ES2200407T3 - Procedimiento para la preparacion de alfa-oxolactamas. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de alfa-oxolactamas.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar una a-oxolactama que comprende hacer reaccionar a-diazolactama correspondiente con un epóxido, en presencia de un catalizador de metal de transición, para producir la a-oxolactama.
Description
Procedimiento para la preparación de
\alpha-oxolactamas.
Las \alpha-oxolactamas son
sintones útiles para preparar gran variedad de productos naturales
y compuestos biológicamente activos (véase por ejemplo A. Hisham
Tetrahedron, 1997, 53, 1813-1822).
También pueden usarse para preparar ácidos
\alpha-sustituidos-\omega-amino
carboxílicos, y para preparar gran variedad de colorantes derivados
del isoíndigo (G. Kollenz, y col. Tetrahedron, 1996,
52, Nº 15, 5427-5440)
Las
\alpha-oxo-\beta-lactamas,
tales como las 6-oxopenamas,
7-oxocefemas y 6-oxopenemas, son
también útiles para preparar
\alpha-alquiliden-\beta-lactamas
y
\alpha-viniliden-\beta-lactamas,
ambas importantes tipos de inhibidores de la
\beta-lactamasa (Número de patente de Estados
Unidos 5.597.817, concedida el 29 de enero de 1997 ("817");
número de patente de Estados Unidos 5.629.306, concedida el 13 de
mayo de 1997 ("306"); Buynak y col., J. Org. Chem.,
1993, 58, 1325; Buynak y col., J. Am. Chem. Soc.,
1994, 116, 10955; Buynak y col., J. Med. Chem.,
1995, 38 1022; Buynak y col., Bioorg. Med. Chem.
Lett., 1995, 5, 1513; Arisawa y col., J.
Antibiot., 1982, 35, 1578; Brenner y col.,
Biochemistry, 1984, 23, 5839; Chen y col.,
Tetrahedron Lett., 1986, 27, 3449; Bennet y col.,
J. Antibiot., 1991, 44, 969.
Las
\alpha-oxo-\beta-lactamas
también se han utilizado para preparar análogos citotóxicos del
paclitaxel (J. Kant y col. Tetrahedron Letters, 1996,
37, 6495-6498); y para preparar
\alpha-aminoácidos N-carboxi
anhídridos y sus correspondientes derivados
\alpha-aminoácido (C. Palomo J. Org. Chem.,
1994, 59, 3123-3130)
J.M. van der Veen y col., J. Org. Chem.,
1989, 54, 5758-5762 describen la preparación
de
\alpha-oxo-\beta-lactamas
específicas mediante la hidrólisis de las correspondientes
\alpha-cloro-\alpha-feniltio-\beta-lactamas,
que se preparan mediante el tratamiento de
\alpha-feniltio-\beta-lactamas
con N-clorosuccinimida. C. Palomo y col., J.
Org. Chem., 1994, 59, 3123-3130,
describen la preparación de
\alpha-oxo-\beta-lactamas
específicas mediante la oxidación de las correspondientes
\alpha-hidroxi-\beta-lactamas
utilizando Me_{2}SBr_{2}-Net_{3},
CrO_{3}-piridina o
DMSO-P_{2}O_{5}. Las patentes de Estados Unidos
817 y 306 describen la preparación de
\alpha-oxo-\beta-lactamas
mediante tratamiento de las correspondientes
\alpha-amino-\beta-lactamas
con anhídrido trifluorometanosulfónico y trietilamina, seguido de
ácido acuoso.
La solicitud de Patente Europea con número de
publicación 0367606 describe un proceso para preparar
6-oxopenicilanatos mediante la ozonización de una
disolución de un compuesto diazo.
Los procedimientos existentes para la preparación
de \alpha-oxolactamas están limitados porque
requieren el uso de reactivos tóxicos o corrosivos, generan
productos secundarios peligrosos, requieren materiales de partida
cuya preparación resulta difícil o costosa, o los productos de
reacción no pueden ser fácilmente aislados o purificados. Además,
los procedimientos existentes no pueden ser preconfigurados en
productos de reacción en una escala comercialmente útil (p. ej.
kilogramo). Por tanto, es necesario crear procedimientos mejorados
para la preparación de \alpha-oxolactamas que
eviten una o más de las limitaciones de los procedimientos
sintéticos existentes.
La presente invención proporciona un
procedimiento que comprende la reacción de una
\alpha-diazolactama con un epóxido en presencia de
un catalizador de metal de transición para producir la
correspondiente \alpha-oxolactama. El
procedimiento utiliza reactivos no tóxicos, no produce productos
secundarios peligrosos, y rinde un producto fácilmente aislable.
Además, el procedimiento es selectivo y se desarrolla en
condiciones suaves, y permite la preparación del grupo
\alpha-oxolactama de forma fiable en presencia de
una amplia variedad de otros grupos funcionales.
El procedimiento puede también comprender la
etapa de preparación de la \alpha-diazolactama a
partir de la correspondiente \alpha-aminolactama
por diazotación.
La Figura 1 muestra las
\alpha-oxo-\beta-lactamas
preparadas en el Ejemplo 1, en el Ejemplo 2 y en el Ejemplo 3.
El procedimiento de la presente invención se
realiza utilizando un epóxido como un donador de oxígeno. Por
ejemplo, el procedimiento puede realizarse utilizando un epóxido de
fórmula (I):
en la
que:
- a)
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son cada uno, de forma independiente, un hidrógeno o un alquilo (C_{1}- C_{10}); o
- b)
- R_{1} y R_{3}, o R_{1} y R_{2}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de entre cinco y ocho miembros; o
- c)
- R_{2} y R_{3}, o R_{3} y R_{4}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de entre cinco y ocho miembros; o
- d)
- Cualquier combinación posible entre a), b) y c).
La naturaleza del epóxido orgánico no es crítica
en relación con la práctica del presente procedimiento, siempre y
cuando sea compatible con los reactivos a los que se exponga.
Preferiblemente, el epóxido es óxido de etileno, óxido de
propileno, óxido de 1-butileno, óxido de
2-butileno, óxido de isobutileno, óxido de
1-penteno, óxido de 2-penteno, óxido
de isopenteno, óxido de 2-isopenteno, óxido de
3-isopenteno, óxido de 1-hexeno,
óxido de 2-hexeno, óxido de
3-hexeno, óxido de ciclopenteno, óxido de
ciclohexeno, óxido de ciclohepteno u óxido de cicloocteno.
El procedimiento puede realizarse también con los
epóxidos que describen M. G. Martín y B. Ganem en Tetrahedron
Letters, 1984, 25, 251-254, o mediante
epóxidos similares.
La invención puede realizarse empleando cualquier
catalizador de metal de transición adecuado, tal como una sal
orgánica o inorgánica de un metal que pertenezca a los grupos VIII,
VIIB, IB o IIB. El catalizador puede, convenientemente, ser rodio
(II), renio (V), renio (VII), cobre (I) o cobre (II).
Los catalizadores adecuados que contienen cobre
son bien conocidos en la técnica, e incluyen los catalizadores de
cobre que S. D. Burke y P.A. Grieco, Org. React. 26,
361-474 (1979) describen como adecuados para llevar
a cabo reacciones de inserción intramolecular. Entre los
catalizadores específicos de cobre se incluyen el acetilacetonato
de cobre (II), el yoduro de cobre (I), el trifluorometanosulfonato
de cobre (II), el trifluorometanosulfonato de cobre (II), sulfato de
cobre (II), óxido de cobre (I), óxido de cobre (II), polvo de
cobre, bromuro de cobre (I), y cloruro de cobre (I).
En una forma de realización preferida de la
invención, el catalizador comprende rodio (II). Más preferiblemente,
el catalizador comprende una sal binuclear de carboxilato de rodio
(II), por ejemplo, Rh_{2}(OAc)_{4}, un dímero de
octanoato de rodio o un dímero de pivalato de rodio.
En otra forma de realización preferida de la
invención, el catalizador comprende renio (V), o renio (VII). Más
preferiblemente, el catalizador contiene MeReO_{3} o
ReOCl_{3}(PPh_{3})_{2} (B. E. Ledford y E. M.
Carreira Tetrahedron Letters, 1997 38,
8125-8128).
A causa de que la reacción se produce en
condiciones suaves, el procedimiento de la invención resulta
generalmente útil para preparar oxolactamas, por ejemplo,
\alpha-oxo-\beta-lactamas,
\alpha-oxo-\gamma-lactamas,
y
\alpha-oxo-\delta-lactamas.
Específicamente, el procedimiento de la invención
resulta útil para preparar
\alpha-oxo-\beta-lactamas
de fórmula II:
\newpage
en la que R_{5}, R_{6}, y R_{7}, en
solitario o formando cualquier combinación, son mitades orgánicas
compatibles con las condiciones de reacción del procedimiento de la
invención.
El procedimiento de la invención resulta también
específicamente útil para preparar una
\alpha-oxo-\beta-lactama
de fórmula (II) en la que R_{5}, R_{6}, y R_{7}, pueden ser
cada uno un átomo de hidrógeno, un alquilo
(C_{1}-C_{10}), un arilo, un heteroarilo o
cualquier combinación de ellos.
El procedimiento de la invención resulta también
específicamente útil para preparar una
\alpha-oxo-\beta-lactama
de fórmula (II) en la que R_{5}, R_{6}, y R_{7}, junto con el
anillo
\alpha-oxo-\beta-lactámico
al que están ligados, formen un anillo tipo
\alpha-oxopemem,
\alpha-oxocarbapenem,
\alpha-oxocefem,
\alpha-oxocarbacefem o
\alpha-(oxo)oxacefem; o bien un intermedio útil (o usado a
continuación) para preparar este tipo de sistema cíclico. Los
compuestos que comprenden este tipo de anillo pueden usarse para
preparar antibióticos o inhibidores de la
\beta-lactamasa, como los descritos en las
Patentes de los Estados Unidos '817 y '306 citadas anteriormente,
así como los que describen I. Heinze-Krauss y col.
J. Med. Chem., 1996, 39,
1964-1871. En particular, el procedimiento es útil
para preparar 6-oxopenamas,
7-oxocefemas y 6-oxopenemas, ya que
permite la introducción del
\alpha-oxo-sustituyente en estos
anillos en presencia del reactivo sulfuro de azufre.
El procedimiento de la invención resulta también
específicamente útil para preparar un intermedio de
\alpha-oxo-\beta-lactama
de fórmula (II) en la que R_{5} es fenilo, R_{6} es hidrógeno,
y R_{7} es dimetilsilil tert-butilo. Este
compuesto es un intermedio útil para preparar análogos del taxol (J.
Kant Tetrahedron Letters, 1996, 37,
6495-6498).
El procedimiento de la invención resulta también
específicamente útil para preparar intermedios de
\alpha-oxo-\beta-lactama
de fórmula (II) en la que R_{5} es hidrógeno, fenilo, metilo,
(tert-butil-dimetilsililoxi) metilo,
(1-tert-butoxicarbonilamin) etilo,
o
\alpha-(tert-butil-dimetilsililoxi)
bencilo; R_{6} es hidrógeno, y R_{7} es
4-metoxifenilo o bencilo. Estos compuestos son
útiles para preparar anhídridos de N-carboxi
\alpha-aminoácidos, así como sus correspondientes
derivados \alpha-aminoácidos (J. Palomo J. Org.
Chem, 1994, 59, 3123-3130).
El procedimiento de la invención resulta también
específicamente útil para preparar intermedios de
\alpha-oxo-\beta-lactama
de fórmula (II) en la que R_{5} es fenilo, que puede estar
sustituido o no con uno o dos sustituyentes independientes
seleccionados entre los siguientes: halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), ciclopentilo, ciclohexilo,
1-naftilmetilo, 1-fenetilo,
1-carboxi-2-fenetilo,
fenilo, bencilo o 3-[(C_{1}- C_{4})
alcoxicarbonil]-1-[alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4})] de propilo, en la que cualquier
fenilo o bencilo puede estar sustituido sobre el anillo fenílico con
uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo:
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{2}-C_{3}), dimetilamino, carboxi,
dicloroacetilo y trifluorometilo. Estos compuestos resultan útiles
para preparar inhibidores de la coagulación sanguínea del tipo
2-azeditinona (Y. Kawashima, Solicitud de Patente
Japonesa con número de publicación JP 01135763; y Solicitud de
Patente Europea con número de publicación JP 264231).
El procedimiento de la invención resulta también
específicamente útil para preparar una
\alpha-oxo-\beta-lactama
de fórmula (II) en la que R_{5} y R_{6} son en cada caso
hidrógeno; y R_{7} es fenilo. Este compuesto es un intermedio útil
para la preparación de antibióticos (I.
Heinze-Krauss y col. J. Med. Chem.,
1996, 39, 1964-1871.).
El procedimiento de la invención resulta también
específicamente útil para preparar una
\alpha-oxo-\beta-lactama
de fórmula (II) en la que R_{5} es fenilo,
4-metoxifenilo, 2-bromofenilo o
estirilo; R_{6} es un átomo de hidrógeno; y R_{7} es
4-metoxifenilo. Estos compuestos son útiles para
preparar
\alpha-alil-\beta-lactamas,
que pueden usarse para preparar una variedad de compuestos
heterocíclicos entre los que se incluyen los alcaloides pirrolidina
y piperidinafenilo (M. Jayaraman y colaboradores, Tetrahedron
Letters, 1997, 38, 709-712; A. K. Bose y
colaboradores, Tetrahedron Letters, 1986, 26,
5955).
El procedimiento de la invención puede también
resultar específicamente útil para preparar 1-bencil
-3-hidroxi -2(5H)-
oxopirrol-4-carboxilato, un
inhibidor de la aldosa reductasa; así como otros compuestos
biológicamente activos e intermedios de reacción descritos en B. L.
Mylari, J. Med. Chem., 1991, 34,
1011-1018.
Preferiblemente, la
\alpha-oxo-\beta-lactama
preparada mediante el procedimiento de la invención es un compuesto
de fórmula (III):
en la
que
n es 0, 1 ó 2;
R_{2} es hidrógeno, carboxi, cloro, flúor,
trifluorometilo, formilo o CH_{2}M;
M es
- Hidrógeno;
- Halo;
- Hidroxi;
- Alcoxi(C_{1}-C_{10});
- ariloxi;
- arilalcoxi(C_{1}- C_{10});
- mercapto;
- mercapto sustituido con alquilo(C_{1}-C_{10}), arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{10});
- alcanoiltio (C_{2}-C_{20})
- alcanoiloxi (C_{2}-C_{10})
- carbamoloxi (C_{2}-C_{10})
- alcanoiloxi (C_{2}-C_{10}) o carbamoiloxi (C_{2}-C_{10}), sustituido con uno o más carboxi, aminofenilo, fenilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), cloro, bromo o flúor; o
N(R)_{2}, en la que cada uno de
los R_{2} puede seleccionarse de forma independiente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), o alcanoílo
(C_{1}-C_{10}); y
R_{0} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-
C_{8}), cicloalquil (C_{3}-C_{8}), alquilo
(C_{1}-C_{10}), arilalquilo
(C_{1}-C_{10}), o diarilalquilo
(C_{1}-C_{10}).
O del mismo.
En otra forma preferida de realización, la
\alpha-oxo-\beta-lactama
preparada mediante el procedimiento de la invención es un compuesto
de fórmula (IV):
en la
que
R^{10} es alquilo
(C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}), alcanoílo
(C_{2}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{5}), arilo, heteroarilo, arilalquilo
(C_{1}-C_{10}), heteroarilalquilo
(C_{1}-C_{10}), o –CH_{2}R_{3}, en el que R
es halo, ciano, cianato, -OR_{b}, -NR_{c}R_{D}, azido,
-SR_{C}, O cicloalquilo (C_{3}-C_{8});
R_{11} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}), arilo o heteroarilo;
m es 0, 1 ó 2
\newpage
R_{b} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}),
-C(=O)N(R_{g})_{2}, arilo, heteroarilo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, o alcanoílo
(C_{1}-C_{10}), y en el que R_{g} es,
independientemente, hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{10}), arilo, bencilo, fenetilo o
heteroarilo.
Cada R_{c} o R_{d} es, independientemente,
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}), alcanoílo
(C_{3}-C_{10}),
-C(=O)N(R_{h})_{2}, arilo, bencilo,
fenetilo, heteroarilo, oxazolidinilo, isooxazolidinilo, o
morfolinilo; en la que cada R_{h} es, independientemente,
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), arilo,
bencilo, fenetilo o heteroarilo, o R_{r} y R_{s} junto con el
átomo de nitrógeno al que están ligados son triazolilo, imidazolilo,
oxazolidinilo, isooxazolidinilo, pirrolilo, morfolino, piperidino,
pirrolidino, pirazolilo, indolilo o tetrazolilo; y
R_{e} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}), ciano, arilo, bencilo, fenetilo,
heteroarilo, oxozolidinilo, isoxazolidinilo, o morfolinilo;
En la que cualquier alquilo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}), alcanoílo
(C_{3}-C_{10}), arilo bencilo, fenetilo,
heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo o morfolinilo de R^{10}, R^{11},
R_{a}-R_{b} O R_{g}-R_{H}
pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 Z; siendo Z,
independientemente, halo, nitro, ciano, hidroxi, hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{10}), alcoxi
(C_{1}-C_{10}), alcanoílo
(C_{3}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alcanoiloxi
(C_{2}-C_{10}), trofluorometilo, arilo,
heteroarilo, o –SR_{f}, en la que R_{f} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), arilo, bencilo, fenetilo o
heteroarilo; y
En el que resultando además cualquier arilo,
ariloxi, heteroarilo, bencilo o fenetilo de Z pueden estar
sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de forma
independiente entre el grupo consistente en halo, nitro, ciano,
hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{1}- C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}),
alcanoílo (C_{1}-C_{10}), alcanoiloxi
(C_{2}-C_{10}), benciloxi,
4-metoxibenciloxi, y trifluorometilo; o una sal del
mismo
Se aplican a la presente invención las siguientes
definiciones, a no ser que se indique otra cosa: halo es flúor,
cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, etc., se
refieren tanto a grupos lineales como a ramificados, pero una
referencia concreta de un radical individual, como "propilo",
se refiere exclusivamente al radical de cadena lineal, mientras que
un isómero de cadena ramificada, como el "isopropilo", se
nombra de forma específica. Arilo denota un radical fenilo o un
radical carbocíclico de dos ciclos ortofusionados, de 9 a 10 átomos
de carbono, al menos uno de los anillos debe ser aromático. Un
heteroarilo abarca un radical ligado mediante un átomo de carbono
perteneciente a un anillo aromático monocíclico de entre 5 y 6
miembros, compuesto por carbono y de uno a cuatro heteroátomos, cada
uno de ellos seleccionado del grupo consistente en: oxígeno no
peróxido, azufre, y N(X), en la que X está ausente o es H, O,
alquilo (C_{1}-C_{10}), fenilo o bencilo, así
como un radical de un heterociclo bicíclico ortofusionado de entre
ocho y diez átomos derivado de, particularmente, un benzoderivado o
un diradical formado a partir de la fusión de propileno, trimetileno
o tetrametileno.
Todos los expertos en éstas técnicas saben que
las \alpha-oxolactamas que tienen uno o más
centros quirales pueden existir y prepararse en forma ópticamente
activa o en forma de mezcla racémica. La presente invención
proporciona un procedimiento que resulta generalmente útil para
preparar cualquier forma de una \alpha-oxolactama
dada, ya sea racémica, ópticamente activa, o estereoisomérica.
Específicamente, alquilo
(C_{1}-C_{10}) puede ser metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo,
3-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo;
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) puede ser
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
o ciclooctilo; alcoxi (C_{1}-C_{10}) puede ser
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi,
hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi, o deciloxi; alquenilo
(C_{2}-C_{10}) puede ser vinilo, alilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
4-pentenilo, 1-hexenilo,
2-hexenilo, 3-hexenilo,
4-hexenilo, 5-hexenilo,
1-heptenilo, 2-heptenilo,
3-heptenilo, 4-heptenilo,
5-heptenilo, 6-heptenilo,
1-octenilo, 2-octenilo,
3-octenilo, 4-octenilo,
5-octenilo, 6-octenilo,
7-octenilo, 1-nonelilo,
2-nonelilo, 3-nonelilo,
4-nonelilo, 5-nonelilo,
6-nonelilo, 7-nonelilo,
8-nonelilo, 1-decenilo,
2-decenilo, 3-decenilo,
4-decenilo, 5-decenilo,
6-decenilo, 7-decenilo,
8-decenilo, 9-decenilo; alquinilo
(C_{2}-C_{10}) puede ser etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 1-hexinilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo, 5-hexinilo,
1-heptinilo, 2-heptinilo,
3-heptinilo, 4-heptinilo,
5-heptinilo, 6-heptinilo,
1-octinilo, 2-octinilo,
3-octinilo, 4-octinilo,
5-octinilo, 6-octinilo,
7-octinilo, 1-noninilo,
2-noninilo, 3-noninilo,
4-noninilo, 5-noninilo,
6-noninilo, 7-noninilo,
8-noninilo, 1-decinilo,
2-decinilo, 3-decinilo,
4-decinilo, 5-decinilo,
6-decinilo, 7-decinilo,
8-decinilo, 9-decinilo; alcanolilo
(C_{2}-C_{10}) puede ser acetilo, propanoílo,
butanoílo, isobutanoílo, pentanoílo, hexanoílo, heptanoílo,
octanoílo, nonanoílo, o decanoílo; y alcanoiloxi
(C_{2}-C_{10}) puede ser acetoxi, propanoloxi,
butanoloxi, isobutanoloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi, heptanoiloxi,
octanoiloxi, nonanoiloxi, o decanoiloxi. Análogamente, arilo puede
ser fenilo, indenilo o naftilo. Heteroarilo puede ser furilo,
imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo,
piridilo, (o sus N-óxido), tidiazolilo, oxadiazolilo, o quinolilo (o
sus N-óxido).
Todos los valores específicos y preferidos
proporcionados en esta invención para radicales, sustituyentes y
rangos son exclusivamente a modo de ejemploy no excluyen otros
valores definidos u otros valores con rango definido para radicales
y sustituyentes.
\newpage
Las \alpha-diazolactamas que se
requieren como materiales de partida pueden prepararse a partir de
las correspondientes \alpha-aminolactamas mediante
diazotación, mediante técnicas que son bien conocidas en este campo.
La diazotación de una
\alpha-amino-\beta-lactama
1 se muestra en el Esquema I.
El tratamiento de la amina 1 con nitrito de
isopropilo o de isoamilo (R-ONO) en presencia de
ácido trifluoroacético produce una
\alpha-diazo-\beta-lactama
2. Las condiciones de diazotación para aminas son bien conocidas en
la técnica: consultar, a modo de ejemplo, J. March, Advanced
Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 4ed, 1992; o H.
O. House Modern Syntec Reactions, W. A. Benjamín Inc.,
2ed, 1972. El diazocompuesto 2 puede tratarse mediante
un epóxido en presencia de un catalizador de metal de transición
para producir la
\alpha-oxo-\beta-lactama
3 y la olefina 4.
En los casos en que la
\alpha-oxolactama producida (como por ejemplo, un
compuesto de fórmula III o IV) sea lo suficientemente ácida o básica
para formar una sal ácida o básica estable, la invención puede
comprender además la preparación de dicha sal. Ejemplos de sales
aceptables son las sales de adición de ácidos orgánicos formadas con
ácidos que generen un ión aceptable, por ejemplo, tosilato,
metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato,
benzoato, ascorbato, a-cetogrutarato, y
a-glicerofosfato. También pueden formarse algunas
sales inorgánicas adecuadas, entre las que se incluyen las sales
clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales pueden obtenerse mediante los
procedimientos habituales bien conocidos de la técnica, por ejemplo,
haciendo reaccionar suficiente cantidad de un compuesto básico, como
una amina, con un ácido adecuado que genere un ión aceptable.
También pueden formarse las sales de ácidos carboxílicos con metales
alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o bien
alcalinotérreos (por ejemplo, el calcio).
La invención proporciona un procedimiento para la
síntesis de una \alpha-oxolactama. Permite una
oxidación selectiva de una \alpha-diazolactama
hasta la correspondiente \alpha-oxolactama en la
presencia de otros grupos fácilmente oxidables. La invención también
proporciona un procedimiento que puede producir de forma conveniente
y económica \alpha-oxolactamas a escala
comercial.
La invención se ilustra a continuación mediante
los siguientes Ejemplos, que no son limitantes.
A una disolución de
bencidril-6-aminopenicilinato (2 g,
5,23 mmoles) en acetato de etilo (20 ml) se añade nitrito de
isopropilo (1,8 ml, 7,85 mmoles, solución al 40% en
CH_{2}Cl_{2}) y ácido trifluoroacético (18 mg, 0,16 mmoles). La
reacción se agita durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida (rotavapor) y se
redisolvió en benceno (15 ml). Se añadió a esta disolución óxido de
propileno (30 mg, 0,52 moles) y a continuación un dímero de
octanoato de rodio (5 mg), agitando la mezcla durante 15 minutos
(hasta que cese la producción de nitrógeno). Los volátiles se
eliminan para rendir el compuesto titular (5, Figura I) (2 g,
cuantitativo, 95% de pureza). IR (CHCl_{3}): 1820, 1775, 1730
cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):\delta 7,38 (10 H, bs), 7,00
(1 H, s), 5,83 (1 H, s), 4,91 (1 H, s), 1,56 (3 H, s), 1,36 (3 H,
s); 12C RMN (CDCl3):\delta 190,4 (s), 168,0 (s), 165,8 (s),
139,1 (s), 138,6 (s), 128,5, 128,2, 127,6, 127,4, 127,1, 126,8,
126,5, 78,8 (d), 76,8 (d), 71,5 (s), 64,2 (s), 34,1 (q), 24,7
(q).
El material de partida, el
bencidril-6-aminopenicilinato, puede
prepararse de forma sencilla a partir del ácido
6-aminopenicílico, que puede obtenerse de Aldrich
Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.
A una disolución de
bencidril-7-aminocefalosporanato
(0,5 g, 1,146 mmoles) en acetato de etilo (5 ml) se añade nitrito de
isopropilo (0,38 ml, 1,71 mmoles, solución al 40% en
CH_{2}Cl_{2}) y ácido trifluoroacético (6,5 mg, 0,05 mmoles). La
reacción se agita durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida (rotavapor) y se
redisolvió en benceno (5 ml). Se añadió a esta disolución óxido de
propileno (6,7 mg, 0,114 moles) y a continuación un dímero de
octanoato de rodio (2 mg), agitando la mezcla durante 15 minutos
(hasta que cese la producción de nitrógeno). Los volátiles se
eliminan para rendir el compuesto titular (6, Figura I) (0,5 g,
cuantitativo, 90% de pureza). IR (CHCl_{3}): 3005, 1830, 1790,
1740 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):\delta 7,39 (10 H, m),
7,05 (1 H, s), 5,32 (1 H, s), 5,07 (1 H, d, A de ABq, J = 13,9 Hz),
4,85 (1 H, d, B de ABq, J = 14,0 Hz), 3,64 (1 H, d, A de ABq, J =
18,5 Hz), 3,44 (1 H, d, B de ABq, J = 18,6 Hz), 2,05 (3 H, s);
^{12}C RMN (CDCl_{3}):\delta 188,4 (s), 170,3 (s), 160,1 (s),
158,7 (s), 138,8 (s), 138,6(s), 128,4, 128,2, 128,1, 127,7,
126,9, 126,2, 80,1 (d), 65,8 (d), 62,6 (t), 27,7 (t) (q), 20,4
(q).
El material de partida, el
bencidril-7-aminocefalosporanato,
puede prepararse de forma sencilla a partir del ácido
6-aminocefalosporánico, que puede obtenerse de
Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.
A una disolución de
bencidril-7-amino-3'-desacetoxicefalosporanato
(15 g, 39,47 mmoles) en acetato de etilo (300 ml) se añade nitrito
de isopropilo (13,26 ml, 52,21 mmoles, solución al 40% en
CH_{2}Cl_{2}) y ácido trifluoroacético (0,134 g, 1,184 mmoles).
La reacción se agita durante una hora a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida (rotavapor) y se
redisolvió en benceno (75 ml). Se añadió a esta disolución óxido de
propileno (150 ml) y a continuación un dímero de octanoato de rodio
(100 mg), agitando la mezcla durante 15 minutos (hasta que cese la
producción de nitrógeno). Los volátiles se eliminan para rendir el
compuesto titular (15 g, más del 90% de pureza). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}):\delta 7,97 - 7,25 (m, 10 H), 6,99 (s, 1 H), 5,29 (s,
1 H), 3,47 (d, J = 17,86 Hz, 1 H), 2,18 (s, 3H).
El material de partida, el
bencidril-7-amino-3'-desacetoxicefalosporanato,
puede prepararse de forma sencilla a partir del ácido
bencidril-7-amino-3'-desacetoxicefalosporámico,
que puede obtenerse de Gist-brocades BV, una
división de Gist- brocades international, Holanda.
Claims (16)
1. Un procedimiento para preparar una
\alpha-oxolactama que comprende hacer reaccionar
\alpha-diazolactama correspondiente con un
epóxido, en presencia de un catalizador de metal de transición, para
producir la \alpha-oxolactama.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el epóxido es óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de
1-butileno, óxido de 2-butileno,
óxido de isobutileno, óxido de 1-penteno, óxido de
2-penteno, óxido de 1-isopenteno,
óxido de 2-isopenteno, óxido de
3-isopenteno, óxido de 1-hexeno,
óxido de 2-hexeno, óxido de
3-hexeno, óxido de ciclopenteno, óxido de
ciclohexeno, óxido de ciclohepteno, u óxido de cicloocteno.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 o de
la reivindicación 2, en el que el catalizador comprende rodio (II),
cobre (I), cobre (II), renio (V), o renio (VII),
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el
que el catalizador comprende rodio (II).
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el
que el catalizador es Rh_{2} (OAc)_{4}, un dímero de
octanoato de rodio, o un dímero de pivalato de rodio.
6. El procedimiento de la reivindicación 3, en el
que el catalizador contiene renio (V) o renio (VII).
7. El procedimiento de la reivindicación 3, en el
que el catalizador contiene MeReO_{3} o ReOCl_{3}
(PPh_{3})_{2}
8. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en el que la
\alpha-oxolactama es una
\alpha-oxo-\beta-lactama,
una
\alpha-oxo-\gamma-lactama
o una
\alpha-oxo-\delta-lactama.
9. El procedimiento de la reivindicación 8 en el
que la \alpha-oxolactama es una
\alpha-oxo-\beta-lactama.
10. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que la
\alpha-oxolactama es un compuesto de fórmula
(III):
en la
que
n es 0, 1 ó 2;
R_{2} es carboxi, cloro, flúor,
trifluorometilo, formilo o –CH_{2}M;
M es
Hidrógeno;
Halo;
Hidroxi;
alcoxi (C_{1}-C_{10});
ariloxi;
arilalcoxi(C_{1}-C_{10});
mercapto;
mercapto sustituido con alquilo
(C_{1}-C_{10}), arilo o arilalquilo
(C_{1}-C_{10});
alcanoiltio
(C_{2}-C_{20})
alcanoiloxi
(C_{2}-C_{10})
carbamoiloxi
(C_{2}-C_{10})
alcanoiloxi (C_{2}-C_{10}) o
carbamoiloxi (C_{2}-C_{10}), sustituido con uno
o más carboxi, aminofenilo, fenilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), cloro, bromo o flúor; o
N(R)_{2}, en el que cada uno de
los R puede seleccionarse de forma independiente entre hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{10}), o alcanoílo
(C_{1}-C_{10});
y
R_{9} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{10}),
arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{10}), o
diarilalquilo (C_{1}-C_{10}).
o una sal del mismo.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que R_{8} es acetoximetilo.
12. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que la
\alpha-oxolactama es un compuesto de fórmula
(IV):
en el
que:
R^{10} es alquilo
(C_{3}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}), alcanoílo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}- C_{8}),
arilo, heteroarilo, arilalquilo (C_{1}-C_{10}),
heteroarilalquilo (C_{1}-C_{10}) o
-CH_{2}R_{a}, en el que R_{a} es halo, ciano, cianato,
-OR_{b}, -R_{c}R_{d}, azido, -SR_{e}, o cicloalquilo
(C_{3}-C_{8});
R_{11} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}), arilo o heteroarilo;
m es 0, 1 ó 2
R_{b} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}),
-C(=O)N(R_{g})_{2}, arilo, heteroarilo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, o alcanoílo
(C_{1}-C_{10}), y en el que cada R_{g} es,
independientemente, hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{10}), arilo, bencilo, fenetilo o
heteroarilo;
cada R_{c} o R_{d} es, independientemente,
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}), alcanoílo
(C_{1}-C_{10}),
-C(=O)N(R_{h})_{2}, arilo, bencilo,
fenetilo, heteroarilo, oxazolidinilo, isooxazolidinilo, o
morfolinilo; en el que cada R_{h} es, independientemente,
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), arilo,
bencilo, fenetilo o heteroarilo; o R_{c} y R_{d} junto con el
nitrógeno al que están ligados son triazolilo, imidazolilo,
oxazolidinilo, isooxazolidinilo, pirrolilo, morfolino, piperidino,
pirrolidino, pirazolilo, indolilo o tetrazolilo; y
R_{c} es hidrógeno, alquilo
(C_{4}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}), ciano, arilo, bencilo, fenetilo,
heteroarilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, o morfolinilo;
en el que cualquier alquilo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}), alcanoílo
(C_{1}-C_{10}), arilo, bencilo, fenetilo,
heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo o morfolinilo de R^{10}, R^{11},
R_{a}-R_{b} O R_{g}-R_{h}
pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 Z; siendo Z,
independientemente, halo, nitro, ciano, hidroxi, hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{10}), alcanoílo
(C_{3}-C_{10}), alcanoiloxi
(C_{2}-C_{10}), trifluorometilo, arilo, ariloxi,
heteroarilo, o -SR_{f}, en la que R_{f} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), arilo, bencilo, fenetilo o
heteroarilo;
y en el que además cualquier arilo, ariloxi,
heteroarilo, bencilo o fenetilo de Z puede estar opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de forma
independiente entre el grupo consistente en halo, nitro, ciano,
hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{10}), ciclocalquilo
(C_{3}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{10}), alcanoílo
(C_{1}-C_{10}), alcanoiloxi
(C_{2}-C_{10}), benciloxi,
4-metoxibenciloxi, y trifluorometilo.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en
el que R_{10} es acetoximetilo.
14. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 que además comprende la preparación, en
primer lugar, de una \alpha-diazolactama, mediante
diazotación de una \alpha-aminolactama
correspondiente.
15. El procedimiento de la reivindicación 14, en
el que la \alpha-aminolactama se diazotiza
mediante tratamiento con un nitrito de isopropilo o de isoamilo en
presencia de un catalizador ácido.
16. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que la
\alpha-oxo-\beta-lactama
es bencidril-6-oxopenicilinato,
bencidril-7-oxocefalosporanato, o
bencidril-7-oxo-3'(desacetoxi)
cefalosporanato.
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