ES2209147T3 - Uso de un compuesto para preparar un medicamento para tratar la alopecia o promover el crecimiento del pelo en un animal. - Google Patents
Uso de un compuesto para preparar un medicamento para tratar la alopecia o promover el crecimiento del pelo en un animal.Info
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Abstract
Uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para tratar la alopecia o promover el crecimiento capilar en un animal en necesidad del mismo, donde dicho compuesto es de **fórmula** o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: A es O, NH o N-(alquilo C1-C4); B y D son independientemente Ar, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena lineal o ramificada sustituidos con cicloalquilo C5-C7, alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada o alquenilo C2- C6 de cadena lineal o ramificada sustituidos con cicloalquenilo C5-C7, o alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena lineal o ramificada sustituidos con Ar, donde en cada caso, uno o dos átomos de carbono de dicho alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por oxígeno, azufre, SO y SO2.
Description
Uso de un compuesto para preparar un medicamento
para tratar la alopecia o promover el crecimiento del pelo en un
animal.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas y a métodos para tratar la alopecia y promover el
crecimiento del cabello usando derivados de ácido pipecólico de
bajo peso molecular y de molécula pequeña.
La pérdida de cabello se produce en una
diversidad de situaciones. Estas situaciones incluyen alopecia
hereditaria (de modelo masculino), alopecia senil, alopecia areata,
enfermedades acompañadas por lesiones básicas cutáneas o tumores, y
trastornos sistemáticos tales como trastornos nutricionales y
trastornos de secreción interna. Los mecanismos que provocan la
pérdida de cabello son muy complicados, pero en algunos casos
pueden atribuirse al envejecimiento, disposición genética, la
activación de hormonas masculinas, la pérdida de suministro
sanguíneo a los folículos pilosos y a anormalidades del cuero
cabelludo.
Los fármacos inmunosupresores FK506, rapamicina y
ciclosporina son bien conocidos como potentes inmunosupresores
específicos de células T y son eficaces contra el rechazo de
injertos posterior al transplante de órganos. Se ha informado de
que la administración tópica, pero no la oral, de FK506 (Yamamoto et
al., J. Invest. Dermatol., 1994, 102, 160-164;
Jiang et al., J. Invest. Dermatol. 1995, 104,
523-525) y ciclosporina (Iwabuchi et al., J.
Dermatol. Sci. 1995, 9, 64-69) estimula el
crecimiento del cabello de una manera dependiente de la dosis. Se
sabe que una forma de pérdida de cabello, alopecia areata, está
asociada con actividades autoinmunes; por lo tanto, es de esperar
que los compuestos inmunomoduladores administrados tópicamente
demuestren eficacia para tratar ese tipo de pérdida de cabello. Los
efectos estimulantes del crecimiento capilar de FK506 han sido el
objeto de una presentación de patente internacional que incluye
FK506 y estructuras relacionadas con el mismo para la estimulación
del crecimiento capilar (Honbo et al., documento EP 0 423 714 A2).
Honbo et al. describe el uso de compuestos tricíclicos
relativamente grandes, conocidos por sus efectos inmunosupresores,
como agentes revitalizantes del cabello.
Los efectos de revitalización y de crecimiento
del cabello de FK506 y de agentes relacionados se describen en
muchas patentes de Estados Unidos (Goulet et al., Patente de
Estados Unidos Nº 5.258.389; Luly et al., Patente de Estados Unidos
Nº 5.457.111; Goulet et al., Patente de Estados Unidos Nº 5.532.248;
Goulet et al., Patente de Estados Unidos Nº 5.189.042; y Ok et al.,
Patente de Estados Unidos Nº 5.208.241; Rupprecht et al., Patente
de Estados Unidos Nº 5.284.840; Organ et al., Patente de Estados
Unidos Nº 5.284.877). Estas patentes reivindican compuestos
relacionados con FK506. Aunque no reivindican métodos de
revitalización capilar, describen el uso conocido de FK506 para
promover el crecimiento capilar. De manera similar a FK506 (y las
variaciones reivindicadas en la patente de Honbo et al.), los
compuestos reivindicados en estas patentes son relativamente
grandes. Además, las patentes citadas se refieren a compuestos
inmunomoduladores para uso en enfermedades autoinmunes
relacionadas, para las que es bien conocida la eficacia de
FK506.
Otras patentes de Estados Unidos describen el uso
de ciclosporina y compuestos relacionados para la revitalización
capilar (Hauer et al., Patente de Estados Unidos Nº 5.342.625;
Eberle, Patente de Estados Unidos Nº 5.284.826; Hewitt et al.,
Patente de Estados Unidos Nº 4.996.193). Estas patentes también se
refieren a compuestos útiles para tratar enfermedades autoinmunes y
citan el uso conocido de ciclosporina y de compuestos
inmunosupresores relacionados para el crecimiento capilar.
Sin embargo, los compuestos inmunosupresores por
definición reprimen el sistema inmune y también muestran otros
efectos secundarios tóxicos. Por consiguiente, existe la necesidad
de compuestos de molécula pequeña no inmunosupresores que sean
útiles como compuestos revitalizantes del cabello.
Hamilton y Steiner describen en la Patente de
Estados Unidos Nº 5.614.547 nuevos compuestos de carboxilato de
pirrolidina que se unen a la inmunofilina FKBP12 y estimulan el
crecimiento de nervios, pero que carecen de efectos
inmunosupresores. Inesperadamente, se ha descubierto que estos
compuestos no inmunosupresores promueven el crecimiento capilar con
una eficacia similar a FK506. Sin embargo, su nueva estructura de
moléculas pequeñas y sus propiedades no inmunosupresoras los
diferencian de FK506 y de los compuestos inmunosupresores
relacionados encontrados en la técnica antecedente. El documento WO
98/13343 describe tioésteres heterocíclicos y cetonas de moléculas
pequeñas y de bajo peso molecular que tienen afinidad por
inmunofilinas de tipo FKBP, y su uso como inhibidores de la
actividad enzimática asociada con la proteína inmunofilina.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto para la preparación de un medicamento para tratar la
alopecia o promover el crecimiento capilar en un animal, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
compuesto de molécula pequeña y de bajo peso molecular de acuerdo
con la fórmula I
o una sal, éster o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
A es O, NH o N-(alquilo
C_{1}-C_{4});
B y D son independientemente Ar, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada sustituidos con cicloalquilo
C_{5}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada sustituidos con cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, o alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada sustituidos con Ar,
donde en cada caso, uno o dos átomos de carbono
de dicho alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con
uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre el
grupo compuesto por oxígeno, azufre, SO y SO_{2},
o B y D son independientemente el fragmento
donde Q es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada,
y donde T es Ar o cicloalquilo
C_{5}-C_{7} sustituido en las posiciones 3 y 4
con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por hidrógeno, hidroxi, O-(alquilo
C_{1}-C_{4}), O-(alquenilo
C_{2}-C_{4}) y carbonilo;
Ar se selecciona entre el grupo compuesto por
1-naftilo, 2-naftilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridinilo, fenilo y sistemas de anillos
heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos con tamaños de anillos
individuales de 5 ó 6, que tienen en uno o en ambos anillos un
total de 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
donde Ar tiene 1-3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno, halo, hidroxi, hidroximetilo, nitro, CF_{3},
trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
lineal o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada, O-(alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada),
O-(alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada), O-bencilo, O-fenilo,
amino, 1,2-metilenodioxi, carbonilo y fenilo;
L es hidrógeno o U y M es oxígeno o
CH-U,
con la condición de que si L es hidrógeno
entonces M es CH-U, o si M es oxígeno entonces L es
U;
U es hidrógeno, O-(alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada),
O-(alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada), alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
lineal o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada, cicloalquilo
C_{5}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada, (alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{4})-Ar o Ar;
J es hidrógeno, alquilo C_{1} o C_{2} o
bencilo; K es alquilo C_{1}-C_{4} de cadena
lineal o ramificada, bencilo o ciclohexilmetilo; o J y K se toman
conjuntamente para formar un anillo heterocíclico de 7 miembros que
está sustituido con oxígeno, azufre, SO o SO_{2}; y
m es 0-3.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende:
(i) una cantidad eficaz de un compuesto de
acuerdo con la fórmula I; y
(ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos usados en las composiciones
farmacéuticas incluyen compuestos inmunosupresores y no
inmunosupresores que tienen afinidad por inmunofilinas del tipo
FKBP, particularmente FKBP12. Los compuestos no inmunosupresores,
como su propio nombre sugiere, no ejercen ninguna actividad
inmunosupresora significativa.
La Fig. 1 es una fotografía de ratones tratados
con un vehículo después de seis semanas. La Fig. 1 demuestra que
menos de 3% del área afeitada se cubre con pelo nuevo cuando se
administra el vehículo (control).
La Fig. 2 es una fotografía de ratones tratados
con una concentración 10 \muM de GPI 1044 después de seis
semanas. La Fig. 2 demuestra que 90% del área afeitada se cubre con
pelo nuevo cuando se administra GPI 1044.
La Fig. 3 es un gráfico de barras que representa
las valoraciones del crecimiento capilar de animales sin afeitar y
de animales afeitados tratados con un vehículo, con GPI 1044 (1
\muM, 3 \muM y 10 \muM) y con los ligandos de
neuroinmunofilina FKBP pipecólico relacionados GPI 1116 (1 \muM y
10 \muM) y GPI 1102 (1 \muM y 3 \muM).
La Fig. 4 es un gráfico de barras que representa
los índices de crecimiento capilar relativos para 6 ratones negros
C57 tratados con un vehículo, FK506 y ligandos de neuroinmunofilina
FKBP relacionados 14 días después del tratamiento con cada compuesto
identificado. La figura 4 demuestra el extraordinariamente rápido
crecimiento capilar promovido por los ligandos de neuroinmunofilina
FKBP.
"Alopecia" se refiere a un crecimiento
capilar deficiente y a la pérdida parcial o completa de cabello,
incluyendo sin limitación alopecia androgénica (calvicie
hereditaria), alopecia tóxica, alopecia senil, alopecia areata,
alopecia pelada y tricotilomanía. Se produce alopecia cuando se
altera el ciclo piloso. El fenómeno más frecuente es un
acortamiento del crecimiento capilar o de la fase anágena debido al
cese de la proliferación celular. Esto ocasiona el comienzo
prematuro de la fase catágena y, por consiguiente, un gran número
de cabellos en la fase telógena durante la cual los folículos se
separan de las papilas dérmicas y los cabellos se caen. La alopecia
tiene varias etiologías, incluyendo factores genéticos, la edad,
enfermedades locales y sistémicas, estados febriles, tensiones
mentales, problemas hormonales y efectos secundarios de
fármacos.
"GPI 1044" se refiere al Compuesto 4.
"GPI 1102" se refiere a
1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidinacarboxilato
de
4-fenil-1-(3-fenilpropil)butilo.
"GPI 1116" se refiere a
1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidinacarboxilato
de
1-fenetil-3-fenilpropilo.
"GPI 1206" se refiere a un compuesto de
fórmula
"Isómeros" se refiere a compuestos
diferentes que tienen la misma fórmula molecular.
"Estereoisómeros" son isómeros que difieren únicamente en la
manera en la que los átomos se distribuyen en el espacio.
"Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes
especulares que no pueden superponerse entre sí.
"Diastereoisómeros" son estereoisómeros que no son imágenes
especulares entre sí. "Mezcla racémica" significa una mezcla
que contiene partes iguales de enantiómeros individuales. "Mezcla
no racémica" es una mezcla que contiene partes desiguales de
enantiómeros o estereoisómeros individuales.
"Sal, éster o solvato farmacéuticamente
aceptable" se refiere a una sal, éster o solvato de un compuesto
objeto que posee la actividad farmacológica deseada y que no es
biológicamente ni de ninguna otra manera indeseable. Una sal, éster
o solvato puede formarse con ácidos inorgánicos tales como acetato,
adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato,
bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
fumarato, glucoheptanoato, gluconato, glicerofosfato, hemisulfato,
heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato,
2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato,
metanosulfonato, naftilato, 2-naftalenosulfonato,
nicotinato, oxalato, sulfato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Los ejemplos de sales básicas, ésteres o solvatos incluyen sales de
amonio; sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y
potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de
calcio y magnesio; sales con bases orgánicas, tales como sales de
diciclohexilamina;
N-metil-D-glucamina;
y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares.
Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden
cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior,
tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y
butilo; dialquilsulfatos tales como sulfatos de dimetilo, dietilo,
dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros,
bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo;
haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo; y
otros. Por lo tanto, pueden obtenerse productos solubles o
dispersables en agua o en aceite.
"Ciclo piloso" se refiere al ciclo de vida
de los folículos pilosos, e incluye tres fases:
- (1)
- la fase anágena, el periodo de crecimiento capilar activo que, en lo que concierne al cabello del cuero cabelludo, dura de aproximadamente tres a cinco años;
- (2)
- la fase catágena, el periodo en el que el crecimiento finaliza y el folículo se atrofia y que, en lo que concierne al cabello del cuero cabelludo, dura de aproximadamente una a dos semanas; y
- (3)
- la fase telógena, el periodo de reposo en el que el cabello se separa progresivamente y finalmente se cae que, en lo que concierne al cabello del cuero cabelludo, dura de aproximadamente tres a cuatro meses.
Normalmente, de 80 a 90 por ciento de los
folículos están en la fase anágena, menos de 1 por ciento están en
la fase catágena y el resto están en la fase telógena. En la fase
telógena, el cabello tiene un diámetro uniforme con una raíz
ligeramente bulbosa y no pigmentada. Por el contrario, en la fase
anágena, el cabello tiene un bulbo muy coloreado en su raíz.
"Promover el crecimiento capilar" se refiere
a mantener, inducir, estimular, acelerar o revitalizar la
germinación de cabello.
"Tratar la alopecia" se refiere a:
(i) prevenir la alopecia en un animal que puede
tener predisposición a la alopecia; y/o
(ii) inhibir, retrasar o reducir la alopecia;
y/o
(iii) promover el crecimiento capilar; y/o
(iv) prolongar la fase anágena del ciclo
capilar; y/o
(v) convertir el vello capilar por crecimiento en
cabello terminal. El cabello terminal es un cabello áspero,
pigmentado, largo en el que el bulbo de folículo piloso se asienta
profundamente en la dermis. El vello capilar, por otra parte, es un
pelo fino, delgado, corto no pigmentado en el que el bulbo capilar
se localiza superficialmente en la dermis. Según progresa la
alopecia, los cabellos cambian de tipo terminal a vello.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto para la preparación de un medicamento para tratar la
alopecia o para promover el crecimiento capilar en un animal, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de dicho
compuesto.
El compuesto es particularmente útil para tratar
la alopecia hereditaria, alopecia senil, alopecia areata, alopecia
producida por lesiones cutáneas o tumores, alopecia producida por
la terapia para el cáncer tal como quimioterapia y radiación, y
alopecia producida por trastornos sistemáticos tales como trastornos
nutricionales y trastornos de secreción interna.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende:
(i) una cantidad eficaz de un compuesto para
tratar la alopecia o promover el crecimiento capilar en un animal;
y
(ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos usados en las composiciones
farmacéuticas de la presente invención son compuestos de moléculas
pequeñas, de bajo peso molecular, que tienen afinidad por las
inmunofilinas de tipo FKBP, tales como FKBP12. Se ha descubierto
que cuando el compuesto se une a una inmunofilina de tipo FKBP,
inhibe la actividad de prolil-peptidil
cis-trans-isomerasa, o rotamasa, de la
proteína de unión. Inesperadamente, también se ha descubierto que
los compuestos estimulan el crecimiento capilar. Estos compuestos
que inhiben la rotamasa pueden ser inmunosupresores o no
inmunosupresores. A continuación se proporcionan ejemplos de
compuestos útiles.
En la Tabla I se presentan especies
representativas de Fórmula I.
\newpage
Un compuesto específico de Fórmula I se
representa por la Fórmula II
o una sal, éster o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
A es O, NH o N(alquilo
C_{1}-C_{4});
B es hidrógeno, CHL-Ar, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada, cicloalquilo C_{5}-C_{7},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6} sustituidos con Ar, o
donde L y Q son independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada o alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
lineal o ramificada;
y
T es Ar o ciclohexilo
C_{5}-C_{7} sustituido en las posiciones 3 y 4
con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por
hidrógeno, hidroxi, O-(alquilo
C_{1}-C_{4}), O-(alquenilo
C_{2}-C_{4}) y carbonilo;
Ar se selecciona entre el grupo compuesto por
1-naftilo, 2-naftilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo y fenilo que
tiene 1-3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo,
hidroxi, nitro, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}
de cadena lineal o ramificada, alquenilo
C_{2}-C_{6} de cadena lineal o ramificada,
O-(alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada), O-(alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena
lineal o ramificada), O-bencilo,
O-fenilo, amino y fenilo.
D es hidrógeno o U; E es oxígeno o
CH-U, con la condición de que si D es hidrógeno,
entonces E es CH-U, o si E es oxígeno entonces D es
U;
U es hidrógeno, O-(alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada),
O-(alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada), alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
lineal o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada, cicloalquilo
C_{5}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada, 2-indolilo, 3-indolilo,
(alquil C_{1}-C_{4} o alquenil
C_{2}-C_{4})-Ar o Ar;
J es hidrógeno, alquilo C_{1} o C_{2} o
bencilo; K es alquilo C_{1}-C_{4} de cadena
lineal o ramificada, bencilo o ciclohexiletilo; o J y K se toman
conjuntamente para formar un anillo heterocíclico de
5-7 miembros que está sustituido con oxígeno,
azufre, SO o SO_{2}.
Un compuesto preferido de Fórmula I es un
compuesto de Fórmula III
o una sal, éster o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
n es 2;
D es fenilo, metoxi, 2-furilo o
3,4,5-trimetoxifenilo; y
B es bencilo, 3-fenilpropilo,
4-(4-metoxifenil)butilo,
4-fenilbutilo, fenetilo,
3-ciclohexilpropilo,
4-ciclohexilbutilo,
3-ciclopentilpropilo,
4-ciclohexilbutilo, 3-fenoxibencilo,
3-(3-indolil)propilo o
4-(4-metoxifenil)butilo;
con la condición de que:
cuando D es fenilo, entonces B es bencilo,
3-fenilpropilo,
4-(4-metoxifenil)butilo,
4-fenilbutilo, fenetilo o
4-ciclohexilbutilo;
cuando D es metoxi, B es bencilo,
4-ciclohexilbutilo,
3-ciclohexilpropilo o
3-ciclopentilpropilo;
cuando D es 2-furilo, entonces B
es bencilo; y
cuando D es
3,4,5-trimetoxifenilo, entonces B es
4-ciclohexilbutilo,
3-fenoxibencilo, 4-fenilbutilo,
3-(3-indolil)propilo o
4-(4-metoxifenil)butilo.
En la Tabla II se presentan especies
representativas de Fórmula III.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\newpage
Un compuesto preferido de fórmula I es un
compuesto de fórmula IV
o una sal, éster o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
V es C, N o S;
J y K, tomados junto con V y el átomo de carbono
al que están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico
saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene,
además de V, uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo
compuesto por O, S, SO, SO_{2}, N, NH y NR;
R es alquilo C_{1}-C_{9} de
cadena lineal o ramificada, alquenilo
C_{2}-C_{9} de cadena lineal o ramificada,
cicloalquilo C_{3}-C_{9}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} o Ar_{1}, donde R está sin
sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por halo, haloalquilo,
carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi, tioalquilo,
alquiltio, sulfhidrilo, amino, alquilamino, aminoalquilo,
aminocarboxilo y Ar_{2};
Ar_{1} y Ar_{2} son independientemente un
anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo- o
heterocíclico; donde el tamaño del anillo individual es de
5-8 miembros; donde dicho anillo heterocíclico
contiene 1-6 heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por O, N y S;
A, B, D, L, M y m son como se han definido para
la Fórmula I anteriormente; y dicho derivado de ácido pipecólico
tiene afinidad por inmunofilinas de tipo FKBP.
Todos los compuestos de Fórmulas
I-IV poseen centros asimétricos y, por lo tanto,
pueden producirse como mezclas de estereoisómeros o como
estereoisómeros R y S individuales. Los estereoisómeros individuales
pueden obtenerse usando un material de partida ópticamente activo,
resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermedio en
algunas etapas apropiadas de la síntesis, o resolviendo los
compuestos de Fórmulas I-IV. Se entiende que los
compuestos de Fórmulas I-IV incluyen los
estereoisómeros individuales, así como mezclas (racémicas y no
racémicas) de estereoisómeros. Preferiblemente, en las composiciones
farmacéuticas de la presente invención se usan los estereoisómeros
S.
Los compuestos usados en las composiciones
farmacéuticas tienen afinidad por la proteína de unión FK506,
particularmente FKBP12. La inhibición de la actividad de prolil
peptidil cis-trans isomerasa de FKBP puede
medirse como un indicador de esta afinidad.
La inhibición de la actividad de
peptidil-prolil isomerasa (rotamasa) de los
compuestos usados en las composiciones farmacéuticas puede evaluarse
por métodos conocidos descritos en la bibliografía (Harding et al.,
Nature, 1989, 341: 758-760; Holt et al.
J. Am. Chem. Soc., 115: 9923-9938). Estos
valores se obtienen como K_{i} aparentes y se presentan en la
TABLA III para compuestos representativos.
La isomerización cis-trans
de un enlace alanina-prolina en un sustrato modelo,
N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida,
se controla espectrofotométricamente en un ensayo asociado a
quimiotripsina, que libera para-nitroanilida a partir de la
forma trans del sustrato. Se determina la inhibición de esta
reacción provocada por la adición de diferentes concentraciones de
inhibidor, y los datos se analizan como un cambio en la constante
de velocidad de primer orden como una función de la concentración de
inhibidor para producir los valores K_{i} aparentes.
En una cubeta de plástico se añaden 950 ml de
tampón de ensayo enfriado con hielo (HEPES 25 mM, pH 7,8, NaCl 100
mM), 10 ml de FKBP (2,5 mM en Tris-Cl 10 mM, pH
7,5, NaCl 100 mM, ditiotreitol 1 mM), 25 ml de quimiotripsina (50
mg/ml en HCl 1 mM) y 10 ml de compuesto de ensayo a varias
concentraciones en dimetilsulfóxido. La reacción se inicia por la
adición de 5 ml de sustrato
(succinil-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilida,
5 mg/ml en HCl 2,35 mM en trifluoroetanol).
Se controla la absorbancia a 390 nm frente al
tiempo durante 90 segundos usando un espectrofotómetro y las
constantes de velocidad se determinan a partir de los ficheros de
datos de absorbancia frente al tiempo.
| Compuesto | K_{i} (\muM) |
| 10 | 1,5 |
| 13 | 0,35 |
| 14 | 1,1 |
| 15 | 0,4 |
| 16 | 80 |
| 17 | 6 |
| 18 | 20 |
| 19 | 35 |
| 20 | 3 |
| 21 | 0,04 |
| 22 | 0,018 |
| 23 | 0,019 |
| 24 | 0,017 |
| 25 | 0,013 |
Para tratar de manera eficaz la alopecia o
promover el crecimiento capilar, los compuestos usados en las
composiciones farmacéuticas deben ejercer su efecto fácilmente en
las áreas diana. Para este fin, los compuestos se administran
preferiblemente tópicamente en la piel.
Para la aplicación tópica en la piel, los
compuestos pueden formularse en pomadas adecuadas que contienen los
compuestos suspendidos o disueltos en, por ejemplo, mezclas con uno
o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina
blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y
polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, los
compuestos pueden formularse en lociones o cremas adecuadas que
contienen el compuesto activo suspendido o disuelto en, por
ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral,
monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de éster cetílico,
alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol
bencílico y agua.
Esta invención también contempla otras vías de
administración conocidas en la técnica farmacéutica.
Para el tratamiento de las afecciones anteriores,
son útiles niveles de dosificación en el orden de aproximadamente
0,1 mg a aproximadamente 10.000 mg del compuesto ingrediente activo,
prefiriéndose niveles de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente
1.000 mg. El nivel de dosificación específico para cualquier
paciente particular variará dependiendo de una diversidad de
factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado;
la edad, el peso corporal; el estado de salud general, el sexo y la
dieta del paciente; el momento de administración; la velocidad de
excreción; la combinación de fármacos; la gravedad de la enfermedad
particular a tratar; y de la forma de administración. Típicamente,
los resultados de los estudios de dosis-efecto
in vitro proporcionan una orientación útil sobre las dosis
apropiadas para la administración a un paciente. También son de
ayuda estudios en modelos animales. Las consideraciones para
determinar los niveles de dosificación adecuados son bien conocidas
en la técnica.
Los compuestos pueden administrarse con otros
agentes revitalizantes del cabello. Los niveles de dosificación
específicos para otros agentes revitalizantes del cabello
dependerán de los factores indicados previamente y de la eficacia de
la combinación de los fármacos.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
presente invención y no pretenden ser limitaciones de la misma. A
menos que se indique otra cosa, todos los porcentajes se basan en
el 100% en peso de la composición final.
Experimento
A
Se usaron 6 ratones C57 negros para demostrar las
propiedades revitalizantes del cabello de GPI 1044 (compuesto 4),
así como de los ligandos de neuroinmunofilina FKBP GPI 1102 y GPI
1116. En los 6 ratones C57 negros, de aproximadamente 7 semanas de
edad, se afeitó un área de 5,08 cm (2 pulgadas) por 5,08 cm (2
pulgadas) de sus cuartos traseros para retirar todo el pelo
existente. Se tuvo cuidado de no cortar o causar abrasión en las
capas dérmicas subyacentes. Los animales estaban en la fase de
crecimiento anágena, como se indicó por el color rosado de la piel.
Haciendo referencia ahora a las Figs. 1 y 2, cuatro animales se
trataron mediante administración tópica con vehículo de
propilenglicol al 20% (Fig. 1) y siete animales se trataron
mediante administración tópica con GPI 1044 10 \muM (Fig. 2). Los
animales se trataron con vehículo o GPI 1044 cada 48 horas (un total
de 3 aplicaciones durante el transcurso de 5 días) y se dejó que se
produciera crecimiento capilar durante 6 semanas. El crecimiento
capilar se cuantificó mediante el porcentaje del área afeitada
cubierta por nuevo crecimiento capilar durante este periodo de
tiempo.
La Fig. 1 demuestra que los animales tratados con
vehículo mostraban únicamente una pequeña cantidad de crecimiento
capilar en trozos o mechones, con menos de 3% del área afeitada
cubierta con nuevo crecimiento. Por el contrario, la Fig. 2
demuestra que los animales tratados con GIP 1044 10 \muM mostraron
un crecimiento capilar espectacular, cubriendo hasta 50% del área
afeitada en algunos animales. La Fig. 3 compara los resultados de
crecimiento capilar de los animales sin afeitar con los resultados
de crecimiento capilar de los animales afeitados tratados con un
vehículo y GPI 1044 (1 \muM, 3 \muM y 10 \muM), así como con
los ligandos de neuroinmunofilina FKBP GPI 1116 (1 \muM y 10
\muM) y GPI 1102 (1 \muM y 3 \muM) relacionados.
Experimento
B
Se usaron 6 ratones C57 negros para demostrar las
propiedades revitalizantes del cabello de ligandos de
neuroinmunofilina FKBP. En los 6 ratones C57 negros, de 55 a 75
días de edad, se afeitó un área de 5,08 cm (2 pulgadas) por 5,08 cm
(2 pulgadas) de sus cuartos traseros para retirar todo el pelo
existente. Se tuvo cuidado de no cortar o provocar abrasión en las
capas dérmicas subyacentes. Los animales estaban en la fase de
crecimiento anágena cuando se afeitaron. Se trataron cinco animales
por grupo mediante administración tópica con un vehículo, FK506, o
un ligando de neuroinmunofilina FKBP (GPI 1116 ó 1206) a una
concentración de un micromol por mililitro en el área afeitada. Los
animales se trataron tres veces por semana, y el crecimiento
capilar se evaluó 14 días después del inicio del tratamiento. El
crecimiento capilar se cuantificó mediante el porcentaje de área
afeitada cubierta por nuevo crecimiento capilar, evaluado por un
observador que desconocía los tratamientos, en una escala de 0 (sin
crecimiento) a 5 (completo recrecimiento capilar en el área
afeitada).
La figura 4 demuestra que después de 14 días, los
animales tratados con vehículo mostraron el comienzo del crecimiento
en pequeños mechones. Por el contrario, los animales tratados con
uno de los ligandos de neuroinmunofilina FKBP de molécula pequeña de
bajo peso molecular mostraron un crecimiento capilar
espectacular.
Puede prepararse una loción que comprende la
siguiente composición.
| (%) | |
| Etanol al 95% | 80,0 |
| Compuesto 4 | 10,0 |
| Acetato de \alpha-tocoferol | 0,01 |
| Aductos de óxido de etileno (40 mol) de aceite de ricino hidrogenado | 0,5 |
| agua purificada | 9,0 |
| perfume y tinte | c.s. |
En etanol al 95% se añaden el compuesto 4,
acetato de \alpha-tocoferol, aductos de óxido de
etileno (40 mol) de aceite de ricino hidrogenado, perfume y un
tinte. La mezcla resultante se agita y se disuelve, y se añade agua
purificada a la mezcla para obtener una loción líquida
transparente.
Pueden aplicarse 5 ml de la loción una o dos
veces al día en un lugar que tenga una calvicie o alopecia
marcada.
Puede prepararse una loción que comprende la
siguiente composición mostrada.
| (%) | |
| Etanol al 95% | 80,0 |
| Compuesto 4 | 0,005 |
| Hinokitol | 0,01 |
| Aductos de óxido de etileno (40 mol) de aceite de ricino hidrogenado | 0,5 |
| Agua purificada | 19,0 |
| Perfume y tinte | c.s. |
En etanol al 95% se añaden el compuesto 4,
hinokitol, aductos de óxido de etileno (40 mol) de aceite de ricino
hidrogenado, perfume y un tinte. La mezcla resultante se agita y se
añade agua purificada a la mezcla para obtener una loción líquida
transparente.
La loción puede aplicarse por pulverización de
una a 4 veces al día en un lugar que tenga una calvicie o alopecia
marcada.
Puede prepararse una emulsión de fase A y fase B
con las siguientes composiciones.
| (Fase A) | (%) |
| Cera de ballena | 0,5 |
| Cetanol | 2,0 |
| Vaselina | 5,0 |
| Escualano | 10,0 |
| Monoestearato de polioxietileno (10 mol) | 2,0 |
| Monooleato de sorbitán | 1,0 |
| Compuesto 4 | 0,01 |
| (Fase B) | (%) |
| Glicerina | 10,0 |
| Agua purificada | 69,0 |
| Perfume, tinte y conservante | c.s. |
La fase A y la fase B se calientan
respectivamente, se funden y se mantienen a 80ºC. Después, ambas
fases se mezclan y se enfrían con agitación a temperatura normal
para obtener una emulsión.
La emulsión puede aplicarse por pulverización de
una a cuatro veces al día en un lugar que tenga una calvicie o
alopecia marcada.
Puede prepararse una crema de fase A y fase B con
las siguientes composiciones.
| (Fase A) | (%) |
| Parafina fluida | 5,0 |
| Alcohol cetoestearílico | 5,5 |
| Vaselina | 5,5 |
| Monoestearato de glicerina | 33,0 |
| 2-Octidodeciléter de polioxietileno (20 mol) | 3,0 |
| Propilparabeno | 0,3 |
| (Fase B) | (%) |
| Compuesto 4 | 0,8 |
| Glicerina | 7,0 |
| Dipropilenglicol | 20,0 |
| Polietilenglicol 4000 | 5,0 |
| Hexametafosfato sódico | 0,005 |
| Agua purificada | 44,895 |
La fase A se calienta, se funde y se mantiene a
70ºC. La fase B se añade a la fase A y la mezcla se agita para
obtener una emulsión. Después, la emulsión se enfría para obtener
una crema.
La crema puede aplicarse de una a 4 veces al día
en un lugar que tenga una calvicie o alopecia marcada.
Puede prepararse un líquido que comprenda la
siguiente composición.
| (%) | |
| Polioxietilen butil éter | 20,0 |
| Etanol | 50,0 |
| Compuesto 4 | 0,001 |
| Propilenglicol | 5,0 |
| Derivado de aceite de ricino hidrogenado - polioxietileno (aductos de | |
| 80 moles de óxido de polietileno) | 0,4 |
| Perfume | c.s. |
| Agua purificada | c.s. |
Se añaden polioxipropilen butil éter,
propilenglicol, aceite de ricino hidrogenado - polioxietileno,
compuesto 4 y perfume a etanol. La mezcla resultante se agita y se
añade agua purificada a la mezcla para obtener un líquido.
El líquido puede aplicarse de una a 4 veces al
día en un lugar que tenga una calvicie o alopecia marcada.
Puede prepararse un champú que comprenda la
siguiente composición.
| (%) | |
| Laurilsulfato sódico | 5,0 |
| Laurilsulfato de trietanolamina | 5,0 |
| Laurildimetilaminoacetato de betaína | 6,0 |
| Diestearato de etilenglicol | 2,0 |
| Polietilenglicol | 5,0 |
| Compuesto 4 | 5,0 |
| Etanol | 2,0 |
| Perfume | 0,3 |
| Agua purificada | 69,7 |
Se añaden 5,0 g de laurilsulfato sódico, 5,0 g de
laurilsulfato de trietanolamina y 6,0 g de
laurildimetilaminoacetato de betaína en 69,7 de agua purificada.
Después, se añaden sucesivamente una mezcla obtenida mediante la
adición de 5,0 g del compuesto 4, 5,0 g de polietilenglicol y 2,0 g
de diestearato de etilenglicol a 2,0 g de etanol, seguido de
agitación, y 0,3 g de perfume. La mezcla resultante se calienta y
posteriormente se enfría para obtener un champú.
El champú puede usarse sobre el cuero cabelludo
una o dos veces al día.
Un paciente padece alopecia senil. Al paciente se
le puede administrar una composición farmacéutica que comprenda un
compuesto de fórmula I. Es de esperar que se produzca un aumento en
el crecimiento capilar después del tratamiento.
Un paciente padece alopecia hereditaria. Al
paciente se le puede administrar una composición farmacéutica que
comprenda un compuesto de fórmula I. Es de esperar se produzca un
aumento en el crecimiento capilar después del tratamiento.
Un paciente padece alopecia areata. Al paciente
se le puede administrar una composición farmacéutica que comprenda
un compuesto de fórmula I. Es de esperar que se produzca un aumento
en el crecimiento capilar después del tratamiento.
Un paciente padece pérdida de cabello provocada
por lesiones cutáneas. Al paciente se le puede administrar una
composición farmacéutica que comprenda un compuesto de fórmula I. Es
de esperar que se produzca un aumento en el crecimiento capilar
después del tratamiento.
Un paciente padece pérdida de cabello provocada
por tumores. Al paciente se le puede administrar una composición
farmacéutica que comprenda un compuesto de fórmula I. Es de esperar
que se produzca un aumento en el crecimiento capilar después del
tratamiento.
Un paciente padece pérdida de cabello provocada
por un trastorno sistemático, tal como un trastorno nutricional o un
trastorno de secreción interna. Al paciente se le puede administrar
una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de fórmula
I. Es de esperar que se produzca un aumento en el crecimiento
capilar después del tratamiento.
Un paciente padece pérdida de cabello provocada
por quimioterapia. Al paciente se le puede administrar una
composición farmacéutica que comprenda un compuesto de fórmula I.
Es de esperar que se produzca un aumento en el crecimiento capilar
después del tratamiento.
Un paciente padece pérdida de cabello provocada
por radiación. Al paciente se le puede administrar una composición
farmacéutica que comprenda un compuesto de fórmula I. Es de esperar
que se produzca un aumento en el crecimiento capilar después del
tratamiento.
Será obvio que la invención descrita de esta
forma puede variarse de muchas maneras. Tales variaciones no deben
considerarse una desviación del alcance de la invención y todas
esas modificaciones pretenden incluirse en el alcance de las
siguientes reivindicaciones.
Claims (12)
1. Uso de un compuesto para la preparación de un
medicamento para tratar la alopecia o promover el crecimiento
capilar en un animal en necesidad del mismo, donde dicho compuesto
es de fórmula I
o una sal, éster o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
A es O, NH o N-(alquilo
C_{1}-C_{4});
B y D son independientemente Ar, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada sustituidos con cicloalquilo
C_{5}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada sustituidos con cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, o alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada sustituidos con Ar,
donde en cada caso, uno o dos átomos de carbono
de dicho alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con
uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre el
grupo compuesto por oxígeno, azufre, SO y SO_{2},
o B y D son independientemente el fragmento
donde Q es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada,
y donde T es Ar o cicloalquilo
C_{5}-C_{7} sustituido en las posiciones 3 y 4
con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por hidrógeno, hidroxi, O-(alquilo
C_{1}-C_{4}), O-(alquenilo
C_{2}-C_{4}) y carbonilo;
Ar se selecciona entre el grupo compuesto por
1-naftilo, 2-naftilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridinilo, fenilo y sistemas de anillos
heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos con tamaños de anillos
individuales de 5 ó 6, que tienen en uno o en ambos anillos un
total de 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
donde Ar tiene 1-3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno, halo, hidroxi, hidroximetilo, nitro, CF_{3},
trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
lineal o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada, O-(alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada),
O-(alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada), O-bencilo, O-fenilo,
amino, 1,2-metilenodioxi, carbonilo y fenilo;
L es hidrógeno o U y M es oxígeno o
CH-U,
con la condición de que si L es hidrógeno
entonces M es CH-U, o si M es oxígeno entonces L es
U;
U es hidrógeno, O-(alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada),
O-(alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada), alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
lineal o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada, cicloalquilo
C_{5}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada, (alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{4})-Ar o Ar;
J es hidrógeno, alquilo C_{1} o C_{2} o
bencilo; K es alquilo C_{1}-C_{4} de cadena
lineal o ramificada, bencilo o ciclohexilmetilo; o J y K se toman
conjuntamente para formar un anillo heterocíclico de 7 miembros que
está sustituido con oxígeno, azufre, SO o SO_{2}; y
m es 0-3.
2. El uso de la reivindicación 1, donde dicho
compuesto es de fórmula II
o una sal, éster o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
A es O, NH o N(alquilo
C_{1}-C_{4});
B es hidrógeno, CHL-Ar, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada, cicloalquilo C_{5}-C_{7},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6} sustituidos con Ar, o
- donde L y Q son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o ramificada; y
- T es Ar o ciclohexilo C_{5}-C_{7} sustituido en las posiciones 3 y 4 con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi, O-(alquilo C_{1}-C_{4}), O-(alquenilo C_{2}-C_{4}) y carbonilo;
Ar se selecciona entre el grupo compuesto por
1-naftilo, 2-naftilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo y fenilo
donde dicho Ar tiene 1-3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada, O-(alquilo C_{1}-C_{4} de cadena
lineal o ramificada), O-(alquenilo C_{2}-C_{4}
de cadena lineal o ramificada), O-bencilo,
O-fenilo, amino y fenilo;
D es hidrógeno o U, y E es oxígeno o
CH-U, con la condición de que si D es hidrógeno,
entonces E es CH-U, o si E es oxígeno entonces D es
U;
U es hidrógeno, O-(alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada),
O-(alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada), alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
lineal o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada, cicloalquilo
C_{5}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada, 2-indolilo, 3-indolilo,
(alquil C_{1}-C_{4} o alquenil
C_{2}-C_{4})-Ar o Ar;
J es hidrógeno, alquilo C_{1} o C_{2} o
bencilo; K es alquilo C_{1}-C_{4} de cadena
lineal o ramificada, bencilo o ciclohexiletilo; o J y K se toman
conjuntamente para formar un anillo heterocíclico de
5-7 miembros que está sustituido con oxígeno,
azufre, SO o SO_{2}.
3. Uso de la reivindicación 1, donde dicho
compuesto es de fórmula IV
o una sal, éster o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
V es C, N o S;
J y K, tomados junto con V y el átomo de carbono
al que están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico
saturado o insaturado de 7 miembros que contiene, además de V, uno
o más heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, S,
SO, SO_{2}, N, NH y NR;
R es alquilo C_{1}-C_{9} de
cadena lineal o ramificada, alquenilo
C_{2}-C_{9} de cadena lineal o ramificada,
cicloalquilo C_{3}-C_{9}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} o Ar_{1},
donde R está sin sustituir o sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halo, haloalquilo, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
lineal o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4},
alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi,
tioalquilo, alquiltio, sulfhidrilo, amino, alquilamino,
aminoalquilo, aminocarboxilo y Ar_{2};
Ar_{1} y Ar_{2} son independientemente un
anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo- o
heterocíclico;
donde el tamaño del anillo individual es de
5-8 miembros,
y donde dicho anillo heterocíclico contiene
1-6 heteroátomos seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por O, N y S;
A es O, NH o N-(alquilo
C_{1}-C_{4});
B y D son independientemente Ar, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada sustituidos con cicloalquilo
C_{5}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada sustituidos con cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, o alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada sustituidos con Ar,
donde en cada caso, uno o dos átomos de carbono
de dicho alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con
uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre el
grupo compuesto por oxígeno, azufre, SO y SO_{2},
o B y D son independientemente el fragmento
donde Q es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada,
y donde T es Ar o cicloalquilo
C_{5}-C_{7} sustituido en las posiciones 3 y 4
con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por hidrógeno, hidroxi, O-(alquilo
C_{1}-C_{4}), O-(alquenilo
C_{2}-C_{4}) y carbonilo;
Ar se selecciona entre el grupo compuesto por
1-naftilo, 2-naftilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridinilo, fenilo y sistemas de anillos
heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos con tamaños de anillos
individuales de 5 ó 6, que tienen en uno o en ambos anillos un
total de 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
donde Ar tiene 1-3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno, halo, hidroxi, hidroximetilo, nitro, CF_{3},
trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
lineal o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada, O-(alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada),
O-(alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada), O-bencilo, O-fenilo,
amino, 1,2-metilenodioxi, carbonilo y fenilo;
L es hidrógeno o U y M es oxígeno o
CH-U,
con la condición de que si L es hidrógeno,
entonces M es CH-U, o si M es oxígeno entonces L es
U;
U es hidrógeno, O-(alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada),
O-(alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada), alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
lineal o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada, cicloalquilo
C_{5}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada, (alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{4})-Ar o Ar; y
m es 0-3.
4. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, donde el compuesto tiene
afinidad por una inmunofilina de tipo FKBP.
5. El uso de la reivindicación 4, donde la
inmunofilina de tipo FKBP es FKBP-12.
6. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, donde el compuesto es
inmunosupresor.
7. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, donde el compuesto no es
inmunosupresor.
8. Una composición farmacéutica que
comprende:
(i) una cantidad eficaz de un compuesto para
tratar la alopecia o promover el crecimiento del cabello en un
animal, donde dicho compuesto es de fórmula IV
o una sal, éster o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
V es C, N o S;
J y K, tomados junto con V y el átomo de carbono
al que están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico
saturado o insaturado de 7 miembros que contiene, además de V, uno
o más heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, S,
SO, SO_{2}, N, NH y NR;
R es alquilo C_{1}-C_{9} de
cadena lineal o ramificada, alquenilo
C_{2}-C_{9} de cadena lineal o ramificada,
cicloalquilo C_{3}-C_{9}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} o Ar_{1},
donde R está sin sustituir o sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halo, haloalquilo, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
lineal o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4},
alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi,
tioalquilo, alquiltio, sulfhidrilo, amino, alquilamino,
aminoalquilo, aminocarboxilo y Ar_{2};
Ar_{1} y Ar_{2} son independientemente un
anillo alicíclico o aromático, mono-, bi- o tricíclico, carbo- o
heterocíclico;
donde el tamaño del anillo individual es de
5-8 miembros,
y donde dicho anillo heterocíclico contiene
1-6 heteroátomos seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por O, N y S;
A es O, NH o N-(alquilo
C_{1}-C_{4});
B y D son independientemente Ar, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada sustituidos con cicloalquilo
C_{5}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada sustituidos con cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, o alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada sustituidos con Ar,
donde en cada caso, uno o dos átomos de carbono
de dicho alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con
uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre el
grupo compuesto por oxígeno, azufre, SO y SO_{2},
o B y D son independientemente el fragmento
donde Q es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada,
y donde T es Ar o cicloalquilo
C_{5}-C_{7} sustituido en las posiciones 3 y 4
con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por hidrógeno, hidroxi, O-(alquilo
C_{1}-C_{4}), O-(alquenilo
C_{2}-C_{4}) y carbonilo;
Ar se selecciona entre el grupo compuesto por
1-naftilo, 2-naftilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridinilo, fenilo y sistemas de anillos
heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos con tamaños de anillos
individuales de 5 ó 6, que tienen en uno o en ambos anillos un
total de 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
donde Ar tiene 1-3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno, halo, hidroxi, hidroximetilo, nitro, CF_{3},
trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
lineal o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada, O-(alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada),
O-(alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada), O-bencilo, O-fenilo,
amino, 1,2-metilenodioxi, carbonilo y fenilo;
L es hidrógeno o U y M es oxígeno o
CH-U,
con la condición de que si L es hidrógeno,
entonces M es CH-U, o si M es oxígeno entonces L es
U;
U es hidrógeno, O-(alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada),
O-(alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada), alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
lineal o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada, cicloalquilo
C_{5}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada, (alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{4})-Ar o Ar; y
m es 0-3; y
(ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 8, donde el compuesto tiene afinidad por una
inmunofilina de tipo FKBP.
10. La composición farmacéutica de la
reivindicación 9, donde la inmunofilina de tipo FKBP es
FKBP-12.
11. La composición farmacéutica de la
reivindicación 8, donde el compuesto es inmunosupresor.
12. La composición farmacéutica de la
reivindicación 8, donde el compuesto no es inmunosupresor.
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