ES2212909B1 - PROCESS FOR OBTAINING LISINOPRIL WITH LOW CONTENT IN ASHES. - Google Patents
PROCESS FOR OBTAINING LISINOPRIL WITH LOW CONTENT IN ASHES.Info
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Abstract
Procedimiento de obtención de lisinopril con bajo contenido en cenizas. La presente invención se refiere a un procedimiento para obtener lisinopril con un contenido en cenizas inferior al 0,1 % en peso. El procedimiento consiste en la neutralización a pH 4,4- 5,5 con una resina de intercambio iónico de una solución salina que contiene el lisinopril crudo. Dicha solución salina procede de la hidrólisis alcalina de un precursor protegido del lisinopril.Procedure for obtaining lisinopril with low ash content. The present invention relates to a process for obtaining lisinopril with an ash content of less than 0.1% by weight. The procedure consists in neutralization at pH 4.4-5.5 with an ion exchange resin of a saline solution containing the crude lisinopril. Said saline solution comes from the alkaline hydrolysis of a precursor protected from lisinopril.
Description
Procedimiento de obtención de lisinopril con bajo contenido en cenizas.Procedure for obtaining lisinopril with bass ash content.
La presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de lisinopril con un contenido bajo en cenizas.The present invention relates to a procedure for obtaining lisinopril with a low content in ashes
Lisinopril es la denominación común internacional de (S)-1-[N^{2}-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil]-L-prolina dihidrato de fórmula (I), de aplicación en medicina y conocido por su actividad antihipertensiva.Lisinopril is the international common denomination from (S) -1- [N 2 - (1-carboxy-3-phenylpropyl) -L-lysyl] -L-proline dihydrate of formula (I), for application in medicine and known for its antihypertensive activity.
Es sabido que el lisinopril puede ser preparado por hidrólisis alcalina con una base del compuesto de fórmula (II):It is known that lisinopril can be prepared by alkaline hydrolysis with a base of the compound of formula (II):
Una vez finalizada la hidrólisis de los grupos protectores, se neutralizan todos los componentes básicos de la mezcla con un ácido, y se forma una cantidad significativa de sales. En estas circunstancias, para obtener el lisinopril con el debido grado de pureza, es necesario separarlo de las sales formadas que están presentes en el producto crudo. En concreto se requiere la eliminación de la sal formada por la base y el ácido usados para la desprotección y neutralización respectivamente.Once the hydrolysis of the groups is finished protectors, all the basic components of the mixture with an acid, and a significant amount of you go out. In these circumstances, to obtain lisinopril with the due to the degree of purity, it is necessary to separate it from the salts formed that are present in the raw product. In particular it is required the removal of the salt formed by the base and the acid used to deprotection and neutralization respectively.
En la solicitud de patente europea EP168769-A2 se describe la obtención del lisinopril mediante un proceso que comprende las siguientes etapas:In the European patent application EP168769-A2 describes obtaining lisinopril through a process that includes the following stages:
- a)to)
- la hidrólisis del producto de fórmula (II) con hidróxido sódico,the hydrolysis of product of formula (II) with sodium hydroxide,
- b)b)
- acidificación de la mezcla resultante con ácido clorhídrico,acidification of the resulting mixture with hydrochloric acid,
- c)C)
- adsorción del lisinopril en una columna rellena con una resina de intercambio iónico fuertemente ácida,adsorption of lisinopril in a column filled with an exchange resin strongly acidic ionic,
- d)d)
- lavado con agua de la columna para eliminar las sales,water wash the column to remove salts,
- e)and)
- elución del lisinopril con una solución de piridina-agua,elution of lisinopril with a solution of pyridine-water,
- f)F)
- concentración del eluato,concentration of eluate,
- g)g)
- ajuste del pH con ácido hasta pH 5,2 ypH adjustment with acid up to pH 5.2 and
- h)h)
- recuperación del lisinopril por cristalización de una solución conteniendo etanol y agua.recovery of lisinopril by crystallization of a solution containing ethanol and Water.
Este proceso utiliza piridina, compuesto que es tóxico, genera una gran cantidad de agua salina residual y requiere una gran cantidad de recursos (equipos y energía) para la concentración del eluato que se obtiene con una concentración muy baja.This process uses pyridine, a compound that is toxic, generates a large amount of residual saline water and requires a lot of resources (equipment and energy) for the concentration of the eluate obtained with a very high concentration low.
En la solicitud de patente europea EP1035131-A1 se describe un procedimiento alternativo para eliminar las sales formadas en la etapa de hidrólisis del producto de fórmula (II) para la obtención del lisinopril que comprende al menos las etapas:In the European patent application EP1035131-A1 describes a procedure alternative to eliminate salts formed in the stage of hydrolysis of the product of formula (II) to obtain the lisinopril comprising at least the stages:
- a)to)
- hidrólisis alcalina en una mezcla de agua-cosolvente hidrofílico,alkaline hydrolysis in a water-cosolvent mixture hydrophilic,
- b)b)
- acidificación con un ácido inorgánico,acidification with an inorganic acid,
- c)C)
- separación de las sales precipitadas en el sistema agua-cosolvente hidrofílico,separation of precipitated salts in the water-solvent system hydrophilic,
- d)d)
- cristalización del lisinopril del sistema agua-cosolvente hidrofílico a un pH correspondiente al punto isoeléctrico.crystallization of lisinopril of the hydrophilic water-solvent system a a pH corresponding to the isoelectric point.
La descripción misma indica que en cada caso hay que ajustar concentraciones, tiempos y temperaturas para obtener las correspondientes cristalizaciones, con lo que el proceso es laborioso, largo y difícil de estandarizar.The description itself indicates that in each case there is have to adjust concentrations, times and temperatures to get the corresponding crystallizations, so the process is laborious, long and difficult to standardize.
Existe pues la necesidad de disponer de un procedimiento sencillo y reproducible para la obtención del lisinopril.There is therefore a need to have a simple and reproducible procedure for obtaining lisinopril
Los autores de la presente invención han descubierto un procedimiento para obtener lisinopril con un contenido bajo en cenizas. El procedimiento consiste en la neutralización a pH 4,4-5,5 con una resina de intercambio iónico de una solución salina que contiene el lisinopril crudo. Dicha solución salina procede de la hidrólisis alcalina de un precursor protegido del lisinopril.The authors of the present invention have discovered a procedure to obtain lisinopril with a low ash content. The procedure consists of the pH 4.4-5.5 neutralization with a resin of ion exchange of a saline solution containing the raw lisinopril. Said saline solution comes from hydrolysis alkaline of a precursor protected from lisinopril.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el nuevo procedimiento permite obtener lisinopril con un contenido en cenizas inferior al 0,1% en peso con tiempos de proceso inferiores, sin usar piridina, que es un producto tóxico, sin generación de grandes cantidades de aguas residuales salinas, sin etapas de alto coste energético (como por ejemplo la concentración por destilación de grandes cantidades de disolventes), con alta reproducibilidad y con un elevado rendimiento.Surprisingly, it has been found that the new procedure allows to obtain lisinopril with a content in ashes less than 0.1% by weight with lower process times, without using pyridine, which is a toxic product, without generating large quantities of saline wastewater, without high stages energy cost (such as distillation concentration of large amounts of solvents), with high reproducibility and With high performance.
El objeto de la presente invención es un procedimiento para obtener lisinopril con un contenido en cenizas inferior al 0,1% en peso.The object of the present invention is a procedure to obtain lisinopril with an ash content less than 0.1% by weight.
La invención se refiere a un procedimiento para obtener lisinopril con un contenido en cenizas inferior al 0,1% en peso que consiste en la hidrólisis en un medio alcalino de un precursor protegido del lisinopril de fórmula (III):The invention relates to a method for obtain lisinopril with an ash content of less than 0.1% in weight consisting of the hydrolysis in an alkaline medium of a Protected lisinopril precursor of formula (III):
en la que R es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y R' es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o hidrógeno, caracterizado porque además comprende las siguientes etapas:in which R is an alkyl group C 1 -C 4 and R 'is an alkyl group C 1 -C 4 or hydrogen, characterized in that also includes the following stages:
- (i)(i)
- neutralización de solución salina que procede de la hidrólisis alcalina con una resina de intercambio iónico en forma ácida hasta llegar a un pH comprendido entre 4,4 y 5,5, yneutralization of saline solution that comes from alkaline hydrolysis with a ion exchange resin in acid form until reaching a pH between 4.4 and 5.5, and
- (ii)(ii)
- separación de la resina y precipitación del lisinopril a partir de la solución resultante.separation from resin and precipitation of lisinopril from solution resulting.
Eventualmente, el proceso puede comprender una etapa adicional de recristalización del lisinopril en una mezcla de alcohol isopropílico y agua.Eventually, the process may comprise a additional stage of recrystallization of lisinopril in a mixture of isopropyl alcohol and water.
La hidrólisis en medio alcalino se realiza por tratamiento de un precursor protegido del lisinopril, compuesto de fórmula (III), con una base inorgánica en un reactor a una temperatura entre 30 y 50°C, preferiblemente entre 35 y 45°C, hasta que el control cromatográfico por HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) indique la ausencia de producto de partida o sus derivados desprotegidos parcialmente en la mezcla de reacción.Hydrolysis in alkaline medium is carried out by treatment of a precursor protected from lisinopril, composed of formula (III), with an inorganic base in a reactor at a temperature between 30 and 50 ° C, preferably between 35 and 45 ° C, up to that the HPLC chromatographic control (liquid chromatography of high resolution) indicate the absence of starting product or its partially deprotected derivatives in the reaction mixture.
En el precursor protegido del lisinopril de fórmula (III), preferiblemente R es el grupo etilo y R' es hidrógeno.In the precursor protected from lisinopril of formula (III), preferably R is the ethyl group and R 'is hydrogen.
Las bases inorgánicas que se utilizan para llevar a cabo la hidrólisis alcalina pueden ser óxidos, hidróxidos y carbonatos de los metales alcalinos. Ejemplos de bases son: hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico. Preferiblemente se utilizan el hidróxido sódico y/o el hidróxido potásico, más preferiblemente el hidróxido sódico.The inorganic bases that are used to carry out alkaline hydrolysis can be oxides, hydroxides and carbonates of alkali metals. Examples of bases are: lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, carbonate sodium Preferably the sodium hydroxide and / or the potassium hydroxide, more preferably sodium hydroxide.
La etapa de neutralización hasta pH 4,4-5,5 puede llevarse a cabo en reactores convencionales, mezclando bajo agitación la solución salina proveniente de la hidrólisis alcalina y una resina de intercambio iónico con grupos ácido. Preferiblemente, la neutralización se efectúa en el mismo reactor donde se ha producido la hidrólisis del precursor protegido del lisinopril de fórmula (III), que ya contiene la solución alcalina, añadiendo la resina una vez finalizada la hidrólisis.The neutralization stage up to pH 4.4-5.5 can be carried out in reactors conventional, mixing under stirring the saline solution from alkaline hydrolysis and an exchange resin Ionic with acid groups. Preferably, the neutralization is carried out in the same reactor where the hydrolysis of the precursor protected from lisinopril of formula (III), which already contains the alkaline solution, adding the resin once Hydrolysis is over.
También puede llevarse a cabo esta etapa de neutralización en una columna rellena con una resina de intercambio iónico con grupos ácido por la que se hace pasar la solución salina proveniente de la hidrólisis alcalina hasta alcanzar el pH de neutralización deseado.This stage of neutralization in a column filled with an exchange resin ionic with acid groups through which the saline solution is passed from alkaline hydrolysis until the pH of Desired neutralization
Preferiblemente, la resina de intercambio iónico contiene grupos ácido sulfónico, aunque para el experto en la materia resulta evidente que el grupo ácido sulfónico de la resina puede ser sustituido por cualquier otro grupo ácido que proporcione un intervalo de pH equivalente. Ejemplos de estas resinas son las que se encuentran en el mercado con el nombre DOWEX® (Dow Chemical Company, Michigan, USA), por ejemplo las resinas con los nombres comerciales DOWEX® HCR y DOWEX® HCR-S.Preferably, the ion exchange resin it contains sulfonic acid groups, although for the expert in matter is evident that the sulfonic acid group of the resin it can be substituted by any other acidic group that provides an equivalent pH range. Examples of these resins are the found in the market with the name DOWEX® (Dow Chemical Company, Michigan, USA), for example resins with names DOWEX® HCR and DOWEX® HCR-S.
La neutralización se realiza a temperatura ambiente hasta llegar a un pH comprendido entre 4,4 y 5,5, preferiblemente hasta un pH comprendido entre 4,5 y 5,0.The neutralization is carried out at temperature ambient until reaching a pH between 4.4 and 5.5, preferably up to a pH between 4.5 and 5.0.
En esta etapa, la resina ácida neutraliza la solución alcalina hasta llegar a pH ácido, mediante el intercambio de los iones hidrógeno de la resina con los cationes alcalinos de la solución procedentes de la base utilizada en la fase de hidrólisis, eliminando de la solución dichos cationes.At this stage, the acid resin neutralizes the alkaline solution until it reaches an acidic pH, through the exchange of the hydrogen ions of the resin with the alkali cations of the solution from the base used in the phase of hydrolysis, removing said cations from the solution.
La etapa de precipitación del lisinopril se inicia con la separación física de la resina y de la disolución que contiene el lisinopril. Si la neutralización se ha llevado a cabo en un reactor, esta etapa puede realizarse mediante procesos de separación bien conocidos por los expertos en la materia tales como la filtración, la centrifugación, etc. Si la neutralización se ha llevado a cabo en una columna no es necesaria una etapa adicional de separación.The precipitation stage of lisinopril is starts with the physical separation of the resin and the solution that Contains lisinopril. If the neutralization has been carried out in a reactor, this stage can be carried out by means of separation well known to those skilled in the art such as filtration, centrifugation, etc. If the neutralization has been carried out in a column an additional stage is not necessary from separation.
Así, siguiendo uno u otro procedimiento se separa la resina neutralizada, que contiene los cationes alcalinos procedentes de la solución alcalina de hidrólisis. El filtrado o eluato contiene una solución del lisinopril con un contenido bajo en sales. La resina se lava con agua y las aguas de lavado se reúnen con el filtrado o eluato principal.Thus, following one or the other procedure separates the neutralized resin, which contains the alkaline cations from the alkaline hydrolysis solution. Filtering or eluate contains a solution of lisinopril with a low content in salts The resin is washed with water and the wash waters are meet with the filtrate or main eluate.
La resina lavada se guarda para su posterior regeneración por tratamiento con un ácido. De esta forma, después del proceso de regeneración, queda disponible para su utilización en una nueva neutralización.The washed resin is saved for later regeneration by treatment with an acid. In this way, after of the regeneration process, it is available for use in a new neutralization.
A continuación se procede a la precipitación del lisinopril, que comprende las etapas de concentración del filtrado y la posterior adición de un alcohol C_{1}-C_{4} al concentrado acuoso.Then the precipitation of the lisinopril, which comprises the concentration steps of the filtrate and the subsequent addition of an alcohol C 1 -C 4 to the aqueous concentrate.
Se procede a una concentración del filtrado por destilación a vacío hasta la obtención de un concentrado con un contenido en agua entre el 35 y el 60% en peso, preferiblemente entre el 45 y el 55% en peso. Seguidamente se añade al concentrado acuoso un alcohol C_{1}-C_{4} para reducir la proporción de agua a un intervalo comprendido entre el 7 y el 20% en peso, preferiblemente comprendido entre el 11 y el 15% en peso. Preferiblemente el alcohol es el alcohol isopropílico o isopropanol. En estas condiciones se inicia la precipitación del lisinopril, finalizada la cual se procede a la separación del lisinopril mediante procesos de separación bien conocidos por los expertos en la materia tales como la filtración, la centrifugación, etc.The filtrate is concentrated by vacuum distillation until obtaining a concentrate with a water content between 35 and 60% by weight, preferably between 45 and 55% by weight. It is then added to the concentrate aqueous a C 1 -C 4 alcohol to reduce the proportion of water at an interval between 7 and 20% in weight, preferably between 11 and 15% by weight. Preferably the alcohol is isopropyl alcohol or isopropanol Under these conditions the precipitation of the lisinopril, finished which proceeds to the separation of lisinopril by separation processes well known to experts in the field such as filtration, centrifugation, etc.
Opcionalmente se puede sembrar la solución anterior con cristales del lisinopril obtenidos en el laboratorio o procedentes de una operación anterior. De esta forma se acelera el proceso de precipitación del lisinopril.Optionally, the solution can be sown anterior with lisinopril crystals obtained in the laboratory or from a previous operation. This speeds up the Lysinopril precipitation process.
El contenido en cenizas del lisinopril es inferior al 0,1% en peso.The ash content of lisinopril is less than 0.1% by weight.
Eventualmente, el proceso puede comprender una etapa adicional de recristalización del lisinopril en una mezcla de alcohol isopropílico y agua.Eventually, the process may comprise a additional stage of recrystallization of lisinopril in a mixture of isopropyl alcohol and water.
Los ejemplos que siguen a continuación se exponen a efectos de proporcionar al experto en la materia una explicación suficientemente clara y completa de la presente invención, pero no deben ser considerados como limitaciones a los aspectos esenciales del objeto de la misma, tal y como han sido expuestos en los apartados anteriores de esta descripción.The following examples are set forth. in order to provide an expert in the field an explanation clear and complete enough of the present invention, but not they should be considered as limitations to the essential aspects of the object of the same, as they have been exposed in the previous sections of this description.
Se prepara una solución de hidróxido sódico por disolución de 3,2 kg. de hidróxido sódico calidad farmacéutica en 5 litros de agua purificada y se enfría a una temperatura comprendida entre 15 y 25°C.A solution of sodium hydroxide is prepared by 3.2 kg solution. of pharmaceutical grade sodium hydroxide in 5 liters of purified water and cooled to a temperature included between 15 and 25 ° C.
En el reactor se colocan 50 kg. de una solución acuosa al 30% en peso del compuesto de fórmula (III).50 kg are placed in the reactor. of a solution 30% aqueous by weight of the compound of formula (III).
Se añade la disolución acuosa de hidróxido sódico preparada anteriormente.The aqueous sodium hydroxide solution is added previously prepared
Se establece una ligera corriente de nitrógeno y se calienta el contenido del reactor entre 35 y 45°C.A slight stream of nitrogen is established and The reactor contents are heated between 35 and 45 ° C.
Se mantiene dicha temperatura durante aproximadamente 2 horas y se controla el avance de la reacción por HPLC (cromatografía líquida de alta resolución). Los contenidos finales de producto de partida o de alguno de sus derivados protegidos parcialmente deben ser inferiores al 0,1%.This temperature is maintained for approximately 2 hours and the progress of the reaction is monitored by HPLC (high performance liquid chromatography). The content end of starting product or any of its derivatives partially protected must be less than 0.1%.
Se enfría la mezcla de reacción hasta una temperatura entre 15 y 25°C. A esta temperatura se ajusta el pH de la disolución a 4,5 - 5,0 mediante la adición de aproximadamente 40 kg. de resina Dowex HCR-S en forma ácida húmeda. Se controla el pH 15 minutos después de haber añadido la resina. En el caso de que sea necesario, se efectúan pequeñas adiciones de resina para ajustar el pH dentro del intervalo mencionado anteriormente, se esperan también 15 minutos después de cada adición antes de controlar nuevamente el pH.The reaction mixture is cooled to temperature between 15 and 25 ° C. At this temperature the pH of the solution at 4.5-5.0 by the addition of approximately 40 kg of Dowex HCR-S resin in moist acid form. Be Check the pH 15 minutes after the resin has been added. At if necessary, small resin additions are made to adjust the pH within the range mentioned above, 15 minutes are also expected after each addition before check the pH again.
La mezcla proveniente de la etapa anterior se centrifuga o filtra por procedimientos conocidos para separar la resina del filtrado. Se lava el reactor y la torta de resina con 50 litros de agua purificada. Se reúnen los lavados junto con el filtrado principal.The mixture from the previous stage is centrifuge or filter by known procedures to separate the filtrate resin. The reactor and the resin cake are washed with 50 liters of purified water. The washes meet together with the main filtering
El filtrado se transfiere a un reactor equipado con condensador. Se aplica un vacío suficiente para destilar agua a una temperatura máxima de 55°C, hasta obtener un concentrado con un contenido en agua entre el 45 y el 55% en peso.The filtrate is transferred to an equipped reactor with condenser Sufficient vacuum is applied to distill water to a maximum temperature of 55 ° C, until obtaining a concentrate with a water content between 45 and 55% by weight.
Manteniendo el concentrado acuoso anterior a una temperatura entre 45 y 55°C, se le añaden aproximadamente 70 kg. de alcohol isopropílico hasta reducir la proporción de agua a un intervalo comprendido entre el 11 y el 15% en peso.Keeping the aqueous concentrate before a temperature between 45 and 55 ° C, approximately 70 kg are added. from isopropyl alcohol to reduce the proportion of water to a range between 11 and 15% by weight.
Se mantiene la solución de la etapa anterior a la temperatura entre 45 y 55°C durante aproximadamente 8 horas. En estas condiciones se produce una cristalización abundante, finalizada la cual, se enfría la masa a una temperatura entre 15 y 25°C y se mantiene esta temperatura durante aproximadamente 12 horas más.The solution from the previous stage to the temperature between 45 and 55 ° C for approximately 8 hours. In These conditions produce abundant crystallization, after which, the dough is cooled to a temperature between 15 and 25 ° C and this temperature is maintained for approximately 12 more hours
Se centrifuga la masa recogiendo las aguas madres y los lavados juntos. Los lavados se realizan con una mezcla de alcohol isopropílico y agua (15:3 en peso). El sólido se descarga y se seca hasta un contenido de agua entre el 8 y el 9,5% en peso. Se obtienen 10 kg. del lisinopril con una pureza superior al 99% y un contenido en cenizas inferior al 0,1% en peso.The dough is centrifuged collecting the mother liquor and wash them together. Washing is done with a mixture of Isopropyl alcohol and water (15: 3 by weight). The solid is discharged and It is dried to a water content between 8 and 9.5% by weight. Be they get 10 kg. of lisinopril with a purity greater than 99% and a ash content less than 0.1% by weight.
Opcionalmente se recristaliza en una solución de isopropanol y agua, se filtra y se seca.Optionally recrystallized in a solution of Isopropanol and water, filtered and dried.
Claims (12)
- (i)(i)
- neutralización de solución salina que procede de la hidrólisis alcalina con una resina de intercambio iónico en forma ácida hasta llegar a un pH comprendido entre 4,4 y 5,5, yneutralization of saline solution that comes from alkaline hydrolysis with a ion exchange resin in acid form until reaching a pH between 4.4 and 5.5, and
- (ii)(ii)
- separación de la resina y precipitación del lisinopril a partir de la solución resultante.separation from resin and precipitation of lisinopril from solution resulting.
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