupos hidroxilo protegidos.
La bibliografía recoge multitud de reactivos que
se han utilizado para la oxidación de posiciones alílicas. Muchos
de ellos se han ensayado en la oxidación de los compuestos
incluidos en el presente invento.
De todos ellos, los únicos que dado resultados
aceptables son óxidos de manganeso, principalmente el dióxido, y
sales y complejos de Cr(VI), tales como el Clorocromato de
Piridinio, el complejo Trióxido de
Cromo(VI)-3,5-Dimetilpirazol
y el complejo Trióxido de Cromo (VI)-Piridina. En
general, se ha utilizado un exceso de oxidante respecto del
sustrato. Proporciones del orden de 3:1 a 10:1 han sido suficientes
para completar la oxidación.
Se han ensayado diferentes disolventes en el
proceso de oxidación. Si bien, se han obtenido buenos rendimientos
con disolventes polares miscibles con agua, tales como DMF. DMSO,
Dioxano, piridina,.., también se ha conseguido buenas oxidaciones
con disolventes del tipo Diclorometano, Cloroformo,... En estos
casos, ha resultado muy útil la adición de agentes de
transferencia de fase, tales como sales de amonio cuaternarias o
similares.
La temperatura y el tiempo de reacción son
críticos, ya que valores muy elevados de ambos parámetros, si bien,
conducen a una elevada conversión, provocan el aumento de la
proporción de productos de degradación.
De igual forma, valores excesivamente bajos de
ambos parámetros, no permiten la completa transformación del
producto protegido.
De acuerdo con los ensayos realizados, valores de
temperatura de -30°C a 10°C son suficientes para que se complete la
reacción sin provocar la aparición de elevadas cantidades de
productos de degradación.
En cuanto a tiempos de reacción, dependiendo de
la naturaleza del reactivo de oxidación y del disolvente
utilizados, valores del orden de 1 hora son suficientes para
completar la oxidación.
En el proceso de oxidación ha resultado muy
importante la agitación en el medio de reacción, sobre todo en
aquellas condiciones en las que no hay buena miscibilidad entre el
disolvente y el reactivo empleado. En general, un mayor eficacia de
la agitación conduce a un mejor rendimiento del proceso de
oxidación.
El aislamiento del producto de oxidación se
realiza de la forma habitual por neutralización previa del carácter
oxidante del exceso de reactivo cuando es necesario, por la
adición de un reductor, filtración, extracción y evaporación.
El elevado rendimiento al que conduce el proceso
de oxidación y la pequeña proporción de impurezas generadas permite
realizar el proceso de aislamiento de forma sencilla y eficaz.
La tercera fase del procedimiento que aquí se
reivindica es la desprotección del producto de oxidación. Las
condiciones de reacción utilizadas así como los reactivos
empleados depende de la naturaleza del grupo protector.
Así, en el caso de los ésteres la desprotección
se realiza mediante un proceso de saponificación. El tiempo de
reacción, la temperatura, el disolvente y el reactivo utilizados
depende del tipo de éster de que se trate.
Las condiciones habituales implican el uso de
reactivos del tipo hidróxidos o carbonatos alcalinos, disolventes
polares alcohólicos del tipo metanol, agitación durante tiempos
variables de 2 a 10 horas a en condiciones de temperatura
variables.
En el caso de utilizar éteres como grupos
protectores, la desprotección final se lleva a cabo por acción de
medios ácidos. Es habitual la utilización de ácidos inorgánicos
fuertes no oxidantes, en medios alcohólicos, tipo metanol, a
temperatura ambiente y tiempos de reacción muy cortos.
Cabe destacar que el proceso de desprotección se
puede realizar directamente sobre el producto de oxidación bruto
sin aislamiento previo de éste.
La purificación final se realiza siguiendo los
métodos habituales. Dada la elevada pureza del producto obtenido en
la desprotección, el proceso de purificación resulta sencillo y se
lleva a cabo con muy buen rendimiento.
Se recoge a continuación una serie de ejemplos
que ilustran el objeto de la invención, pero que no tienen carácter
limitativo alguno.
Sobre una disolución de:
- 154 g (0.27 moles) de Zeaxantina
- 2 l. de diclorometano
- 1 l. de piridina.
se añade, poco a poco a temperatura ambiente y
bajo atmósfera inerte, con agitación
- 1 l. de anhídrido acético
manteniendo la agitación a esa temperatura
durante 18 horas.
Se vierte sobre una mezcla de agua/hielo, se
agita y decanta la capa orgánica, que se lava de nuevo con
agua.
Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, se
elimina el disolvente a vacío y a una temperatura inferior a 45°C
.
El residuo se redisuelve en:
- 5 l. de una mezcla 1:1 de diclorometano/metanol
Se agita y comienza a evaporar a temperatura
ambiente hasta aparición de turbidez. Se interrumpe la destilación
y deja en reposo durante 24 horas.
El sólido obtenido se separa por filtración y
seca a vacío para dar:
- 158,4 g (Rto. 90%) del producto de título en forma de polvo cristalino
La reacción de obtención del producto descrito en
el ejemplo 1 se puede llevar a cabo, obteniendo resultados
similares en cuanto a pureza y rendimiento, sustituyendo el
reactivo anhídrido acético por cloruro de acetilo.
Se siguen esencialmente las mismas condiciones de
reacción que las descritas en el ejemplo 1, utilizando como
producto de partida directamente la Zeaxantina procedente de la
isomerización de la Luteína en la oleoresina de marigold. El
rendimiento obtenido en la acetilación es ligeramente inferior al
obtenido en el ejemplo 1 ( alrededor del 85%).
Sobre una disolución de:
- 3.1 g de Zeaxantina
- 60 ml de piridina
mantenida con agitación y a temperatura ambiente,
se añade poco a poco:
- 4.5 g de cloruro de palmitoilo
La mezcla se agita a esa temperatura durante 5
horas y se vierte en agua con hielo.
Después de agitar durante unos minutos, se
añaden:
- 500 ml de diclorometano
y, manteniendo la temperatura por debajo de 25°C,
se añaden:
- 250 ml de ácido sulfúrico 3N
Se decanta la capa orgánica y se lava, de nuevo,
primero con:
- 250 ml de una disolución saturada de bicarbonato sódico y más tarde con agua.
Después de secar la capa orgánica sobre sulfato
sódico anhidro, se elimina el disolvente a vacío y el residuo se
trata con fuerte agitación con una mezcla de:
- 300 ml de acetato de etilo / metanol (2:1)
Se enfría a -5°C y deja en estas condiciones
durante 24 horas. El sólido resultante se separa por filtración y
seca a vacío y temperatura ambiente, para dar:
- 4.7 g (Rto. 86%) del producto de título en forma de sólido cristalino
Sobre una disolución de:
- 2 milimoles del producto del ejemplo 1
- 30 ml de tetrahidrofurano seco
enfriada a -20°C y con buena agitación, se
añaden:
- 20 milimoles del complejo trióxido de cromo:3,5-dimetilpirazol
La mezcla se agita a esa temperatura durante 30
minutos y se deja alcanzar la temperatura ambiente en no mas de 30
minutos.
Se vierte en agua y extrae repetidas veces con
diclorometano. Se reúnen las capas orgánicas y se lava con agua y
seca sobre sulfato sódico anhidro.
\newpage
La eliminación del disolvente a vacío permite el
aislamiento de un aceite con un contenido en Diacetato de
Astaxantina del 65%.
IR (KBr) | 1740 cm-1 |
UV-Vis (Cloroformo) | 490 nm |
Similares resultados se obtienen sustituyendo el
diacetato de Zeaxantina en el ejemplo 5 por el producto obtenido en
el ejemplo 3.
Una disolución de:
- 3 milimoles del producto del ejemplo 4
- 10 ml de piridina
- 15 ml de Dimetilsulfóxido
se lleva a -15°C con fuerte agitación.
La mezcla se trata con:
- 25 milimoles de clorocromiato de piridina (PCC)
La masa de reacción se mantiene en agitación a
esa temperatura durante 15 minutos y se deja subir la temperatura
hasta la ambiente en 15 minutos más.
Se vierte sobre una mezcla de hielo y agua y
extrae con:
- 3x100 ml de diclorometano.
Las capas orgánicas, reunidas, se lavan a fondo
con una disolución ligeramente de ácido sulfúrico diluido, con agua
y se secan sobre sulfato sódico anhidro.
La evaporación del disolvente conduce al
aislamiento de un residuo aceitoso que se purifica por
cromatografía en columna, utilizando silicagel y una mezcla Acetato
de etilo/hexano (1:1).
Se obtiene el producto de referencia con un
rendimiento del 54% y una pureza superior al 85%.
IR (KBr) | 1737 cm-1 |
UV-Vis. (hexano) | 469 nm |
Sobre una suspensión de:
- 2,0 g del producto obtenido en el ejemplo 6
- 50 ml de metanol
con fuerte agitación y a temperatura ambiente se
añaden:
- 10 g de carbonato potásico
- 50 ml de agua
- 25 ml de metanol
La mezcla se calienta suavemente hasta alcanzar
los 40°C y se mantiene así durante 1 hora.
Se neutraliza el exceso de carbonato por adición
de ácido sulfúrico diluido y se concentra a vacío hasta eliminación
total del metanol.
El residuo se trata con:
- 300 ml de diclorometano
- 100 ml de agua
Se decanta la capa orgánica y seca sobre sulfato
sódico anhidro. La eliminación del disolvente permite obtener un
residuo sólido que se trata a ebullición durante 2 horas con:
- 20 ml de metanol
Se filtra en caliente, lava con metanol frío y
seca a vacío para dar el producto de título con un rendimiento del
65% y una pureza, determinada por HPLC, superior al 80%.
Claims (9)
1. Procedimiento para la síntesis del compuesto
de fórmula I (Esquema 1)
Esquema
1
a partir del compuesto de fórmula II (Esquema
2)
Esquema
2
mediante un proceso que comprende las siguientes
fases:
- protección de los grupos hidroxilo del
compuesto de fórmula II formando los ésteres correspondientes por
reacción con derivados del tipo:
R-CO-X
donde, R puede ser un alquilo, lineal o
ramificado, o arilo, X es un buen grupo saliente, que puede tomar
los valores: halógeno, principalmente Br y Cl, o bien, -OCOR',
donde R' puede ser un resto metilo o etilo, o bien, formando los
oximetil éteres por reacción con reactivos de
fórmula:
R''-O-CH2-Y
donde , R'' es un resto alquilo inferior e Y es
un buen grupo
saliente.
- oxidación del compuesto protegido por acción de
sales o complejos de Cromo (VI), de
Manganeso o de sus mezclas en medios acuosos o
acuoso-orgánicos para obtener los compuestos diceto
en las posiciones 4 y 4' de los anillos ciclohexánicos,
- eliminación de los grupos protectores
utilizados por un proceso de saponificación.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 en el
que la protección de los grupos hidroxilo consiste en la formación
de ésteres por reacción con anhídrido acético, cloruro de acetilo
o cloruro de palmitoilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 en el
que la protección de los grupos hidroxilo consiste en la formación
de un éter por reacción con cloruro de metoximetilo.
4. Procedimiento según la reivindicación 1 en el
que la oxidación se lleva a cabo por acción de los complejos de
Cromo (VI), clorocromiato de piridinio o trióxido de
cromo:3,5-dimetilpirazol.
5. Procedimiento según la reivindicación 1 en el
que la oxidación se lleva a cabo por acción de óxidos de
manganeso.
6. Procedimiento según la reivindicación 1 en el
que la reacción de oxidación se lleva a cabo a una temperatura
entre -30°C y 10°C, preferentemente entre -15°C y 0°C.
7. Procedimiento según la reivindicación 1 en el
que el disolvente utilizado en la reacción de oxidación es
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o una mezcla
de ellos.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2
en el que la reacción de desprotección se lleva a cabo por acción
de hidróxido sódico o carbonato sódico o una mezcla de ambos.
9. Procedimiento según la reivindicación 3 en el
que la reacción de desprotección se lleva a cabo por acción de
cloruro de hidrógeno en medio acuoso.
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---|---|---|---|
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2003
- 2003-04-10 ES ES200300926A patent/ES2223270B1/es not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
---|---|
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