ES2217978B1 - Utilizacion del acido oleanolico como agente vasodilatador y restaurador de la disfuncion endotelial. - Google Patents
Utilizacion del acido oleanolico como agente vasodilatador y restaurador de la disfuncion endotelial.Info
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Abstract
Utilización del ácido oleanólico como agente vasodilatador y restaurador de la disfunción endotelial. El ácido oleanólico (ácido 3b-hidroxiolean-12-en-28-oic) es un ácido triterpénico pentacíclico presente en un amplio número de plantas medicinales. El objeto de la invención es la aplicación farmacológica del ácido oleanólico en la terapeútica como agente vasodilatador y su posible función restauradora de la función endotelial, así como la dilucidación del mecanismo de acción de dichos efectos.
Description
Utilización del ácido oleanólico como agente
vasodilatador y restaurador de la disfunción endotelial.
El objeto de la invención es la aplicación
farmacológica del ácido oleanólico en la terapéutica como agente
vasodilatador y su posible función restauradora de la función
endotelial, así como la dilucidación del mecanismo de acción de
dichos efectos.
El ácido oleanólico (ácido
3\beta-hidroxiolean-12-en-28-oic)
es un ácido triterpénico pentacíclico presente en un amplio número
de plantas medicinales, en forma de ácido libre o bien como
aglicona de saponinas triterpenoideas (Liu J. 1995, J
Ethnopharmacol, 49:57-68), llegándose a
aislar de más de 120 especies vegetales, destacando su presencia en
Olea europaea.
Existen publicaciones desde el año 1906
(Canzoneri F. 1906, Gazz chim ital, 36:372) que reconocen al
ácido oleanólico como constituyente permanente de hojas y frutos
del olivo. En el olivo, se halla principalmente en hojas, frutos
verdes, especialmente en la cutícula, y en las lejías residuales
procedentes del aderezo de las aceitunas. Se encuentra además en
aceitunas maduras, aceite de oliva virgen y aceite de orujo. En un
trabajo presentado por Vioque y Morris (1961, J Am Oil Chem
Soc, 38:485-8), se obtuvo a partir del aceite de
orujo, el ácido oleanólico en concentraciones significativas, junto
con su 2-hidroxiderivado, posteriormente llamado
ácido maslínico.
Desde los años 60, existen trabajos que plantean
las posibles propiedades terapéuticas beneficiosas de este ácido.
Son numerosas las publicaciones sobre los efectos biológicos y
farmacológicos de los ácidos triterpénicos, en particular del ácido
oleanólico. Varias revisiones científicas recogen actividades
farmacológicas de éste, entre las que destacan: actividad
hepatoprotectora (Liu Y et al. 1998, Toxicology
Letters, 95:77-85), antiinflamatoria (Singh GB
et al. 1992, J Pharm Pharmacol,
44:456-8; Mañez S et al. 1997, Eur J
Pharmacol, 334:103-5), antitumoral,
antibacteriana y antifúngica (Liu J. 1995, J Ethnopharmacol,
49:57-68), anti-VIH (Zhu YM et
al. 2001, Bioorg Med Chem Lett,
11:3115-8; Kashiwada Y et al. 1998, J Nat
Prod, 61:1090-5), hipoglucemiante (Yoshikawa M
et al. 2000, Biofactors, 13:231-7),
antiulcerosa e hipolipemiante (Ma BL. 1986, Traditional Medicine
and Pharmacology, 2:28-29).
La presente invención describe una nueva
aplicación farmacológica del ácido oleanólico como agente
vasodilatador.
El objeto de la presente invención es la
utilización del ácido oleanólico como agente de efecto
vasodilatador y restaurador de la disfunción endotelial. Dicho
efecto vasodilatador y restaurador de la disfunción endotelial se
manifiesta a través de la inhibición de contracciones provocadas
por fenilefrina en aorta de ratas Wistar. La respuesta relajante al
ácido oleanólico se reduce en presencia de un inhibidor de la óxido
nítrico sintasa.
Figura 1: Inhibición de las contracciones
provocadas por fenilefrina en aorta de ratas Wistar por efecto de
ácido oleanólico.
Figura 2: Inhibición de las contracciones
provocadas por fenilefrina en aorta de ratas Wistar por efecto de
ácido oleanólico, en presencia de un inhibidor de la óxido nítrico
sintasa.
Figura 3: Inhibición de las contracciones
provocadas por fenilefrina en aorta de ratas Wistar por efecto de
ácido oleanólico en presencia de un inhibidor de la
ciclooxigenasa.
La nueva aplicación farmacológica del ácido
oleanólico como agente vasodilatador se ha observado en aorta
aislada de ratas Wistar (10-12 semanas de edad).
Este compuesto triterpénico natural aislado del aceite de orujo fue
capaz de inhibir las contracciones provocadas por fenilefrina
(10^{-6}M), recuperando casi el tono basal inicial en aortas con
endotelio funcional (E(+): IC50=5.58x10^{-6}M) a diferencia de
aquellas donde el endotelio no se encontraba presente (E (-):
IC50=7.36x10^{-6}M) (Fig. 1).
Con la intención de dilucidar el mecanismo de
acción de este compuesto y a su vez caracterizar la participación
de los factores endoteliales en el efecto vasodilatador, los
anillos aórticos con endotelio presente, fueron expuestos a un
inhibidor de la de la óxido nítrico sintasa (L-NAME,
300 \muM) (Fig.2) o un inhibidor de la enzima ciclooxigenasa
(indometacina, 10 \muM) (Fig.3). En presencia de
L-NAME, la respuesta relajante al ácido oleanólico
fue significativamente inhibida, sin embargo indometacina no afectó
dicha relajación.
Los resultados obtenidos sugieren que la
vasorelajación inducida por el ácido oleanólico en aorta de rata es
dependiente de endotelio y que el óxido nítrico es partícipe en el
mecanismo de la vasodilatación producida. Por lo tanto, este
triterpeno contenido en el aceite de orujo podría tener efectos
protectores vascular efecto vasodilatador y restaurador de la
disfunción endotelial es relacionados con el óxido nítrico
endotelial a la vez que podría inducir una mejora de la disfunción
endotelial presente en la hipertensión y otras alteraciones
cardiovasculares.
Para la realización de las experiencias sobre los
anillos de aorta aislada de rata se han empleado ratas albinas de
raza Wistar, machos de 10-12 semanas de edad.
Los animales se han mantenido en jaulas con lecho
de viruta, alimentándolos con una dieta de piensos especial para
animales de laboratorio (Panlab), con un consumo variable en
función del peso y la edad del animal, agua ad libitum,
temperatura constante de 20-24ºC y humedad relativa
de 60\pm20%, y expuestos a un ciclo de luz de 12h/día (8.00
a.m.-8.00 p.m.) (Consejo de Comunidades Europeas, 1986).
Los siguientes productos químicos empleados en
las experiencias fueron proporcionados por Sigma Chemical Co. (St.
Louis, MO, USA): fenilefrina hidrocloruro (Phe), acetilcolina
cloruro (Ach), indometacina (INDO) y
N^{\omega}-nitro-L-arginina
metil ester (L-NAME). El compuesto natural ácido
oleanólico fue suministrado por Cymit Química S.L. (Barcelona,
Spain).
El triterpeno pentacíclico, ácido oleanólico, así
como indometacina fueron inicialmente disueltos en dimetilsulfóxido
(DMSO), y el resto de los agentes químicos utilizados en agua
bidestilada, para preparar una solución stock de 10^{-2} M. Las
posteriores diluciones del triterpeno también se realizaron en
DMSO. La concentración final de DMSO alcanzada en el baño (inferior
al 0.001%) no afectó significativamente a los resultados. Todas las
concentraciones fueron expresadas como la concentración final de
cada fármaco en el baño de órgano.
Los animales se sacrifican por traumatismo
retrocervical y se procede a su exanguinación total por
arteriotomía carotídea. Seguidamente se extrae la aorta torácica
descendente por toracolaparotomía media y se limpia cuidadosamente
del exceso de grasa y de tejido conectivo. Una vez limpia, se
procede a cortar la arteria en anillos de 2-3 mm de
longitud.
Los anillos se suspenden entre dos soportes de
alambre de tungsteno, con cuidado de no dañar el endotelio, y se
disponen en baños de órgano de 10 ml, termostatizados a 37ºC, con
oxigenación constante de carbógeno (mezcla de 95% de O_{2} y 5%
de CO_{2}) y conteniendo solución salina fisiológica
Krebs-Henseleit (PSS). La composición mM de esta
solución nutricia es: NaCl 118, KCI 4.75, NaHCO_{3} 25,
MgSO_{4} 1.2, CaCl_{2} 1.8, KH_{2}PO4 1.2 y Glucosa 11.
El montaje se conecta a transductores isométricos
Pioden UF-1 acoplados al sistema de adquisición de
datos PowerLab(r) (AD-Instrument), para
registrar los cambios de tensión. Los anillos de aorta se ajustan
inicialmente a una tensión basal de 2 g, manteniéndolos en estas
condiciones durante una hora para su equilibración.
Tras los 60 minutos de incubación, se comprueba
la función vascular y endotelial de los anillos aórticos mediante
la adición de fenilefrina (Phe) 10^{-6} M y posteriormente de
acetilcolina (Ach) 10^{-6} M. En los experimentos en los que fue
necesaria la ausencia de endotelio, éste se eliminó frotando
delicadamente la superficie interna del anillo de aorta. Para
devolver el órgano a su estado basal y poder iniciar el
procedimiento experimental, se le somete a lavados sucesivos con
solución Krebs-Henseleit, cada 20 minutos durante
una hora.
El efecto vasodilatador de ácido oleanólico, se
puso de manifiesto mediante la adición de dosis acumulativas de
este compuesto (10^{-7}-10^{-4} M), cada 20
minutos, sobre anillos de aorta precontraídos hasta el 80% de su
contracción máxima con fenilefrina 10^{-6} M. Esta experiencia
fue realizada en presencia y en ausencia de endotelio
funcional.
Con la finalidad de estudiar la influencia del
óxido nítrico (NO) en el efecto relajante, los anillos de aorta se
incubaron durante 20 min. con
N\omega-nitro-L-arginina
metil éster (L-NAME) (3x10^{-4} M). Este compuesto
es un análogo de L-Arginina que bloquea la enzima
NO-sintasa, quedando así inhibida la síntesis de
NO.
Para estudiar la influencia de los productos
derivados de la vía de la ciclooxigenasa, se empleó indometacina
(INDO) (10^{-5} M), bloqueante no selectivo y reversible de dicha
enzima.
En ambos casos, tras un período de incubación de
20 minutos con el inhibidor correspondiente, el órgano se contrajo
hasta un nivel submaximal por adición de Phe (10^{-6} M) sobre el
que se estudió el efecto de la adición acumulativa ácido
oleanólico.
Los resultados se expresan como porcentaje de la
contracción máxima inducida por el agonista, con su correspondiente
error (\pmSEM). Cada aorta aislada se dividió en 8 fragmentos,
sobre cada uno de los cuales se realizó un ensayo diferente.
Para poner de manifiesto la existencia o no de
diferencias significativas, se realiza un análisis de varianza
(ANOVA), seguida de una prueba de la mínima diferencia
significativa (LSD o Least Significant Difference) propuesta por
Fisher. La diferencia entre los valores experimentales se ha
considerado significativa desde p< 0.05.
Claims (3)
1. Utilización de ácido oleanólico
caracterizado porque se emplea para la preparación de un
medicamento de efecto vasodilatador y restaurador de la disfunción
endotelial.
2. Utilización de ácido oleanólico para la
preparación de un medicamento de efecto vasodilatador y restaurador
de la disfunción endotelial según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho efecto vasodilatador y
restaurador de la disfunción endotelial se manifiesta a través de
la inhibición de contracciones provocadas por fenilefrina en aorta
de ratas Wistar.
3. Utilización de ácido oleanólico para la
preparación de un medicamento de efecto vasodilatador y restaurador
de la disfunción endotelial según las reivindicaciones 1y 2,
caracterizado porque la respuesta relajante al ácido
oleanólico se reduce en presencia de un inhibidor de la óxido
nítrico sintasa.
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