ES2212543T3 - Adhesivo de contacto de silicona con flujo en frio reducido. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la fabricación de capas adhesivas de contacto de polisiloxano con menor flujo en frío por aplicación y secado de una solución de adhesivo de contacto de polisiloxano de un sólo componente sobre un substrato plano adecuado, caracterizado porque a la solución de adhesivo orgánico a aplicar se añade un complejo de ion metálico del grupo del calcio, magnesio, zinc, aluminio, titanio, zirconio o hafnio con un agente orgánico formador de complejos de bajo peso molecular, donde el ion metálico sólo se libera del agente formador de complejos en las condiciones de calentamiento y/o secado de la solución adhesiva.

Description

Adhesivo de contacto de silicona con flujo en frío reducido.

La invención se refiere a reactivos para la reticulación de formulaciones adhesivas de contacto a base de polímeros de silicona.

Estas formulaciones adhesivas de contacto se usan, entre otras aplicaciones industriales, para la producción de apósitos farmacéuticos, entre los que se incluyen los nuevos adhesivos de contacto de silicona reticulados, especialmente paro la producción de apósitos farmacéuticos que contienen principio activo, los denominados sistemas de administración transdérmica (SAT).

Los reactivos de reticulación descritos se utilizan según la invención en el recubrimiento y secado de las formulaciones de adhesivos de contacto de silicona conteniendo disolventes.

Solamente en estas condiciones despliegan los reactivos su acción de reticulación transversal, conducente a la formación de un retículo polimérico tridimensional.

Las capas adhesivas de contacto resultantes pierden de este modo su capacidad de flujo, el denominado "flujo en frío". El flujo en frío es un fenómeno indeseado, puesto que basta el efecto de la fuerza gravitatoria para provocar la separación de dos superficies unidas mediante una capa adhesiva de contacto, con lo cual no queda garantizada la unión fiable de ambas superficies.

En el caso de los SAT, esta problemática afecta especialmente a la adhesión del sistema en el lugar de aplicación en seres humanos o animales. Además, ya durante el almacenamiento del SAT, la influencia de la gravedad y de las fuerzas cohesivas y adhesivas puede producir una deformación o un desplazamiento indeseados dentro del sistema cuando en la capa adhesiva de silicona de este se produce el flujo en frío.

Ahora se ha descubierto, sorprendentemente, que los reactivos de reticulación utilizados para la reticulación de adhesivos de contacto a base de poliacrilato también pueden utilizarse con éxito en los polímeros de silicona, a pesar de existir diferencias fundamentales con la química de éstos.

Los complejos organometálicos de determinados iones metálicos se han revelado como reactivos de reticulación particularmente eficaces. Entre éstos se utilizan preferentemente, según la invención, complejos de metales como el aluminio, titanio, circonio o zinc. La acetilacetona es idónea como acomplejante orgánico de aplicación médica.

Los reactivos de reticulación se añaden a la solución del adhesivo de contacto de silicona y no despliegan su acción de reticulación transversal hasta que se han eliminado mediante secado los disolventes, o bien los aditivos estabilizadores.

Los adhesivos de contacto a base de polímeros de silicona tienen una importancia especial para fines farmacéuticos. Esto se debe a su extraordinaria tolerancia en contacto con la piel, que se refleja en la ausencia de irritaciones dérmicas y reacciones inmunológicas (sensibilización, alergización). Por otro lado, los adhesivos de silicona en contacto con la piel humana se consideran productos adhesivos fiables y duraderos durante varios días, en lo que juega también un cierto papel su carácter fuertemente hidrófobo.

En el campo de los SAT, los adhesivos de contacto de silicona se caracterizan por su gran compatibilidad química con los principios activos y las sustancias auxiliares, la cual promueve la estabilidad química y la capacidad de almacenamiento de los productos formulados con dichos adhesivos. La inusualmente elevada permeabilidad (difusibilidad) de los polímeros de silicona, que facilita la cesión de los principios activos y sustancias auxiliares, juega igualmente un papel muy importante.

A pesar de estas ventajas, los adhesivos de contacto de silicona de aplicación médica que se encuentran en el mercado (por ejemplo, la serie de productos Bio-PSA Q7 de Dow Corning Company) muestran considerables deficiencias en sus características reológicas.

Se trata de polímeros a base de polisiloxano, que a nivel microscópico no presentan reticulación tridimensional, o sólo una reticulación tridimensional limitada. Poseen una estructura esencialmente filamentosa poco ramificada o no ramificada.

Esto es necesario para poder disolver los productos en disolventes orgánicos, como por ejemplo alcanos de cadena corta (heptano, bencina) o acetato de etilo y poder trabajar en presencia de disolventes.

Asimismo, estos polímeros del estado de la técnica son soluciones poliméricas de un sólo componente.

Quiere decir que en su ulterior elaboración los polímeros contenidos en la solución no están destinados a experimentar la típica reacción de dos componentes entre una resina y un endurecedor.

Sin embargo, el hecho de que se trate de soluciones poliméricas de un sólo componente no significa que no puedan existir en la disolución otros tipos de polímeros de polisiloxano, según el caso mezclados también con polímeros químicamente diferentes (por ejemplo, poliacrilatos).

El procedimiento de elaboración de soluciones adhesivas de contacto de polixilosano de un sólo componente descrito a continuación no debe confundirse con el procedimiento y los catalizadores, que se han descrito de múltiples maneras para los adhesivos de silicona de dos componentes. Estos sistemas contienen como mínimo dos tipos diferentes de polisiloxanos, que están destinados durante una elaboración ulterior a una reacción de formación de un retículo polimérico tridimensional característica entre una resina y un endurecedor.

El término polixilosano comprende también copolímeros de polisiloxano, en los que en la cadena polimérica se incorporan o se insertan fracciones químicas de otro tipo, por ejemplo de óxido de polietileno, óxido de polipropileno, polivinilpirrolidona o poli(met)acrilato.

En el sector de la fabricación de SAT, la elaboración de soluciones adhesivas de contacto de polixilosano comprende la aplicación y secado de películas poliméricas adhesivas de contacto de poco espesor.

La deficiente reticulación tridimensional también resulta ser un inconveniente en el producto elaborado, ya que las cadenas de polímero filamentosas conservan una cierta fluidez, si bien extremadamente lenta. Esto se denomina en lenguaje técnico "flujo en frío", ya que se presenta a temperatura ambiente. Entre las fuerzas que ocasionan dicho flujo cabe citar:

1.

La fuerza de gravedad.

2.

Todas las fuerzas mecánicas que pueden ejercerse sobre el producto durante la producción o el almacenamiento.

3.

Las fuerzas de adhesión entre el polímero adhesivo de contacto y las superficies sobre las que se pega (resultando en contracciones o expansiones).

4.

Las fuerzas de cohesión en el propio polímero (contracciones).

El flujo en frío tiene casi siempre efectos perjudiciales durante el almacenamiento de los SAT, que suele ser habitualmente de dos años o más. De forma que el producto puede llegar a adherirse a su envase.

Incluso después de su aplicación sobre la piel de los seres humanos o de animales, también se hace patente este fenómeno no deseado, propiciado especialmente por la temperatura corporal.

Cuando se llevan durante varias horas o varios días, este flujo del SAT puede incluso hacer que resbale sobre la piel. Además, el adhesivo de contacto de silicona puede esténderse sobre la piel al desplazarse lentamente sobre la superficie original, a la que estaba anteriormente adherido, dejando frecuentemente restos sobre la piel en la zona marginal del sistema cuando se retira éste. Estos restos son considerados por el usuario como muy molestos.

La problemática del flujo en frío de los adhesivos de contacto de silicona es conocida. En el documento US 5,232,702 se describe un gran número de posibles medidas paliativas. Entre ellas, se citan cargas y aditivos muy diversos, no describiéndose ninguno de ellos como reactivo de reticulación.

Las reacciones de reticulación transversal son incluso descritas expresamente como problemáticas o imposibles en los sistemas que contienen principios activos, debido a las altas temperaturas requeridas o a la falta de biocompatibilidad de los reactivos (párrafo 5, líneas 3-10).

En su lugar se describe un gran número de otras medidas mejoradoras de la cohesión.

En la práctica estas medidas no siempre representan una solución del problema, por lo que la tarea de la invención consistía en proporcionar nuevos y eficientes métodos para evitar el flujo en frío en los adhesivos de contacto de silicona.

Esta tarea se solucionó sorprendentemente añadiendo reactivos que se utilizan para evitar el flujo en frío en otra clase química de polímeros adhesivos de contacto totalmente distinta, los poliacrilatos.

Esta traslación de aplicación a los polisiloxanos no era de esperar, ya que los polisiloxanos, como esqueleto principal de los polímeros de silicona, poseen una naturaleza química totalmente distinta a la de los poliacrilatos obtenidos mediante la química de los hidrocarburos.

En el caso de los adhesivos de contacto de poliacrilato que contienen en el polímero grupos carboxilo o hidroxilo libres, se sabe técnicamente cómo conseguir una retículación tridimensional mediante la adición de iones polivalentes, como por ejemplo, calcio, magnesio o zinc, pero especialmente aluminio y elementos del 4° grupo de transición, titanio, zirconio y hafnio. El aluminio sólo aparece como ion trivalente, en los elementos del 4° grupo de transición se utiliza el grado de oxidación estable +4.

De esta manera, durante el secado ya es posible transformar el conjunto de cadenas poliméricas filamentosas de una solución en una red tridimensional, que ya no fluye. Para poder utilizar iones metálicos en disolventes mayoritariamente orgánicos, y para impedir una reacción de reticulación prematura en la solución polimérica, se utilizan complejos orgánicos de bajo peso molecular, a los que se unen los iones metálicos.

Entre estos formadores de complejos en el ámbito farmacéutico tiene un significado especial la acetilacetona, ya que es relativamente inocua desde el punto de vista toxicológico y además se puede eliminar fácilmente del producto durante el proceso de secado.

En su forma química enólica la acetilacetona es un ácido de tipo vinílico, que forma con los iones metálicos los correspondientes complejos, a saber los acetonatos de acetilo. Estos complejos poseen una naturaleza química con una estabilidad especial y no son comparables con las habituales sales de ácidos orgánicos con los correspondientes metales.

Para la reticulación de adhesivos de contacto de poliacrilato durante el secado en disolventes orgánicos se utiliza el acetilacetonato de aluminio y el acetilacetonato de titanilo.

Durante la reticulación tiene lugar el paso de los iones metálicos del complejante a los grupos funcionales del polímero de acrilato, enlazándose entre sí varios grupos funcionales de diferentes cadenas poliméricas.

Ahora se ha descubierto, que a pesar de ser químicamente distintos a los polisiloxanos, los reactivos de reticulación acetilacetonato de aluminio y acetilacetonato de titanilo, frecuentemente utilizados en los poliacrilatos, tienen una acción fenomenológica prácticamente igual a la de aquellos:

La fluidez de los adhesivos de contacto de silicona se ve considerablemente reducida.

La característica de esta modificación en los polisiloxanos es similar a la que se observa en los poliacrilatos, de manera que se puede partir de una reticulación tridimensional mediante un mecanismo particular desconocido.

El nuevo tipo de reticulación se ensayó en dos grupos de adhesivos de contacto de silicona, muy importantes para fines farmacéuticos. Son adhesivos de contacto a base de polidimetilsiloxano, por un lado en una forma amino compatible y, por otro lado, en una forma no amino compatible.

La forma no amino compatible se caracteriza por quedar en el polímero un resto de grupos silanol (grupos hidroxilo unidos al silicio) durante la polimerización. Este es el tipo estándar, en el que los grupos silanol pueden experimentar una reacción no deseada con los grupos amino primario, secundario o terciario.

Puesto que muchos principios activos farmacéuticos contienen grupos amino, estos pueden utilizarse especialmente en los SAT de tipo amino compatible. En éstos se protegen los grupos terminales, es decir que se inactivan los grupos silanol mediante los reactivos adecuados, por ejemplo añadiendo un grupo trimetilsililo.

Como referencia se utilizó un adhesivo a base de poliacrilato, que presenta una cantidad mínima de grupos carboxilo libres. La capacidad de reticulación tridimensional de este tipo de acrilatos, utilizando los reticulantes que aquí se discuten, son conocidos en general por el experto.

Se estudiaron las siguientes formulaciones:

1

\hskip5mm

Al = aluminio; Ti = titanilo.

Los datos de la concentración de reticulante se refieren a la masa adhesiva desecada.

Bio-PSA Q7-4602, de Dow Corning, es una solución en acetato de etilo de un adhesivo de contacto de silicona no amino compatible. El producto 4301 se diferencia de éste por su compatibilidad con las aminas. El disolvente en este caso es el heptano. Durotak 387-2051, de National Starch, es una solución de un adhesivo de contacto de poliacrilato en una mezcla de acetato de etilo y heptano sin adición de reticulante.

La fabricación de las masas adhesivas se llevó a cabo por adición a la solución de adhesivo de la correspondiente cantidad de una solución al 2% de acetilacetonato de titanilo en etanol o de una solución al 4% de acetilacetonato de aluminio en acetato de etilo y consiguiente mezcla de los reactivos.

Las soluciones adhesivas, viscosas se aplicaron en forma de capa fina mediante un bastidor de aplicación de película adecuado sobre una lámina de tereftalato de polietileno (PET) (Hostaphan RN 100; Hoechst) y se secaron durante 10 minutos a 80°C en un horno dotado de extracción de humos. El grosor de capa se ajustó en todas las formulaciones de tal manera que se obtuvo un peso superficial de la película seca de 60 g/m^{2} \pm 5%. Esto corresponde a 6 mg/cm^{2} y a un grosor de capa de aproximadamente 60 \mum.

En todos los adhesivos de contacto ensayados, el recubrimiento sobre PET dio lugar a un compuesto, que apenas se podía desprender por fuerzas mecánicas. Otra alternativa consistió en fabricar las películas adhesivas de contacto en las mismas condiciones por aplicación de las soluciones sobre una hoja soporte dotada de un polímero fluorado antiadherente (StotchPak 1022, de 3M). En estas condiciones, la película adhesiva de contacto se puede separar fácilmente por fuerzas mecánicas de la hoja soporte y continuar con su transformación.

Los efectos de la adición de reticulante a las capas de adhesivo producidas se estudiaron mediante dos métodos de ensayo:

La "adherencia" o la "pegajosidad" de un adhesivo describen su capacidad de anclarse espontáneamente sobre una superficie. Esta adherencia espontánea que aparece, tras un breve tiempo de contacto, sin necesidad de aplicar una fuerza de presión significativa, depende esencialmente de la fluidez del adhesivo. Una fluidez elevada permite un rápido pegado por contacto en toda la microestructura de la superficie del substrato, lo que tiene como consecuencia una adherencia fuerte. Esta no es la única característica determinante de la adherencia, aunque sí la más importante. Como procedimiento de medición para calcular la adherencia se utiliza el método de la "bola rodante", según el cual se aplica una velocidad inicial a una bola de un material adecuado, haciéndola rodar sobre una capa fina de adhesivo de contacto aplicada sobre un substrato plano.

Se puede medir el recorrido de la bola hasta que se detiene debido al efecto de freno que ejerce el adhesivo de contacto y que depende de la adherencia, o bien se puede medir el tiempo que necesita la bola para recorrer una distancia determinada, sin parar a lo largo del trayecto. Los resultados de esta última variante no se distorsionan por la habitual evolución errática de la "parada" de la bola.

El tiempo empleado en el recorrido por la bola se midió en una superficie inclinada (placa de vidrio de 1 cm de grosor) con un ángulo de inclinación ajustable y a lo largo de una distancia de 59 cm. Para ello, se hizo rodar la bola, con un recorrido inicial especificado de 17,5 cm., sobre la película adhesiva de contacto, la cual a su vez se encontraba fijada a una lámina de PET.

La medición del tiempo empleado en el recorrido se realizó entre dos barreras de luz infrarroja mediante un temporizador electrónico conectado con indicador de 1/1000 de segundo.

Para un ángulo de inclinación de 35° y utilizando una bola de rodamiento de acero inoxidable, con un diámetro de 18 mm, se obtuvo la media de los tiempos de los 6 recorridos que se muestran en la Fig. 1.

Las mediciones muestran una reducción del tiempo de recorrido en los tres tipos de adhesivo a medida que aumenta la concentración de reticulante. Cuando se añaden reticulantes a los adhesivos de contacto de silicona también aumenta la adherencia como sería de esperar teóricamente de una reticulación, reduciéndose de esta forma la fluidez del polímero, lo cual se puede apreciar igualmente en el ejemplo conocido de reticulación del poliacrilato (A11-A14). Esto es válido especialmente para los adhesivos de silicona no amino compatibles (S11-S14), aunque también para la variante amino compatible (S21-S24).

Además, se ha visto que la reticulación tiene unos efectos especialmente importantes en el intervalo de concentración de hasta 0,05% y aún incluso entre 0,05% y 0,1% de aluminio.

Se ha visto que el uso de reticulantes a base de aluminio (S31 + S32) en lugar de titanio (S11 + S12) es igualmente eficaz con los adhesivos de contacto de silicona (Fig. 2).

Además, se estudió la resistencia al cizallamiento de las películas adhesivas de contacto producidas.

En el caso de los polímeros viscosos, fibrosos, no reticulados, cuando se aplica una fuerza de cizallamiento, se produce un flujo lento de la película. Siempre y cuando este cizallamiento no sea demasiado rápido y se rompa la película, con una fuerza de cizallamiento constante se puede observar una velocidad de flujo casi constante. Por el contrario, en el caso de una reticulación transversal tridimensional de las cadenas poliméricas, se pierde prácticamente la característica de viscosidad y sólo es posible una deformación elástica. Al aumentar la fuerza de cizallamiento se produce, finalmente, la rotura mecánica de la estructura polimérica y por último la rotura de toda la película.

Así, las películas adhesivas de contacto reticuladas y no reticuladas presentan características muy diferentes en cuanto al comportamiento frente al cizallamiento.

Para analizar este comportamiento se extrajeron de las películas adhesivas de contacto producidas probetas troqueladas circulares de 12 mm de diámetro. Estas probetas se fijaron entre 2 tiras de una lámina de PET (Hostaphan RN 100, de Hoechst), según se muestra en la Fig. 3.

Una vez tensado este dispositivo en una máquina comercial de ensayo de la resistencia a la tracción (máquina de ensayo universal 81803, Frank, Weinheim), se registró durante un tiempo la fuerza de cizallamiento necesaria para obtener una velocidad de cizallamiento constante de 2,5 mm/min.

El diagrama fuerza/tiempo obtenido en 6 mediciones distintas se presenta en la Fig. 4 a la Fig. 7.

Transcurrido un breve período de tiempo, en el poliacrilato que sirve como referencia en estado no reticulado, se registra una fuerza de cizallamiento constante que es la que debe utilizarse para el mantenimiento de la velocidad de cizallamiento constante anteriormente citada y por tanto el polímero fluye (Fig. 4).

Por el contrario, en el estado reticulado, y sometido a deformación elástica, tiene lugar un rápido aumento de la fuerza de cizallamiento hasta que por último se sobrepasa la expansibilidad elástica de la película y ésta se rompe, disminuyendo rápidamente la fuerza de cizallamiento hasta cero (Fig. 5).

Cuando no se añade reticulante, la película de silicona muestra un comportamiento muy similar al de una película de poliacrilato no reticulada, en el cual para una determinada fuerza de cizallamiento se mantiene en condiciones de flujo la velocidad de cizallamiento especificada. Las fuerzas necesarias se mueven solamente en un nivel más alto y el "pico de energía" para pasar del estado de reposo a un movimiento de flujo está más marcado que en el caso de un poliacrilato no reticulado (Fig. 6). Esto podría estar relacionado con las diferentes longitudes de cadena y las diferentes fuerzas que interaccionan a nivel molecular en ambos tipos de polímeros.

Sin embargo, en una película de silicona que contiene reticulante lo decisivo es la modificación característica de la evolución. De manera muy similar a lo que sucede con el poliacrilato reticulado transversalmente, en el caso de la deformación elástica se origina una fuerza de cizallamiento que finalmente cae hasta cero cuando se rompe la película (Fig. 7).

Esta es una clara demostración de que las películas adhesivas de contacto de silicona ya no son fluidas una vez añadido el reticulante de acetilacetonato de titanilo.

Claims (11)

1. Procedimiento para la fabricación de capas adhesivas de contacto de polisiloxano con menor flujo en frío por aplicación y secado de una solución de adhesivo de contacto de polisiloxano de un sólo componente sobre un substrato plano adecuado, caracterizado porque a la solución de adhesivo orgánico a aplicar se añade un complejo de ion metálico del grupo del calcio, magnesio, zinc, aluminio, titanio, zirconio o hafnio con un agente orgánico formador de complejos de bajo peso molecular, donde el ion metálico sólo se libera del agente formador de complejos en las condiciones de calentamiento y/o secado de la solución adhesiva.

2. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la adición de metal es como mínimo del 0,005% en peso, referido a la masa adhesiva desecada.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque el metal se utiliza como mínimo en una cantidad del 0,005% al 0,5% en peso, referido a la masa adhesiva desecada.

4. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el formador de complejos orgánico se elimina fundamentalmente durante el secado.

5. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el secado se realiza a una temperatura entre 20 y 120°C.

6. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el peso superficial de la película desecada está entre 10 y 300 g/m^{2}.

7. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el formador de complejos orgánico es la acetilacetona o porque la acetilacetona interviene en la formación del complejo.

8. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el metal que interviene en la formación del complejo es el aluminio o el titanio.

9. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el caso del polisiloxano se trata especialmente del polidimetilsiloxano.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque los grupos silanol libres presentes en el polidimetilsiloxano se inactivan químicamente mediante la adición de grupos terminales, convirtiéndose en amino resistente.

11. Apósito farmacéutico, caracterizado porque en su estructura laminar hay al menos una capa de un adhesivo de contacto de polisiloxano, fabricada por un procedimiento según alguna de las reivindicaciones anteriores.