ES2222507T3 - Microesferas de liberacion controlada. - Google Patents
Microesferas de liberacion controlada.Info
- Publication number
- ES2222507T3 ES2222507T3 ES97913531T ES97913531T ES2222507T3 ES 2222507 T3 ES2222507 T3 ES 2222507T3 ES 97913531 T ES97913531 T ES 97913531T ES 97913531 T ES97913531 T ES 97913531T ES 2222507 T3 ES2222507 T3 ES 2222507T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- microspheres
- polymer
- phase
- dextran
- peg
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Paper (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCESO PARA LA PREPARACION DE UN SISTEMA DE LIBERACION CONTROLADA, QUE COMPRENDE LA FORMACION DE UN SISTEMA ACUOSO BIFASICO A PARTIR DE AL MENOS DOS POLIMEROS SOLUBLES EN AGUA, LOS POLIMEROS SON INCOMPATIBLES EN SOLUCION, AL MENOS UNO DE ESTOS POLIMEROS ES ENLAZABLE, LA FASE DEL POLIMERO ENLAZABLE ESTA EMULSIONADA EN LA OTRA FASE DEL POLIMERO; LA ADICION DE AL MENOS UN COMPUESTO LIBERABLE QUE SEA SOLUBLE EN LA FASE DEL POLIMERO ENLAZABLE EN LA SOLUCION ACUOSA, PERMITIENDO QUE EL COMPUESTO LIBERABLE SE DIFUNDA EN LA FASE DEL POLIMERO ENLAZABLE; EL ENLAZAMIENTO DEL POLIMERO ENLAZABLE ANTES O DESPUES DE QUE SE AÑADA EL COMPUESTO LIBERABLE, PREFERIBLEMENTE HASTA UN GRADO EN EL QUE LOS POROS DE LA ESTRUCTURA ENLAZADA SEAN BASICAMENTE MENORES QUE EL TAMAÑO DE LAS PARTICULAS DEL COMPUESTO LIBERABLE; Y LA SEPARACION DE LAS ESTRUCTURAS ENLAZADAS QUE ENCIERRAN EL COMPUESTO LIBERABLE DE LA OTRA FASE. ADEMAS, LA INVENCION SE REFIERE A MICROESFERAS, AL MENOS EL 80% DEL PESODE LAS CUALES TIENEN UN TAMAÑO DE PARTICULA DE ENTRE 100 NANOMETROS Y 1000 MI M, LAS MICROESFERAS COMPRENDEN UN POLIMERO ENLAZADO, DEGRADABLE, QUE ENCAPSULA AL MENOS UN COMPUESTO LIBERABLE, EL TAMAÑO DEL PORO DEL POLIMERO ENLAZADO SERA MENOR QUE EL TAMAÑO DE LAS PARTICULAS QUE EL COMPUESTO LIBERABLE.
Description
Microesferas de liberación controlada.
La presente invención se refiere a microesferas
con un buen comportamiento de liberación controlada, que comprenden,
como mínimo, un compuesto proteináceo liberable.
Los rápidos avances en el campo biotecnológico
conducen a un gran número de productos farmacéuticamente
interesantes, especialmente proteínas, péptidos y genes. Tales
productos se pueden utilizar adecuadamente en el tratamiento de
enfermedades mortales, por ejemplo, cáncer, y varios tipos de
enfermedades víricas, bacterianas y parasitarias.
Debido a su naturaleza, las proteínas y los
productos proteináceos, por ejemplo, péptidos, a cuyo grupo de
productos se hace referencia en esta patente a partir de ahora como
fármacos de proteína, no se pueden administrar oralmente de forma
eficiente. Se tienen que administrar parenteralmente en el sistema,
es decir, mediante inyección. El perfil farmacocinético de estos
productos es tal, que la inyección del producto por sí misma
requiere una administración frecuente. En otras palabras, dado que
los fármacos de proteína son química y físicamente inestables en el
tracto gastrointestinal y generalmente tienen un tiempo de
residencia activo corto en el cuerpo humano o animal, se requieren
múltiples inyecciones en un periodo de tiempo corto para conseguir
un efecto terapéutico. Será evidente que esto es un inconveniente
para pacientes que requieren estos fármacos de proteínas.
Por esta razón, existe una necesidad de sistemas
de suministro que tengan capacidad de liberación sostenida. Se han
propuesto una serie de opciones en esta técnica, a la vez que se
utilizan polímeros bastante bien definidos, sintéticos
biodegradables, para controlar la liberación de los fármacos
encapsulados.
Una de las opciones descritas anteriormente en la
técnica es el uso de microesferas y nanoesferas hechas de polímeros.
Estas microesferas o nanoesferas son partículas esféricas, cápsulas
esféricas, nanocápsulas o nanopartículas que tienen un diámetro de
partícula entre 0,1 \mum y 100 \mum. En esta descripción y en
las reivindicaciones, la referencia a microesferas también abarca
micropartículas, microcápsulas, nanoesferas, nanopartículas y
nanocápsulas. Los polímeros ampliamente usados para preparar estas
microesferas son ácido poliláctico y copolímeros de ácido láctico
con ácido glicólico. Los polímeros deberían ser biodegradables para
evitar la eliminación del transportador de polímeros después de su
uso.
Los métodos de preparación hasta ahora conocidos
para fármacos que contienen sistemas de liberación sostenida o
controlada generalmente implican el uso de disolventes orgánicos.
Los disolventes orgánicos pueden conducir a cambios estructurales en
la estructura de la proteína, especialmente en la estructura
secundaria y terciaria. Dichos cambios pueden llevar a una
desnaturalización del fármaco de proteína. Dado que estos cambios
estructurales normalmente conducen a una pérdida en la actividad
farmacológica y a la aparición de efectos secundarios indeseados,
tal como es evidente, dichos cambios son indeseables. Además, el uso
de disolventes orgánicos tampoco es deseable desde un punto de vista
medioambiental.
Además, es casi imposible evitar que las trazas
de disolventes orgánicos permanezcan en el interior o sobre las
microesferas producidas. Especialmente, esto es un problema cuando
se utilizan disolventes tóxicos, tales como los disolventes
ampliamente usados, cloroformo y diclorometano.
Otro problema es que es difícil encapsular
proteínas en matrices poliméricas de una forma reproducible. Es de
suma importancia que se liberen cantidades predecibles y
reproducibles de proteínas u otros productos encapsulados para ser
utilizados como fármacos.
También se han utilizado hidrogeles en la
preparación de sistemas de suministro para fármacos de proteína. Uno
de estos sistemas comprende dextranos reticulados obtenidos mediante
la polimerización radical de dextrano derivado de glicidil
metacrilato (dex-GMA). A este respecto, se hace
referencia a Van Dijk-Wolthuis y otros en
Macromolecules 28, (1995), 6317-6322 y a De
Smedt y otros en Macromolecules 28, (1995)
5082-5088.
Se observó que la liberación de las proteínas a
partir de estos hidrogeles depende del grado de reticulación y del
contenido inicial de agua en el gel y se puede controlar por los
mismos (Hennink y otros, J. of. Contr. Rel. 39 (1996),
47-57).
Durante la biodegradación del material polimérico
y/o por difusión se liberan los fármacos comprendidos en estos
hidrogeles o microesferas poliméricas.
Normalmente, los fármacos se cargan en los
hidrogeles o microesferas derivadas de éstos mediante equilibrado en
una solución que contiene el fármaco, seguido de secado (ver, por
ejemplo, Kim y otros en Pharm. Res. 9(3) (1992)
283-290), o mediante la incorporación del fármaco
durante la preparación del hidrogel o las microesferas (ver, por
ejemplo, Heller y otros en Biomaterials 4 (1983)
262-266). Ambas técnicas tienen una serie de
inconvenientes aparte de los que surgen por cualquier disolvente
orgánico utilizado.
La carga por equilibrado normalmente conduce a un
contenido bastante bajo de fármaco en el sistema de suministro. Éste
es especialmente el caso cuando el fármaco es un compuesto
macromolecular. A menos que el tamaño del poro del hidrogel o la
microesfera sea bastante grande, las macromoléculas sólo se
adsorberán sobre la superficie exterior, la cual puede, después de
la aplicación, conducir a una liberación súbita en el sistema animal
o humano. Además, la fase del disolvente que contiene el fármaco, la
cual está en contacto con el sistema de suministro para cargar el
sistema de suministro, se tiene que eliminar del hidrogel o las
microesferas. Esto puede producir la migración del fármaco a la
superficie del sistema de suministro, y por lo tanto a una
distribución no homogénea del fármaco. Esto tiende a dar lugar a una
liberación súbita significativa del fármaco, que generalmente
tampoco se desea.
Está dirigida a un proceso de carga adecuado para
la incorporación de fármacos macromoleculares.
En un artículo en Proceed. Intern. Symp. Control.
Rel. Bioact. Mater., 22 (1995), 145-146,
Gehrke y otros han descrito una técnica en la que cargando niveles
mayores que los obtenibles por absorción de solución, por tanto
mayor de 0,1% en peso, se pueden conseguir en hidrogeles
preformados, purificados. La técnica de carga se basa en el hecho de
que ciertas mezclas de polímeros se dividen en fases separadas al
disolverse en agua. Las proteínas disueltas en tal sistema se
distribuyen de forma no uniforme entre las fases. Este principio
también se mantiene cuando una de las fases del polímero es un gel
reticulado.
En particular, Gehrke y otros describen un
sistema de gel de dextrano reticulado/poli (etilén glicol), y un
sistema de gel hidroxipropilcelulosa reticulado/poli (vinil alcohol)
Las proteínas presentes en una solución acuosa que contiene perlas
de gel, tras la adición del segundo polímero no reticulado, se
adsorben sobre las perlas y parcialmente se absorben a través de las
mallas o poros en las superficies de las perlas.
Un inconveniente de esta técnica es que el
material proteináceo, en una mayor extensión, sólo se adsorbe en las
perlas, lo cual significa que si la fase que contiene el segundo
polímero se reemplaza por otro sistema acuoso, se observa una rápida
eliminación de las proteínas de las perlas. Sólo cuando en las
superficies de las perlas están presentes amplias cantidades de
poros con un diámetro mayor que el tamaño del material proteináceo a
cargar, puede tener lugar algo de absorción. Este comportamiento de
adsorción y absorción limitada tiene un efecto indeseable en la
liberación del material proteináceo de las perlas.
Para mostrar adicionalmente el comportamiento de
liberación indeseado, se observa que los perfiles mostrados en el
artículo son -desde un punto de vista farmacológico- completamente
inadecuados para usar en sistemas de liberación controlada. Además,
las perlas de gel son demasiado grandes (cilindros con un diámetro
de 1,5 mm) para usarse adecuadamente en la administración en el
cuerpo humano o animal.
En la patente
EP-A-0 213 303 se describe un método
para producir partículas esféricas de polímero en sistemas que
contienen dos fases acuosas líquidas. Una de las dos fases se
dispersa en la otra fase en forma de gotitas para formar una
emulsión. Posteriormente, las gotitas provocan la solidificación. En
la fase a dispersar, se puede disolver una sustancia macromolecular.
Además, sustancias de bajo peso molecular, tales como medicamentos,
vacunas e insecticidas, se pueden unir químicamente a la partícula
que forma la sustancia en la fase dispersada. No se comenta nada
sobre el comportamiento de la liberación de la sustancia disuelta,
ni sobre la aplicación de las partículas esféricas de polímero
formadas o del tamaño de éstas.
El principio de división por afinidad en sistemas
de dos fases que contienen PEG también es conocido de Göte
Johansson, Affinity Partitioning in PEG-containing
Two-Phase Systems In: Topics in Applied Chemistry;
Poly (ethylene glycol) chemistry, Biotechnological and Biomedical
Applications, Ed. J.M. Harris, Plenum Press (1992). En este
artículo, se describe un sistema de dos fases, el cual se crea
cuando se mezclan una solución acuosa de dextrano y polietilén
glicol (PEG). Se forman una fase enriquecida en PEG y una fase
enriquecida en dextrano. Las proteínas se dividen de forma desigual
en dichos sistemas. Estos conocidos sistemas se utilizan para la
purificación de proteínas.
En la patente
WO-A-95/34328 se describe un sistema
de suministro bioerosionable para la liberación controlada de
productos medicinales. Comprende, como mínimo, una proteína
seleccionada entre gelatina y albúmina; un estabilizador polimérico,
tal como un polisacárido o un polinucleótido, y/o un reticulante
externo, tal como un diimidato; y opcionalmente, una enzima capaz de
degradar la proteína o el polisacárido.
La patente
WO-A-96/02239, a nombre de Gehrke y
otros, muestra un método para cargar un fármaco en una red de
polímeros reticulados. Dicho método comprende poner en contacto un
soluto biológicamente activo con una red de gel, un polímero
protector que es parcialmente inmiscible en el gel, y una sal
protectora. De esta manera, el soluto biológico se divide
selectivamente en el gel.
En la patente
WO-A-96/03147 se describe un método
para sintetizar hidrogeles o geles químicos a partir de
polisacáridos polielectrolitos. El polisacárido polielectrolito se
funcionaliza para introducir dobles enlaces que tras someterlos a
irradiación \gamma forman reticulaciones.
La solicitud de patente internacional 96/40071
muestra un método para fabricar cápsulas de volumen mínimo que
contienen material biológico mediante la utilización de un sistema
acuoso de emulsión de dos fases. La composición de la emulsión se
ajusta para provocar la absorción de partículas dirigidas
termodinámicamente, siendo estas partículas, células viables o
agregados celulares.
Además, Moriyama & Yui describen en J.
Control. Release 42 (1996) 237-248,
hidrogeles de dextrano biodegradables que contienen polietilén
glicol. No se describen micropartículas.
La presente invención está dirigida a dar a
conocer un nuevo sistema inyectable de suministro de fármacos de
proteínas, fácilmente tolerable por el paciente, en el que el
sistema es seguro y biodegradable, y en el que el sistema posee una
cinética de suministro perfectamente controlable. El periodo durante
el que el suministro del fármaco se debería garantizar depende del
fármaco de proteína utilizado, y varía entre unos días hasta más de
un año. Adicionalmente, se deberían obtener grados elevados de carga
en el sistema de suministro. Además, el sistema de la presente
invención se debería producir sin necesidad de utilizar disolventes
orgánicos.
Los problemas mencionados anteriormente se
solucionan mediante microesferas específicas obtenibles a partir de
un método de preparación específico de sistemas de liberación
controlada, en el que se utiliza agua como disolvente. La
utilización de agua como sistema de disolvente único es ventajosa
desde un punto de vista medioambiental, a causa de consideraciones
toxicológicas y, especialmente, a causa de razones de estabilidad de
la proteína.
Particularmente, la presente invención se refiere
a microesferas, en las que, como mínimo, un 80% en peso de éstas
tienen un tamaño de partícula de entre 100 nanómetros y 100 \mum,
cuyas microesferas comprende un polímero reticulado degradable que
encapsula, como mínimo, un compuesto proteináceo liberable, siendo
el tamaño del poro del polímero reticulado más pequeño que el tamaño
de partícula del compuesto proteináceo liberable.
Preferiblemente, como mínimo, un 80% en peso de
las microesferas tienen un tamaño de partícula de entre 5 y 15
\mum.
En una realización preferente, las microesferas
están libres de disolvente orgánico.
Las micropartículas de la presente invención se
pueden preparar mediante un proceso que comprende:
(a) formar un sistema acuoso de dos fases a
partir de dos polímeros solubles en agua y, como mínimo, un
compuesto proteináceo liberable, siendo los dos polímeros solubles
en agua incompatibles en solución, siendo, como mínimo, uno de estos
polímeros reticulable, siendo la fase del polímero reticulable
emulsificada en la otra fase del polímero; y, como mínimo, un
compuesto liberable que es soluble en la fase del polímero
reticulable en la solución acuosa;
(b) permitir al compuesto liberable disolverse o
difundirse en la fase de polímero reticulable; y
(c) reticular el polímero reticulable, en el que
la etapa (b) se puede llevar a cabo antes o después de la etapa
(c).
La reticulación se lleva a cabo hasta tal grado,
que los poros (mallas) en la estructura reticulada finalmente
formada son sustancialmente más pequeños que el tamaño del compuesto
liberable. Mediante la emulsificación de un polímero acuoso
reticulable en una fase continua comprendida de agua y un polímero
que no es compatible con el polímero reticulable, y la reticulación
de la fase discontinua, se puede ajustar el tamaño de partícula de
las partículas de polímero reticulado, a la vez que la distribución
del tamaño de partícula puede ser más estrecha, tal como se describe
a continuación con más detalle.
Dependiendo de la aplicación de las microesferas,
el tamaño se puede ajustar, por ejemplo, entre 1 y 50 \mum,
preferiblemente entre 2 \mum y 25 \mum, tal como entre 5 y 15
\mum.
A causa de que los tamaños de los poros o mallas
del polímero reticulado son iguales o más pequeños que el tamaño del
diámetro hidrodinámico del componente liberable, éste se libera
esencialmente cuando el polímero es degradado. Más en particular, la
estructura reticulada debe ser degradable en el cuerpo humano o
animal, de manera que el compuesto liberable encapsulado puede dejar
la matriz reticulada. El tamaño de poro del producto reticulado de
la presente invención proporciona una herramienta perfecta para
controlar la liberación. Además, la eficiencia de la incorporación
de un compuesto liberable en tal estructura del polímero es muy
elevada, mientras que el grado de carga se puede ajustar hasta la
concentración de saturación del compuesto a liberar.
La degradabilidad de la estructura reticulada se
puede regular de varias maneras. Como un primer ejemplo, se observa
que se pueden incorporar enlaces, los cuales son hidrolizables bajo
condiciones fisiológicas. En este aspecto, se puede hacer referencia
a la solicitud de patente europea 0910412 del grupo de los presentes
inventores. Esta solicitud de patente muestra hidrogeles que
comprenden separadores hidrolíticamente lábiles entre diferentes
cadenas de polímero. Los separadores hidrolíticamente hábiles
descritos en esa solicitud se pueden utilizar adecuadamente en la
presente invención.
Otro ejemplo para controlar la degradabilidad es
la coencapsulación de una enzima o sustancia química capaz de romper
enlaces en el polímero reticulado. En una realización preferente de
la presente invención, el polímero reticulable es un polímero de
dextrano. En esta realización, en el proceso de preparación se puede
añadir una dextranasa al sistema acuoso de dos fases antes de la
etapa de reticulación o se puede añadir posteriormente.
El polímero de dextrano se puede utilizar
adecuadamente en el proceso para preparar las microesferas de la
presente invención junto con un polietilén glicol o Pluronic®, el
cual es un polímero preferente a utilizar en el proceso de la
invención.
El producto de la presente invención se puede
separar de la otra fase del polímero en el proceso de preparación
utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, centrifugación y
decantación.
En una primera etapa del proceso de preparación
de las microesferas de la presente invención, se forma un sistema
acuoso de dos fases. Este sistema de dos fases comprende agua y,
como mínimo, dos polímeros solubles en agua, los cuales son
incompatibles en solución. Preferiblemente, también está presente un
compuesto a liberar, a pesar de que es posible añadir el compuesto a
liberar después de la etapa de reticulación. Como mínimo, uno de los
polímeros presentes en la fase acuosa es reticulable, y la fase del
polímero reticulable se emulsifica en la otra fase acuosa del
polímero.
Los polímeros utilizados se pueden elegir
dependiendo de la naturaleza del compuesto a liberar. Es preferible
que el compuesto a liberar tenga una clara preferencia por la fase
del polímero reticulable. En ese caso, en las microesferas a
fabricar, se puede obtener el mayor grado posible de carga,
teóricamente hasta la concentración de saturación.
No es crítico el polímero reticulable que se
utiliza. Sin embargo, si el sistema de liberación controlada que
comprende el polímero en la forma reticulada se desea introducir en
el interior del cuerpo humano o animal, el polímero debería ser
farmacéuticamente aceptable y preferiblemente debería ser
degradable. Los polímeros reticulables solubles en agua adecuados
son dextranos y dextranos derivatizados, almidones y derivados de
almidón, derivados de celulosa, tales como hidroxietil e
hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, proteínas y proteínas
derivatizadas, etcétera. El peso molecular de los polímeros
reticulables utilizados se encuentra normalmente entre 1.000 y
1.000.000 Da. Se observa que con un peso molecular más elevado del
polímero, se obtiene generalmente una mejor separación de fase en la
solución acuosa utilizada en el proceso de la invención.
Los técnicos en la materia tendrán el
conocimiento para elegir el polímero reticulable y las condiciones
de reticulación requeridas para la emulsión preparada. Por ejemplo,
los dextranos se pueden reticular con metacrilato o grupos de
metacrilato. Otro ejemplo es un sistema que comprende PVP como fase
externa y dextrano como fase emulsificada, en el que el dextrano se
reticula por la presencia de isocianatos.
Además, se hace referencia a reticulación que
utiliza radiación. Dex-GMA se puede, por ejemplo,
polimerizar utilizando pequeñas dosis de radiación \gamma, tales
como menores de 0,1 Mrad. Una ventaja de esta realización es que se
pueden obtener micropartículas estériles en una etapa. Además, son
posibles técnicas de reticulación mediante radiación UV y
reticulación física utilizando, por ejemplo, colas hidrofóbicas
acopladas a un polímero.
En una realización preferente, el polímero
reticulable es un polímero sensible a la temperatura, tal como
poli-N-isopropil-acrilamida,
el cual puede estar presente, por ejemplo, como un injerto en otro
polímero, tal como un dextrano. Los hidrogeles de estos polímeros
muestran un comportamiento de hinchamiento creciente al disminuir
las temperaturas. Esto hace posible que el material liberable pueda
penetrar fácilmente en el hidrogel después de la reacción de
reticulación. Mediante el posterior aumento de la temperatura, por
ejemplo, hasta un valor de 37ºC, las mallas del hidrogel se encogen,
capturando así el compuesto liberable.
El polímero que está presente en la fase continua
acuosa puede ser cualquier polímero que sea incompatible con el
polímero reticulable. A pesar de que este polímero puede ser también
reticulable, pero, desde luego, no bajo las condiciones de reacción
utilizadas para la reticulación de la fase discontinua del polímero,
esto no es preferente. Algunos ejemplos de polímeros adecuados
incompatibles con el polímero a reticular son poli(etilén
glicol) (PEG) y poli(vinil alcohol) (PVA) (en combinación
con, por ejemplo, dextranos y derivados de dextrano, almidones y
derivados de almidón, PVP, y derivados de celulosa solubles en
agua).
La liberación del compuesto liberable depende de
un número de variables, las cuales se pueden utilizar para diseñar
el suministro como se desee. Una de estas variables es el tamaño de
las microesferas. El tamaño se puede ajustar mediante la
modificación cuidadosa de las circunstancias del proceso y los
parámetros de formulación en la etapa de emulsificación. Por
ejemplo, el contenido de agua, la presencia de grupos hidrofóbicos
en cualquiera de los polímeros o mezclas de polímeros utilizados, la
viscosidad de la fase continua y discontinua, y la carga eléctrica
en, como mínimo, dos polímeros utilizados, son ejemplos de
herramientas para ajustar el tamaño de las microesferas o
micropartículas a fabricar. Además, se pueden añadir
emulsificadores. Algunos emulsificadores adecuados son copolímeros,
preferiblemente copolímeros bloque, de unidades de los dos polímeros
incompatibles, por ejemplo, un copolímero bloque de PEG y dextrano,
utilizado para crear el sistema de dos fases.
Para garantizar adicionalmente una liberación
controlada, el polímero reticulado debería ser preferiblemente
degradable.
Como se dijo en esta patente anteriormente, es
importante que los dos polímeros solubles en agua sean incompatibles
entre sí, de manera que se obtiene un sistema de dos fases después
de que los dos polímeros se hayan añadido uno a otro en una solución
acuosa. El obtener o no un sistema de dos fases depende no sólo de
la naturaleza de los dos polímeros implicados, sino también de las
condiciones bajo las cuales se han añadido. Los factores que son
importantes en este aspecto son el peso molecular de los polímeros,
sus concentraciones en la solución acuosa, la temperatura a la que
se añaden uno a otro, etcétera. Es parte de la experiencia normal
del técnico determinar un diagrama de fases para cualquier
combinación de polímeros que se puedan utilizar y, de este modo,
elegir las condiciones adecuadas para obtener una separación de
fases.
En la figura 9 adjunta se muestra como ejemplo un
diagrama de fases de un sistema ternario agua/PEG/dextrano. Cuando
una composición inicial está por debajo de la línea binodal
(- - -), se produce un sistema de una fase, mientras que
por encima de la línea binodal, se forman dos fases coexistentes:
una enriquecida en el polímero 1 (composición x_{1}) y la otra
enriquecida en el polímero 2 (composicición x_{2}). x_{1} y
x_{2} se unen a través de una línea de conexión (___). Todos los
sistemas preparados que utilizan composiciones iniciales en la misma
línea de conexión se separan en fases de composición constante. Para
una composición inicial dada, la proporción en volumen de las fases
coexistentes x_{1}/x_{2} es igual a y_{2}/y_{1}.
Tal como se indicó anteriormente en esta patente,
el compuesto liberable puede ser un fármaco de proteína. Sin
embargo, también es posible encapsular medicamentos que contengan
nanopartículas o micropartículas, por ejemplo, liposomas e iscoms.
La encapsulación de este tipo de partículas tiene la ventaja de
impedir la liberación demasiado rápida del compuesto encapsulado, o,
dicho con otras palabras, se pueden evitar los efectos de la
liberación súbita de una forma más segura.
La división del compuesto a liberar está
determinada principalmente por la naturaleza de los polímeros
presentes en el sistema acuoso de dos fases. Se puede influir en
esta división, por ejemplo, mediante la adición de sal al sistema
acuoso, o mediante el ajuste del pH.
Si los compuestos liberables, tales como
proteínas, están presentes durante la etapa de reticulación, se debe
tener cuidado de que la integridad de los compuestos liberables sea
segura. Se debería evitar, por ejemplo, que el material proteináceo
se oxidara por sistemas iniciadores, etc. En vista de esto, se
observa que los efectos adversos se pueden evitar o minimizar
minimizando la cantidad de iniciador, reduciendo el tiempo de
polimerización o añadiendo antioxidantes adecuados, tales como
\alpha-tocoferol.
La separación de las estructuras reticuladas que
recubren el compuesto liberable de la otra fase se puede llevar a
cabo de cualquier modo convencional. Preferiblemente, la separación
se efectúa mediante filtrado o centrifugación. Las estructuras
reticuladas, posteriormente, se pueden lavar con agua y secar. La
etapa de secado determina que se pueda obtener un producto
farmacéuticamente aceptable, con un periodo de conservación de más
de 2 años. Un método de secado muy preferente es el secado por
pulverización, aunque el secado también se puede llevar a cabo
adecuadamente utilizando liofilización.
La presente invención se mostrará ahora más en
detalle mediante la preparación de microesferas de dextrano
utilizando la técnica de emulsión de
agua-en-agua, y por los siguientes
ejemplos.
Se obtuvieron polietilén glicoles (PEG) con pesos
moleculares diversos de Merck-Schuchardt, Alemania.
Se sintetizaron dextranos derivatizados de glicidil metacrilato
(dex-GMA) con diversos DS (grado de sustitución; el
número de grupos metacrilato por cada 100 residuos de glucopiranosa)
mediante una reacción de acoplamiento de dextrano T40 y glicidil
metacrilato en DMSO (dimetilsulfóxido) utilizando DMAP
(N,N-dimetilaminopiridina) como catalizador,
esencialmente como se describió por Van
Dijk-Wolthuis y otros en Macromolecules 28,
(1995) 6317-
6322.
6322.
El dex-PEG se sintetizó como se
indica a continuación. Se disolvieron mPEG (monometoxipolietilén
glicol, M 5000 g/mmol, 5 g, correspondientes con 1 mmol de grupos
hidroxilo) y CDI (carbonildiimidazola, 162 mg, 1 mmol) en 100 ml de
tetrahidrofurano anhidro. La solución se agitó durante toda la noche
a temperatura ambiente, seguido por la evaporación del disolvente
bajo presión reducida. A continuación, el mPEG activado por la CI
(carbonilimidazola) se añadió a una solución de dextrano T40 (1,7 g)
y DMAP (0,35 g) en 50 ml de DMSO. Esta solución se agitó durante
una semana a temperatura ambiente. Tras la neutralización de la DMAP
con HCl, la solución se dializó extensamente frente a agua y
posteriormente se secó por congelación. El producto se caracterizó
mediante una cromatografía de permeación en gel y RMN. El grado de
sustitución ascendió a 4. La
Dex-lactato-HEMA (DS 3) se
sintetizó como se describió en la solicitud de patente europea 0
910412.
Se disolvió polietilén glicol (PEG, peso
molecular variable) en KCl 0,22M hasta una concentración del
12-40% (w/w) ("peso/peso"). El
dex-GMA se disolvió en KCl 0,22M hasta una
concentración del 10-40% (w/w). Ambas soluciones se
lavaron con nitrógeno durante 10 minutos. A continuación, se
mezclaron 4,75 ml de la solución de PEG y 0,25 ml de la solución de
dex-GMA y se agitó con vortex (Winn
Vortex-Genie, máxima velocidad) durante 1 minuto,
dando lugar a una emulsión de
agua-en-agua con dextrano como fase
interna y PEG como fase externa. Después de 10 minutos, se añadieron
TEMED ((N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, 100
\mul, 20% (v/v) en KCl 0,22M, pH ajustado a 7,2 con HCl
concentrado) y KPS (peroxodisulfato de potasio, 180 \mul, 50 mg/ml
en agua). La emulsión se incubó durante 30 minutos a 37ºC para
polimerizar el dex-GMA. Las microesferas se lavaron
dos veces con agua y se secaron por congelación.
Se demostró utilizando cultivos de células in
vitro que la citotoxicidad del dex-GMA es baja
en comparación a la citotoxicidad del dextrano, cuyo compuesto ha
sido utilizado durante años como agente sustituyente de plasma en
seres humanos.
Se determinaron el tamaño de partícula (diámetro
de peso en número (=\Sigmand/\Sigman) y el diámetro de peso en
volumen (=\Sigmand^{4}/\Sigmand^{3})), I.C. Edmundson,
Particle-size analysis, H.S. Bean, A.H. Beckett y
J.E. Carles (eds) en: Advances in Pharmaceutical Sciences vol. 2,
Academia Press, Londres 1967, 95-174) y la
distribución del tamaño de partícula mediante una técnica de bloqueo
por luz láser (Accusizer^{tm}, modelo 770, Particle Sizing
Systems, Santa Barbara, CA, USA). Se establecieron la forma y las
características de la superficie (porosidad) de las microesferas
mediante un análisis por microscopía electrónica de barrido
(SEM).
La figura 1 muestra un ejemplo representativo de
la distribución del tamaño de partícula de un lote de microesferas
de dextrano preparadas a través de la técnica de emulsión de
agua-en-agua, determinado utilizando
el Accusizer. El análisis por SEM mostró que las partículas son
perfectamente esféricas y no porosas (figura 2).
La figura 3 muestra el diámetro promedio de peso
en volumen de las microesferas de dextrano como función del grado de
sustitución de GMA y el peso molecular de PEG. La concentración de
la solución de PEG fue del 24% (w/w); la concentración de la
solución de dex-GMA fue del 20%. Se muestra que el
tamaño de partícula se incrementa al disminuir el peso molecular del
PEG. A un peso molecular fijo de PEG, el tamaño de partícula
disminuye ligeramente al aumentar el DS.
La figura 4 muestra el diámetro promedio de peso
en volumen de las microesferas de dextrano como función del grado de
sustitución de GMA y la concentración de la solución acuosa de
dex-GMA. El diámetro medio disminuye al disminuir la
concentración de dex-GMA.
La figura 5 muestra el efecto de la concentración
y el peso molecular de PEG en el diámetro promedio de peso en
volumen de las microesferas de dextrano. Para esta evaluación, se
utilizó dex-GMA con un DS de 8 en KCl 0,22 M (20%,
w/w). Parece que para un PEG dado, las partículas más grandes se
obtenían a una concentración de PEG alrededor del 24%.
La emulsión de
agua-en-agua también se puede
preparar utilizando un agitador mecánico en lugar del vortex
utilizado en el Ejemplo 1. Se añadió una solución de
dex-GMA (DS 4, 7, 13 ó 30; 20% w/w) en KCl 0,22 M a
una solución de PEG (peso molecular diverso; 24%) en KCl 0,22 M, y
se agitó mecánicamente (aproximadamente a 600-1000
rpm, dependiendo de la viscosidad de la fase PEG) durante 5 minutos
bajo una corriente de nitrógeno. A continuación, se añadieron TEMED
((N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, 1,0 ml, 20%
(v/v) en KCl 0,22M, pH ajustado a 7,2 con HCl concentrado) y KPS
(peroxidisulfato de potasio, 1,8 ml, 50 mg/ml en agua) y la mezcla
se incubó durante 30 minutos a 37ºC para polimerizar el
dex-GMA. El tamaño de partícula es ligeramente mayor
utilizando un agitador mecánico en lugar de un vortex (figura
5).
Las microesferas se prepararon a partir de las
siguientes sustancias utilizando el protocolo mostrado en el Ejemplo
1 y utilizando las siguientes disoluciones stock:
Soluciones stock (% en w/w) en KCl 0,22 M:
A. PEG 10.000, 24%
B. PEG 20.000, 24%
C. Dex-GMA (DS 13) 20%
D. Dex-lactHEMA (DS 3) 20%
E. Dex-lactHEMA (DS 3) 10%
F. Dex-PEG 20%
La tabla 1 resume los resultados:
PEG | dex | emulsificador | diámetro de peso en | diámetro de peso en |
número (\mum) | volumen (\mum) | |||
4,50 ml A | 0,25 ml C | 0,25 ml F | 3,3 | 7,2 |
4,75 ml A | 0,25 ml C | No | 4,4 | 11,5 |
4,75 ml A | 0,25 ml D | No | 6,3 | 17,0 |
4,75 ml B | 0,25 ml E | No | 5,3 | 16,0 |
Como se puede observar, un emulsificador adecuado
(copolímero bloque de dextrano y PEG) permite obtener partículas más
pequeñas con una dispersidad menor (= diámetro en peso
medio/diámetro en número medio).
Se evaluó la liberación de una proteína modelo de
microesferas de dextrano no degradables y microesferas degradables.
Las microesferas se volvieron degradables mediante la incorporación
de dextranasa en microesferas de dex-GMA.
El dex-GMA (DS 8) se disolvió en
tampón fosfato 10 mM de pH 8,0. A 2 ml de esta solución se añadió
una cantidad fija de IgG (Inmunoglobulina G, 25,6 mg) y una cantidad
variable de dextranasa (Sigma D1508; 0, 0,1 y 1 U (1 U libera 1
\mumol de oligosacáridos reductores por minuto a 37ºC y pH 6,0)).
Esta solución se emulsificó en una solución acuosa de PEG (M =
10000, concentración 24% (w/w)) en KCl 0,22 M. Después de esto, se
añadieron TEMED ((N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina,
100 \mul, 20% (v/v) en KCl 0,22M, pH ajustado a 7,2 con HCl
concentrado) y KPS (peroxidisulfato de potasio, 180 \mul, 50 mg/ml
en agua). Las microesferas se lavaron con agua y se secaron bajo una
corriente de nitrógeno.
Se suspendió una cantidad exactamente pesada de
microesferas (0,3-0,5 g) en 10 ml de tampón fosfato
de pH 5,5 y se determinó la cantidad de proteína liberada en el
tampón utilizando el ensayo de proteína biorad (M. Bradford. Anal.
Biochem. 72 (1976) 248-254). La figura 7 muestra los
perfiles de liberación. A partir de esta figura, es obvio que la
liberación de IgG a partir de microesferas de dextrano se puede
modular mediante dextranasa.
Se evaluó la liberación de una proteína modelo
(IgG) a partir de microesferas de dextrano degradables. La
degradación se estableció mediante el
co-atrapamiento de dextranasa en las
micropartículas.
Se disolvió dextrano derivatizado de glicidil
metacrilato (DS=8; 138 mg) en 612 \mul de tampón (fosfato 10 mM,
KCl 220 mM, pH 8,0). Después de esto, se añadieron 250 \mul de una
solución acuosa de IgG (50 mg/ml) y 250 \mul de una solución
acuosa de dextranasa (concentración variable). La IgG y la
Dextranasa se disolvieron en el mismo tampón (fosfato 10 mM, KCl 220
mM, pH 8,0). A continuación, se añadió 500 \mul de la solución de
Dextranasa, dexMa, IgG, a 5 ml de una solución acuosa de PEG (peso
molecular de 10000 g/mol, concentración de 17,5, 24 ó 30% w/w) en el
mismo tampón. Estos sistemas de fases separadas se agitaron con
vortex durante 1 minuto, seguido de la adición de 180 \mul de
peroxodisulfato de potasio (50 mg/ml; disueltos en tampón fosfato) y
TEMED ((N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, 20% v/v,
pH ajustado a 8,0 con HCl). A continuación, se incubaron las
muestras durante 30 minutos a 37ºC para polimerizar el DexMA. Se
recogieron las partículas por centrifugación y se lavaron con agua.
Las partículas se resuspendieron en tampón (NH_{4}Ac 5 mM, pH 5,5)
y se incubaron a 37ºC. Periódicamente, se extrajeron muestras y se
analizó su contenido en proteína (ensayo Biorad). La figura 8
muestra los perfiles de liberación. Se puede observar que en
ausencia de dextranasa la liberación acumulativa fue menor del 10%,
indicando que el diámetro hidrodinámico de la proteína era mayor que
el tamaño de la malla de hidrogel. Además, la velocidad de
liberación se incrementa al aumentar la cantidad de dextranasa en
las partículas. Un aumento en la cantidad de dextranasa en las
partículas da lugar a un aumento de la velocidad de degradación.
Esto significa que la liberación de partículas de dextrano en forma
de proteínas atrapadas se puede modular mediante la velocidad de
degradación de la matriz de hidrogel. La degradación se puede
realizar mediante la adición de una enzima (dextranasa) o mediante
la introducción de separadores hidrolíticamente lábiles (por
ejemplo, lactato ésters) en las reticulaciones.
Ejemplo comparativo
(EP-A-0 213
303)
Se disolvieron en 45 ml de agua, 5 gramos de
dextrano, en el que las cadenas de dextrano son derivadas con grupos
acrilo, con un M_{w} de 40.000. Se preparó, en 45 ml de agua, una
segunda solución, la cual comprendía 7 g de polietilén glicol con un
M_{w} de 6.000.
A temperatura ambiente, se añadió, con agitación,
la primera solución a la segunda solución. El resultado fue un
sistema de una fase del que no se pudieron formar microesferas. Este
ejemplo muestra la necesidad de elegir los pesos moleculares y las
concentraciones de los materiales de partida, de tal manera que se
obtenga un sistema de dos fases.
Claims (3)
1. Microesferas, en las que, como mínimo, un 80%
en peso de éstas tienen un tamaño de partícula de entre 100
nanómetros y 100 \mum, cuyas microesferas comprenden un polímero
reticulado, degradable, que encapsula, como mínimo, un compuesto
proteináceo liberable, siendo el tamaño de poro del polímero
reticulado más pequeño que el tamaño de partícula del compuesto
proteináceo liberable.
2. Microesferas, según la reivindicación 1, en
las que, como mínimo, un 80% en peso de éstas tienen un tamaño de
partícula de entre 5 y 15 \mum.
3. Microesferas, según la reivindicación 1 ó 2,
que están libres de disolvente orgánico.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP96203234A EP0842657A1 (en) | 1996-11-19 | 1996-11-19 | Microspheres for controlled release and processes to prepare these microspheres |
EP96203234 | 1996-11-19 | ||
US3167196P | 1996-11-22 | 1996-11-22 | |
US31671P | 2008-02-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2222507T3 true ES2222507T3 (es) | 2005-02-01 |
Family
ID=26143345
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03077121T Expired - Lifetime ES2261870T3 (es) | 1996-11-19 | 1997-11-17 | Procedimiento para la preparacion de un sistema de liberacion controlada. |
ES97913531T Expired - Lifetime ES2222507T3 (es) | 1996-11-19 | 1997-11-17 | Microesferas de liberacion controlada. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03077121T Expired - Lifetime ES2261870T3 (es) | 1996-11-19 | 1997-11-17 | Procedimiento para la preparacion de un sistema de liberacion controlada. |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1371364B1 (es) |
AT (2) | ATE267588T1 (es) |
AU (1) | AU5069798A (es) |
DE (2) | DE69735688T2 (es) |
DK (1) | DK0941068T3 (es) |
ES (2) | ES2261870T3 (es) |
SI (1) | SI0941068T1 (es) |
WO (1) | WO1998022093A1 (es) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5985354A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-16 | Brown University Research Foundation | Preparation of multiwall polymeric microcapsules from hydrophilic polymers |
US6395302B1 (en) * | 1996-11-19 | 2002-05-28 | Octoplus B.V. | Method for the preparation of microspheres which contain colloidal systems |
KR20010022007A (ko) | 1997-07-18 | 2001-03-15 | 추후보정 | 생물학적 활성 물질의 서방용 생분해성 마크로머 |
JP2003504171A (ja) * | 1998-12-01 | 2003-02-04 | ブラウン ユニバーシティ リサーチ ファウンデーション | 親水性ポリマーからの多壁ポリマーマイクロカプセルの調製 |
US6805879B2 (en) * | 2000-06-23 | 2004-10-19 | Biopharm Solutions Inc. | Stable polymer aqueous/aqueous emulsion system and uses thereof |
EP1306127B2 (en) | 2001-10-26 | 2011-09-07 | OctoPlus PolyActive Sciences B.V. | Method for the preparation of purified microparticles |
BRPI0408097A (pt) * | 2003-03-04 | 2006-02-14 | Technology Dev Company Ltd | composição de insulina oral e processos para a produção e para o uso da mesma |
EP1595534A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Gel composition comprising charged polymers |
WO2007025441A1 (en) * | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Tuo Jin | Polysaccharide microparticles containing biological agents: there preparation and applications |
EP2676691B1 (en) | 2005-11-17 | 2016-07-06 | Zogenix, Inc. | Delivery of viscous formulations by needle-free injection |
EP1891941A1 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-27 | OctoPlus Technologies B.V. | Aqueous gels comprising microspheres |
EP2025334A1 (en) * | 2007-07-25 | 2009-02-18 | OctoPlus Sciences B.V. | Sustained release drug delivery system for repeated administration |
WO2009040434A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Dsm Ip Assets B.V. | Microparticle comprising cross-linked polymer |
US7748452B2 (en) * | 2008-02-19 | 2010-07-06 | Schlumberger Technology Corporation | Polymeric microspheres as degradable fluid loss additives in oilfield applications |
US7703521B2 (en) * | 2008-02-19 | 2010-04-27 | Schlumberger Technology Corporation | Polymeric microspheres as degradable fluid loss additives in oilfield applications |
CA2722743A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Zogenix, Inc. | Novel formulations for treatment of migraine |
US8685458B2 (en) | 2009-03-05 | 2014-04-01 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives |
WO2010136604A1 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Dsm Ip Assets B.V. | Transfer matrix for transferring a bioactive agent to body tissue |
US8815294B2 (en) | 2010-09-03 | 2014-08-26 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material |
US9084727B2 (en) | 2011-05-10 | 2015-07-21 | Bend Research, Inc. | Methods and compositions for maintaining active agents in intra-articular spaces |
MX2020000738A (es) * | 2017-07-25 | 2020-08-17 | PK Med SAS | Composicion de suministro de farmaco. |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE459005B (sv) * | 1985-07-12 | 1989-05-29 | Aake Rikard Lindahl | Saett att framstaella sfaeriska polymerpartiklar |
US5783214A (en) * | 1994-06-13 | 1998-07-21 | Buford Biomedical, Inc. | Bio-erodible matrix for the controlled release of medicinals |
US5603955A (en) * | 1994-07-18 | 1997-02-18 | University Of Cincinnati | Enhanced loading of solutes into polymer gels |
IT1268718B1 (it) * | 1994-07-26 | 1997-03-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Sintesi di gel chimici da polisaccaridi polielettroliti tramite gamma irradiazione |
US5827707A (en) * | 1995-06-07 | 1998-10-27 | Neocrin Company | Method for manufacturing minimal volume capsules containing biological materials |
-
1997
- 1997-11-17 EP EP03077121A patent/EP1371364B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 AT AT97913531T patent/ATE267588T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 DK DK97913531T patent/DK0941068T3/da active
- 1997-11-17 ES ES03077121T patent/ES2261870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 DE DE69735688T patent/DE69735688T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 ES ES97913531T patent/ES2222507T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 EP EP97913531A patent/EP0941068B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 SI SI9730669T patent/SI0941068T1/xx unknown
- 1997-11-17 WO PCT/NL1997/000625 patent/WO1998022093A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-17 DE DE69729312T patent/DE69729312T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 AU AU50697/98A patent/AU5069798A/en not_active Abandoned
- 1997-11-17 AT AT03077121T patent/ATE322890T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69735688D1 (de) | 2006-05-24 |
DE69735688T2 (de) | 2007-04-05 |
AU5069798A (en) | 1998-06-10 |
DE69729312T2 (de) | 2005-06-09 |
ES2261870T3 (es) | 2006-11-16 |
EP1371364A1 (en) | 2003-12-17 |
ATE322890T1 (de) | 2006-04-15 |
DK0941068T3 (da) | 2004-09-27 |
EP0941068B1 (en) | 2004-05-26 |
SI0941068T1 (en) | 2004-10-31 |
EP0941068A1 (en) | 1999-09-15 |
ATE267588T1 (de) | 2004-06-15 |
EP1371364B1 (en) | 2006-04-12 |
DE69729312D1 (de) | 2004-07-01 |
WO1998022093A1 (en) | 1998-05-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2222507T3 (es) | Microesferas de liberacion controlada. | |
ES2204837T3 (es) | Metodo para la preparacion de microesferas que contienen sistemas coloidales. | |
US6303148B1 (en) | Process for the preparation of a controlled release system | |
Piotrowicz et al. | Nerve guidance channels as drug delivery vehicles | |
US6692770B2 (en) | Starch microparticles | |
US8323794B2 (en) | Injectable hydrogel microspheres from aqueous two-phase system | |
US20080241267A1 (en) | Hydrogel Microspheres with Improved Release Profile | |
AU2001294458B2 (en) | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight | |
US20110020225A1 (en) | Porous polymer particles immobilized with charged molecules and method for preparing the same | |
Bae et al. | Thermosensitive chitosan as an injectable carrier for local drug delivery | |
AU2001294458A1 (en) | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight | |
US7105181B2 (en) | Microparticles | |
Priya Dasan et al. | Polymer blend microspheres for controlled drug release: the techniques for preparation and characterization: a review article | |
CN1304055C (zh) | 尺寸均一的包埋亲水性药物的聚合物微球或微囊载体的制备方法 | |
Yan et al. | The preparation and medical applications of chitosan microspheres | |
KR100690318B1 (ko) | 수용성 고분자 나노 하이드로겔의 제조방법 | |
CN1698900A (zh) | 一种尺寸均一、包埋率高、药物活性保持率高的壳聚糖载药微球及其制备方法 | |
CN100588422C (zh) | 口服胰岛素组合物及其制备方法和使用方法 | |
Demetzos et al. | Hydrogels as Intelligent Drug Delivery Systems | |
Dragan et al. | Porous Hydrogels as Carrier for Delivery of Macromolecular Drugs | |
Pippa et al. | Hydrogels as Intelligent Drug Delivery Systems | |
Rupali et al. | A Technical Note: on Microspheres |