ES2201473T3 - Prolongacion de la expresion de proteinas transgenicas mediante tratamiento inmunomodulador con 15-desoxiespergualina. - Google Patents
Prolongacion de la expresion de proteinas transgenicas mediante tratamiento inmunomodulador con 15-desoxiespergualina.Info
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Abstract
La invención se refiere al uso de uno o varios inmunosupresores para producir un medicamento para potenciar la tolerancia en mamíferos a células transgénicas. La invención se refiere también a un procedimiento para identificar inmunosupresores que son adecuados para ello. El uso de ciertos medicamentos permite extender de forma sustancial la producción de productos de expresión transgénicos incluso después de interrumpir el tratamiento con inmunosupresores.
Description
Prolongación de la expresión de proteínas
transgénicas mediante tratamiento inmunomodulador con
15-desoxiespergualina.
La invención concierne a la utilización de
15-desoxiespergualina para la producción de un
medicamento para elevar la tolerancia de un animal mamífero frente
a células transgénicas, así como a un procedimiento para
identificar inmunosupresores adecuados para ello. Mediante el
empleo de tales medicamentos se prolonga claramente la producción
del producto de expresión transgénico también después de cesar el
tratamento inmunosupresor.
Es conocido que la inserción in vivo de
material genético en las células de un animal mamífero, una persona
o también diversos animales tales como caballos, ovejas, vacas,
cabras, cerdos, perros, ratones o ratas, frecuentemente provoca una
reacción inmunológica. Así por ejemplo, inmunocélulas citotóxicas
matan las células transgénicas y, con ello, por esta
inmunorreacción celular finaliza la expresión de una o varias
proteínas o péptidos producida mediante el material genético
insertado. A su vez, una inmunorreacción humoral dificulta o impide
la nueva inserción del material genético, por ejemplo por
neutralización de los vectores mediante anticuerpos específicos
(Tripathy S.K. y otros, Nat. Med:2(5), 1996, págs.
545-550; Jang J. y otros, Gene Ther. 3(2):
1996, págs. 137-144).
Para reprimir o impedir una inmunorreacción no
deseada en una terapia génica que genera células transgénicas, se
emplean por ello sustancias inmunosupresoras en el marco de una
terapia de acompañamiento. No obstante, se manifiestan los
inconvenientes de desagradables efectos secundarios asociados en
parte a tal empleo, así como de la incrementada susceptibilidad a
la infección de organismos inmunosuprimidos, que se oponen a una
administración más prolongada de inmunosupresores (Lochmüller y
otros, Gene Ther. 3(8), 1966, págs.
706-716).
En el documento WO 96/12406 se describió que,
mediante una terapia inmunosupresora de acompañamiento, se puede
reprimir la inmunorrespuesta humoral frente a un vector de
adenovirus y que de ese modo se posibilita un nuevo suministro del
vector. Para este fin se recomienda el empleo, junto al de
esteroides tales como dexametasona, ante todo el de ciclosporina A
y trihidrocloruro de
1-amino-19-guanidin-11-hidroxi-4,9,12-triazanondecan-10,13-diona
(desoxiespergualina, denominada en los que sigue DSG).
Es cometido de la invención la identificación de
sustancias que duraderamente - esto es, también después de
interrumpir la terapia inmunosupresora de acompañamiento - impiden
la rápida destrucción de las células transgénicas y elevan con
ello la tolerancia de un animal mamífero frente a células
transgénicas. De esta manera se mantiene durante más tiempo la
expresión del producto o los productos transgénicos in vivo.
Consecuentemente podría prescindirse de una aplicación repetida del
material genético o al menos limitarse su frecuencia.
Se encontró que la
15-desoxiespergualina presenta la eficacia deseada.
No eran adecuados, por ejemplo, FK 506 y la ciclosporina A
recomendada especialmente en el documento WO 96/12406.
La invención abarca el uso de
15-desoxiespergualina para la producción de un
medicamento para elevar la tolerancia de un animal mamífero, en
especial el hombre, frente a células transgénicas.
Los inmunosupresores son sustancias que están en
condiciones de reprimir o debilitar reacciones inmunológicas. Se
emplean sobre todo en medicina de trasplantes y para el tratamiento
de enfermedades autoinmunitarias. Son inmunosupresores adecuados,
por ejemplo,
N-(4-trifluoro-metilfenil-5-metil-isoxazol-4-carboxamida
(Leflunomida), DSG, anticuerpos de células anti T,
corticosteroides, azatioprina, ciclofosfamida o metotrexato. La
estructura química del inmunosupresor es -visto desde el concepto
general de la invención- insignificante, ya que la característica
decisiva en su acción descansa en elevar la tolerancia frente a
células transgénicas.
Como tolerancia frente a células transgénicas se
debe entender que las células transgénicas, después de finalizada
la terapia inmunosupresora de acompañamiento de acuerdo con la
invención, están disponibles para producir productos de expresión
in vivo durante un tiempo más prolongado que el que tienen
en animales mamíferos de un grupo de control no sometido a
inmunosupresión.
Las células transgénicas son células de todas
clases, esto es, células animales, vegetales o bacterianas,
preferentemente células de animales mamíferos, de forma
especialmente preferente de personas en las que se ha insertado
material genético.
Es insignificante para el concepto general de la
invención la finalidad ligada a la producción de células
transgénicas, por ejemplo un tratamiento terapéutico génico o
también la utilización de un animal con células transgénicas como
productor de sustancia activa. Además, para la invención, ni el
procedimiento de producción de las células transgénicas ni el
material genético en sí tienen un significado decisivo. El material
genético insertado puede consistir, por ejemplo, en una o más
cadenas de ácidos desoxirribonucleicos y/o de ácidos ribonucleicos.
Las cadenas de ácidos nucleicos pueden contener promotores, otras
diversas funciones de control reguladoras de genes, secuencias para
una inserción específica en el genoma celular y/o secuencias
génicas, que codifican proteínas o péptidos específicos. El
material genético insertado puede ser, frente al genoma celular, de
especie diferente o de la misma especie, o incluso derivar de un
mismo individuo. También es posible una combinación de los mismos.
El producto o los productos transgénicos específicos pueden
representar proteínas o péptidos no naturales o naturales, por
ejemplo, humanos, animales, vegetales, bacterianos o víricos. Son
ejemplos, enzimas, receptores, sustancias mensajeras, hormonas,
factores de crecimiento, factores de coagulación, apolipoproteínas,
factores que influyen sobre el metabolismo o la división celular,
factores inhibidores de la inflamación, inhibidores o activantes
del ciclo celular, así como cadenas de señales celulares,
supresores de tumores, elementos del citoesqueleto o del tejido
conjuntivo, antígenos de agentes patógenos o parásitos así como
antígenos asociados a tumores. Otros ejemplos son insulina;
hirudina; factor VIII; factor IX; factor XIII; factor von
Willebrand; anticuerpos; eritropoyetina; hormona humana del
crecimiento; "factores de crecimiento" tales como EGF,
TGF\alpha, TGF\beta, GM-CSF, PDGF, factor del
crecimiento de nervios y otros; "factor de necrosis tumoral";
interferones; interleuquinas; p53; terapia tumoral; antígeno del
virus de la hepatitis; antígeno de HIV; antígeno del virus de
herpes; antígeno de la borreliosis; antígeno del género plasmodium;
antígeno de tripanosomas, antígeno de tenias o
\beta-glucuronidasa humana.
Con el empleo de acuerdo con la invención del
inmunosupresor o inmunosupresores se logra especialmente una
inhibición de la respuesta inmunitoria frente a las células
transgénicas. La invención se caracteriza además porque,
aproximadamente 15 días después de suspender el medicamento o la
combinación de medicamentos que actúa como inmunosupresor en los
animales mamíferos tratados , se puede producir más de 1,5 veces,
preferentemente más del doble, de forma especialmente preferente
más de 5 veces de producto de expresión transgénico que en animales
mamíferos de un grupo de control no inmunosuprimidos. La
comprobación del producto transgénico expresado no debe realizarse
necesariamente el 15º día; también es posible realizar medidas
antes o después de este tiempo. Es decisivo que después de unos
pocos días, por ejemplo, 10 ó 20 días, de haber suspendido el
tratamiento inmunosupresor, el producto de expresión transgénico no
se produzca sólo en una cantidad igual o menor que en organismos no
inmunosuprimidos de un grupo de control.
La utilización conforme a la invención abarca,
además, una administración del medicamento o la combinación de
medicamentos antes, durante y/o después de la aplicación de las
células transgénicas producidas in vitro o su producción
in vivo. También abarca la utilización de acuerdo con la
invención para apoyo de un tratamiento terapéutico génico que
genera células transgénicas.
En el tratamiento terapéutico génico a apoyar se
inserta en las células material genético in vitro o in
vivo en forma de una o varias cadenas de ácidos nucleicos. Esto
se realiza, por ejemplo, con ayuda de vectores víricos como
adenovirus, retrovirus o virus de herpes, o por otros métodos como,
por ejemplo, mediante transfección, por inyección directa, con
"cañón de genes" o con ayuda de liposomas, virosomas o
sistemas de transporte mediados por receptor.
Con la terapia génica con apoyo pueden tratarse
enfermedades en las que no se produce una proteína o péptido, o se
produce insuficientemente o deficientemente en el cuerpo del animal
mamífero, pero tal terapia encuentra aplicación también para
producir una protección por inoculación frente a diversos agentes
patógenos o frente a células degeneradas endógenas, así como para
producir proteínas o péptidos no naturales en las células del
cuerpo, que influyen sobre las actividades de cascadas de enzimas o
señales promoviéndolas o inhibiéndolas. Así, se puede emplear la
terapia génica con apoyo para tratamiento de enfermedades
congénitas tales como fibrosis quística, hemofilia,
hipercolesterinemia familiar, anemia de células falciformes,
fenilcetonuria; de trastornos del metabolismo, como diabetes; de
inflamaciones; de enfermedades de los nervios y del cerebro como
Parkinson, Alzheimer o síndrome de Jakob-Kreuzfeld;
de enfermedades reumáticas, osteoartrtis, osteoporosis o artrosis;
enfermedades cancerosas; de enfermedades infecciosas como, por
ejemplo, SIDA o hepatitis, o de trastornos hormonales y del
crecimiento. La producción de una protección con inóculo frente a
agentes patógenos como virus, bacterias, hongos y parásitos
unicelulares y multicelulares así como frente a células endógenas
degeneradas, por ejemplo células tumorales, es otro campo de empleo
terapéutico génico con apoyo.
El medicamento de acuerdo con la invención puede
administrarse, por ejemplo, por vía oral, intravenosa, subcutánea,
intraperitoneal, percutánea, cutánea, tópica, por inhalación,
intramuscular, intratecal, intraocular, ocular, bucal, nasal o
rectal, preferentemente por vía intravenosa u oral.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la
invención. No han de interpretarse como limitacion de alguna
clase.
Se administró ciclosporina A
(50-100 mg/kg/día) y DSG (10 mg/kg/día) a los
ratones en un intervalo de tiempo de 21 días después del suministro
de adenovirus recombinante (\beta-galactosidasa de
gen informador; Bett y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91
(1994), págs. 8802-8806).
El grupo de control alcanza un máximo de la
expresión del gen informador en el hígado al 6º día; después
disminuye continuamente la expresión por la actividad de las
células-T citotóxicas y, después de aproximadamente
21 días, alcanza el nivel de partida.
Tanto en el grupo de la ciclosporina A como
también en el grupo del DSG se mantiene la expresión sin que
disminuya en un intervalo de tiempo de tratamiento de 21 días.
En el grupo de control, a los 5 días después de
suministrar el vector, pudo comprobarse la formación de
anticuerpos. En el grupo de la ciclosporina A y en el del DSG cesó
totalmente la producción de anticuerpos a las dosis antes
indicadas.
Después de prescindir de los inmunosupresores, en
el grupo de la ciclosporina A la expresión del gen informador cayó
al nivel de partida al cabo de 21 días (42 días después del
suministro del vector), mientras que en el grupo del DSG todavía
era comprobable una masiva expresión del gen.
En aproximadamente 50% de los animales que se
trataron con DSG durante sólo 5 días después del suministro del
vector, se midió a los 42 días después del suministro del vector
todavía aproximadamente 10% de la expresión máxima. Evidentemente,
el DSG inhibe de forma muy efectiva especialmente la fase precoz de
la estimulación de células T.
El día 0 se aplicó a todos los ratones una
dosis de 1 x 10^{10} adenovirus por la vena de la cola. Los
adenovirus recombinantes portan como gen informador permanente en
suero el gen para la \alpha_{1}-antitripsina
humana. Este gen se ha revelado como informador practicable puesto
que no actúa como antígeno en el ratón, pudiendo diferenciarse no
obstante con un anticuerpo específico de la
\alpha_{1}-antitripsina murina. El tiempo de
semivida de la antiproteasa es de aproximadamente
3-4 días, de manera que el nivel sérico refleja
bastante bien la potencia real de síntesis del hígado.
El colectivo total se repartió en 5 grupos, cada
uno de 4 animales que se trataron como sigue:
Grupo 1: Grupo de control, sin tratamiento
inmunosupresor, aplicación i.p. de una solución de cloruro sódico
durante 5 días después del suministro de virus.
Grupo 2: Grupo FK 506, aplicación i.p de 1
mg/kg/día de FK 506 comenzando 1 día antes del suministro de virus
y luego durante 5 días.
Grupo 3: Grupo de ciclosporina A,
aplicación i.p. de 20 mg/kg/día comenzando 1 día antes de
suministrar el virus y luego durante 5 días.
Grupo 4: Grupo de DSG, aplicación i.p. de
10 mg/kg/día comenzando 1 día antes de suministrar el virus y luego
durante 5 días.
Grupo 5: Grupo de DSG ++, aplicación i.p.
de 10 mg/kg/día comenzando 1 día antes de suministrar el virus y
luego diariamente durante 5 días y, seguidamente, semanalmente
durante 150 días.
Se utilizaron ratones NMRI ya que éstos, por su
heterogeneidad genética, desarrollan un modelo de reacción más
próximo al de una población humana que el de familias
consanguíneas; el coste es una mayor variabilidad de la capacidad
de reacción inmunológica. A pesar de ello, los grupos individuales
forman modelos de reacción significativos.
La Tabla 1 presenta valores medios del nivel
sérico de \alpha_{1}-antitripsina humana.
| Días | FK 506 | Ciclosporina A | Control | DSG | DSG ++ |
| 5 | 1725000 | 1518750 | 1453750 | 2775000 | 2775000 |
| 10 | 1278750 | 660000 | 616250 | 1560000 | 677500 |
| 20 | 376250 | 264875 | 1055000 | 1826250 | 1178750 |
| 30 | 17475 | 77787 | 117812 | 1001250 | 1082500 |
| 60 | 4258 | 23875 | 37625 | 213500 | 297500 |
| 100 | 313 | 1876 | 12475 | 51750 | 68750 |
| 150 | 1,5 | 8 | 2425 | 13125 | 17125 |
| 200 | 1,5 | 1,5 | 1797 | 10625 | 14350 |
Un tratamiento de 5 días con DSG conduce ya a un
aumento y una prolongación evidentes de la expresión de la
antitripsina. El factor multiplicativo es de aproximadamente 1,8
después de 15 días de haber prescindido de la aplicación de DSG. El
tratamiento continuado (2 veces semanalmente) no era capaz de
aumentar espectacularmente este efecto. Mediante el tratamiento
continuado con DSG se eleva la expresión sólo escasamente por
encima del suministro transitorio, pero la carga de anticuerpos
frente a proteínas víricas se reduce después de 150 días en
aproximadamente 90% (véase la Tabla 2). El mero suministro
transitorio de DSG reduce la respuesta de anticuerpos en más de 60%
en comparación con el control, para un simultáneo efecto positivo
sobre la expresión.
| Días | Control | DSG | DSG++ | FK 506 | Ciclosporina A |
| 30 | 54188 | 26310 | 13005 | 65536 | 47923 |
| 100 | 59707 | 31029 | 11251 | 43832 | 32994 |
| 150 | 68555 | 25149 | 7335 | 25149 | 28588 |
| 200 | 45641 | 20586 | 9669 | 17710 | 26021 |
Es interesante que el suministro a corto plazo de
FK 506 y ciclosporina A es contraproducente en el sentido de una
expresión más prolongada en el tiempo. Posiblemente, el sistema
inmunitario reacciona con una actividad excesiva después de
prescindir de los inmunosupresores y elimina los hepatocitos
transgénicos más rápidamente que en el sistema de control.
Claims (7)
1. Utilización de
15-desoxiespergualina para producir un medicamente
para elevar la tolerancia de un animal mamífero, en especial del
hombre, frente a células transgénicas, después de interrumpir la
terapia inmunosupresora de acompañamiento, en la que las células
transgénicas se transgenifican mediante un vector de adenovirus
recombinante.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque el medicamento ha de administrarse
antes, durante y/o después de la aplicación de las células
transgénicas producidas in vitro o de las células
transgénicas producidas in vivo.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
la que las células transgénicas se produjeron en el marco de un
tratamiento terapéutico génico.
4. Utilización según la reivindicación 3,
caracterizada porque el tratamiento terapéutico génico ha de
aplicarse para el tratamiento de todas las enfermedades en las que
no se produce una proteína o un péptido, o se produce
insuficientemente o sólo deficientemente en el cuerpo del animal
mamífero, en especial el hombre.
5. Utilización según la reivindicación 3,
caracterizada porque el tratamiento terapéutico génico se ha
de aplicar para tratamiento de enfermedades congénitas como la
fibrosis cística, la hipercolesterinemia familiar, la hemofilia, la
anemia de células falciformes, enfermedades de los nervios y del
cerebro como Parkinson, Alzheimer o síndrome de
Jakob-Kreuzfeld; enfermedades reumáticas,
osteoartritis, osteoporosis o artrosis; la fenilcetonuria; de
trastornos del metabolismo como diabetes; de inflamaciones; de
enfermedades cancerosas; enfermedades infecciosas como, por
ejemplo, SIDA o hepatitis, o trastornos hormonales y del
crecimiento.
6. Utilización según la reivindicación 3,
caracterizada porque el tratamiento terapéutico génico ha de
aplicarse para producir una protección por inoculación frente a
agentes patógenos tales como virus, bacterias, hongos, parásitos
monocelulares y multicelulares así como frente a células endógenas
degeneradas como tumores celulares.
7. Utilización según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el medicamento
ha de administrarse por vía oral, intravenosa, subcutánea,
intraperitoneal, percutánea, cutánea, tópica, por inhalación,
intramuscular, intratecal, intraocular, ocular, bucal, nasal o
rectal, preferentemente por vía intravenosa u oral.
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2007
- 2007-04-05 US US11/696,782 patent/US20070191299A1/en not_active Abandoned
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