ES2216226T3 - Empleo de poliuretano hidrosolubles o dispersables en agua como agentes de recubrimiento o aglutinantes para formas de presentacion farmaceuticas. - Google Patents
Empleo de poliuretano hidrosolubles o dispersables en agua como agentes de recubrimiento o aglutinantes para formas de presentacion farmaceuticas.Info
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Abstract
UTILIZACION DE POLIURETANOS HIDROSOLUBLES O DISPERSABLES EN AGUA FORMADOS POR A) 0,1 A 30 % EN PESO DE AL MENOS UN POLIOL, B) 20 A 45 % EN PESO DE AL MENOS UN POLIETERPOLIOL, C) 10 A 45 % EN PESO DE AL MENOS UNA DIAMINA QUE CONTIENE UN GRUPO IONICO, D) 30 A 50 % EN PESO DE AL MENOS UN POLIISOCIANATO, ASI COMO OPCIONALMENTE E) OTROS ADITIVOS; COMO MATERIAL DE RECUBRIMIENTO O LIGANTES PARA FORMAS FARMACEUTICAS DE ADMINISTRACION.
Description
Empleo de poliuretanos hidrosolubles o
dispersables en agua como agentes de recubrimiento o aglutinantes
para formas de presentación farmacéuticas.
La presente invención se refiere al empleo de
poliuretanos hidrosolubles o dispersables en agua como agente de
recubrimiento o aglutinante para formas de presentación
farmacéuticas.
Las formas de presentación farmacéuticas sólidas
como tabletas, cápsulas, pellets, granulados, cristales, etc.., se
recubren por muy diversas razones, es decir, se dotan de
recubrimiento de película. Así puede enmascararse, por ejemplo, un
olor o un sabor malo así como mejorarse la ingestión. La estabilidad
del producto activo puede aumentarse mediante el recubrimiento, de
tal manera que llegue la menor cantidad de vapor de agua y oxígeno
al interior de la tableta. Las formas de presentación se ven mejor
y pueden distinguirse mejor mediante la incorporación de
colorantes. Pueden ajustarse además particularmente mejor la
velocidad de liberación del producto activo por el recubrimiento de
película.
Generalmente se diferencian formas
Instant-Release y formas Retard- o bien
Slow-Release.
En las formas de Instant-Release
no tienen que influirse la descomposición de la tableta y la
liberación de la substancia activa de la forma de presentación
según la posibilidad de la forma de presentación del recubrimiento,
debiéndose disolver, por consiguiente, el recubrimiento de película
de forma rápida en el jugo gástrico. Tiene que disponer además de
buenas propiedades de película. La resistencia a la tracción y la
dilatación de rotura tienen que ser tan elevada, que resista el
recubrimiento de película a influencias mecánicas, como se producen
en la elaboración farmacéutica - particularmente en la confección -
y también durante el envío o bien del almacenaje.
Un producto frecuentemente empleado para el
recubrimiento de tabletas Instant-Release es
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). La hidroxipropilmetilcelulosa
muestra en solución acuosa en el caso de una concentración
creciente un aumento de la viscosidad pronunciado.
Ya que tiene que pulverizarse finamente la
solución formadora de película en el recubrimiento de las tabletas
y las gotitas formadas humedecer y extenderse bien sobre la
superficie de las tabletas para que la viscosidad no traspase un
límite deseado (entre 150 y 250 mPas), que va en función del tipo de
boquilla de pulverización y del aparato. Por eso pueden emplearse
en el caso de HPMC tan solo concentraciones de formación de
películas relativamente bajas.
Como recomendación para la concentración de
Pharmacoat® 606 (firma Shin-etsu) se indican por la
literatura de un 5 hasta un 7% en peso (Pharmaceutical Coating
Technology, editado por Graham Cole, Taylor and Francis Ltd. 1995 y
hojas de marcas técnicas del fabricante). Estas concentraciones de
pulverización reducidas condicionan tiempos de elaboración
relativamente prolongados y, por consiguiente, costes elevados.
Además muestra la hidroxipropilcelulosa otros
inconvenientes, entre otras cosas, en el comportamiento de
humectación, en la adhesión sobre la superficie de la tableta, en
la aptitud de aglutinación de pigmentos, en las propiedades
mecánicas de las películas, en la higroscopicidad así como en la
permeabilidad en presencia de vapor de agua y oxígeno y en la
diferencia del tiempo de descomposición entre las tabletas de
película y el núcleo.
El objeto de la presente invención consistía en
la puesta a disposición de poliuretanos hidrosolubles o dispersables
en agua como agentes de recubrimiento o aglutinantes para formas de
presentación farmacéuticas, que no muestren los inconvenientes
anteriormente citados.
La tarea se resolvió según la invención por el
empleo de poliuretanos hidrosolubles o dispersables en agua,
formados por
a) de un 0,1 hasta un 30% en peso de al menos un
poliol,
b) de un 20 hasta un 45% en peso de al menos un
poliéterpoliol,
c) de un 10 hasta un 45% en peso de al menos una
diamina, que contiene ácido sulfónico,
d) de un 30 hasta un 45% en peso de al menos un
poliisocianato, así como, en caso dado,
e) otros aditivos.
Se conocen ya los poliuretanos así como
poliésteres como también los poli(ésteruretanos) como agentes
auxiliares en preparaciones farmacéuticas.
Así describe la
DE-A-42 25 045 el empleo de
poliuretanos hidrosolubles o dispersables en agua, formados por al
menos un compuesto, que contiene dos o más átomos de hidrógeno
activos por molécula, formado por un diisocianato y un diol, que
contiene grupos ácidos o salinos. Los dioles, que contienen grupos
carboxilato tienen el inconveniente de que hacen al polímero
insoluble en el jugo gástrico.
Los poliuretanos descritos por la
DE-A-42 41 118 formados por
poliésterdioles/dioles/dioles terciarios, que contienen aminas o
diaminas/diisocianatos son lábiles a la hidrólisis en el intervalo
de pH ácido y tienden a la formación de películas pegajosas.
La DE-A-43 33 238
reivindica poliésteres y poliamidas que contienen grupos pirrolidona
como componentes de recubrimientos de película en composiciones
farmacéuticas. Los poliésteres aquí descritos son, de igual modo,
lábiles a la hidrólisis bajo condiciones ácidas del jugo gástrico.
Las poliamidas citadas tienen el inconveniente, que tienden a ser
viscosas y pegajosas, y no muestran, por consiguiente, las
propiedades deseadas para la formación de película.
En la DE-A-31 51
923 se describen poliéteruretanos reticulados, que pueden emplearse
como agentes auxiliares de tabletado. Para obtener, sin embargo, la
solubilidad en agua deseada de los poliéteruretanos reticulados,
tiene que seleccionarse el porcentaje poliéter tan elevado que haga
pegajoso al polímero.
En las patentes US 4,743,673; US 3,388,159 y US
4,789,720 se describen poliuretanos, que son bien hidrosolubles o
forman películas indeseadamente pegajosas.
Los poliuretanos según la invención o bien sus
componentes de formación a) hasta d) pueden obtenerse como descrito
a continuación.
En el caso de los polioles empleados como
componente a) se trata de polioles de bajo peso molecular,
particularmente de dioles, que contienen 2 a 10 átomos de carbono,
con un MG \leq 500 g/mol. Como representantes preferentes de esta
clase entran en consideración etilenglicol, propilenglicol-(1,2) y
propilenglicol-(1,3), butanodiol-(1,4), butanodiol-(1,3),
butenodiol-(1,4), butinodiol-(1,4), pentanodiol-(1,5),
hexanodiol-(1,6), octanodiol-(1,8), neopentilglicol,
ciclohexanodimetanol
(1,4-bis-hidroximetilciclohexano),
2-metil-1,3-propanodiol,
además etilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol,
dipropilenglicol y dibutilenglicol. También entran en consideración
trioles, como glicerina.
Los dioles particularmente preferentes son
hexanodiol-(1,6) así como
1,4-bishidroximetilciclohexano.
Las cantidades del componente a) en el
poliuretano según la invención se sitúan en el intervalo de un 0,1
hasta un 30% en peso, preferentemente en el intervalo de un 0,3
hasta un 20% en peso, particularmente preferente en el intervalo de
un 0,5 hasta un 15% en peso.
El componente b) se trata de poliéterpolioles,
particularmente poliéterpolioles con un peso molecular de 300 hasta
6000 g/mol, preferentemente de 500 hasta 4000 g/mol,
particularmente preferente de 500 hasta 2000 g/mol.
Los poliéterdioles empleables se obtienen
particularmente mediante polimerización de óxido de etileno, óxido
de propileno, óxido de butileno, tetrahidrofurano, óxido de
estireno o epiclorohidrina con ellos, por ejemplo, en presencia de
BF_{3} o mediante alojamiento de estos compuestos, en caso dado,
en mezcla o entre sí, en componentes de iniciación con átomos de
hidrógeno aptos para reaccionar, como alcoholes o aminas, por
ejemplo, agua, etilenglicol, propilenglicol-(1,3) o
propilenglicol-(1,2), 4,4'-dihidroxidifenilpropano o
anilina.
Los poliéterpolioles preferentes son
politetrahidrofurano con un peso molecular de 500 hasta 2000 g/mol
así como polietilenglicol y polipropilenglicol con un peso
molecular de 500 hasta 2000 g/mol.
Es también posible de reemplazar hasta un 30% en
mol del componente b) por un ésterdiol del ácido poliláctico. Estos
ésterdioles del ácido poliláctico tienen la ventaja, que forman en
la hidrólisis, por ejemplo, en el jugo gástrico, monómeros
inofensivos de forma toxicológica.
Las cantidades de componente b) en el poliuretano
según la invención se sitúan en el intervalo de un 20 hasta un 45%
en peso, preferentemente en el intervalo de un 22 hasta un 40% en
peso, particularmente preferente en el intervalo de un 23 hasta un
35% en peso.
Como otros componentes c) se citan compuestos,
que muestran al menos dos grupos amino aptos para reaccionar en
presencia de grupos isocianato y además grupos iónicos potenciales
transferibles mediante una reacción de neutralización o
cuaternación en grupos iónicos o grupos iónicos. Por la introducción
de los monómeros c) se autodispersan los poliuretanos, es decir, en
el dispersado en agua no se necesitan, en este caso, ningún agente
auxiliar de dispersión, como coloides protectores o
emulsionantes.
Una introducción de los grupos catiónicos o
aniónicos puede llevarse a cabo mediante empleo concomitante de
diaminas, que muestran grupos (potencialmente) catiónicos o
(potencialmente) aniónicos.
Preferentemente se introducen, sin embargo, los
grupos iónicos mediante empleo concomitante de compuestos
comparables de menor peso molecular, particularmente diaminas con
un peso molecular menor que 500 g/mol, con grupos (potencialmente)
iónicos.
Son preferentes diaminas, que contienen ácido
sulfónico y sus sales, como, por ejemplo, ácido
N-(2-aminoetil)-2-aminoetanosulfónico
y sus sales sódicas, potásicas o amónicas.
La conversión de los grupos potencialmente
iónicos incorporados primero al producto de poliadición en al menos
grupos parcialmente iónicos se lleva a cabo de manera habitual
mediante neutralización de los grupos potencialmente aniónicos o
catiónicos o por cuaternación de átomos de nitrógeno de amina
terciarios.
Para la neutralización de grupos potencialmente
aniónicos, por ejemplo, grupos carboxilo o preferentemente grupos
sulfonato, se emplean bases inorgánicas y/u orgánicas, como
hidróxidos, carbonatos o hidrogencarbonatos alcalinos, amoniaco o
aminas primarias, secundarias y particularmente preferente aminas
terciarias, como trietilamina o dimetilaminopropanol.
Para la conversión de los grupos potencialmente
catiónicos, por ejemplo, de los grupos amino terciarios en los
cationes correspondientes, por ejemplo, grupos amónicos, son
adecuados como neutralizantes ácidos inorgánicos u orgánicos, por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido
acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido
tartárico o ácido oxálico o como agente de cuaternación, por
ejemplo, cloruro de metileno, bromuro de metileno, yoduro de
metileno, sulfato de dimetilo, cloruro de bencilo, éster del ácido
cloroacético o bromoacetamida. Otros agentes de neutralización o de
cuaternación son descritos, por ejemplo, por la US 3,479,310
(columna 6).
Esta neutralización o cuaternación de los grupos
iónicos potenciales puede llevarse a cabo antes, durante, sin
embargo, preferentemente después de la reacción de poliadición de
isocianato.
Las cantidades de componente c) en el poliuretano
según la invención se sitúan en el intervalo de un 10 hasta un 45%
en peso, preferentemente en el intervalo de un 15 hasta un 43% en
peso y particularmente preferente en el intervalo de un 20 hasta un
43% en peso.
Como poliisocianatos (componente d) se citan
particularmente diisocianatos X(NCO)_{2},
significando X un resto hidrocarburo alifático con 4 a 10 átomos de
carbono, un resto hidrocarburo cicloalifático o aromático con 6 a 15
átomos de carbono o un resto hidrocarburo aralifático con 7 a 15
átomos de carbono. Los ejemplos de diisocianatos de este tipo son
tetrametilendiisocianato, hexametilendiisocianato,
dodecametilendiisocianato,
1,4-diisocianatociclohexano,
1-isocianato-3,5,5-trimetil-3-isocianatometilciclohexano
(isoforondiisocianato),
2,2-di-(4-isocianatociclohexil)propano,
trimetilhexanodiisocianato, 1,4-diisocianatobenceno,
2,4-diisocianatotolueno,
2,6-diisocianato-tolueno,
4,4'-diisocianato-difenilmetano,
p-xililendiisocianato, m- o
p-tetrametilxililendiisocianato así como mezclas,
formadas por estos compuestos. Pueden emplearse concomitantemente
también isocianatos monofuncionales o mayores que difuncionales en
porcentajes muy reducidos.
Los diisocianatos preferentemente empleados son
isoforondiisocianato y hexametilendiisocianato.
Es también posible de reemplazar hasta un 10% en
mol de los diisocianatos anteriormente citados por poliisocianatos,
como, por ejemplo, Basocyanat® HI 100 (firma BASF).
Las cantidades del componente d) en el
poliuretano según la invención se sitúan en el intervalo de un 30
hasta un 50% en peso, preferentemente en el intervalo de un 32
hasta un 48% en peso, particularmente preferente en el intervalo de
un 32 hasta un 45% en peso.
Como demás aditivos (componente e) pueden
emplearse concomitantemente, en caso dado, emulsionantes o coloides
protectores.
Como emulsionantes o bien coloides protectores se
citan, por ejemplo, sales alcalinas de ácidos grasos de cadenas
largas, alquilsulfatos y alquilsulfonatos, arilsulfonatos
alquilados o bifenilétersulfonatos alquilados.
Entran en consideración como emulsionantes además
productos de reacción de óxidos de alquileno, particularmente óxido
de etileno u óxido de propileno, con alcoholes grasos, ácidos
grasos, fenol o alquilfenoles.
Como coloides protectores pueden emplearse, por
ejemplo, polivinilalcohol, polivinilpirrolidona, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, almidón, gelatina, caseína y
similares.
Los valores K de los polímeros tienen que
situarse en el intervalo de 20 hasta 150, preferentemente de 25
hasta 120 y particularmente preferente en el intervalo de 30 hasta
80. El valor de K respectivamente deseado puede ajustarse de manera
en sí conocida mediante composición de los productos de empleo. Los
valores de K se determinan según Fikentscher, Cellulosechemie, tomo
13, páginas 58-64 y 71-74 (1932) a
25ºC en una solución al 0,1% en peso en
N-metilpirrolidona.
El índice de acidez (o bien el índice salino
correspondiente) de los poliuretanos según la invención se
determina por la composición y la concentración de los compuestos
del componente c). Los valores para el índice de acidez se sitúan
entre 30 y 120, particularmente entre 40 y 90.
La obtención de los poliuretanos hidrosolubles o
dispersables en agua según la invención se lleva a cabo
convenientemente de manera que se hagan reaccionar los monómeros a,
b y d en presencia de un disolvente inerte miscible con agua para
dar prepolímeros de poliuretano.
Como disolventes orgánicos sirven en principio
todos los disolventes orgánicos apróticos, sobre todo aquellos con
un punto de ebullición de 40 hasta 90ºC a presión normal. Tienen
que citarse en este caso, por ejemplo, tetrahidrofurano, acetato
etílico y particularmente metiletilcetona y acetona.
Generalmente se hacen reaccionar en los
disolventes anteriormente citados los componentes de empleo de los
poliuretanos a temperaturas desde 20 hasta 160ºC, particularmente
desde 40 hasta 90ºC.
Para la aceleración de la reacción de los
diisocianatos pueden emplearse concomitantemente los catalizadores
habituales, por ejemplo, dilaurato de estaño dibutílico, octoato
estannoso o diazabiciclo-(2,2,2)-octano.
Los contenidos de producto sólido de la solución
orgánica obtenida antes de la dispersión en agua asciende
habitualmente a un 20 hasta un 90% en peso, particularmente a un 50
hasta un 80% en peso.
La solución orgánica de prepolímeros de
poliuretano, es decir, poliuretanos, que contienen todavía grupos
isocianato libres, se hacen reaccionar con los componentes c)
aminofuncionales, en caso dado, en presencia de agua para dar el
producto terminal.
La transformación de los grupos salinos
potenciales, por ejemplo, grupos de ácido sulfónico o grupos amino
terciarios, los cuales se incorporaron a través de los monómeros c)
al poliuretano, a los iones correspondientes se lleva a cabo
mediante neutralización con bases o ácidos o mediante cuaternación
de los grupos mino terciarios antes o después de la dispersión de
los poliuretanos en agua.
El contenido de producto sólido de las
dispersiones de poliuretano acuosas o bien soluciones asciende
generalmente a un 10 hasta un 70% en peso, particularmente a un 15
hasta un 50% en peso.
Las dispersiones o soluciones de poliuretano
pueden transformarse mediante procedimientos de secado diversos,
como, por ejemplo, secado por pulverización, Fluidized Spray
Drying, secado por cilindros o secado por congelación a la forma
pulverulenta, pudiéndose obtener mediante redispersado en agua de
nuevo una dispersión acuosa o bien solución.
Los poliuretanos hidrosolubles o dispersables en
agua según la invención sirven excelentemente como formadores de
películas y/o aglutiantes solubles en el jugo gástrico o
dispersables en el jugo gástrico y/o aglutinante para formas de
presentación farmacéuticas.
El objeto de la invención son, por consiguiente,
también formas de presentación farmacéuticas con un agente de
recubrimiento o aglutinante, formado por
a) un 0,1 hasta un 30% en peso de al menos un
poliol,
b) un 20 hasta un 45% en peso de al menos un
poliéterpoliol,
c) un 10 hasta un 45% en peso de al menos una
diamina, que contiene ácido sulfónico,
d) un 30 hasta un 45% en peso de al menos un
poliisocianato, así como, en caso dado,
e) otros aditivos,
pudiendo tener los componentes a) hasta e) los
significados anteriormente citados.
En las formas de presentación recubiertas se
tratan preferentemente, entre otras cosas, de tabletas de película,
microtabletas de película, grageas, pastillas recubiertas,
cápsulas, cristales, granulados o pellets.
Las formas de presentación, que contienen
aglutinante se tratan preferentemente, entre otras cosas, de
tabletas, microtabletas, núcleos, granulados o pellets.
Como muestra la tabla 1, muestran las soluciones
aguosas de los poliuretanos según la invención una viscosidad
claramente reducida que las soluciones correspondientes de
hidroximetilcelulosa.
| Viscosidad (solución | Viscosidad (solución | ||
| acuosa al 30%) [mPas] | acuosa al 20%) [mPas] | ||
| Poliuretano A ^{1)} | 8 | - | |
| Poliuretano B ^{2)} | 40 | - | |
| Poliuretano C ^{3)} | 21 | - | |
| Pharmacoat®606 | - | > 2000 | |
| Composición (% en peso): | |||
| ^{1)} | un 31,35% de Poly-THF (MG 650), un 0,71% de hexanodiol 1,6, un 40,21% de isoforondiisocia- | ||
| nato, un 27,73% de sal sódica del ácido N-(2-aminoetil)-2-aminoetanosulfónico; | |||
| ^{2)} | un 23,15% de Poly-THF (MG 650), un 0,95% de hexanodiol 1,6, un 33,60% de isoforondiisocia- | ||
| nato, un 42,30% de sal sódica del ácido N-(2-aminoetil)-2-aminoetanosulfónico; | |||
| ^{3)} | un 29,46% de Poly-THF (MG 650), un 1,48% de hexanodiol 1,6, un 41,56% de isoforondiisocia- | ||
| nato, un 27,5% de sal sódica del ácido N-(2-aminoetil)-2-aminoetanosulfónico. |
Por consiguiente pueden emplearse en el
cubrimiento de tabletas con las dispersiones de poliuretano también
como en las aplicaciones de aglutinantes preparaciones polímeras
concentradas, por lo que pueden ajustarse el procedimiento a costes
y ahorros de tiempo esencialmente favorables.
La redispersión de los poliuretanos en forma de
polvo o de granulados para dar dispersiones acuosas o bien
soluciones se lleva a cabo esencialmente más rápido que en otros
formadores de película o aglutinantes, ya que los poliuretanos se
humectan bien de agua y muestran una pocos grumos y una velocidad
de disolución muy elevada. Las dispersiones acuosas de los
poliuretanos según la invención son extraordinariamente estables al
cizallamiento y superan ampliamente a las dispersiones farmacéuticas
corrientes en el comercio, como, por ejemplo, dispersiones de
acrilato-metacrilato.
Las tabletas solubles en el jugo gástrico, que se
recubrieron con los poliuretanos según la invención, muestran un
tiempo de descomposición poco prolongado en presencia del núcleo,
es decir, el recubrimiento de película se disuelve muy rápido en el
jugo gástrico artificial.
En el caso dehidroxipropilmetilcelulosa, tipo
Pharmacoat 606 como material de recubrimiento es la descomposición
claramente prolongada (véase ejemplos 2, 3 y el ejemplo comparativo
3). Se aumenta de manera muy reforzada además por el empleo según
la invención de los poliuretanos la resistencia mecánica de las
tabletas en comparación a hidroxipropilmetilcelulosa.
Las tabletas se hinchan en función de los agentes
auxiliares y substancias activas empleadas, el tiempo y condiciones
de almacenaje, como la temperatura y la humedad, de forma muy
diversa. Un recubrimiento de película rígido sufre en el
hinchamiento del núcleo grietas. Por el contrario es la elasticidad
de los formadores de película de un tamaño importante. Los
poliuretanos muestran una flexibilidad y elasticidad
pronunciadamente elevada. De este modo puede ascender la dilatación
de rotura hasta un 300%. La formación de grietas no puede
esperarse, por consiguiente, tampoco en el hinchamiento del
núcleo.
Los poliuretanos pueden aplicarse en forma pura o
también junto con los agentes auxiliares habituales sobre el
núcleo, que contiene substancia activa. Los productos auxiliares
son, por ejemplo, pigmentos colorantes para la coloración,
pigmentos blancos, como dióxido de titanio, para el aumento del
poder cubriente, talco y dióxido de silicio como agente
antiadherente, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol,
triacetina, trietilcitrato como plastificante y productos
tensioactivos diversos, como laurilsulfato sódico, Polysorbat 80,
Pluronics y Cremophores, para la mejora del comportamiento de
humectación. Los productos citados de manera ejemplificativa no
significan ninguna limitación. Pueden emplearse todos los aditivos
adecuados y conocidos para el recubrimiento de película solubles en
el jugo gástrico.
Es también posible de combinar los poliuretanos
con otros formadores de películas o bien polímeros en la proporción
1:9 hasta 9:1.
En este caso pueden emplearse, por ejemplo, los
siguientes polímeros: polivinilpirrolidona, copolímeros de
polivinilpirrolidona, derivados de celulosa hidrosolubles, como
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, copolímeros de acrilato y metacrilato,
polietilenglicoles, copolímeros bloque de óxido de polietileno-
óxido de polipropileno.
Como procedimiento de recubrimiento pueden
emplearse todos los procedimientos habituales para el recubrimiento
en lecho fluidificado o recubrimiento en tambor horizontal, el
procedimiento de cuchilla sumergida y el procedimiento de
recubrimiento en la cuba. Además del empleo en tabletas pueden
emplearse los polímeros según la invención también para el
recubrimiento de otras preparaciones farmacéuticas, como
granulados, pellets, cristales o cápsulas. El nuevo agente de
recubrimiento se aplica habitualmente con un espesor de 5 hasta 200
\mum, preferentemente de 10 hasta 100 \mum.
En el empleo como aglutinante se diferencia según
el procedimiento de elaboración entre aglutinante en húmedo y
aglutinante en seco. Por último se emplean, entre otras cosas, en
el tabletado directo y en el granulado en seco o bien en la
compactación. En este caso se mezcla el aglutinante con la
substancia activa y, en caso dado, con otros agentes auxiliares y a
continuación tabletea directamente o granula o bien compacta.
Al contrario a esto, se humecta en la granulación
en mojado la mezcla de substancia activa-agente
auxiliar con una solución del aglutinante en agua o un disolvente
orgánico, la masa mojada a se pasa través de un tamiz y a
continuación se seca. El humectado y el secado pueden transcurrir,
en este caso, también de forma paralela, como, por ejemplo, en la
granulación en lecho remolinado.
Para una elaboración óptima tiene que ser el
aglutinante poco viscoso en solución, ya que las soluciones
viscosas conducen a granulados inhomogéneos.
Un aglutinante tiene que conducir a granulados o
bien tabletas uniformes, duros y estables a la abrasión.
Particularmente en el caso de tabletas adquiere una particular
importancia la resistencia a la rotura, ya que permite prensarse
rápidamente muchas substancias activas y con ello resultar tabletas
con una estabilidad mecánica insuficien-
te.
te.
Además no tiene que influirse negativamente la
descomposición de las formas de medicamentos así como la velocidad
de liberación de las substancias activas por el aglutinante.
Los aglutinantes más corrientes son, por ejemplo,
polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de
vinilo-vinilpirrolidona, gelatinas, engrudo de
almidón, maltodextrinas, derivados de celulosa hidroxialquilados o
bien carboxialquilados, como hidroxipropilmetilcelulosa,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica así como tipos de goma
naturales, como, por ejemplo, goma arábiga, pectina o alginato.
Un gran número de estos aglutinantes muestran en
solución una viscosidad elevada y son malamente elaborables. Por la
viscosidad elevada se humectan las partículas de polvo a granular
mala- e insuficientemente, de manera que resulte de ello una
resistencia al granulado reducida y una distribución de tamaños de
grano desfavorable.
Muchos aglutinantes son además higroscópicos y se
hinchan en la absorción del agua. Por ello pueden alterarse las
propiedades del granulado y del tableteado de forma dramática.
Sorprendentemente se encontró ahora, que los
polímeros según la invención disponen de efectos excelentes de
aglutinantes y no influyen de manera mencionablemente además en
intervalos de concentraciones de un 0,5 hasta un 20% en peso,
preferentemente de un 1 hasta un 10% en peso de la cantidad total de
la formulación a la descomposición. Por el buen comportamiento de
humectación de los polímeros de injerto puede mejorarse además la
liberación de las substancias activas malamente solubles.
Con los polímeros de injerto como aglutinantes
resultan granulados o bien tabletas sorprendentemente estables de
forma mecánica y también estables a tiempos de almacenaje
prolongados.
En los siguientes ejemplos se explicará la
obtención y el empleo de los poliuretanos según la invención con
más detalle.
En un matraz de cuatro cuellos, que estaba dotado
con agitador, embudo cuenta gotas, termómetro, refrigerador de
reflujo y un dispositivo para el trabajo bajo nitrógeno, se
disolvieron 1,2 mol de politetrahidrofurano (MG 650 g/mol), 0,4 mol
de 1,6-hexanodiol y 0,4 mol de
1,4-ciclohexildimetilol en metiletilcetona
(solución acuosa al aproximadamente un 70%) calentando hasta una
temperatura de 50ºC con agitación. A continuación se agregaron gota
a gota agitando 4,5 mol de isoforondiisocianato, aumentando la
temperatura de reacción. Bajo reflujo se agitó la mezcla de
reacción durante tanto tiempo, hasta que el contenido de NCO de la
mezcla permaneciese prácticamente constante. Se enfrió la mezcla y
se diluyó con acetona hasta una solución de aproximadamente un 50%.
A continuación se incorporaron agitando 2,5 mol de solución de sal
sódica de ácido
N-(2-aminoetil)-2-aminoetanosulfónico
(solución acuosa al 50%) a una temperatura < a 30ºC. La reacción
se agitó de nuevo todavía durante 30 minutos a 50ºC. A continuación
se agregó agua y eliminó de forma destilativa el disolvente orgánico
bajo presión reducida después de la adición de un espumante de
silicona gota a gota a aproximadamente 40ºC. Se obtuvo una
dispersión estable del poliuretano. El producto tenía un valor de k
de 60.
Sobre núcleos de tabletas abovedados con espesor
de 9 mm con 40 mg de propranolol-HCl (firma Knoll
AG), 195,0 mg de Ludipress® (firma BASF AG), 12,50 mg de Kollidon®
VA 64 (firma BASF AG) y 2,50 mg de estearato de magnesio se aplicó
por pulverización en un recubridor de tambor horizontal
(Accela-Cota 24'', firma Manesty) un recubrimiento
de película según la siguiente composición:
| Poliuretano A | un 10,0% en peso |
| Lutrol® E 6000 (firma BASF AG) | un 1,0% en peso |
| Sicovit® rojo (firma BASF AG) | un 1,5% en peso |
| Dióxido de titanio BN 56 (firma Kronos) | un 3,0% en peso |
| Polvo de talco (firma Riedel de Haen) | un 4,5% en peso |
| Agua | un 80,0% en peso |
Para la obtención de la dispersión de
pulverización se disolvieron el poliuretano A y Lutrol® E 6000 en
agua, hizo reaccionar con Sicovit® rojo, dióxido de titanio y talco
y homogeneizó a continuación en un molino de discos de corindón. Se
aplicaron 1260 g (incluido un aumento de un 10% para la pérdida del
pulverizado) a una temperatura de aire entrante de 60ºC y una cuota
de pulverizado de 30 g/min con una tobera de pulverizado de 1,0 mm
de anchura y una presión de pulverizado de 2,0 bar sobre 5000 g de
núcleo. Después del pulverizado se secó adicionalmente todavía
durante 5 minutos a 60ºC.
Se obtuvieron tabletas de película muy lisas,
ligeramente brillantes y rojas con las siguientes propiedades:
| aspecto: | superficie muy lisa, gravado bien formado; |
| descomposición (jugo gástrico artificial): | 6 minutos, 44 segundos; |
| diferencia temporal de descomposición | |
| (tableta de película-núcleo): | 1 minuto y 15 segundos. |
| resistencia a la rotura: | 115 N. |
| Diferencia de resistencia a la rotura | |
| (tableta de película-núcleo): | 46 N. |
Ejemplo
comparativo
De forma análoga al ejemplo 2 se empleó en lugar
del polímero de injerto, Pharmacoat® 606 (hidroxietilmetilcelulosa,
firma Shin-etsu).
Se obtuvieron las siguientes propiedades de
tableta:
| aspecto: | superficie ligeramente rugosa, gravado untuoso; |
| descomposición (jugo gástrico artificial): | 11 minutos, 12 segundos; |
| diferencia temporal de descomposición | |
| (tableta de película-núcleo): | 6 minutos, 43 segundos. |
| resistencia a la rotura: | 87 N. |
| Diferencia de resistencia a la rotura | |
| (núcleo de tableta de película): | 18 N. |
De forma análoga al ejemplo 2 se elaboró el
poliuretano E [con la siguiente composición (% en peso): un 28,7%
de Poly-THF (MG 1000), un 6,8% de hexanodiol 1,6,
un 42,0% de isoforondiisocianato, un 22,50% de sal sódica del ácido
N-(2-aminoetil)-2-aminoetanosulfónico]-
La solución de pulverizado empleada estaba compuesta como a
continuación:
\newpage
| Poliuretano E | un 20,0% en peso |
| Lutrol® E 6000 (firma BASF AG) | un 1,0% en peso |
| Sicovit® rojo (firma BASF AG) | un 1,5% en peso |
| Dióxido de titanio BN 56 (firma Kronos) | un 3,0% en peso |
| Polvo de talco (firma Riedel de Haen) | un 4,5% en peso |
| Agua | un 70,0% en peso |
Se obtuvieron tabletas de película muy lisas,
ligeramente brillantes y rojas con las siguientes propiedades:
| aspecto: | superficie muy lisa, gravado bien formado; |
| descomposición (jugo gástrico artificial): | 6 minutos, 55 segundos; |
| diferencia temporal de descomposición | |
| (tableta de película-núcleo): | 1 minuto y 26 segundos. |
| resistencia a la rotura: | 119 N. |
| Diferencia de resistencia a la rotura | |
| (tableta de película-núcleo): | 50 N. |
Se tamizaron 910 g de hidrogenfosfato cálcico
(firma Rhone Poulenc) y 10 g de Glibenclamid (firma
Arzneimittelwerk Dresden) a través de un tamiz de 0,8 mm y
mezclaron en una mezcladora Turbula (firma Bachofen) durante 5
minutos. Esta mezcla pulverulenta se humectó lentamente agitando en
una mezcladora de Stephan (firma Stephan) con 110 g de una
preparación acuosa al 27% de una preparación acuosa del poliuretano
A. Para la humectación al completo se agitó adicionalmente después
de la adición de la preparación de aglutinante todavía durante 2
minutos a 800 revoluciones por minuto. La masa húmeda se pasó a
continuación a través de un tamiz de 0,8 mm y se secó sobre una
rejilla durante 20 horas a 25ºC. Después de la adición de 45 g de
Kollidon® CL (firma BASF) y 5 g de estearato de magnesio (firma
Bärlocher) se llevó a cabo la mezcla terminal otra vez en una
mezcladora Turbula durante 5 minutos. Esta mezcla de tabletado se
prensó a continuación en una prensa giratoria Korsch PH 106 (firma
Korsch) a 10 kN y 18 kN de fuerza de prensado para dar tabletas
afacetadas y biplanares con 12 mm de diámetro y 500 mg de peso
total.
| Propiedades: | fuerza de prensado 10 kN | fuerza de prensado 18 kN |
| Resistencia a la rotura: | 31 N | 66 N |
| Friabilidad: | un 0,19% | un 0,13% |
| Descomposición: | < 15 segundos | < 15 segundos. |
Ejemplo
comparativo
La obtención se llevó a cabo de forma análoga al
ejemplo 4, sin embargo, con hidroxipropilmetilcelulosa
(Pharma-
coat® 603, firma Shin-etsu) como aglutinante, debiendo reducirse la concentración del aglutinante en la solución por razones de viscosidad a un 20% en peso.
coat® 603, firma Shin-etsu) como aglutinante, debiendo reducirse la concentración del aglutinante en la solución por razones de viscosidad a un 20% en peso.
| Propiedades: | fuerza de prensado 10 kN | fuerza de prensado 18 kN |
| Resistencia a la rotura: | 18 N | 45 N |
| Friabilidad: | un 6,3% | un 0,27% |
| Descomposición: | 25 segundos | 35 segundos. |
Una mezcla, constituida por 8950 g de lactosa
fina (firma Meggle), 350 g de hidroclorotiazida (firma Chemag) y
350 g de Kollidon® CL (firma BASF) se pulveriza en un aparato de
granulación de capa remolinada WSG 15 (firma Glatt) con una
preparación de aglutinante, formada por 350 g de poliuretano E y
3000 g de agua y se granuló de este modo en la capa remolinada.
Se ajustaron los siguientes parámetros del
proceso:
| temperatura de aire de entrada: | 90ºC, |
| temperatura de aire de salida: | 37ºC, |
| cuota de pulverizado: | 143 g/min, |
| presión de pulverizado: | 4 bar. |
Después de la granulación se secó adicionalmente
todavía durante 2,5 minutos a 90ºC en el aparato. El granulado se
pasó a través de un tamiz de 0,8 mm, hizo reaccionar con 5 g de
estearato de magnesio (firma Bärlocher) y mezcló durante 5 minutos
en una mezcladora Turbula (firma Bachofen). El tabletado se llevó a
cabo en una prensa giratoria Korsch PH 106 (firma Korsch) a 18 kN de
fuerza de prensado, para dar tabletas afacetadas y biplanares con
10 mm de diámetro y 300 mg de peso total.
| Angulo de talud: | 30º |
| Aspecto | muy uniforme, sin porcentaje fino mencionable. |
| Resistencia a la rotura: | 220 N, |
| Friabilidad: | < un 0,1%, |
| Descomposición: | 4 minutos, 10 segundos, |
| Liberación en el jugo gástrico | |
| artificial (Ph. Eur) | un 91% después de 10 minutos. |
Ejemplo
comparativo
La obtención se llevó a cabo de forma análoga al
ejemplo 5, sin embargo con hidroxipropilmetilcelulosa
(Pharma-
coat® 603, firma Shin-etsu) como aglutinante.
coat® 603, firma Shin-etsu) como aglutinante.
| ángulo de talud: | 33º, |
| aspecto: | algo uniforme, grumos más grandes. |
| Resistencia a la rotura: | 175 N, |
| Friabilidad: | un 0,2%, |
| Descomposición: | 5 minutos, 10 segundos, |
| Liberación en el jugo gástrico | |
| artificial (Ph. Eur) | un 82% después de 15 minutos. |
Claims (10)
1. Empleo de poliuretanos hidrosolubles o
dispersables en agua, formados por
a) un 0,1 hasta un 30% en peso de al menos un
poliol,
b) un 20 hasta un 45% en peso de al menos un
poliéterpoliol,
c) un 10 hasta un 45% en peso de al menos una
diamina, que contiene ácido sulfónico,
d) un 30 hasta un 45% en peso de al menos un
poliisocianato, así como, en caso dado,
e) otros aditivos,
como agente de recubrimiento o aglutinante para
formas de presentación farmacéuticas.
2. Empleo de poliuretanos hidrosolubles o
dispersables en agua según la reivindicación 1, que contiene como
componente a) al menos un diol, que contiene de 2 a 10 átomos de
carbono.
3. Empleo de poliuretanos hidrosolubles o
dispersables en agua según las reivindicaciones 1 y 2, que contienen
como componente b) al menos un politetrahidrofurano con un peso
molecular de 300 hasta 6000 g/mol.
4. Empleo de poliuretanos hidrosolubles o
dispersables en agua según una de las reivindicaciones 1 a 4, que
contiene como componente d) al menos un diisocianato de la fórmula
X(NCO)_{2}, en la cual significa X un resto
hidrocarburo alifático con 4 a 12 átomos de carbono, un resto
hidrocarburo cicloalifático o aromático con 6 a 15 átomos de
carbono o un resto hidrocarburo aralifático con 7 a 15 átomos de
carbono.
5. Compuesto, formado por poliuretanos
hidrosolubles o dispersables en agua según una de las
reivindicaciones 1 a 5 con un valor de K de 20 hasta 150.
6. Formas de presentación farmacéuticas sólidas
con un agente de recubrimiento, constituido por
a) un 0,1 hasta un 30% en peso de al menos un
poliol,
b) un 20 hasta un 45% en peso de al menos un
poliéterpoliol,
c) un 10 hasta un 45% en peso de al menos una
diamina, que contiene ácido sulfónico,
d) un 30 hasta un 45% en peso de al menos un
poliisocianato, así como, en caso dado,
e) otros aditivos.
7. Formas de presentación farmacéuticas sólidas
según la reivindicación 6, caracterizadas porque contienen el
agente de recubrimiento a parte de otros agentes auxiliares
habituales en un espesor de 5 hasta 200 \mum.
8. Formas de presentación farmacéuticas sólidas
según las reivindicaciones 6 y 7, caracterizadas porque el
agente de recubrimiento es soluble en el jugo gástrico o
dispersable en el jugo gástrico.
9. Formas de presentación farmacéuticas sólidas
con un aglutinante, constituido por
a) un 0,1 hasta un 30% en peso de al menos un
poliol,
b) un 20 hasta un 45% en peso de al menos un
poliéterpoliol,
c) un 10 hasta un 45% en peso de al menos una
diamina, que contiene ácido sulfónico,
d) de un 30 hasta un 45% en peso de al menos un
poliisocianato, así como, en caso dado,
e) otros aditivos.
10. Formas de presentación sólidas según la
reivindicación 9, caracterizadas porque el aglutinante se
contiene en una concentración de un 0,5 hasta un 20% en peso.
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