ES2216438T3 - Almidon directamente comprimible de libre fluidez, como ligante, disgregante y carga para comprimidos de compresion y capsulas de gelatina dura. - Google Patents

Almidon directamente comprimible de libre fluidez, como ligante, disgregante y carga para comprimidos de compresion y capsulas de gelatina dura.

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ES2216438T3
ES2216438T3 ES99300571T ES99300571T ES2216438T3 ES 2216438 T3 ES2216438 T3 ES 2216438T3 ES 99300571 T ES99300571 T ES 99300571T ES 99300571 T ES99300571 T ES 99300571T ES 2216438 T3 ES2216438 T3 ES 2216438T3
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Abstract

ALMIDON DIRECTAMENTE COMPRESIBLE QUE CONSISTE EN UN POLVO FLUIDO BLANCO E INTENSO QUE PRESENTA UN EXCELENTE PERFIL PARA COMPRESION Y PROPIEDADES DE DESINTEGRACION SUMAMENTE BUENAS. ESTE ALMIDON HA SIDO ESPECIALMENTE CONCEBIDO PARA SER UTILIZADO COMO AGLUTINANTE EN PROCESOS DE CONVERSION DIRECTOS EN LOS CUALES PROPORCIONA COMPRIMIDOS BLANCOS MUY DUROS A FUERZAS DE COMPRESION RELATIVAMENTE BAJAS. LOS COMPRIMIDOS QUE RESULTAN DE LA COMPRESION DEL ALMIDON ANTERIORMENTE MENCIONADO SE DESINTEGRAN EN UN MEDIO ACUOSO A UNA VELOCIDAD MUY BAJA Y ADEMAS PRESENTAN UNA BAJA PAUTA DE DESMENUZAMIENTO O FRIABILIDAD. ESTE ALMIDON FLUYENTE TAMBIEN TIENE VENTAJAS CUANDO SE UTILIZA COMO RELLENO O AGLUTINANTE PARA RELLENAR ALGUNAS CAPSULAS DE GELATINA DURA ESPECIALMENTE PARA LAS QUE SE RELLENAN MEDIANTE PRECOMPRESION DE LOS INGREDIENTES. ESTE ALMIDON SE CARACTERIZA POR GRANULOS DE TAMAÑO REGULAR Y LISOS, PARCIALMENTE HINCHADOS, QUE PUEDEN BIRREFRINGENTES O NO BIRREFRINGENTES. PUEDEN PREPARARSE SECANDO POR ASPERSION UN ALMIDON PARCIALMENTE COCIDO.

Description

Almidón directamente comprimible de libre fluidez, como ligante, disgregante y carga para comprimidos de compresión y cápsulas de gelatina dura.

Campo técnico

Esta invención se refiere a un polvo de almidón procesado comprimible de libre fluidez adecuado para usarse tanto como ligante como disgregante en comprimidos o cápsulas y a un proceso para producirlos.

Antecedentes de la invención

Los comprimidos y las cápsulas están entre las formas de liberación más frecuentemente empleadas para la mayoría de los preparados medicinales. Esta situación puede explicarse por el hecho de que estas formas de dosificación permiten una buena precisión de la dosificación del componente activo de la formulación medicinal. Además, puesto que generalmente no hay líquidos implicados en el proceso de preparación de estas formulaciones medicinales, son mucho más fáciles de manejar y empaquetar. Por último pero no menos importante, la conservación y la estabilidad de estos preparados son generalmente mejores que las de otras formulaciones.

Los mismos argumentos también explican la razón por la que los comprimidos se usan frecuentemente como medios para otras aplicaciones tales como: alimentos, incluyendo dulces, aromas o edulcorantes, detergentes, tintes o productos fitosanitarios.

Los comprimidos pueden fabricarse usando tres procesos principales: granulación húmeda, granulación en seco y compresión directa.

En la granulación húmeda, generalmente se mezclan y se granulan los componentes usando un ligante húmedo, a continuación se tamizan los gránulos, se secan y finalmente se muelen antes de comprimir los comprimidos.

En la granulación en seco, generalmente se mezclan los componentes en polvo antes de ser compactados, también denominada pre-compresión, para producir unas preformas duras, las cuales, a continuación, se muelen y se tamizan antes de la adición de otros componentes y de la compresión final.

Ahora se considera a la compresión directa el proceso más simple y más económico para producir comprimidos. Este proceso requiere solamente dos etapas, esto es: la mezcla de todos los ingredientes y la compresión de esta mezcla.

Normalmente las cápsulas de gelatina dura se rellenan con sus ingredientes de acuerdo con dos posibles técnicas. Una usa la gravedad si estos ingredientes entran en la cápsula debido a su flujo natural. La otra implica una compresión parcial según la cual los ingredientes se comprimen dentro de un punzón calibrado antes de ser depositados en la cápsula.

Un componente de un comprimido o de una cápsula normalmente se caracteriza o por ser un excipiente o un ingrediente activo. Normalmente los ingredientes activos son los que desencadenan un efecto farmacéutico, químico o nutritivo y están presentes solamente hasta el límite estricto necesario para proporcionar este efecto en la proporción correcta. Los excipientes son ingredientes químicamente y farmacéuticamente inertes los cuales se incluyen para facilitar la preparación de las formas de dosificación o para ajustar la liberación de los ingredientes activos.

Los excipientes, si se destinan a la compresión directa, deben cumplir con un cierto número de propiedades. Deberán tener una alta fluidez. Deberán tener una alta compresibilidad, un buen perfil de dureza a la presión. Deberán ser compatibles con todos los tipos de ingredientes activos y no interferir con su disponibilidad biológica, también deberán ser estables frente al envejecimiento, la humedad ambiente y el calor. Deberán ser incoloros e insípidos. Y finalmente deberán poseer una palatabilidad propia.

Los excipientes se pueden calificar de acuerdo con su función durante la formulación como, por ejemplo: ligantes, disgregantes, cargas (o diluyentes), deslizantes, lubricantes y finalmente condimentos, edulcorantes y tintes.

Los lubricantes se destinan a mejorar la expulsión del comprimido compactado del molde del equipo fabricante de comprimidos o de los punzones usados para comprimir los ingredientes para la introducción en las cápsulas.

Los deslizantes se añaden para mejorar el flujo del polvo. Generalmente, se usan para ayudar a la mezcla de todos los componentes para rellenar uniformemente y regularmente el molde antes de la compresión.

Las cargas son ingredientes inertes algunas veces usados como agentes de volumen para disminuir la concentración del ingrediente activo en la formulación final. La función de la carga, en algunos casos, puede ser proporcionada por el ligante.

Los disgregantes pueden añadirse a las formulaciones para ayudar a disgregar los comprimidos cuando se encuentran en un ambiente líquido y, de este modo, liberar el ingrediente activo. Las propiedades de disgregación se basan, en su mayoría, en la capacidad del disgregante de hincharse en presencia de un fluido, tal como el agua o el jugo gástrico. Este hinchamiento altera la continuidad de la estructura del comprimido y, por tanto, permite a los diferentes componentes entrar en disolución o en suspensión. Los disgregantes comúnmente usados incluyen: almidones nativos, almidones modificados, celulosas modificadas, celulosa microcristalina o alginatos.

Los ligantes se usan para mantener unida la estructura de las formas de dosificación. Tienen la propiedad de unir todos los otros ingredientes después de que se hayan aplicado las suficientes fuerzas de compresión y proporcionan la integridad de los comprimidos. Los ligantes de compresión comúnmente usados incluyen: almidones pre gelatinizados, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, sucrosa, lactosa, dextrosa, sorbitol o manitol.

Se sabe que los almidones, en algunos casos, actúan como ligantes y, en algunos otros casos, como disgregantes de acuerdo con el hecho de que sean nativos, químicamente modificados o físicamente modificados.

Los almidones granulares nativos y, en menor grado, los almidones cocinados (también referidos como almidones pre gelatinizados) pueden mostrar capacidades de unión algo limitadas si se emplean en la compresión directa. Los almidones cocinados, incluso cuando son adecuados como ligantes no son adecuados en términos de disgregación. En realidad, estos almidones no dispersan, muestran la tendencia de prevenir la penetración de agua en el comprimido, por tanto, de prevenir su disgregación, mediante la formación de una película pegajosa sobre su superficie.

El documento EP-A-0402186 describe una mezcla de almidón directamente comprimible obtenida mediante la mezcla de un 1 al 20% de una pasta de almidón con un 99-80% de almidón nativo. La pasta de almidón se obtiene mediante el tratamiento del almidón nativo a 85ºC, lo cual da como resultado la ruptura de los gránulos de almidón.

En los documentos US-A-3.622.677 y US-A-4.072.535 se describen almidones hinchables por agua parcialmente fría para usarlos como ligantes y/o disgregantes en la fabricación de comprimidos mediante compresión directa y como cargas para las formulaciones administradas en cápsulas de gelatina dura. El material descrito es esencialmente un polvo de almidón pre compactado obtenido al someter un almidón granular no gelatinizado a una compactación física entre rodillos de acero con el posible aporte de energía térmica. El almidón compactado muestra la presencia de gránulos birrefringentes puntiagudos y gránulos no birrefringentes, así como algunos agregados de gránulos y de fragmentos secados hasta un contenido en humedad del 9-16%. Después de la compactación se muele y se tamiza el almidón para producir un polvo de libre fluidez. Los polvos de almidón anteriormente mencionados muestran una capacidad de unión limitada en la compresión directa y escasas propiedades de disgregación. Por ejemplo, en el documento EP-A-0.130.683 para el N-acetil-p-aminofenol se describen las formulaciones de los ingredientes activos preparadas usando esa clase de excipiente.

Se describen otros almidones físicamente modificados hinchables por agua fría por ser útiles como disgregantes pero con muy escasas propiedades de unión (véase el documento US-A-4.383.111). En ese caso, el almidón granular se cocina en presencia de agua y posiblemente de un disolvente orgánico a una temperatura no superior a 10ºC por encima de su temperatura de gelatinización. A continuación, se seca el almidón obtenido de este modo, dando como resultado gránulos no birrefringentes. Las mezclas que contienen almidón hinchable por agua fría se describen para la aplicación alimenticia, esto es, documento US-A-3.956.515, para la preparación de una mezcla de almidón para rebozar para trozos de carne.

También se ha investigado la modificación química del almidón. Los almidones pre gelatinizados interrelacionados tales como los fosfatos de almidón, los adipatos de almidón, los sulfatos de almidón, los glicolatos de almidón o los almidones de carboximetilo son útiles como disgregantes, aunque muestren escasas capacidades de unión (véanse los documentos US-A-3.034.911 y US-A-4.369.308).

Se informa de que los almidones hidrolizados por enzima y ácido son útiles como ligantes (documento US-A-4.551.177). Estos almidones comprimibles se preparan mediante el tratamiento de un almidón granular con un ácido y/o una enzima alfa amilasa a una temperatura por debajo de la temperatura de gelatinización del almidón. Estos almidones tratados muestran gránulos alterados y debilitados con superficies alteradas. Se dice que estos almidones son útiles como ligantes para preparar comprimidos, así como ligantes y cargas para rellenar la cápsula, y se dice que presentan propiedades aceptables de disgregación.

También se describen almidones de dextrina (véase el documento US-A-4.384.005) y fracciones de almidón tales como la amilosa no granular (véase el documento US-A-3.490.742) que tienen propiedades de disgregación y/o de unión limitadas. Estos son de limitado interés debido a los caros procesos necesarios para su preparación.

Claramente parece que hay una necesidad de un polvo de almidón directamente comprimible de libre fluidez que muestre tanto un excelente perfil de compresión como muy buenas propiedades de disgregación, y el cual no esté ni químicamente modificado ni química o enzimáticamente tratado y sin el uso de un disolvente orgánico.

Compendio de la invención

De acuerdo con la presente invención, se ha proporcionado un polvo de almidón procesado directamente comprimible de libre fluidez caracterizado porque comprende gránulos de almidón parcialmente hinchados regulares y suaves, en los que la relación entre los gránulos birrefringentes no hinchados y gránulos no birrefringentes hinchados está en el intervalo de 1:5 a 5:1 y en los que se tiene un tamaño promedio de partícula mayor de 50 \mum y un contenido en humedad del 3 al 15% en peso, y en los que cuando se comprimen en un comprimido bajo una fuerza de compresión de 10 kN, dicho polvo de almidón procesado directamente comprimible de libre fluidez da un comprimido que tiene una resistencia a la tracción de al menos 1 N/mm^{2}.

El polvo de almidón procesado, de acuerdo con la invención, es adecuado para usarse como ligante en los procesos de compresión directa que produce comprimidos muy duros a fuerzas de compresión relativamente bajas, así como adecuados para usarse como ligante y/o carga en la preparación de las formas de dosificación en cápsula. Los comprimidos resultantes de la compresión del almidón anteriormente mencionado se disgregan en un medio acuoso a una alta velocidad y, además, muestra un patrón de baja friabilidad.

Descripción detallada de la invención

El polvo de almidón de la invención se caracteriza por gránulos parcialmente hinchados o birrefringentes o no birrefringentes regulares y suaves. La relación entre los gránulos birrefringentes no hinchados y los gránulos no birrefringentes hinchados puede variar entre 1:5 y 5:1, preferiblemente entre 1:2 y 2:1, y generalmente se prefiere que sea alrededor de 1:1, caracterizados por microscopia óptica con luz polarizada. El tamaño de partícula del polvo de almidón comprimible directo de libre fluidez es sensiblemente mayor que la de la materia prima de almidón y tiene un valor promedio mayor de 50 \mum, generalmente de 50 a 500 \mum (aproximadamente 95 \mum en el caso del almidón de maíz). También es posible la aglomeración adicional de los gránulos para incrementar el tamaño de partícula y para ajustar el flujo del polvo.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un polvo de almidón comprimible de libre fluidez que comprende las etapas: 1) preparar una suspensión de almidón en agua; 2) calentar la suspensión a una temperatura no considerablemente superior a la temperatura de gelatinización del almidón, para causar el hinchamiento parcial de los gránulos de almidón sin causar una alteración de los gránulos de almidón; 3) enfriar la suspensión de almidón para prevenir cualquier hinchamiento adicional de los gránulos de almidón; y 4) secar por pulverización la suspensión enfriada para producir el polvo de almidón de libre fluidez que tiene un contenido en humedad del 3 al 15% en peso.

Se puede obtener el polvo de almidón comprimible directo de libre fluidez adecuado o mediante la dilución del polvo base de almidón en agua desmineralizada para formar una suspensión a una concentración del 10 al 40%, calculada en base a la sustancia seca, o mediante el uso de una suspensión de almidón resultante del proceso aplicado a cualquier planta relevante que contenga almidón (se prefiere la suspensión de una concentración del 20% como un buen compromiso entre la factibilidad del producto y la viabilidad económica del proceso).

A continuación, se calienta la suspensión de almidón a una temperatura cercana a la temperatura de gelatinización del almidón usado, de tal forma que los gránulos de almidón comienzan a hincharse sin alterarse y disolverse en el agua. Esta temperatura depende de la fuente vegetal. Para el almidón de maíz esta está generalmente alrededor de 62ºC, aunque los almidones de otras fuentes requerirán diferentes temperaturas de calentamiento. Hemos encontrado que una suspensión de almidón, calentada a una temperatura de más de 5ºC por encima de la temperatura de gelatinización del almidón usado, dará como resultado una pasta viscosa que no puede procesarse más en un medio acuoso de acuerdo con el proceso de la presente invención. Por tanto, es importante un control relativamente estricto de la temperatura dentro de un intervalo de \pm 5ºC de la temperatura de gelatinización del almidón usado. Preferiblemente, se controla la temperatura, a la cual se calienta la suspensión de almidón, dentro de un intervalo de \pm 3ºC, y más preferiblemente dentro del intervalo de \pm 1ºC, de la temperatura de gelatinización del almidón usado. La temperatura dependerá del tipo de almidón usado. El objetivo siempre es obtener un almidón que sea parcialmente birrefringente y parcialmente no birrefringente. El tiempo de permanencia en el dispositivo de calentamiento puede variar entre 30 segundos y 10 minutos, y generalmente está alrededor de 1 minuto. El dispositivo de calentamiento puede ser cualquier intercambiador de calor, aunque se prefiere un calentador de inyección de corriente directa porque permite un mejor control de la temperatura y del tiempo de permanencia. Después de calentar, se enfría la suspensión de almidón parcialmente hinchado, generalmente hasta una temperatura de 5-15ºC por debajo de la temperatura de calentamiento, para estabilizar el producto y prevenir un hinchamiento adicional o una ruptura de los gránulos de almidón. Preferiblemente, se aplica una reducción de 6-7ºC en la temperatura. A continuación, se seca por pulverización la suspensión estabilizada usando una torre de secado por pulverización equipada o con pulverizadores o con turbinas. Se controlan las temperaturas de entrada y salida de tal forma que el polvo de almidón comprimible directo de libre fluidez final tenga un contenido en humedad del 3-15%, preferiblemente del 5-10% dependiendo de las formas de dosificación farmacéuticas en cuyo uso se destine este almidón comprimible directo de libre fluidez.

El polvo de almidón comprimible directo de libre fluidez de la invención puede derivarse de cualquier fuente vegetal que contenga almidón. Esto incluye: maíz (o maíz normal o híbridos tales como el maíz blanco, el maíz ceroso y los maíces que contienen alta amilosa), trigo, patata, arroz, sorgo, tapioca, mandioca y cualquier otra planta que contenga un almidón similar. Se prefiere los almidones del maíz blanco y de alta amilosa debido a las mejores características de los productos finales, tal como se describe en los siguientes ejemplos.

El polvo de almidón comprimible directo de libre fluidez de la invención es útil como ligante y/o disgregante para comprimidos preparados mediante compresión directa, granulación húmeda o granulación en seco. También es útil como ligante y como carga en el proceso de relleno de las cápsulas.

Una realización adicional de la presente invención comprende una composición para la formulación de cápsulas y comprimidos preparados o mediante compresión directa o, en menor grado, mediante granulación húmeda o en seco, que contiene los polvos de almidón anteriormente mencionados, referidos como polvos de almidón directamente comprimibles de libre fluidez, junto con al menos un material activo.

El almidón procesado comprimible de libre fluidez descrito en esta invención puede usarse para formular cualquier fármaco normalmente presentado en forma de comprimido o cápsula. Esto incluye por ejemplo: analgésicos, antipiréticos, agentes antiinflamatorios, vitaminas, antibióticos, hormonas, esteroides, tranquilizantes o sedantes. Pueden formularse con el almidón procesado comprimible de libre fluidez descrito en esta invención otros materiales activos que pueden incluirse en los comprimidos. Esto desencadena en aplicaciones tales como: alimentos, incluyendo dulces, aromas o edulcorantes, detergentes, tintes, fertilizantes o productos herbicidas.

Los comprimidos obtenidos que usan los polvos de almidón directamente comprimibles de libre fluidez de la presente invención como ligantes y disgregantes se caracteriza por el hecho de que muestran una dureza muy alta a fuerzas de compresión relativamente bajas, mientras que también son capaces de disgregarse en un medio acuoso a una alta velocidad y, además, muestran un patrón de baja friabilidad. Los polvos de almidón directamente comprimibles de libre fluidez de la presente invención pueden usarse como ligante-disgregante o sólo o en conjunto, a cualquier proporción útil, con cualquier otro ligante y/o disgregante. La dosificación útil de los polvos de almidón directamente comprimibles de libre fluidez de la invención varía dependiendo de los ingredientes activos y de otros excipientes, y puede comprender del 2 al 95%.

Se adjuntan las figuras para ayudar a la comprensión de la naturaleza de los tratamientos aplicados al almidón durante el proceso.

La Figura 1 muestra un almidón de maíz blanco parcialmente hinchado procesado a 61ºC (mediante microscopia óptica con luz polarizada). Muestra la presencia de una mayoría de gránulos birrefringentes no hinchados y una minoría de gránulos no birrefringentes hinchados.

La Figura 2 muestra un almidón de maíz blanco parcialmente hinchado procesado a 62ºC (mediante microscopia óptica con luz polarizada). Muestra la presencia de más o menos el mismo número de gránulos birrefringentes no hinchados y gránulos no birrefringentes hinchados.

La Figura 3 muestra un almidón de maíz blanco parcialmente hinchado procesado a 63ºC (mediante microscopia óptica con luz polarizada). Muestra la presencia de una minoría de gránulos birrefringentes no hinchados y una mayoría de gránulos no birrefringentes hinchados.

La Figura 4 muestra gránulos de almidón de maíz blanco nativo mediante microscopia electrónica de barrido.

La Figura 5 muestra un almidón directamente comprimible de libre fluidez basado en el almidón granular del maíz blanco, de acuerdo con la invención, ilustrado en el Ejemplo 1 mediante microscopia electrónica de barrido. Pueden identificarse fácilmente gránulos grandes y suaves.

Ejemplo 1

Este ejemplo describe la producción de un polvo de almidón directamente comprimible de libre fluidez basado en un híbrido del almidón granular de maíz blanco. Se diluyó el polvo de almidón granular de maíz blanco en agua desmineralizada para formar una suspensión a una concentración del 20%, calculada sobre la sustancia seca, dando como resultado una suspensión con una densidad relativa de 1,085 en comparación con el agua. A continuación, se calentó la suspensión de almidón en un intercambiador de calor de inyección de corriente directa a una temperatura de 62ºC con una variación de no más de \pm 1ºC. Si la temperatura alcanzaba los 64ºC, se obtenía una pasta viscosa, la cual no podía procesarse más. El estudio microscópico de dicha pasta reveló la ausencia de gránulos birrefringentes. Se mantuvo el tiempo de calentamiento durante un tiempo de 1 minuto. A continuación, se enfrío la suspensión de almidón parcialmente hinchado hasta una temperatura de 55-57ºC mediante agua fría. Se llevó a cabo el secado de la suspensión enfriada de almidón parcialmente hinchado usando una torre de secado por pulverización Alfa-Laval equipada con una turbina que gira a una velocidad máxima de 13.000 rd/min y alimentada a 2,7-3,1 m^{3}/h. Se fijó la temperatura de entrada a 252ºC y se fijó la temperatura de salida alrededor de 81ºC para obtener un producto con una sustancia seca final alrededor del 91%. El polvo de libre fluidez blanco intenso obtenido tal como se describe, mostró un tamaño promedio de partícula de 95 \mum en comparación con 20 \mum para el almidón granular de maíz blanco inicial, tal como se muestra en la tabla 1.

1

Tal como se muestra en la Tabla 1, el almidón directamente comprimible de libre fluidez anteriormente descrito se caracteriza por un tamaño de partícula sensiblemente mayor que el de la materia prima de almidón generalmente centrado sobre los 95 micrómetros. Tal como se ve mediante la microscopia con luz polarizada (véase las Figuras 1 a 3), el hinchamiento de los gránulos de almidón dependen mucho de la temperatura de calentamiento de la suspensión. Una temperatura de calentamiento de 61-62ºC produce gránulos con una relación local entre los gránulos birrefringentes no hinchados y los gránulos no birrefringentes hinchados de alrededor de 50/50 (Figuras 1 y 2). Una temperatura de calentamiento de 63ºC da como resultado un producto que muestra una proporción menor de gránulos no birrefringentes hinchados (Figura 3).

Ejemplo 2

Este ejemplo describe la producción de un polvo de almidón directamente comprimible de libre fluidez basado en un híbrido de almidón granular de maíz de alta amilosa. Se diluyó el polvo de almidón granular de maíz de alta amilosa en agua desmineralizada para formar una suspensión a una concentración del 20%, calculada sobre la sustancia seca, dando como resultado una suspensión con una densidad relativa de 1,050 en comparación con el agua. A continuación, se calentó la suspensión de almidón en un intercambiador de calor de inyección de corriente directa a una temperatura de 78ºC con una variación de no más de \pm 2ºC. Se mantuvo el calentamiento durante un tiempo de 1 minuto. A continuación, se enfrío la suspensión de almidón parcialmente hinchado hasta una temperatura de 50ºC mediante agua fría. Se llevó a cabo el secado de la suspensión enfriada de almidón parcialmente hinchado usando una torre de secado por pulverización Niro FSD 4 equipada con pulverizadores y alimentada a 10 litros/h. Se fijó la temperatura de entrada a 200ºC y se fijó la temperatura de salida alrededor de 80ºC para obtener un producto con una sustancia seca final alrededor del 91%.

El polvo de libre fluidez del almidón de alta amilosa obtenido tal como se describe, mostró un tamaño promedio de partícula de 85 \mum en comparación con 20 \mum para el almidón granular de maíz de alta amilosa inicial, tal como se muestra en la Tabla 2

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(Tabla pasa a página siguiente)

2

Tal como se muestra en la Tabla 2, el almidón directamente comprimible de libre fluidez anteriormente descrito se caracteriza por un tamaño de partícula sensiblemente mayor al de la materia prima de almidón generalmente centrado sobre los 85 micrómetros.

Ejemplo 3a

Este ejemplo demuestra las ventajas de los almidones de libre fluidez directamente comprimibles obtenidos tal y como se describe en el Ejemplo 1 y en el Ejemplo 2, en comparación con los almidones comprimibles convencionales, cuando se usan para la producción de comprimidos mediante compresión directa. Se formularon los comprimidos con: almidón al 98,8%, estearato de magnesio al 1% Ph.Eur.III (Tramedico) y dióxido de silicio al 0,2% (Aerosil 200-Degussa). Se tamizó el almidón con un tamiz de 0,8 mm y se mezcló con el dióxido de silicio durante 15 minutos a 12 rpm en un mezclador de tambor de corte bajo. Se añadió el estearato de magnesio a la mezcla y se mezcló durante 3 minutos a 12 rpm. Todas las pruebas de la producción de comprimidos se realizaron en una prensa compresora Korsch giratoria de punzón triple a una velocidad de 40 rpm para producir comprimidos de 1 cm^{2} de grosor de cara y de un peso de 350 mg. Se midieron la dureza y las dimensiones de los comprimidos en una unidad de análisis de comprimido PharmaTest PTB-311. Se determinó el tiempo de disgregación de los comprimidos en un PharmaTest PTZ-E en agua a 37ºC. Se midió la friabilidad en un medidor de la friabilidad PharmaTest PTF-E. Todos los ensayos se realizaron de acuerdo con los procedimientos descritos en la 3ª edición de la Farmacopea Europea. Se calculó la resistencia a la tracción (TS, del inglés "Tensile Strength") a partir de la dureza de acuerdo con la formulación TS=2*H/\pi*D*T en la que H es la dureza del comprimido, D es el diámetro y T es el grosor. Los resultados se resumen tal como se muestra en las Tablas 3 a 5.

TABLA 3

Resistencia a la Tracción (N/mm^{2}) Fuerza de Compresión 5 10 15 20 25 30 (kN) Maíz blanco procesado* 0,4 1,6 2,6 3,2 3,5 3,6 Alta amilosa procesado** 1,7 4,1 5,6 6,5 6,8 7 Almidón 1500^{TM} 0,2 0,5 1 1,3 1,5 1,6 (Colorcon)*** * Almidón de maíz blanco de libre fluidez producido tal como se describe en el Ejemplo 1 ** Almidón de maíz de alta amilosa de libre fluidez producido tal como se describe en el Ejemplo 2 *** Almidón 1500^{TM} de humedad patrón (alta) de "Colorcon Company"

La Tabla 3 muestra claramente que la dureza, directamente indicada por las mediciones de la resistencia a la tracción, de los comprimidos obtenidos mediante compresión directa del almidón de maíz blanco de libre fluidez producido de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1 e, incluso en mayor grado, la dureza de los comprimidos obtenidos mediante compresión directa del almidón de maíz de alta amilosa de libre fluidez producido de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2, son más que significativamente mayores a la de un almidón comprimible patrón a cualquier fuerza de compresión. Este hecho que resulta directamente de la alta capacidad de unión de los almidones anteriormente mencionados permite la fabricación de comprimidos de dureza similar a menores fuerzas de compresión, dando como resultado ventajas significativas en el curso del proceso de producción de comprimidos.

TABLA 4

Tiempo de disgregación (min) Fuerza de Compresión 5 10 15 20 25 30 (kN) Maíz blanco procesado* 1,8 3,8 5,9 6,6 7,1 7,1 Alta amilosa procesado** 1,5 3,5 5 6 6,5 7 Almidón 1500^{TM} 10,7 15 25 30 No disgregado No disgregado (Colorcon)*** * Almidón de maíz blanco de libre fluidez producido tal como se describe en el Ejemplo 1 ** Almidón de maíz de alta amilosa de libre fluidez producido tal como se describe en el Ejemplo 2 *** Almidón 1500^{TM} de humedad patrón (alta) de "Colorcon Company"

La Tabla 4 muestra claramente los tiempos de disgregación de los comprimidos obtenidos mediante compresión directa del almidón de maíz blanco de libre fluidez producido de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1 y de los comprimidos obtenidos mediante compresión directa del almidón de maíz de alta amilosa de libre fluidez producido de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2, están en el rango de ser cinco veces menores que el de un almidón comprimible patrón a cualquier fuerza de compresión. Esto da como resultado ventajas significativas para la liberación de los ingredientes activos formulados con los almidones anteriormente mencionados.

TABLA 5

Friabilidad(%) Fuerza de Compresión 5 10 15 20 25 30 (kN) Maíz blanco procesado* 2,5 0,3 0,2 0,1 0,1 0,1 Alta amilosa procesado** 0,3 0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 Almidón 1500^{TM} 4,5 3,2 1,2 0,8 0,7 - (Colorcon)*** * Almidón de maíz blanco de libre fluidez producido tal como se describe en el Ejemplo 1 ** Almidón de maíz de alta amilosa de libre fluidez producido tal como se describe en el Ejemplo 2 *** Almidón 1500^{TM} de humedad patrón (alta) de "Colorcon Company"

La Tabla 5 muestra que, aunque tengan mucho mejores tiempos de disgregación a cualquier fuerza de disgregación, los comprimidos obtenidos mediante compresión directa del almidón de maíz blanco de libre fluidez producido de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1 y los comprimidos obtenidos mediante compresión directa del almidón de maíz de alta amilosa de libre fluidez producido de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2, tienen patrones de friabilidad significativamente menores que los del almidón comprimible patrón. Por tanto, el manejo y procesamiento de los comprimidos obtenidos usando los almidones anteriormente mencionados es más fácil y más seguro.

Como conclusión, se puede decir que los comprimidos obtenidos usando los almidones directamente comprimibles de libre fluidez producidos de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2 como ligantes y disgregantes se caracterizan por la alta dureza a fuerzas de compresión relativamente bajas, mientras que también son capaces de disgregarse en un medio acuoso a una velocidad muy alta y, además, muestran un patrón de baja friabilidad.

Ejemplo 3b

Este ejemplo reproduce los mismos experimentos del Ejemplo 3a usando una formulación diferente para los comprimidos. Se formularon los comprimidos con: almidón al 99,25%, estearato de magnesio al 0,5% Ph.Eur.III (Tramedico) y dióxido de silicio al 0,25% (Aerosil 200-Degussa). Se midieron la dureza y las dimensiones de los comprimidos en una unidad de análisis de comprimidos Erweka TBH 30 MD. Se determinó el tiempo de disgregación de los comprimidos en un PharmaTest PTZ-E en agua a 37ºC. Se midió la friabilidad en un medidor de la friabilidad PharmaTest PTF-E. Todos los ensayos se realizaron de acuerdo con los procedimientos descritos en la 3ª edición de la Farmacopea Europea. Se calculó la resistencia a la tracción (TS) a partir de la dureza de acuerdo con la formulación TS=2*H/\pi*D*T en la que H es la dureza del comprimido, D es el diámetro y T es el grosor. Los resultados se resumen tal como se muestra en las Tablas 6 a 8.

TABLA 6

Resistencia a la Tracción (N/mm^{2}) Fuerza de Compresión 5 10 15 20 25 30 (kN) Maíz blanco procesado* 0,5 2,4 4,2 5,5 6,2 6,6 Alta amilosa procesado** 1,9 4,4 6,9 8,8 10,3 - Almidón 1500^{TM} - 0,7 1,2 1,9 2,3 2,5 (Colorcon)*** * Almidón de maíz blanco de libre fluidez producido tal como se describe en el Ejemplo 1 ** Almidón de maíz de alta amilosa de libre fluidez producido tal como se describe en el Ejemplo 2 *** Almidón 1500^{TM} de humedad patrón (alta) de "Colorcon Company"

TABLA 7

Tiempo de disgregación (min) Fuerza de Compresión 5 10 15 20 25 30 (kN) Maíz blanco procesado* 1,5 4 6 7,5 8 9 Alta amilosa procesado** 2 3 - 5 - 6,5 Almidón 1500^{TM} - 17 25 - 30 40 (Colorcon)*** * Almidón de maíz blanco de libre fluidez producido tal como se describe en el Ejemplo 1 ** Almidón de maíz de alta amilosa de libre fluidez producido tal como se describe en el Ejemplo 2 *** Almidón 1500^{TM} de humedad patrón (alta) de "Colorcon Company"

TABLA 8

Friabilidad (%) Fuerza de Compresión 5 10 15 20 25 30 (kN) Maíz blanco procesado* 1,58 0,17 0,09 0,06 0,06 0,06 Alta amilosa procesado** 0,19 0,08 0,04 0,06 0,02 0,04 Almidón 1500^{TM} - 2,73 1,07 0,55 0,4 0,28 (Colorcon)*** * Almidón de maíz blanco de libre fluidez producido tal como se describe en el Ejemplo 1 ** Almidón de maíz de alta amilosa de libre fluidez producido tal como se describe en el Ejemplo 2 *** Almidón 1500^{TM} de humedad patrón (alta) de "Colorcon Company"

Este Ejemplo muestra que cuando se optimiza la formulación, en comparación con el ejemplo 3a, el incremento del rendimiento en términos de resistencia a la tracción es incluso mejor con el almidón comprimible directo que con el almidón comprimible directo patrón.

Ejemplo 4

Este ejemplo describe el comportamiento del polvo de almidón de maíz blanco de libre fluidez directamente comprimible obtenido tal como se describe en el Ejemplo 1 cuando se usa para la preparación de comprimidos mediante granulación húmeda. Se realizó la granulación del almidón en un mezclador de corte alto Collete GRAL 75. Se granularon 16 kg de almidón con 3 Kg de agua durante 10 minutos. Se secaron los gránulos en un secador de lecho fluido hasta una humedad del 10%. Se formularon los comprimidos con: almidón granulado al 99,25%, estearato de magnesio al 0,5% Ph.Eur.III (Tramedico) y dióxido de silicio al 0,25% (Aerosil 200-Degussa). Se mezcló el almidón granulado con el dióxido de silicio durante 15 minutos a 12 rpm en un mezclador de tambor de corte bajo. Se añadió el estearato de magnesio a la mezcla y se mezcló durante 3 minutos a 12 rpm. Todas las pruebas de la producción de comprimidos se realizaron en una prensa compresora Korsch giratoria de punzón triple a una velocidad de 40 rpm para producir comprimidos de 1 cm^{2} de grosor y de cara y de un peso de 350 mg. Se midieron la dureza y las dimensiones de los comprimidos en una unidad de análisis de comprimidos Erweka TBH 30 MD. Se determinó el tiempo de disgregación de los comprimidos en un PharmaTest PTZ-E en agua a 37ºC. Se midió la friabilidad en un medidor de la friabilidad PharmaTest PTF-E. Todos los ensayos se realizaron de acuerdo con los procedimientos descritos en la 3ª edición de la Farmacopea Europea. Se calculó la resistencia a la tracción (TS) a partir de la dureza de acuerdo con la formulación TS=2*H/\pi*D*T en la que H es la dureza del comprimido, D es el diámetro y T es el grosor. Los resultados se resumen tal como se muestran en la Tabla 9.

TABLA 9

Fuerza de Compresión (kN) 5 10 15 20 25 30 Resistencia a la tracción 0,45 2,2 4 5,5 6 6,5 (N/mm^{2})

(Continuación)

Tiempo de disgregación (min) 0,5 2 2,5 3,6 4,2 5,2 Friabilidad (%) 2 0,22 0,17 0,17 0,12 0,1

Los resultados muestran que las resistencias a la tracción de los comprimidos obtenidos después de la granulación húmeda son muy similares a las de los comprimidos obtenidos mediante compresión directa como se enumera en el Ejemplo 3b. Esto demuestra la idoneidad del almidón directamente comprimible descrito en esta invención para la preparación de comprimidos mediante granulación húmeda.

Ejemplo 5

Este ejemplo demuestra la ventaja del polvo de almidón de maíz blanco de libre fluidez directamente comprimible obtenido tal como se describe en el Ejemplo 1 en comparación con un almidón comprimible convencional cuando se usa para la producción de comprimidos de aspirina (Merck USP) mediante compresión directa. Se formularon los comprimidos con: almidón al 19,3%, aspirina al 80%, estearato de magnesio al 0,5% Ph.Eur.III (Tramedico) y dióxido de silicio al 0,2% (Aerosil 200-Degussa). Se tamizaron el almidón y la aspirina con un tamiz de 0,8 mm y se mezclaron junto con el dióxido de silicio y el estearato de magnesio durante 15 minutos a 12 rpm en un mezclador de tambor de corte bajo. Todas las pruebas de la producción de comprimidos se realizaron en una prensa compresora Korsch giratoria de triple punzón a una velocidad de 40 rpm para producir comprimidos de 1 cm^{2} de grosor de cara y de un peso de 450 mg. Se midieron la dureza y las dimensiones de los comprimidos en una unidad de análisis de comprimidos PharmaTest PTB-311. Se determinó el tiempo de disgregación de los comprimidos en un PharmaTest PTZ-E en agua a 37ºC. Se midió la friabilidad de los comprimidos en un medidor de la friabilidad PharmaTest PTF-E. Todos los ensayos se realizaron de acuerdo con los procedimientos descritos en la 3ª edición de la Farmacopea Europea. Se calculó la resistencia a la tracción (TS) a partir de la dureza de acuerdo con la formulación TS=2*H/\pi*D*T en la que H es la dureza del comprimido, D es el diámetro y T es el grosor. Los resultados se resumen tal como se muestra en la Tabla 10.

TABLA 10

Fuerza de compresión (kN) 15 20 25 30 Resistencia a la tracción (N/mm^{2}) Aspirina \hskip0.5cm + Maíz blanco 1,25 1,5 1,6 1,65 procesado* Aspirina \hskip0.5cm + Almidón 1500^{TM} 0,7 0,8 0,9 0,95 (Colorcon)** Tiempo de disgregación (min) Aspirina \hskip0.5cm + Maíz blanco 1,25 2 2,9 3 procesado* Aspirina \hskip0.5cm + Almidón 1500^{TM} 7 10 11 12,5 (Colorcon)** Friabilidad (%) Aspirina \hskip0.5cm + Maíz blanco 0,8 0,62 0,55 0,52 procesado* Aspirina \hskip0.5cm + Almidón 1500^{TM} 1,75 1,4 1,2 1,25 (Colorcon)** * Almidón de maíz blanco de libre fluidez producido tal como se describe en el Ejemplo 1 ** Almidón 1500^{TM} de humedad patrón (alta) de "Colorcon Company"

La Tabla 6 muestra claramente que la dureza, directamente indicada por la resistencia a la tracción, de los comprimidos obtenidos mediante la compresión directa de aspirina más el almidón de maíz blanco de libre fluidez, producido de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, como ligante-disgregante es significativamente mayor que la de un almidón comprimible patrón a cualquier fuerza de compresión. Este hecho, que resulta directamente de la alta capacidad de unión de los almidones anteriormente mencionados, permite la fabricación de comprimidos de dureza similar a menores fuerzas de compresión, dando como resultado ventajas significativas en el curso del proceso de producción de comprimidos. También demuestra claramente que los tiempos de disgregación están en el rango de ser de cuatro a cinco veces menores dando como resultado ventajas significativas para la liberación de la aspirina formulada de este modo. Otra ventaja de la formulación de la aspirina con el almidón de maíz blanco de libre fluidez producido de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1 como ligante-disgregante, se resume en una friabilidad significativamente menor, dando como resultado un manejo y un procesamiento del comprimido más fácil y seguro.

Como conclusión, se puede decir que la formulación de ingredientes activos tales como aspirina en los comprimidos mediante compresión directa, usando el almidón directamente comprimible de libre fluidez de acuerdo con el Ejemplo 1 como ligante-disgregante, da como resultado comprimidos de mayor dureza, menores tiempos de disgregación y perfiles de friabilidad menor a unas fuerzas de compresión relativamente más bajas.

Ejemplo 6

Este ejemplo describe el comportamiento del polvo de almidón de maíz blanco de libre fluidez directamente comprimible obtenido tal como se ha descrito cuando se usa para la producción de comprimidos de ibuprofeno (Knoll) mediante compresión directa. Se formularon los comprimidos con: almidón al 59,25%, ibuprofeno al 40%, estearato de magnesio al 0,5% Ph.Eur.III (Tramedico) y dióxido de silicio al 0,25% (Aerosil 200-Degussa). Se tamizaron el almidón y el ibuprofeno con un tamiz de 0,8 mm y se mezclaron junto con el dióxido de silicio y el estearato de magnesio durante 15 minutos a 12 rpm en un mezclador de tambor de corte bajo. Todas las pruebas de la producción de comprimidos se realizaron en una prensa compresora Korsch giratoria de punzón triple a una velocidad de 40 rpm para producir comprimidos de 1 cm^{2} de grosor de cara y de un peso de 450 mg. Se midieron la dureza y las dimensiones de los comprimidos en una unidad de análisis de comprimidos Erweka TBH 30 MD. Se determinó el tiempo de disgregación de los comprimidos en un PharmaTest PTZ-E en agua a 37ºC. Se midió la friabilidad en un medidor de la friabilidad PharmaTest PTF-E. Todos los ensayos se realizaron de acuerdo con los procedimientos descritos en la 3ª edición de la Farmacopea Europea. Se calculó la resistencia a la tracción (TS) a partir de la dureza de acuerdo con la formulación TS=2*H/\pi*D*T en la que H es la dureza del comprimido, D es el diámetro y T es el grosor. En la Tabla 11 se resumen las propiedades de los comprimidos que contienen ibuprofeno al 40% formulado con el almidón de maíz blanco de libre fluidez producido tal como se describe en el Ejemplo 1.

TABLA 11

Fuerza de Compresión (kN) 5 10 15 20 25 30 Resistencia a la tracción 0,45 1,25 1,6 1,75 1,7 1,7 (N/mm^{2}) Tiempo de disgregación (min) 1,1 3,8 - 4,9 - 6,1 Friabilidad (%) 2,4 0,9 0,7 0,8 0,8 0,8

Ejemplo 7

Este ejemplo describe el comportamiento del polvo de almidón de maíz blanco de libre fluidez directamente comprimible obtenido tal como se ha descrito cuando se usa para la producción de comprimidos de paracetamol (Merck USP) mediante compresión directa. Se formularon los comprimidos con: almidón al 59,25%, paracetamol al 40%, estearato de magnesio al 0,5% Ph.Eur.III (Tramedico) y dióxido de silicio al 0,25% (Aerosil 200-Degussa). Se tamizaron el almidón y el paracetamol con un tamiz de 0,8 mm y se mezclaron junto con el dióxido de silicio y el estearato de magnesio durante 15 minutos a 12 rpm en un mezclador de tambor de corte bajo. Todas las pruebas de la producción de comprimidos se realizaron en una prensa compresora Korsch giratoria de punzón triple a una velocidad de 40 rpm para producir comprimidos de 1 cm^{2} de grosor de cara y de un peso de 450 mg. Se midieron la dureza y las dimensiones de los comprimidos en una unidad de análisis de comprimidos Erweka TBH 30 MD. Se determinó el tiempo de disgregación de los comprimidos en un PharmaTest PTZ-E en agua a 37ºC. Se midió la friabilidad en un medidor de la friabilidad PharmaTest PTF-E. Todos los ensayos se realizaron de acuerdo con los procedimientos descritos en la 3ª edición de la Farmacopea Europea. Se calculó la resistencia a la tracción (TS) a partir de la dureza de acuerdo con la formulación TS=2*H/\pi*D*T en la que H es la dureza del comprimido, D es el diámetro y T es el grosor. En la Tabla 12 se resumen las propiedades de los comprimidos que contienen paracetamol al 40% formulado con el almidón de maíz blanco de libre fluidez producido tal como se describe en el Ejemplo 1.

TABLA 12

Fuerza de Compresión (kN) 5 10 15 20 25 30 Resistencia a la tracción - 0,6 1,2 1,6 1,9 2,1 (N/mm^{2}) Tiempo de disgregación (min) 0,85 1,2 - 21 - 2,9 Friabilidad (%) - 2 0,76 0,48 0,38 0,32

Ejemplo 8

Este ejemplo describe el comportamiento del polvo de almidón de maíz blanco de libre fluidez directamente comprimible obtenido tal como se ha descrito cuando se usa para la producción de comprimidos de ácido ascórbico (Merck USP) mediante compresión directa. Se formularon los comprimidos con: almidón al 59,25%, ácido ascórbico al 40%, estearato de magnesio al 0,5% Ph.Eur.III (Tramedico) y dióxido de silicio al 0,25% (Aerosil 200-Degussa). Se tamizaron el almidón y el ácido ascórbico con un tamiz de 0,8 mm y se mezclaron junto con el dióxido de silicio y el estearato de magnesio durante 15 minutos a 12 rpm en un mezclador de tambor de corte bajo. Todas las pruebas de la producción de comprimidos se realizaron en una prensa compresora Korsch giratoria de punzón triple a una velocidad de 40 rpm para producir comprimidos de 1 cm^{2} de grosor de cara y de un peso de 450 mg. Se midieron la dureza y las dimensiones de los comprimidos en una unidad de análisis de comprimidos Erweka TBH 30 MD. Se determinó el tiempo de disgregación de los comprimidos en un PharmaTest PTZ-E en agua a 37ºC. Se midió la friabilidad en un medidor de la friabilidad PharmaTest PTF-E. Todos los ensayos se realizaron de acuerdo con los procedimientos descritos en la 3ª edición de la Farmacopea Europea. Se calculó la resistencia a la tracción (TS) a partir de la dureza de acuerdo con la formulación TS=2*H/\pi*D*T en la que H es la dureza del comprimido, D es el diámetro y T es el grosor. En la Tabla 13 se resumen las propiedades de los comprimidos que contienen ácido ascórbico al 40% formulado con el almidón de maíz blanco de libre fluidez producido tal como se describe en el Ejemplo 1.

TABLA 13

Fuerza de Compresión (kN) 5 10 15 20 25 30 Resistencia a la tracción - 0,5 1,3 1,8 2,2 2,5 (N/mm^{2}) Tiempo de disgregación (min) 0,75 1,5 - 3,8 - 5,6 Friabilidad (%) - - - - 0,34 -

Claims (11)

1. Un polvo de almidón procesado directamente comprimible de libre fluidez caracterizado porque comprende gránulos de almidón parcialmente hinchados regulares y suaves, en el que la relación entre los gránulos birrefringentes no hinchados y los gránulos no birrefringentes hinchados está en el intervalo de 1:5 a 5:1, y porque tiene un tamaño promedio de partícula mayor de 50 \mum y un contenido en humedad del 3 al 15% en peso; y en el que, si se comprime en un comprimido bajo una fuerza de compresión de 10 kN, dicho polvo de almidón procesado directamente comprimible de libre fluidez da un comprimido que tiene una resistencia a la tracción de al menos 1 N/mm^{2}.
2. Un polvo de almidón procesado comprimible de libre fluidez de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el comprimido tiene una resistencia a la tracción de al menos 2 N/mm^{2}.
3. Un polvo de almidón procesado comprimible de libre fluidez de acuerdo o bien con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, en el que la relación entre los gránulos birrefringentes no hinchados y los gránulos no birrefringentes hinchados está en el intervalo de 1:2 a 2:1.
4. Un polvo de almidón procesado comprimible de libre fluidez de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la relación entre los gránulos birrefringentes no hinchados y los gránulos no birrefringentes hinchados es aproximadamente de 1:1.
5. Un polvo de almidón procesado comprimible de libre fluidez de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos el 50% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 50 \mum o mayor, preferiblemente de 75 \mum o mayor.
6. Un proceso para preparar un polvo de almidón comprimible de libre fluidez que comprende las etapas: 1) preparar una suspensión de almidón en agua; 2) calentar la suspensión a una temperatura no sustancialmente superior a la temperatura de gelatinización del almidón para causar el hinchamiento parcial de los gránulos de almidón sin causar la alteración de los gránulos de almidón; 3) enfriar la suspensión de almidón para prevenir cualquier hinchamiento adicional de los gránulos de almidón; y 4) secar por pulverización la suspensión enfriada para producir un polvo de almidón de libre fluidez que tenga un contenido en humedad del 3 al 15% en peso.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que se calienta la suspensión hasta una temperatura que es \pm 5ºC de la temperatura de gelatinización del almidón, preferiblemente \pm 1ºC de la temperatura de gelatinización del almidón.
8. Un proceso de acuerdo o con la reivindicación 6 o bien con la reivindicación 7, en el que, después de la etapa de calentamiento, se enfría la suspensión de almidón hasta una temperatura que es de 5 a 15ºC por debajo de la temperatura usada en la etapa de calentamiento.
9. Una composición para formar un comprimido u otra forma de dosificación unitaria que comprende al menos un material activo y, como ligante o carga, un polvo de almidón procesado directamente comprimible de libre fluidez de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el material activo se selecciona entre el grupo que consiste en: materiales farmacéuticamente activos, productos alimenticios, incluyendo dulces, aromas o edulcorantes, detergentes, enzimas y otras proteínas, tintes, fertilizantes y productos herbicidas.
11. Un comprimido compactado seco que comprende al menos un material activo y, como ligante o carga, almidón procesado, comprendiendo dicho almidón procesado gránulos de almidón parcialmente hinchados regulares y suaves en los que la relación entre los gránulos birrefringentes no hinchados y los gránulos no birrefringentes hinchados está en el intervalo de 1:5 a 5:1 y que tienen un tamaño promedio de partícula mayor de 50 \mum y un contenido en humedad en el intervalo del 3 al 15% en peso teniendo dicho comprimido, cuando se forma bajo una fuerza de compresión de 15 kN, una resistencia a la tracción mayor de 2 N/mm^{2}, preferiblemente mayor de 3 N/mm^{2} y más preferiblemente mayor de 4 N/mm^{2}, un tiempo de disgregación en agua a 37ºC menor que 6 minutos y un % de friabilidad menor del 1%.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9914936D0 (en) 1999-06-26 1999-08-25 Cerestar Holding Bv Directly compressible starch as enhancer of properties of excipients when used as binder and disintegrant for compression tablets
GB9928754D0 (en) * 1999-12-07 2000-02-02 Cerestar Holding Bv Starch-based food composition
US6949256B2 (en) * 2002-01-18 2005-09-27 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin capsule shell formulation
US7887838B2 (en) * 2002-01-18 2011-02-15 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin film and method and apparatus for producing same
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
AR040683A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Composicion de tabletas de liberacion sostenida que comprende un agonista de los receptores de la dopamina
PA8578501A1 (es) 2002-07-25 2005-02-04 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
MXPA05001707A (es) * 2002-08-30 2005-04-19 Pharmacia Corp Formas de dosificacion farmaceutica solidas que presentan un perfil de liberacion de farmaco reproducible,.
US20040109889A1 (en) 2002-12-04 2004-06-10 Bunick Frank J. Surface treatment composition for soft substrates
US6846497B2 (en) 2003-01-30 2005-01-25 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Rapidly expanding starches with altered crystalline structure
US20050048185A1 (en) * 2003-04-14 2005-03-03 Fmc Corporation Delivery systems of homogeneous, thermoreversible low viscosity polymannan gum films
US20050008677A1 (en) * 2003-04-14 2005-01-13 Fmc Corporation Delivery system of homogeneous, thermoreversible gel film containing kappa-2 carrageenan
US20050013847A1 (en) * 2003-04-14 2005-01-20 Fmc Corporation Delivery systems of homogeneous, thermoreversible alginate films
US7816341B2 (en) * 2003-04-14 2010-10-19 Fmc Corporation Homogeneous, thermoreversible gel containing reduced viscosity carrageenan and products made therefrom
BRPI0409342A (pt) * 2003-04-14 2006-04-25 Fmc Corp pelìcula de gel termorreversìvel homogênea, cápsulas moles, processos para fabricar as pelìculas de gel e para fabricar cápsulas moles contendo as pelìculas de gel, e, forma sólida
US20050019295A1 (en) * 2003-04-14 2005-01-27 Fmc Corporation Homogeneous, thermoreversible low viscosity polymannan gum films and soft capsules made therefrom
US20050019294A1 (en) * 2003-04-14 2005-01-27 Fmc Corporation Homogeneous, thermoreversible alginate films and soft capsules made therefrom
EP1645568A4 (en) * 2003-07-11 2007-06-27 Asahi Kasei Chemicals Corp Functional starch powder
US20070071810A1 (en) * 2003-08-26 2007-03-29 Kenichi Kudo Additive for tablets
KR100483072B1 (ko) * 2003-11-26 2005-04-04 박현진 하드 캅셀에 적합한 필름 형성 조성물 및 이의 제조방법
US8871270B2 (en) * 2004-07-09 2014-10-28 Corn Products Development, Inc Tablet excipient
KR20070050081A (ko) 2004-08-13 2007-05-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을포함하는 연장 방출형 펠렛 제형, 이의 제조방법 및 이의용도
PL1781260T5 (pl) 2004-08-13 2014-09-30 Boehringer Ingelheim Int Preparat tabletkowy o przedłużonym uwalnianiu zawierający pramipeksol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, sposób wytwarzania tego preparatu i jego zastosowanie
WO2006085497A1 (ja) * 2005-02-09 2006-08-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 口腔内崩壊錠
US7638477B2 (en) 2005-03-09 2009-12-29 Alberto-Culver Company Sustained-release fragrance delivery system
KR20070113297A (ko) * 2005-03-23 2007-11-28 비피에스아이 홀딩스, 엘엘씨. 응집 전분 조성물
ZA200807571B (en) 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
TWI592159B (zh) * 2007-11-16 2017-07-21 威佛(國際)股份有限公司 藥學組成物
WO2009123102A1 (ja) 2008-03-31 2009-10-08 旭化成ケミカルズ株式会社 崩壊性に優れる加工澱粉粉末及びその製法
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
FR2944971B1 (fr) * 2009-04-30 2012-09-07 Roquette Freres Coagglomerats de mannitol et d'amidon granulaire comprimables et a ecoulement libre
KR101916010B1 (ko) 2011-04-06 2018-11-08 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 신규한 폴리사카라이드 유도체 및 제형
DE102013016050A1 (de) * 2013-09-27 2015-04-02 Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Körperschaft des öffentlichen Rechts Verfahren zur elektronischmikroskopischen Untersuchung und Charakterisierung der Morphologie von Stärkegranula und deren Verbund
JP6152463B1 (ja) * 2016-07-29 2017-06-21 株式会社フルヤ金属 熱電対

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3034911A (en) * 1959-03-25 1962-05-15 Nat Starch Chem Corp Tablet disintegrants
US3490742A (en) * 1966-01-14 1970-01-20 Staley Mfg Co A E Compressed tablets
GB1216873A (en) * 1967-06-16 1970-12-23 Staley Mfg Co A E Compacted starch; its preparation and use
US3622677A (en) * 1969-07-07 1971-11-23 Staley Mfg Co A E Compressed tablets containing compacted starch as binder-disintegrant ingredient
US4072535A (en) * 1970-12-28 1978-02-07 A. E. Staley Manufacturing Company Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules
US3956515A (en) * 1974-04-05 1976-05-11 A. E. Staley Manufacturing Company Edible starch batters
JPS5947600B2 (es) * 1980-06-12 1984-11-20 Asahi Chemical Ind
US4384005A (en) * 1980-09-26 1983-05-17 General Foods Corporation Non-friable, readily-soluble, compressed tablets and process for preparing same
US4369308A (en) * 1981-07-24 1983-01-18 National Starch And Chemical Corporation Low swelling starches as tablet disintegrants
US4600579A (en) * 1983-06-07 1986-07-15 Mallinckrodt, Inc. N-acetyl-p-aminophenol compositions containing partially gelatinized starch and method for preparing same
US4551177B1 (es) * 1984-04-23 1986-12-23
FR2647050B1 (fr) * 1989-05-16 1991-11-22 Seppic Sa Procede de fabrication d'un amidon directement compressible en vue de l'utilisation dans la fabrication de comprimes et comprimes obtenus
US5560927A (en) * 1995-07-28 1996-10-01 Isp Investments Inc. Co-processing method for making a free-flowing compressible powder and tablet therefrom

Also Published As

Publication number Publication date
US6143324A (en) 2000-11-07
EP0933079A1 (en) 1999-08-04
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DE69915718T2 (de) 2005-03-24
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DK0933079T3 (da) 2004-07-26

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