EP4701646A1 - Composition vaccinale anti-ngf - Google Patents

Composition vaccinale anti-ngf

Info

Publication number
EP4701646A1
EP4701646A1 EP24726940.0A EP24726940A EP4701646A1 EP 4701646 A1 EP4701646 A1 EP 4701646A1 EP 24726940 A EP24726940 A EP 24726940A EP 4701646 A1 EP4701646 A1 EP 4701646A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
subunit
sequence
ngf protein
ngf
polypeptide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP24726940.0A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-François ZAGURY
Hervé DO
Aïda MASCRET
Jean-Pierre Salles
René AZOULAI
Gabriel MOREAU
Florent LANGENFELD
Lucille DESALLAIS
Hadley Mouhsine
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CNAM Conservatoire National des Arts et Metiers
Peptinov SAS
Original Assignee
CNAM Conservatoire National des Arts et Metiers
Peptinov SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CNAM Conservatoire National des Arts et Metiers, Peptinov SAS filed Critical CNAM Conservatoire National des Arts et Metiers
Publication of EP4701646A1 publication Critical patent/EP4701646A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C07K14/48—Nerve growth factor [NGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0007—Nervous system antigens; Prions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6081—Albumin; Keyhole limpet haemocyanin [KLH]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/40—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation

Definitions

  • the present invention relates to peptides or polypeptides useful for eliciting an immune response against Nerve Growth Factor (NGF).
  • NGF Nerve Growth Factor
  • CRPD neuropathic pain
  • OA osteoarthritis
  • NGF and its receptors (TrkA and p75 NTR ) appear to be the main regulators controlling both the neuropathic and inflammatory components of pain. Excessive levels of NGF, induced by tissue damage or other factors, lead to rapid sensitization of nociceptors, reducing the threshold for pain sensation and increasing the intensity of the pain experienced (e.g., allodynia and hyperalgesia).
  • NGF neurotrophic factor
  • NGF may intervene in some underlying mechanisms in pulmonary fibrosis (PF), coronavirus disease 2019 (COVID-19), pulmonary hypertension (PH), asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and lung cancer.
  • PF pulmonary fibrosis
  • COVID-19 coronavirus disease 2019
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • lung cancer a critical mediator in the neuroimmune mechanisms of asthma and aggravates airway inflammation and remodeling.
  • Serum NGF levels are also extremely elevated in COPD subjects (Stabile et al. (2016) J. Biol. Chem. 397:157-163).
  • NGF stimulates angiogenesis, including non-small cell lung cancer (NSCLC) (Lu et al. (2014) J. Huazhong Univ. Sci. Technol.
  • the present invention arises from the unexpected demonstration, by the inventors, that polypeptides derived from sequences extending from amino acids 122 to 136 and 148 to 158 of the ⁇ subunit of the human NGF protein (hNGF) allowed the production of antibodies, in particular neutralizing antibodies, directed against the hNGF protein.
  • hNGF human NGF protein
  • the present invention therefore relates to a polypeptide comprising, or consisting of: - a first sequence consisting of at least 8 contiguous amino acids chosen from the sequence extending from amino acids 122 to 136, in particular, of the ⁇ subunit of the NGF protein and of at most 30 contiguous amino acids chosen from the complete sequence of the ⁇ subunit of the NGF protein, or a variant sequence having at least 75% identity with the first sequence; and/or - a second sequence consisting of at least 8 contiguous amino acids chosen from the sequence extending from amino acids 148 to 158 of the ⁇ subunit of the NGF protein and of at most 30 contiguous amino acids chosen from the complete sequence of the ⁇ subunit of the NGF protein, or a variant sequence having at least 75% identity with the second sequence; provided that the polypeptide is different from the ⁇ subunit of the NGF protein and that it does not consist of a portion of more than 30 contiguous amino acids of the ⁇ subunit of the NGF protein, and provided that polypeptides
  • the invention relates more particularly to a polypeptide comprising, or consisting of: - a first sequence consisting of SEQ ID NO: 1, 22, 24, 26, 28 or 29, in particular SEQ ID NO: 1 or 28, or a variant sequence having at least 75% identity with the first sequence; and/or - a second sequence consisting of SEQ ID NO: 2, 23, 25 or 27, in particular SEQ ID NO: 2 or 27, or a variant sequence having at least 75% identity with the second sequence.
  • the present invention also relates to a nucleic acid encoding a polypeptide as defined above, or the complement thereof.
  • the present invention also relates to: - at least one polypeptide as defined above, or - at least one nucleic acid as defined above, for use as a medicament, in particular a vaccine, in particular for human or veterinary use.
  • the medicament, in particular the vaccine, as defined above also comprises at least one other compound intended for the prevention or treatment of a disease linked to or due to the NGF protein.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition, in particular a vaccine, comprising, as active substance: - at least one polypeptide as defined above, or - at least one nucleic acid as defined above, optionally in combination with at least one pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the pharmaceutical composition, in particular a vaccine, as defined above also comprises at least one other compound intended for the prevention or treatment of a disease linked to or due to the NGF protein.
  • the present invention also relates to the use of a polypeptide as defined above, for the preparation of an antibody, an antibody fragment or an aptamer.
  • the present invention also relates to a method for preparing an antibody, antibody fragment or aptamer comprising a step of administering a polypeptide as defined above to an antibody-producing organism or a step of affinity selection of an antibody, antibody fragment or aptamer that binds to the polypeptide as defined above.
  • the present invention also relates to an anti-NGF antibody, antibody fragment or aptamer specifically directed against the polypeptide as defined above, provided that the polypeptide does not comprise more than two amino acid residues in addition to the first or second sequence or their respective variant sequences.
  • the present invention also relates to an antibody, antibody fragment or aptamer as defined above, for use as a medicament.
  • the medicament as defined above also comprises at least one other compound intended for the prevention or treatment of a disease linked to or due to the NGF protein.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising, as active ingredient, an antibody, an antibody fragment, or a aptamer as defined above, optionally in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the pharmaceutical composition as defined above also comprises at least one other compound intended for the prevention or treatment of a disease linked to or due to the NGF protein.
  • the present invention also relates to a polypeptide as defined above, a nucleic acid (RNA or DNA) as defined above, or a pharmaceutical composition as defined above, for use in a method for eliciting an immune response directed against the NGF protein in an individual.
  • the polypeptide, nucleic acid or pharmaceutical composition is used in combination with at least one other compound useful for eliciting an immune response directed against the NGF protein.
  • the present invention also relates to a method for eliciting an immune response directed against the NGF protein in an individual, comprising administering to the individual an effective amount of a polypeptide as defined above, a nucleic acid as defined above, or a pharmaceutical composition as defined above.
  • the polypeptide, nucleic acid or pharmaceutical composition is administered in combination with at least one other compound useful for eliciting an immune response directed against the NGF protein.
  • the present invention also relates to the use of a polypeptide as defined above or a nucleic acid as defined above for the preparation of a medicament intended to elicit an immune response directed against the NGF protein in an individual.
  • the medicament also comprises at least one other compound useful for eliciting an immune response directed against the NGF protein.
  • the present invention also relates to a polypeptide as defined above, a nucleic acid as defined above, a pharmaceutical composition as defined above, or an antibody, an antibody fragment or an aptamer as defined above, for use in a method of preventing or treating a disease related to or due to the NGF protein in an individual.
  • the polypeptide, the nucleic acid, the pharmaceutical composition, or the antibody, the antibody fragment or the aptamer is used in combination with at least one other therapy for the prevention or treatment of a disease related to the NGF protein.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating a disease related to or due to the NGF protein in an individual, comprising administering to the individual an effective amount of a polypeptide as defined above, a nucleic acid as defined above, a pharmaceutical composition as defined above, or an antibody, an antibody fragment or an aptamer as defined above.
  • the method comprises at least one other therapy for the prevention or treatment of a disease related to the NGF protein.
  • the present invention also relates to the use of a polypeptide as defined above, a nucleic acid as defined above, or an antibody, an antibody fragment or an aptamer as defined above, for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment of a disease linked to or due to the NGF protein in an individual.
  • the medicament comprises at least one other compound intended for the prevention of a disease linked to or due to the NGF protein.
  • the present invention also relates to products containing: - a polypeptide or a nucleic acid as defined above, and - at least one other compound intended for the prevention or treatment of a disease linked to or due to the NGF protein, as a combination product for simultaneous, separate or spread-out use over time for the prevention or treatment of a disease linked to or due to the NGF protein.
  • the term “comprising” means “including”, “containing” or “encompassing”, that is to say that when an object "comprises” one or more elements, other elements than those mentioned may also be included in the object.
  • NGF protein is Nerve Growth Factor, also called NGF, Beta-HSAN5 or NGFB, and is well known to those skilled in the art.
  • NGF is a multimeric protein comprising ⁇ , ⁇ and ⁇ subunits, generally with the stoichiometry ⁇ 2 ⁇ 2 ⁇ 2.
  • the ⁇ subunit of NGF, or ⁇ -NGF carries the catalytic activity.
  • NGF is sometimes used as a synonym for ⁇ -NGF.
  • the ⁇ -subunit of the NGF protein according to the invention is selected from the group consisting of the ⁇ -subunit of the human NGF protein, the ⁇ -subunit of the mouse NGF protein, the ⁇ -subunit of the rat NGF protein, the ⁇ -subunit of the rabbit NGF protein, the ⁇ -subunit of the monkey NGF protein, the ⁇ -subunit of the dog NGF protein, the ⁇ -subunit of the cat NGF protein, the ⁇ -subunit of the horse NGF protein, the ⁇ -subunit of the pig NGF protein, the ⁇ -subunit of the sheep NGF protein, and the ⁇ -subunit of the dromedary NGF protein.
  • the NGF protein is the ⁇ subunit of human NGF (hNGF) or dog NGF protein.
  • hNGF human NGF protein
  • mNGF mouse NGF protein
  • mNGF mouse NGF protein
  • mNGF mouse NGF protein
  • mNGF ⁇ subunit of the rat NGF protein
  • NP_001263984.1 the Uniprot/SwissProt database under the reference P25427 and consists of SEQ ID NO: 5 or 18
  • - the ⁇ subunit of the rabbit NGF protein is as described in the NCBI Genbank database under the reference XP_051712092.1 and consists of SEQ ID NO: 6, - the ⁇ subunit of
  • - the ⁇ subunit of the horse NGF protein is as described in the Genbank database under the reference XP_001496237.2 and consists of SEQ ID NO: 10
  • - the ⁇ -subunit of pig NGF protein is as described in the Genbank database under reference XP_020945655.1 and consists of SEQ ID NO: 11
  • - the ⁇ -subunit of sheep NGF protein is as described in the UniProt/Swissprot database under reference A0A481MW93 or in the Genbank database under reference XP_060257455.1 and consists of SEQ ID NO: 12 or
  • - the ⁇ -subunit of dromedary NGF protein is as described in the UniProt/Swissprot database under reference A0A5N4DT36 and consists of SEQ ID NO: 13.
  • amino acid residue numbering of the subunit ⁇ -unit of the NGF protein begins at the first amino acid residue, usually a methionine (M), forming the N-terminus of the ⁇ -subunit of the complete NGF protein encoded by the open reading frame of the NGF ⁇ -subunit gene ( ⁇ -NGF), i.e. including its signal peptide and the constitutive propeptide of pro-NGF.
  • M methionine
  • ⁇ -NGF open reading frame of the NGF ⁇ -subunit gene
  • the numbering of the amino acid residues of the ⁇ -subunit of the NGF protein used herein is defined by reference to the ⁇ -subunit of the human NGF protein.
  • the first sequence and the second sequence consist of at least 9, 10, 11, 12 contiguous amino acids respectively chosen from one of the sequences extending from amino acids 122 to 136 or 148 to 158 of the ⁇ subunit of the NGF protein, or consist respectively of at least the sequence extending from amino acids 122 to 136 or 148 to 158 of the ⁇ subunit of the NGF protein.
  • the first sequence and the second sequence according to the invention consist respectively of at most 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20 contiguous amino acids chosen from within the complete sequence of the ⁇ subunit of the NGF protein, or consist respectively of at most sequences 122 to 136 and 148 to 158, respectively, of the ⁇ subunit of the NGF protein.
  • the first and second sequences according to the invention are respectively composed of (i) SEQ ID NO: 1, 22, 24, 26, 28 or 29, in particular SEQ ID NO: 1 or 28, and (ii) SEQ ID NO: 2, 23, 25 or 27, in particular SEQ ID NO: 2 or 27.
  • SEQ ID NO: 1 and 2 respectively represent portions 122 to 136 and 148 to 158 of the ⁇ subunit of the human NGF protein, in particular represented by SEQ ID NO: 3.
  • SEQ ID NO: 22 represents portion 122 to 136 of the subunit ⁇ of mouse or rat NGF protein, in particular represented by SEQ ID NO: 4, 5 or 18.
  • SEQ ID NO: 23 represents the portion 148 to 158 of the ⁇ subunit of the mouse or rat NGF protein, in particular represented by SEQ ID NO: 4, 5 or 18.
  • SEQ ID NO: 24 and 25 respectively represent the portions 122 to 136 and 148 to 158 of the ⁇ subunit of the rabbit NGF protein, in particular represented by SEQ ID NO: 6.
  • SEQ ID NO: 26 represents the portion 122 to 136 of the ⁇ subunit of the monkey (chimpanzee) NGF protein, in particular represented by SEQ ID NO: 7 or 19.
  • SEQ ID NO: 27 represents the portion 148 to 158 of the ⁇ subunit of the monkey (chimpanzee), dog, cat, horse, pig or sheep NGF protein, in particular represented by SEQ ID NO: 7 or 19, 8, 9, 10, 11, or 12 or 20, or portion 149 to 159 or of the ⁇ subunit of the dromedary NGF protein, in particular represented by SEQ ID NO: 13.
  • SEQ ID NO: 28 represents portion 122 to 136 of the ⁇ subunit of the dog, cat, horse, pig or sheep NGF protein, in particular represented by SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11, or 12 or 20.
  • SEQ ID NO: 29 represents portion 122 to 137 of the ⁇ subunit of the dromedary NGF protein, in particular represented by SEQ ID NO: 13.
  • Variant sequences A variant sequence according to the invention, which has at least 75% identity with the first or second sequence presented above, preferably has at least 80%, 85%, 90%, 95% or 98% identity with the first or second sequence above.
  • the percentage identity between two peptide sequences can be determined by performing an optimal alignment over the entire length of the sequences, determining the number of aligned positions for which the amino acids are identical in each sequence and dividing this number by the total number of amino acids in the longer of the two sequences.
  • the optimal alignment is the one that gives the highest percentage identity between the two sequences.
  • a variant sequence according to the invention has at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95% or 98% identity with SEQ ID NO: 1, 22, 24, 26, 28 or 29 or SEQ ID NO: 2, 23, 25 or 27.
  • the variant sequence according to the invention is such that a polypeptide consisting of the variant sequence must make it possible to elicit an immune response directed against the NGF protein; that is to say that the administration of such a peptide, optionally cyclized by formation of at least one inter-cysteine disulfide bridge, if necessary after addition of one or two cysteines within the peptide, and/or at its N-terminal end and/or at its C-terminal end, the peptide being optionally linked to a carrier molecule, in particular a carrier protein, such as KLH (Keyhole Limpet Hemocyanin), to an animal, such as a mouse, a rat or a rabbit, causes the production of antibodies directed against an NGF, in particular an NGF of the same species as that to which the sequence with which the variant sequence has the highest percentage of identity belongs.
  • a carrier molecule in particular a carrier protein, such as KLH (Keyhole Limpet Hemocyanin)
  • the antibodies elicited by administration of the conjugated peptide are blocking or neutralizing, that is to say they prevent the NGF protein from exerting all or part, in particular at least 10%, 25%, 50%, 75%, of its activity, for example measured in vitro.
  • Length of the polypeptide The polypeptide according to the invention preferably comprises at most 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40 or 30 amino acid residues. It is different from the ⁇ subunit of the NGF protein and does not consist of a portion of more than 30 contiguous amino acid residues of the ⁇ subunit of the NGF protein.
  • the polypeptide according to the invention may comprise several repetitions, for example 2, 3, 4, 5, 10 or 20 repetitions, respectively of the first and second sequences and of the variant sequence according to the invention.
  • polypeptide according to the invention may also comprise sequences not originating from the ⁇ subunit of the NGF protein, and in particular sequences comprising epitopes belonging to other proteins, which makes it possible to elicit or generate an immune response directed against these other proteins.
  • polypeptide according to the invention may comprise sequences of exogenous T epitope(s), preferably universal, which makes it possible to reinforce the immunogenicity of the polypeptide according to the invention.
  • the polypeptide according to the invention may also comprise at least one sequence of a carrier protein, for example a virus-like particle (VLP), as is described in particular in international application WO 05/117983 for TNF.
  • VLP virus-like particle
  • the polypeptide according to the invention may be cyclized or non-cyclized.
  • the polypeptide according to the invention is preferably cyclized.
  • This cyclization may be of any type known to the person skilled in the art.
  • the choice of the cyclization strategy according to the invention may in particular take into account the best antigenic presentation of the epitopes contained in the polypeptide according to the invention.
  • this cyclization can be carried out in several different ways, such as for example: from its C-terminal end to its N-terminal end, from its N-terminal end to a side chain, from a side chain to its C-terminal end or between two side chains.
  • cysteines may already be present in the variant sequence according to the invention or in the first and second sequences according to the invention, or may be added within these sequences, as well as at their N-terminal and/or C-terminal ends.
  • polypeptide according to the invention may comprise post-translational modifications, such as glycosylations, methylations, acylations, in particular by fatty acids, or phosphorylations.
  • post-translational modifications such as glycosylations, methylations, acylations, in particular by fatty acids, or phosphorylations.
  • the N-terminal end of the polypeptide according to the invention can be acetylated and the C-terminal end can be modified by amidation.
  • the polypeptide according to the invention can also comprise one or more analogues or derivatives of amino acids, including non-natural or non-standard amino acids.
  • Carrier molecule also preferably, the polypeptide according to the invention is fixed or linked, in particular by covalent bonding, to a carrier molecule, in particular a carrier protein.
  • the carrier molecule can be the Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH) protein, the hepatitis B surface antigen (HBsAg), bovine serum albumin (BSA), tetanus toxoid (TT) and diphtheria toxoid (DT).
  • KLH Keyhole Limpet Hemocyanin
  • HBsAg hepatitis B surface antigen
  • BSA bovine serum albumin
  • TT tetanus toxoid
  • DT diphtheria toxoid
  • the diphtheria toxoid (DT) is preferably selected from the group consisting of CRM 197, CRM 176, CRM 228, CRM 45, CRM 9, CRM 102, CRM 103, and CRM 107.
  • the carrier molecule is CRM 197.
  • the binding of the polypeptide according to the invention to a carrier molecule, in particular a carrier protein can be carried out using a heterobifunctional coupling agent, such as the ester of N- ⁇ -maleimidobutyryl-oxysuccinimide (GMBS) and the sulfo-GMBS derivative, the ester of m-maleimidobenzoyl-n-hydroxysuccinimide (MBS) and the sulfo-MBS derivative, succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate (SMCC), a carbodiimide, bisdiazonium-benzidine (BDB) or glutaraldehyde.
  • GMBS N- ⁇ -maleimidobutyryl-oxysuccinimide
  • MBS m-maleimidobenzoyl-n-hydroxysuccinimide
  • SCC succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-
  • glutaraldehyde When glutaraldehyde is used, it is preferably attached to a lysine (K) which, if it is not present in a first or a second sequence, or a variant sequence according to the invention, can be added, in particular at its N-terminal or C-terminal end. Furthermore, when a lysine is present in a portion according to the invention at an undesired position, it is preferable to use another conjugation technique.
  • BDB When BDB is used, it is preferably attached to a tyrosine (Y) which, if it is not present in a first or a second sequence, or a variant sequence according to the invention, can be added, in particular at its N-terminal end or C-terminal.
  • a tyrosine is present in a portion according to the invention at an undesired position, it is possible to implement, instead, a variant sequence in which the tyrosine is substituted by another amino acid, such as a phenylalanine (F).
  • F phenylalanine
  • GMBS, MBS or SMCC they are preferably attached to a cysteine (C), which if it is not present in a first or a second sequence, or a variant sequence according to the invention, can be added, in particular at its N-terminal or C-terminal end.
  • cysteine when present in a first or a second sequence, according to the invention at an undesired position, it is possible to implement, instead, a variant sequence in which the cysteine is substituted by another amino acid, such as a serine.
  • the polypeptide according to the invention is attached to the CRM197 carrier protein according to a construction represented by a formula selected from the group consisting of the following formulas: Polypeptide SEQ ID NO: [ cycloS-S(Acetyl+CSSSHPIFHRGEFSVC)EGE–Ahx-C]n–CRM197 14 [ cycloS-S(CTATDIKGKEVMC)EGE–Ahx-C]n–CRM197 15 [cycloS-S(Acetyl+CSSSHPIFHRGEFSVCEGE–K)]n–KLH 16 [cycloS-S(CTATDIKGKEVMCEGE–Ahx-C)]n–CRM 197 17 [Acetyl-SSSHPIFHRGEFSVEGE-C]n– CRM197 21 [cycloS-S(CTATDIKGKEVMCEGE–Ahx-C)]n–CRM 197 30 [Acetyl-SSTHPVFHMGEFSVEGE-
  • polypeptide according to the invention if necessary linked to a carrier molecule, is immunogenic, that is to say it can elicit, or provoke, an immune reaction, in particular of the humoral type, that is to say the production of antibodies, by an individual, in particular of the mammalian type, to which it is administered.
  • the polypeptide according to the invention makes it possible to elicit an immune response directed against the NGF protein, in particular anti-NGF antibodies, preferably blocking or neutralizing anti-NGF antibodies, that is to say that they prevent the NGF protein from exerting all or part, in particular at least 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, of its activity, for example measured in vitro.
  • Nucleic acid The nucleic acid according to the invention is RNA or DNA, preferably DNA. It is preferred that the nucleic acid according to the invention is operatively linked to a prokaryotic and/or eukaryotic promoter sequence, in particular of a mammal or virus.
  • the nucleic acid according to the invention may be included in a vector, such as a plasmid or a virus.
  • a vector such as a plasmid or a virus.
  • Antibodies, antibody fragments and aptamers The antibodies, antibody fragments, and aptamers according to the invention are said to be specifically directed against a polypeptide as defined above when they exhibit essentially no binding to another polypeptide, which does not comprise the polypeptide defined above, under conditions allowing the binding of the antibodies, antibody fragments, and aptamers according to the invention to the polypeptides against which they are specifically directed.
  • the antibody according to the invention may be polyclonal or monoclonal, preferably monoclonal.
  • the "antibody fragments” comprise at least one antigen-binding portion of the antibody from which they are derived, and are in particular of the Fab, Fab', F(ab')2, disulfide-stabilized Fv (dsFv), dimerized (diabody), trimerized, tetramerized or pentamerized region V, single-chain Fv (scFv), complementarity determining region (CDR) type.
  • the antibodies may be of any species, in particular human, mouse, rat, rabbit or camelid. Furthermore, when they are not human, they may also be humanized, that is to say that the constant portions of these antibodies are partially or completely replaced by corresponding human constant portions.
  • the antibodies according to the invention can be obtained by immunizing an animal using a polypeptide according to the invention according to techniques well known to those skilled in the art.
  • aptamers are nucleic acids, in particular RNAs, capable of binding specifically to a molecular target, such as a protein.
  • the aptamers can in particular be obtained by implementing the SELEX technique well known to those skilled in the art, from the polypeptides according to the invention.
  • Therapeutic use Diseases Various diseases, human or veterinary, can be treated according to the invention, and in particular chronic pain. Other examples of conditions or disorders include asthma, psoriasis, osteoarthritis, and arthritis.
  • the invention is useful for the treatment or prevention of chronic pain or general or localized recurrent pain, which are often linked to the activity of NGF.
  • the invention can be used for prevention, symptomatic treatment, or even treatment of the disease itself.
  • the invention can be used for the treatment of asthma and other disorders associated with airway hyperresponsiveness, typically characterized by episodes of coughing and/or breathing problems.
  • the invention is also useful in the management of other inflammatory conditions, such as multiple sclerosis, colitis, chronic inflammatory bowel disease, including Crohn's disease or ulcerative colitis, bladder cystitis, eczema, contact dermatitis, arthritis, including chronic arthritis and rheumatoid arthritis, and psoriasis.
  • the invention is also useful in the treatment of diseases that may be associated with increased levels of NGF, including, for example, osteoarthritis, lupus erythematosus, but also chronic obstructive pulmonary disease (COPD), lung cancer, hyperalgesia, chronic pain, and general or localized recurrent pain.
  • diseases that may be associated with increased levels of NGF
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Individual are animals, preferably mammals or marsupials, more preferably humans, horses, cattle, pigs, sheep, goats, dromedaries, dogs or cats, most preferably humans or dogs.
  • the polypeptide, pharmaceutical composition, medicament or product according to the invention is administered in a form that can be administered orally, mucosally, in particular sublingually, parenterally, intraperitoneally, transcutaneously, intradermally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously or intra-arterially.
  • the polypeptide according to the invention can be administered at doses ranging for example from 1 ng to 1 g, preferably from 1 ⁇ g to 1 mg.
  • Pharmaceutically acceptable vehicle As used herein, a “pharmaceutically acceptable vehicle” includes all compounds, including excipients, that can be administered to an individual in conjunction with an active pharmacological ingredient.
  • the polypeptide according to the invention may be associated or combined with an adjuvant, or the pharmaceutical composition, the drug or the product according to the invention may comprise an adjuvant.
  • the adjuvant may be of any type suitable for increasing the immune response of an individual, animal or human, to the administration of a polypeptide. It may thus be complete or incomplete Freund's adjuvant, Montanide ISA51 VG, alum or calcium phosphate for example, Montanide ISA51 VG and alum being preferred.
  • the adjuvant may be associated with the polypeptide according to the invention by producing a 1/1 mixture by volume of an adjuvant solution and a solution comprising the polypeptide.
  • the term "other therapy” refers to a pharmacological therapy with at least one other compound different from the polypeptide according to the invention or a non-pharmacological therapy such as, for example, in the case of the treatment of asthma, the use of anti-IgGE antibodies.
  • Other compound Another compound, useful for eliciting an immune response directed against the NGF protein according to the invention may in particular be a polypeptide different from that of the invention and also derived from the NGF protein.
  • the polypeptide according to the invention may be combined with other antigens intended to elicit an immune response against a target different from the NGF protein.
  • the term "in combination” or “combination product” means that the polypeptide as defined above and the other compound as defined above may be combined within the same pharmaceutical composition or drug, and thus be administered together, or may be administered separately, i.e. by separate routes of administration and/or separate administration regimens, provided that when administered separately the periods of prophylactic activity or therapeutic activity of the polypeptide as defined above and the other compound as defined above overlap in whole or in part.
  • the polypeptide as defined above when the polypeptide and the other compound are administered separately, the polypeptide as defined above will preferably be administered within 24 hours, more preferably within 2 hours, and even more preferably within 1 hour, following the administration of the other compound as defined above, and its administration will optionally be continued on the following days.
  • the other compound as defined above will preferably be administered within 24 hours, more preferably within 2 hours, and even more preferably within 1 hour, following the administration of the polypeptide as defined above, and its administration will optionally be continued on the following days.
  • when the polypeptide as defined above and the other compound as defined above when administered separately, they are administered essentially simultaneously.
  • Table 1 SEQ ID NO: Name Sequences 1 PPV-11-13 SSSHPIFHRGEFSVC 2 PPV-11-18 TATDIKGKEVM 3 Beta-nerve >sp
  • Figure 1 represents the anti-hNGF antibody titres50 (y-axis) measured from the sera of six SWISS mice immunized with the PPV-11-13 peptide (derived from SEQ ID NO: 1 of example 1) conjugated. The x-axis corresponds to the time of collection of the sera in days before or after the first immunization (D0).
  • Figure 2 represents the anti-hNGF antibody titres50 (y-axis) measured from the sera of six SWISS mice immunized with the PPV-11-18 peptide (derived from SEQ ID NO: 2 of example 2) conjugated. The x-axis corresponds to the time of collection of the sera in days before or after the first immunization (D0).
  • Figure 3 shows the anti-hNGF antibody titres50 (y-axis) measured from the sera of five rabbits immunized against the conjugated peptide derived from SEQ ID NO: 1 of Example 3, as a function of the time of serum collection in days (x-axis). The red arrows represent the days of immunization (D0, D28 and D119).
  • Figure 4 Figure 4 represents the percentages of inhibition of 8 ng/mL of hNGF at its receptor hTrkA, by the purified antibodies diluted 1/2, at D45, D80, D110, D136, D180 and D209, of five rabbits immunized against the conjugated peptide derived from SEQ ID NO 1 of Example 3.
  • Figure 5 represents the titres50 of anti-hNGF antibodies (y-axis) measured from the sera of five rabbits immunized with the conjugated peptide derived from Seq ID NO 2 of Example 4, as a function of the time of collection of the sera in days (axis abscissa). The red arrows represent the days of immunization (D0, D28 and D119).
  • Figure 6 represents the percentages of inhibition of 8 ng/mL of hNGF at its receptor hTrkA, by purified antibodies diluted 1/2, at D45, D80, D110, D136, D180 and D209, of five rabbits immunized with the conjugated peptide derived from SEQ ID NO: 2 of Example 4.
  • Figure 7 Evaluation of the analgesic activity of peptides derived from ⁇ -hNGF in a model of osteoarthritis induced by monosodium iodoacetate, in rats.
  • Figure 7 shows the weight balance between ipsilateral (MIA) and contralateral paws in percentage (y-axis), calculated as [(weight supported by the ipsilateral paw / sum of weight supported by the ipsilateral and contralateral paws) * 100], measured in rats at different times in day (x-axis), after intra-articular injection of MIA (1 mg/rat).
  • Example 1 Recognition of the ⁇ subunit of the human NGF protein ( ⁇ -hNGF) by sera from mice immunized with a peptide derived from ⁇ -hNGF A peptide comprising the sequence 122-136 of the ⁇ subunit of the human NGF protein (PPV-11-13, see Table 2) was synthesized by solid phase chemical synthesis according to standard methods well known to the person skilled in the art, then cyclized by formation of a disulfide bridge between two cysteines of the peptide.
  • mice produced antibodies recognizing the ⁇ -hNGF protein ( Figure 1).
  • the conjugated PPV-11-13 peptide allows to induce an immune response against the ⁇ subunit of the human NGF protein, in mice.
  • Example 2 Recognition of the ⁇ subunit of the human NGF protein ( ⁇ -hNGF) by sera from mice immunized with a peptide derived from ⁇ -hNGF A peptide comprising the sequence 148-158 of the ⁇ subunit of the human NGF protein (PPV-11-18, see Table 3) was synthesized by solid phase chemical synthesis according to standard methods well known to the person skilled in the art, then cyclized by formation of a disulfide bridge between two cysteines of the peptide.
  • Peptide derived SEQ ID NO: 1 from the human NGF protein ⁇ -subunit used for immunization The relative amount of anti- ⁇ -hNGF antibodies is evaluated in rabbit sera at D-10 (pre-immune), D45, D80, D110, D136, D180 and D209 by ELISA. It is observed that all immunized rabbits produced antibodies recognizing the ⁇ -hNGF protein, from D45 ( Figure 3). Antibodies recognizing the ⁇ -hNGF protein are present at all sampling times in the sera of the five immunized rabbits. The peak in the level of antibodies recognizing the ⁇ -hNGF protein is observed at D180, after the 2nd booster (D119).
  • the neutralizing capacity of the antibodies purified from the sera of each rabbit was evaluated in an ELISA-type test for inhibition of the binding of the ⁇ -hNGF protein to its receptor hTrkA. It is observed that the antibodies produced neutralize 80% or more of 8 ng/mL of the ⁇ -hNGF protein, from D45, in the five immunized rabbits ( Figure 4). At D209, the antibodies produced neutralize 100% of 8 ng/mL of the ⁇ -hNGF protein, in the five immunized rabbits ( Figure 4).
  • the conjugated peptide allows to induce neutralizing antibodies against the ⁇ subunit of human NGF protein in rabbits
  • Example 4 Production of antibodies neutralizing the ⁇ subunit of human NGF protein ( ⁇ -hNGF) in rabbits immunized with a peptide derived from ⁇ -hNGF.
  • a peptide comprising the sequence 148-158 of the ⁇ subunit of human NGF protein (derived from SEQ ID NO: 2, see Table 3) was synthesized by solid phase chemical synthesis according to standard methods well known to the person skilled in the art, then cyclized by formation of a disulfide bridge between two cysteines of the peptide. It was then coupled to a carrier protein, CRM 197, using the coupling agent maleimide.
  • Antibodies recognizing the ⁇ -hNGF protein were present at all sampling times in the sera of the five immunized rabbits. The peak of the antibody level recognizing the ⁇ -hNGF protein is observed at D180, after the 2nd booster (D119).
  • the neutralizing capacity of the purified antibodies, from the sera of each rabbit, was evaluated in an ELISA-type test for inhibition of the binding of the ⁇ -hNGF protein to its hTrkA receptor. It is observed that the antibodies produced have a neutralizing capacity for the binding of the ⁇ -hNGF protein to its hTrkA receptor, for four of the 5 immunized rabbits (Figure 6).
  • Example 5 Evaluation of the analgesic activity of ⁇ -hNGF-derived peptides in a monosodium iodoacetate-induced rat osteoarthritis model.
  • a monosodium iodoacetate-induced rat osteoarthritis model Several experimental animal models of various species have been developed for human osteoarthritis and used to study the preclinical efficacy of disease-modifying drug candidates and osteoarthritis symptoms.
  • One such model is chemically induced by intra-articular injection of monosodium iodoacetate (MIA) into the rat knee.
  • MIA monosodium iodoacetate
  • Intra-articular MIA disrupts chondrocyte glycolysis through inhibition of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. This leads to chondrocyte death and damage throughout the joint space, and causes osteoarthritis symptoms, including joint pain similar to those observed in human patients.
  • Eight- to ten-week-old Sprague Dawley rats (Cellvax, Institut Gustave Roussy, Paul Brousse Hospital, Villejuif, France) were randomly divided into three groups of 12 rats (6 females and 6 males per group), designated G1, G2, and G3.
  • Rats received three subcutaneous injections (D0, D28 and D126). The injection of 1 mg of MIA was performed in the right knee 13 days after the third injection (D139).
  • a peptide comprising the sequence 122-135 of the ⁇ subunit of the canine NGF protein (SEQ ID NO: 28, see Table 6) was synthesized by solid phase chemical synthesis according to standard methods well known to the person skilled in the art. It was then coupled to a carrier protein, CRM 197, using the maleimide coupling agent. Two dogs were immunized subcutaneously with 25 ⁇ g of peptide equivalent emulsified in Montanide ⁇ ISA 51 adjuvant. The dogs received two subcutaneous injections on D0 and D28.
  • the neutralizing capacity of the antibodies was measured from the dogs' sera. This evaluation was carried out in an ELISA type test, of inhibition of the fixation of the human ⁇ -hNGF protein (added at 8 ng/mL) to its hTrkA receptor fixed at the bottom of the well. It is possible to use the human NGF protein in this inhibition test because the sequence of the targeted peptide (SEQ ID NO: 28) has a single amino acid difference between human NGF and dog NGF. The inhibition percentages were calculated by taking as a reference of 100% neutralization an antibody serving as a positive control, known for its neutralizing effect. It is observed in the experiment that the sera of the immunized dogs (taken at D42) neutralize at approximately 50%.

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Abstract

La présente invention concerne un polypeptide comprenant, ou constitué de : - une première séquence constituée d'au moins 8 acides aminés contigus choisis au sein de la séquence s'étendant des acides aminés 122 à 136, de la sous-unité β de la protéine NGF et d'au plus 30 acides aminés contigus choisis au sein de la séquence complète de la sous-unité β de la protéine NGF; et/ou - une deuxième séquence constituée d'au moins 8 acides aminés contigus choisis au sein de la séquence s'étendant des acides aminés 148 à 158 de la sous-unité β de la protéine NGF et d'au plus 30 acides aminés contigus choisis au sein de la séquence complète de la sous-unité β de la protéine NGF.

Description

COMPOSITION VACCINALE ANTI-NGF Domaine de l’invention La présente invention concerne des peptides ou des polypeptides utiles pour éliciter une réponse immunitaire dirigée contre le facteur de croissance des nerfs (Nerve Growth Factor, NGF). Arrière-plan technique La douleur chronique (DLRC) est un énorme besoin médical non satisfait et des médicaments sûrs plus efficaces sont absolument nécessaires. Parmi les formes ou les sources les plus courantes de douleur chronique, on peut citer : i) la douleur neuropathique (NP), associée à une lésion nerveuse dans le système nerveux périphérique ou central ; et ii) l'arthrose (OA), une dégénérescence progressive du cartilage des articulations, caractérisée par une inflammation et des douleurs. Il n'existe pas de traitement complètement efficace pour traiter ces douleurs chroniques invalidantes très répandues et les traitements actuels (AINS et opioïdes) provoquent de graves effets secondaires indésirables. Récemment, le système ligand-récepteur du NGF est apparu comme une nouvelle cible pour la NP et l'OA, avec un potentiel thérapeutique important. En effet, le NGF et ses récepteurs (TrkA et p75NTR) semblent être les principaux régulateurs contrôlant à la fois les composantes neuropathiques et inflammatoires de la douleur. Des niveaux excessifs de NGF, provoqués par des lésions tissulaires ou d'autres facteurs, entraînent une sensibilisation rapide des nocicepteurs, réduisant le seuil de la sensation de douleur et augmentant l'intensité de la douleur ressentie (par exemple, allodynie et hyperalgésie). Des études génétiques humaines ont validé le NGF en tant que cible, puisque des mutations dans les gènes du récepteur TrkA et du NGF lui-même provoquent des formes congénitales d'insensibilité à la douleur (neuropathie sensorielle autonome héréditaire de type IV, HSAN IV et HSAN type V, respectivement). Ainsi, le blocage du système de signalisation du NGF est une approche rationnelle et bien validée du traitement de la douleur. De fait, l'efficacité analgésique puissante de certains anticorps monoclonaux (AcM) anti-NGF, tels que le Tanezumab (Eli Lilly and Company) et le Fasinumab (Mirati Therapeutics), a été mise en évidence dans différents modèles précliniques de DLRC, de la NP aux modèles inflammatoires (douleur cancéreuse et arthrose, cystite interstitielle, respectivement), ainsi que dans des essais cliniques (Gondal et al. (2022) Drugs Today (Barc.) 58:187-200. En outre, d’autres pathologies sont également liées au NGF. En effet, le NGF est largement exprimé dans les tissus pulmonaires. Dans différents micro-environnements, le NGF participe à l'apparition et au développement des maladies pulmonaires en modifiant les niveaux d'expression des protéines et en agissant sur la fonction cellulaire. Ainsi, le NGF peut intervenir dans certains mécanismes sous-jacents dans la fibrose pulmonaire (FP), la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), l'hypertension pulmonaire (HP), l'asthme, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et le cancer du poumon. En particulier, le NGF est un médiateur critique dans les mécanismes neuro-immunitaires de l'asthme et aggrave l'inflammation et le remodelage des voies respiratoires (Li et al. (2009) Respirology 14:60-68). Les taux sériques de NGF sont également extrêmement élevés chez les sujets atteints de BPCO (Stabile et al. (2016) J. Biol. Chem. 397:157-163). Dans les tissus tumoraux, le NGF stimule l'angiogenèse, y compris les cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC) (Lu et al. (2014) J. Huazhong Univ. Sci. Technol. Med. Sci. 34:359-362). Il est aussi présent dans les cancers du sein et produit par les cellules tumorales alors que les cellules épithéliales normales n’en produisent pas, et peut donc servir de diagnostic mais aussi être une cible de traitement. Aussi l’utilisation de thérapies anti-NGF pourrait être à la base de futures stratégies thérapeutiques dans les affections pulmonaires citées. Toutefois, les anticorps monoclonaux sont affectés de nombreuses limitations bien connues : un coût élevé, la nécessité de ré-administration fréquente et le développement d’une réaction immunitaire dirigée contre les anticorps monoclonaux administrés. C’est donc un objet de la présente invention que de surmonter ces inconvénients. Résumé de l’invention La présente invention découle de la mise en évidence inattendue, par les inventeurs, que des polypeptides dérivés de séquences s’étendant des acides aminés 122 à 136 et 148 à 158 de la sous-unité β de la protéine NGF humaine (hNGF) permettaient la production d’anticorps, en particuliers neutralisants, dirigés contre la protéine hNGF. La présente invention concerne donc un polypeptide comprenant, ou constitué de : - une première séquence constituée d’au moins 8 acides aminés contigus choisis au sein de la séquence s’étendant des acides aminés 122 à 136, notamment, de la sous-unité β de la protéine NGF et d’au plus 30 acides aminés contigus choisis au sein de la séquence complète de la sous-unité β de la protéine NGF, ou une séquence variante présentant au moins 75% d’identité avec la première séquence ; et/ou - une deuxième séquence constituée d’au moins 8 acides aminés contigus choisis au sein de la séquence s’étendant des acides aminés 148 à 158 de la sous-unité β de la protéine NGF et d’au plus 30 acides aminés contigus choisis au sein de la séquence complète de la sous-unité β de la protéine NGF, ou une séquence variante présentant au moins 75% d’identité avec la deuxième séquence ; sous réserve que le polypeptide soit différent de la sous-unité β de la protéine NGF et qu’il ne soit pas constitué d’une portion de plus de 30 acides aminés contigus de la sous-unité β de la protéine NGF, et sous réserve que des polypeptides respectivement constitués des séquences variantes de la première et de la deuxième séquence permettent d’éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine NGF . Dans un mode de réalisation préféré, l’invention concerne plus particulièrement un polypeptide comprenant, ou constitué de : - une première séquence constituée de SEQ ID NO : 1, 22, 24, 26, 28 ou 29, notamment SEQ ID NO : 1 ou 28, ou une séquence variante présentant au moins 75% d’identité avec la première séquence ; et/ou - une deuxième séquence constituée de SEQ ID NO : 2, 23, 25 ou 27, notamment SEQ ID NO : 2 ou 27, ou une séquence variante présentant au moins 75% d’identité avec la deuxième séquence. La présente invention concerne également un acide nucléique codant pour un polypeptide tel que défini ci-dessus, ou le complémentaire de celui-ci. La présente invention concerne également : - au moins un polypeptide tel que défini ci-dessus, ou - au moins un acide nucléique tel que défini ci-dessus, pour une utilisation à titre de médicament, notamment de vaccin, en particulier à visée humaine ou vétérinaire. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le médicament, notamment le vaccin, tel que défini ci-dessus comprend également au moins un autre composé destiné à la prévention ou au traitement d’une maladie liée ou due à la protéine NGF. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique, notamment vaccinale, comprenant, à titre de substance active : - au moins un polypeptide tel que défini ci-dessus, ou - au moins un acide nucléique tel que défini ci-dessus, éventuellement en association avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la composition pharmaceutique, notamment vaccinale, telle que définie ci-dessus comprend également au moins un autre composé destiné à la prévention ou au traitement d’une maladie liée ou due à la protéine NGF. La présente invention concerne également l’utilisation d’un polypeptide tel que défini ci-dessus, pour la préparation d’un anticorps, d’un fragment d’anticorps ou d’un aptamère. La présente invention concerne également une méthode de préparation d’un anticorps, d’un fragment d’anticorps ou d’un aptamère comprenant une étape d’administration d’un polypeptide tel que défini ci-dessus à un organisme producteur d’anticorps ou une étape de sélection par affinité d’un anticorps, d’un fragment d’anticorps ou d’un aptamère qui se lie au polypeptide tel que défini ci-dessus. La présente invention concerne également un anticorps, un fragment d’anticorps, ou un aptamère anti-NGF spécifiquement dirigé contre le polypeptide tel que défini ci-dessus, sous réserve que le polypeptide ne comprenne pas plus de deux résidus d’acides aminés en plus de la première ou de la deuxième séquence ou de leurs séquences variantes respectives. La présente invention concerne également un anticorps, un fragment d’anticorps, ou un aptamère tel que défini ci-dessus, pour une utilisation à titre de médicament. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le médicament tel que défini ci-dessus comprend également au moins un autre composé destiné à la prévention ou au traitement d’une maladie liée ou due à la protéine NGF. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un anticorps, un fragment d’anticorps, ou un aptamère tel que défini ci-dessus, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus comprend également au moins un autre composé destiné à la prévention ou au traitement d’une maladie liée ou due à la protéine NGF. La présente invention concerne également un polypeptide tel que défini ci- dessus, un acide nucléique (ARN ou ADN) tel que défini ci-dessus, ou une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, pour une utilisation dans une méthode pour éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine NGF chez un individu. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le polypeptide, l’acide nucléique ou la composition pharmaceutique est utilisé en combinaison avec au moins un autre composé utile pour éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine NGF. La présente invention concerne également une méthode pour éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine NGF chez un individu, comprenant l’administration à l’individu d’une quantité efficace d’un polypeptide tel que défini ci- dessus, d’un acide nucléique tel que défini ci-dessus, ou d’une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le polypeptide, l’acide nucléique ou la composition pharmaceutique est administrée en combinaison avec au moins un autre composé utile pour éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine NGF. La présente invention concerne également l’utilisation d’un polypeptide tel que défini ci-dessus ou d’un acide nucléique tel que défini ci-dessus pour la préparation d’un médicament destiné à éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine NGF chez un individu. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le médicament comprend également au moins un autre composé utile pour éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine NGF. La présente invention concerne également un polypeptide tel que défini ci- dessus, un acide nucléique tel que défini ci-dessus, une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, ou un anticorps, un fragment d’anticorps ou un aptamère tel que défini ci-dessus, pour une utilisation dans une méthode de prévention ou de traitement d’une maladie liée ou due à la protéine NGF chez un individu. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le polypeptide, l’acide nucléique, la composition pharmaceutique, ou l’anticorps, le fragment d’anticorps ou l’aptamère est utilisé en combinaison avec au moins une autre thérapie destinée à la prévention ou au traitement d’une maladie liée à la protéine NGF. La présente invention concerne également une méthode de prévention ou de traitement d’une maladie liée ou due à la protéine NGF chez un individu, comprenant l’administration à l’individu d’une quantité efficace d’un polypeptide tel que défini ci- dessus, d’un acide nucléique tel que défini ci-dessus, d’une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, ou d’un anticorps, d’un fragment d’anticorps ou d’un aptamère tel que défini ci-dessus. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la méthode comprend au moins une autre thérapie destinée à la prévention ou au traitement d’une maladie liée à la protéine NGF. La présente invention concerne également l’utilisation d’un polypeptide tel que défini ci-dessus, d’un acide nucléique tel que défini ci-dessus, ou d’un anticorps, d’un fragment d’anticorps ou d’un aptamère tel que défini ci-dessus, pour la préparation d’un médicament destiné à la prévention ou au traitement d’une maladie liée ou due à la protéine NGF chez un individu. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le médicament comprend au moins un autre composé destiné à la prévention d’une maladie liée ou due à la protéine NGF. La présente invention concerne également des produits contenants : - un polypeptide ou un acide nucléique tel que défini ci-dessus, et - au moins un autre composé destiné à la prévention ou au traitement d’une maladie liée ou due à la protéine NGF, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour la prévention ou le traitement d’une maladie liée ou due à la protéine NGF. Description de l’invention on rappellera que le terme « comprenant » signifie « incluant », « contenant » ou « englobant », c’est-à-dire que lorsqu’un objet « comprend » un élément ou plusieurs éléments, d’autres éléments que ceux mentionnés peuvent également être compris dans l’objet. A contrario, l’expression « consistant en » signifie « constitué de », c’est-à-dire que lorsqu’un objet « consiste en » un élément ou plusieurs éléments, l’objet ne peut pas comprendre d’autres éléments que ceux mentionnés. Polypeptide Définition de la protéine NGF La protéine NGF est le Nerve Growth Factor (facteur de croissance des nerfs), également nommée NGF, Beta -HSAN5 ou encore NGFB, elle est bien connue de la personne du métier. Le NGF est une protéine multimérique comprenant des sous- unités α, β et γ, généralement avec la stœchiométrie α2β2γ2. La sous-unité β du NGF, ou β-NGF, est porteuse de l’activité catalytique. NGF est parfois utilisé comme synonyme de β-NGF. Espèces et séquences préférées de la sous-unité β de la protéine NGF De préférence, la sous-unité β de la protéine NGF selon l’invention est sélectionnée dans le groupe constitué de la sous-unité β de la protéine NGF humaine, de la sous-unité β de la protéine NGF de souris, de la sous-unité β de la protéine NGF de rat, de la sous-unité β de la protéine NGF de lapin, de la sous-unité β de la protéine NGF de singe, de la sous-unité β de la protéine NGF de chien, de la sous-unité β de la protéine NGF de chat, de la sous-unité β de la protéine NGF de cheval, de la sous- unité β de la protéine NGF de cochon, de la sous-unité β de la protéine NGF de mouton, et de la sous-unité β de la protéine NGF de dromadaire. De manière particulièrement préférée, la protéine NGF est la sous-unité β de la protéine NGF humaine (hNGF) ou de chien. De préférence : - la sous-unité β de la protéine NGF humaine (hNGF) est telle que décrite dans la base de données UniProt/Swissprot sous la référence P01138 et est constituée de SEQ ID NO : 3, - la sous-unité β de la protéine NGF de souris (mNGF) est telle que décrite dans la base de données UniProt/Swissprot sous la référence P01139 et est constituée de SEQ ID NO : 4, - la sous-unité β de la protéine NGF de rat est telle que décrite dans la base de données NCBI Genbank sous la référence NP_001263984.1 ou dans la base de données Uniprot/SwissProt sous la référence P25427 et est constituée de SEQ ID NO : 5 ou 18, - la sous-unité β de la protéine NGF de lapin est telle que décrite dans la base de données NCBI Genbank sous la référence XP_051712092.1 et est constituée de SEQ ID NO : 6, - la sous-unité β de la protéine NGF de singe est telle que décrite dans la base de données Genbank sous la référence NP_001012439.1 ou dans la base de données Uniprot/SwissProt sous la référence Q9N2F1 et est constituée de SEQ ID NO : 7 ou 19, - la sous-unité β de la protéine NGF de chien est telle que décrite dans la base de données Uniprot/SwissProt sous la référence A0A8I3PYI3 et est constituée de SEQ ID NO : 8, - la sous-unité β de la protéine NGF de chat est telle que décrite dans la base de données Genbank sous la référence XP_004001166.2 et est constituée de SEQ ID NO : 9. - la sous-unité β de la protéine NGF de cheval est telle que décrite dans la base de données Genbank sous la référence XP_001496237.2 et est constituée de SEQ ID NO : 10, - la sous-unité β de la protéine NGF de cochon est telle que décrite dans la base de données Genbank sous la référence XP_020945655.1 et est constituée de SEQ ID NO : 11, - la sous-unité β de la protéine NGF de mouton est telle que décrite dans la base de données UniProt/Swissprot sous la référence A0A481MW93 ou dans la base de données Genbank sous la référence XP_060257455.1 et est constituée de SEQ ID NO : 12 ou 20, - la sous-unité β de la protéine NGF de dromadaire est telle que décrite dans la base de données UniProt/Swissprot sous la référence A0A5N4DT36 et est constituée de SEQ ID NO : 13. Numérotation des résidus d’acides aminés Comme on l’entend ici, la numérotation des résidus d’acides aminés de la sous- unité β de la protéine NGF commence sur le premier résidu d’acide aminé, généralement une méthionine (M), formant l’extrémité N-terminale de la sous-unité β de la protéine NGF complète codée par le cadre ouvert de lecture du gène de la sous-unité β du NGF (β-NGF), c'est-à-dire incluant son peptide signal et le propeptide constitutif du pro-NGF. Par ailleurs, la numérotation des résidus d’acides aminés de la sous-unité β de la protéine NGF utilisée ici est définie par référence à la sous-unité β de la protéine NGF humaine. Il est ainsi aisé pour l’homme du métier de déterminer le résidu d’acide aminé d’une sous-unité β de la protéine NGF correspondant à un numéro de position auquel il est fait référence selon l’invention : il suffit d’aligner la séquence de la sous-unité β de la protéine NGF pour laquelle on souhaite déterminer le résidu d’acide aminé correspondant à un numéro de position avec une séquence de la sous-unité β de la protéine NGF humaine, notamment SEQ ID NO : 3, de manière à optimiser le pourcentage d’identité entre les deux séquences alignées, puis d’identifier le résidu d’acide aminé correspondant au numéro de position recherché comme étant celui qui est aligné avec le résidu d’acide aminé de la séquence de la sous-unité β de la protéine NGF humaine qui porte ce numéro de position. Première et deuxième séquences De préférence, la première séquence et la deuxième séquence sont constituées d’au moins 9, 10, 11, 12 acides aminés contigus respectivement choisis au sein de l’une des séquences s’étendant des acides aminés 122 à 136 ou 148 à 158 de la sous-unité β de la protéine NGF, ou sont constituées respectivement au moins de la séquence s’étendant des acides aminés 122 à 136 ou 148 à 158 de la sous-unité β de la protéine NGF. De préférence également, la première séquence et la deuxième séquence selon l’invention sont constituées respectivement au plus de 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20 acides aminés contigus choisis au sein de la séquence complète de la sous- unité β de la protéine NGF, ou sont constituées respectivement au plus des séquences 122 à 136 et 148 à 158, respectivement, de la sous-unité β de la protéine NGF. De manière préférée, la première et la deuxième séquences selon l’invention sont respectivement constituées de (i) SEQ ID NO : 1, 22, 24, 26, 28 ou 29, notamment SEQ ID NO : 1 ou 28, et (ii) SEQ ID NO : 2, 23, 25 ou 27, notamment SEQ ID NO : 2 ou 27. SEQ ID NO : 1 et 2 représentent respectivement les portions 122 à 136 et 148 à 158 de la sous-unité β de la protéine NGF humaine, notamment représentée par SEQ ID NO : 3. Séquence SEQ ID NO : Résidus d’acides aminés de β-hNGF SSSHPIFHRGEFSVC 1 122-136 TATDIKGKEVM 2 148-158 SEQ ID NO : 22 représente la portion 122 à 136 de la sous-unité β de la protéine NGF de souris ou de rat, notamment représentée par SEQ ID NO : 4, 5 ou 18. SEQ ID NO : 23 représente la portion 148 à 158 de la sous-unité β de la protéine NGF de souris ou de rat, notamment représentée par SEQ ID NO : 4, 5 ou 18. SEQ ID NO : 24 et 25 représentent respectivement les portions 122 à 136 et 148 à 158 de la sous-unité β de la protéine NGF de lapin, notamment représentée par SEQ ID NO : 6. SEQ ID NO : 26 représente la portion 122 à 136 de la sous-unité β de la protéine NGF de singe (chimpanzé), notamment représentée par SEQ ID NO : 7 ou 19. SEQ ID NO : 27 représente la portion 148 à 158 de la sous-unité β de la protéine NGF de singe (chimpanzé), de chien, de chat, de cheval, de cochon, ou de mouton, notamment représentée par SEQ ID NO : 7 ou 19, 8, 9, 10, 11, ou 12 ou 20, ou la portion 149 à 159 ou de la sous-unité β de la protéine NGF de dromadaire notamment représentée par SEQ ID NO : 13. SEQ ID NO : 28 représente la portion 122 à 136 de la sous-unité β de la protéine NGF de chien, de chat, de cheval, de cochon, ou de mouton, notamment représentée par SEQ ID NO : 8, 9, 10, 11, ou 12 ou 20. SEQ ID NO : 29 représente la portion 122 à 137 de la sous-unité β de la protéine NGF de dromadaire, notamment représentée par SEQ ID NO : 13. Séquences variantes Une séquence variante selon l’invention, qui présente au moins 75% d’identité avec la première ou la deuxième séquence présentée ci-dessus, présente de manière préférée au moins 80%, 85%, 90%, 95% ou 98% d’identité avec la première ou la deuxième séquence ci-dessus. Comme on l’entend ici, le pourcentage d’identité entre deux séquences peptidiques peut être déterminé en réalisant un alignement optimal sur toute la longueur des séquences, en déterminant le nombre de positions alignées pour lesquelles les acides aminés sont identiques dans chaque séquence et en divisant ce nombre par le nombre total d’acides aminés dans la plus longue des deux séquences. L’alignement optimal est celui qui donne le pourcentage d’identité le plus élevé entre les deux séquences. De manière préférée également, une séquence variante selon l’invention présente au moins 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 98% d’identité avec SEQ ID NO : 1, 22, 24, 26, 28 ou 29 ou SEQ ID NO : 2, 23, 25 ou 27. La séquence variante selon l’invention est telle qu’un polypeptide constitué de la séquence variante doit permettre d’éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine NGF ; c'est-à-dire que l’administration d’un tel peptide, éventuellement cyclisé par formation d’au moins un pont disulfure inter-cystéines, si nécessaire après adjonction d’une ou deux cystéines au sein du peptide, et/ou à son extrémité N- terminale et/ou à son extrémité C-terminale, le peptide étant éventuellement lié à une molécule porteuse, notamment une protéine porteuse, telle que la KLH (Keyhole Limpet Hemocyanin), à un animal, tel qu’une souris, un rat ou un lapin, provoque la production d’anticorps dirigés contre un NGF, notamment un NGF de la même espèce que celle à laquelle appartient la séquence avec laquelle la séquence variante présente le pourcentage d’identité le plus élevé. L’homme du métier sait bien comment déterminer si un anticorps est dirigé contre le NGF, notamment en mettant en œuvre un test ELISA. De manière préférée, les anticorps élicités par administration du peptide conjugué sont bloquants ou neutralisants, c'est-à-dire qu’ils empêchent la protéine NGF d’exercer tout ou partie, notamment au moins 10%, 25%, 50%, 75%, de son activité, par exemple mesurée in vitro. Longueur du polypeptide Le polypeptide selon l’invention comprend de préférence au plus 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40 ou 30 résidus d’acides aminés. Il est différent de la sous-unité β de la protéine NGF et n’est pas constitué d’une portion de plus de 30 résidus d’acides aminés contigus de la sous-unité β de la protéine NGF. Comme la personne du métier le comprend bien, cela n’exclut pas qu’il puisse être constitué de deux ou plus portions de la sous-unité β de la protéine NGF d’au plus 30 résidus d’acides aminés contigus, dans la mesure où ces portions ne sont pas agencées de manière à reconstituer une portion de la sous-unité β de la protéine NGF de plus de 30 acides aminés contigus. Comme cela apparaîtra clairement à l’homme du métier, le polypeptide selon l’invention peut comprendre plusieurs répétitions, par exemple 2, 3, 4, 5, 10 ou 20 répétitions, respectivement des première et deuxième séquences et de la séquence variante selon l’invention. Séquences en plus des séquences de la première et deuxième séquences et des séquences variantes Par ailleurs, le polypeptide selon l’invention peut également comprendre des séquences ne provenant pas de la sous-unité β de la protéine NGF, et notamment des séquences comprenant des épitopes appartenant à d’autres protéines, ce qui permet d’éliciter ou de générer une réponse immunitaire dirigée contre ces autres protéines. En outre, le polypeptide selon l’invention peut comprendre des séquences d’épitope(s) T exogène(s), préférablement universel(s), ce qui permet de renforcer l’immunogénicité du polypeptide selon l’invention. Le polypeptide selon l’invention peut également comprendre au moins une séquence d’une protéine porteuse, par exemple une particule de type virale (VLP), comme cela est notamment décrit dans la demande internationale WO 05/117983 pour le TNF. Cyclisation du polypeptide Le polypeptide selon l’invention peut être cyclisé ou non cyclisé. Le polypeptide selon l’invention est de préférence cyclisé. Cette cyclisation peut être de tout type connu de la personne du métier. Le choix de la stratégie de cyclisation selon l’invention peut notamment tenir compte de la meilleure présentation antigénique des épitopes contenus dans le polypeptide selon l’invention. En fonction des groupes fonctionnels présents dans le polypeptide, cette cyclisation peut s’effectuer de plusieurs manières différentes, comme par exemple : de son extrémité C-terminale à son extrémité N-terminale, de son extrémité N- terminale à une chaîne latérale, d’une chaîne latérale à son extrémité C-terminale ou encore entre deux chaines latérales. Parmi les diverses modalités de cyclisation de polypeptides, il est possible de citer la lactamisation, la lactonisation ou la formation d'un pont disulfure. En particulier, lors de la formation d’un pont disulfure inter-cystéines, c'est-à-dire entre les radicaux –SH de deux cystéines, les cystéines peuvent être déjà présentes dans la séquence variante selon l’invention ou dans la première et deuxième séquences selon l’invention, ou bien être ajoutées au sein de ces séquences, ainsi qu’à leur extrémité N-terminale et/ou C-terminale. Modifications post-traductionnelles, analogues d’acides aminés En outre, le polypeptide selon l’invention peut comprendre des modifications post-traductionnelles, telles que des glycosylations, des méthylations, des acylations, notamment par des acides gras, ou des phosphorylations. En particulier, l’extrémité N- terminale du polypeptide selon l’invention peut être acétylée et l’extrémité C- terminale peut être modifiée par amidation. Le polypeptide selon l’invention peut également comprendre un ou plusieurs analogues ou dérivés d’acides aminés, dont les acides aminés non naturels ou non standards. Molécule porteuse De manière préférée également, le polypeptide selon l’invention est fixé ou lié, notamment par liaison covalente, à une molécule porteuse, notamment une protéine porteuse. En particulier, la molécule porteuse peut être la protéine Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH), l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg), l’albumine sérique bovine (BSA), le toxoïde du tétanos (TT) et le toxoïde de la diphtérie (DT). Le toxoïde de la diphtérie (DT) selon l’invention est de préférence choisi dans le groupe constitué de CRM 197, de CRM 176, de CRM 228, de CRM 45, de CRM 9, de CRM 102, de CRM 103, et de CRM 107. De manière particulièrement préférée, la molécule porteuse est CRM 197. La liaison du polypeptide selon l’invention à une molécule porteuse, notamment une protéine porteuse, peut être réalisée à l’aide d’un agent de couplage hétérobifonctionnel, tel que l’ester de N-γ-maleimidobutyryl- oxysuccinimide (GMBS) et le derivé sulfo-GMBS, l’ester du m-maléimidobenzoyl-n- hydroxysuccinimide (MBS) et le derivé sulfo-MBS, le succinimidyl 4-(N- maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate (SMCC), un carbodiimide, le bisdiazonium-benzidine (BDB) ou le glutaraldéhyde. Lorsque le glutaraldéhyde est utilisé, il est de préférence fixé sur une lysine (K) qui, si elle n’est pas présente dans une première ou une deuxième séquence, ou une séquence variante selon l’invention, peut être ajoutée, notamment à son extrémité N-terminale ou C-terminale. Par ailleurs, lorsqu’une lysine est présente dans une portion selon l’invention à une position non souhaitée, il est préférable d’utiliser une autre technique de conjugaison. Lorsque le BDB est utilisé, il est de préférence fixé sur une tyrosine (Y) qui, si elle n’est pas présente dans une première ou une deuxième séquence, ou une séquence variante selon l’invention, peut être ajoutée, notamment à son extrémité N-terminale ou C-terminale. Par ailleurs, lorsqu’une tyrosine est présente dans une portion selon l’invention à une position non souhaitée, il est possible de mettre en œuvre, à la place, une séquence variante dans laquelle la tyrosine est substituée par un autre acide aminé, tel qu’une phénylalanine (F). Lorsque le GMBS, le MBS ou le SMCC sont utilisés, ils sont de préférence fixés sur une cystéine (C), qui si elle n’est pas présente dans une première ou une deuxième séquence, ou une séquence variante selon l’invention, peut être ajoutée, notamment à son extrémité N-terminale ou C-terminale. Par ailleurs, lorsqu’une cystéine est présente dans une première ou une deuxième séquence, selon l’invention à une position non souhaitée, il est possible de mettre en œuvre, à la place, une séquence variante dans laquelle la cystéine est substituée par un autre acide aminé, tel qu’une sérine. De manière tout particulièrement préférée le polypeptide selon l’invention est fixé sur la protéine porteuse CRM197 selon une construction représentée par une formule sélectionnée dans le groupe constitué des formules suivantes : Polypeptide SEQ ID NO : [cycloS-S(Acétyl+CSSSHPIFHRGEFSVC)EGE–Ahx-C]n–CRM197 14 [cycloS-S(CTATDIKGKEVMC)EGE–Ahx-C]n–CRM197 15 [cycloS-S(Acétyl+CSSSHPIFHRGEFSVCEGE–K)]n–KLH 16 [cycloS-S(CTATDIKGKEVMCEGE–Ahx-C)]n–CRM 197 17 [Acétyl-SSSHPIFHRGEFSVEGE-C]n– CRM197 21 [cycloS-S(CTATDIKGKEVMCEGE–Ahx-C)]n–CRM 197 30 [Acétyl-SSTHPVFHMGEFSVEGE-C]n– CRM197 31 [Acétyl-SSSHPVFHRGEFSVEGE-C]n– CRM197 32 où : - CRM197 désigne la protéine porteuse, - Acétyl+ indique que l’extrémité N-terminale est acétylée, - cycloS-S() indique une cyclisation par pont disulfure entre les groupements sulfhydriles des cystéines présentes en C-terminal et en N-terminal, - Ahx indique un acide aminé non-naturel de type acide amino-héxanoïque, - les crochets ([X]n) indiquent qu’un ou plusieurs polypeptides sont fixés sur la protéine porteuse et - la partie soulignée et en gras représente la première ou deuxième séquence selon l’invention Préparation du polypeptide Le polypeptide selon l’invention peut être préparé par toute méthode connue dans l’état de la technique et notamment par synthèse chimique. Il est également possible de le préparer par expression de l’acide nucléique selon l’invention dans des cellules eucaryotes ou procaryotes. Activité du polypeptide Le polypeptide selon l’invention, si nécessaire lié à une molécule porteuse, est immunogène, c’est-à-dire qu’il peut éliciter, ou provoquer, une réaction immunitaire, notamment de type humoral, c’est-à-dire la production d’anticorps, par un individu, notamment de type mammifère, auquel il est administré. En particulier, le polypeptide selon l’invention permet d’éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine NGF, notamment des anticorps anti-NGF, de préférence des anticorps anti-NGF bloquants ou neutralisants, c'est-à-dire qu’ils empêchent la protéine NGF d’exercer tout ou partie, notamment au moins 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, de son activité, par exemple mesurée in vitro. Acide nucléique L’acide nucléique selon l’invention est de l’ARN ou de l’ADN, de préférence de l’ADN. On préfère que l’acide nucléique selon l’invention soit lié de manière opératoire à une séquence promotrice procaryote et/ou eucaryote, notamment de mammifère ou de virus. Par ailleurs, l’acide nucléique selon l’invention peut être inclus dans un vecteur, tel qu’un plasmide ou un virus. Anticorps, fragments d’anticorps et aptamères Les anticorps, fragments d’anticorps, et aptamères selon l’invention sont dits être spécifiquement dirigés contre un polypeptide tel que défini ci-dessus lorsqu’ils ne présentent essentiellement pas de liaison à un autre polypeptide, qui ne comprend pas le polypeptide défini ci-dessus, dans des conditions permettant la liaison des anticorps, fragment d’anticorps, et aptamères selon l’invention aux polypeptides contre lesquels ils sont spécifiquement dirigés. L’anticorps selon l’invention peut être polyclonal ou monoclonal, de préférence monoclonal. Par ailleurs, comme on l’entend ici, les « fragments d’anticorps » comprennent au moins une partie de liaison à l’antigène de l’anticorps dont ils sont issus, et sont notamment de type Fab, Fab’, F(ab’)2, Fv stabilisé par disulfure (dsFv), région V dimérisée (diacorps), trimérisée, tétramérisée ou pentamérisée, Fv à chaine unique (scFv), région déterminant la complémentarité (CDR). Les anticorps peuvent être de toute espèce, notamment humains, de souris, de rat, de lapin ou de camélidé. Par ailleurs, lorsqu’ils ne sont pas humains, ils peuvent également être humanisés, c’est-à-dire que les parties constantes de ces anticorps sont remplacées partiellement ou en totalité par des parties constantes correspondantes humaines. Les anticorps selon l’invention peuvent être obtenus par immunisation d’un animal à l’aide d’un polypeptide selon l’invention selon des techniques bien connues de l’homme du métier. Comme on l’entend ici, les aptamères sont des acides nucléiques, en particulier des ARN, capables de se lier spécifiquement à une cible moléculaire, telle qu’une protéine. Les aptamères peuvent notamment être obtenus par mise en œuvre de la technique SELEX bien connue de l’homme du métier, à partir des polypeptides selon l’invention. Utilisation thérapeutique Maladies Diverses maladies, humaines ou vétérinaires, peuvent être traitées selon l’invention, et en particulier les douleurs chroniques. D’autres exemples d'affections ou de troubles comprennent l'asthme, le psoriasis, l’arthrose, et l'arthrite. L’invention est utile pour le traitement ou la prévention de douleurs chroniques ou de douleurs récurrentes générales ou localisées, qui sont souvent liées à l’activité du NGF. L’invention peut être utilisée en prévention, en traitement symptomatique, ou encore en traitement de la maladie elle-même. L’invention peut être utilisée pour le traitement de l'asthme et d'autres troubles associés à une hyperréactivité des voies respiratoires, typiquement caractérisés par des épisodes de toux et/ou de problèmes respiratoires. L’invention est également utile dans la gestion d'autres conditions inflammatoires, telles que la sclérose en plaques, la colite, une maladie inflammatoire chronique de l‘intestin, notamment la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique, la cystite vésicale, l'eczéma, la dermatite de contact, l'arthrite, y compris l'arthrite chronique et la polyarthrite rhumatoïde, et le psoriasis. L’invention est également utile dans le traitement de maladies qui peuvent être associées à des niveaux accrus de NGF, y compris, par exemple, l’arthrose, le lupus érythémateux, mais aussi la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), le cancer pulmonaire, l'hyperalgésie, la douleur chronique, et les douleurs récurrentes générales ou localisées. Individu Le ou les individus selon l’invention sont des animaux, de préférence des mammifères ou des marsupiaux, plus préférablement des humains, des chevaux, des bovins, des cochons, des moutons, des chèvres, des dromadaires, des chiens ou des chats, le plus préférablement des humains ou des chiens. Administration De préférence, le polypeptide, la composition pharmaceutique, le médicament ou le produit selon l’invention est administré sous une forme administrable par la voie orale, mucosale, notamment sublinguale, parentérale, intrapéritonéale, transcutanée, intradermique, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intra-artérielle. Doses Dans le cadre de l'invention, le polypeptide selon l'invention peut être administré à des doses allant par exemple de 1 ng à 1 g, de préférence de 1 µg à 1 mg. Véhicule pharmaceutiquement acceptable Comme on l’entend ici, un « véhicule pharmaceutiquement acceptable » regroupe l’ensemble des composés, notamment les excipients, pouvant être administrés à un individu en conjonction avec un principe actif pharmacologique. Adjuvant Par ailleurs, notamment lorsqu'il est utilisé dans un cadre vaccinal ou prophylactique le polypeptide selon l'invention peut être associé ou combiné à un adjuvant, ou la composition pharmaceutique, le médicament ou le produit selon l’invention peut comprendre un adjuvant. L'adjuvant peut être de tout type adapté à augmenter la réponse immunitaire d'un individu, animal ou humain, à l'administration d'un polypeptide. Il peut ainsi s'agir d'adjuvant complet ou incomplet de Freund, de Montanide ISA51 VG, d'alun ou de phosphate de calcium par exemple, le Montanide ISA51 VG et l'alun étant préférés. L'adjuvant peut être associé au polypeptide selon l'invention en réalisant un mélange 1/1 en volume d'une solution d'adjuvant et d'une solution comprenant le polypeptide. Autre thérapie Comme on l’entend ici, l’expression « autre thérapie » désigne une thérapie pharmacologique avec au moins un autre composé différent du polypeptide selon l’invention ou une thérapie non-pharmacologique comme par exemple dans le cas du traitement de l’asthme de l’utilisation d’anticorps anti-IgGE. Autre composé Un autre composé, utile pour éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine NGF selon l’invention, peut notamment être un polypeptide différent de celui de l’invention et aussi dérivé de la protéine NGF. En outre, notamment lorsqu’il est utilisé dans un cadre vaccinal ou qu’il est compris dans un vaccin ou une composition vaccinale, le polypeptide selon l’invention peut être combiné à d’autres antigènes destinés à éliciter une réponse immunitaire contre une cible différente de la protéine NGF. Ce type de combinaison est utile pour la préparation de vaccins multivalents. Comme on l’entend ici, l’expression « en combinaison » ou « produit de combinaison » signifie que le polypeptide tel que défini ci-dessus et l’autre composé tel que défini ci-dessus peuvent être associés au sein d’une même composition pharmaceutique ou d’un même médicament, et donc être administrés ensemble, ou bien être administrés de manière séparée, c'est-à-dire selon des voies d’administration distinctes et/ou des régimes d’administration distincts, sous réserve que lorsqu’ils sont administrés de manière séparée les périodes d’activité prophylactique ou thérapeutique du polypeptide tel que défini ci-dessus et de l’autre composé tel que défini ci-dessus se recouvrent en totalité ou en partie. Ainsi, lorsque le polypeptide et l’autre composé sont administrés de manière séparée, le polypeptide tel que défini ci-dessus sera de préférence administré dans les 24 heures, plus préférablement dans les 2 heures, et encore plus préférablement dans l’heure, suivant l’administration de l’autre composé que défini ci-dessus, et son administration sera éventuellement poursuivie les jours suivants. Réciproquement, l’autre composé tel que défini ci-dessus sera de préférence administré dans les 24 heures, plus préférablement dans les 2 heures, et encore plus préférablement dans l’heure, suivant l’administration du polypeptide tel que défini ci-dessus, et son administration sera éventuellement poursuivie les jours suivants. Dans un autre mode de réalisation préférée de l’invention, lorsque le polypeptide tel que défini ci-dessus et l’autre composé tel que défini ci-dessus sont administrés de manière séparée, ils sont administrés essentiellement simultanément. Tableau 1 SEQ ID NO : Dénomination Séquences 1 PPV-11-13 SSSHPIFHRGEFSVC 2 PPV-11-18 TATDIKGKEVM 3 Beta-nerve >sp|P01138|NGF_HUMAN|1-241 growth factor MSMLFYTLITAFLIGIQAEPHSESNVPAGHTIPQAHWTKLQHSLDTALRR [Homo ARSAPAAAIAARVAGQTRNITVDPRLFKKRRLRSPRVLFSTQPPREAA sapiens] DTQDLDFEVGGAAPFNRTHRSKRSSSHPIFHRGEFSVCDSVSVWVG Humain DKTTATDIKGKEVMVLGEVNINNSVFKQYFFETKCRDPNPVDSGCRG IDSKHWNSYCTTTHTFVKALTMDGKQAAWRFIRIDTACVCVLSRKAV RRA 4 Beta-nerve >sp|P01139|NGF_MOUSE|1-241 growth factor MSMLFYTLITAFLIGVQAEPYTDSNVPEGDSVPEAHWTKLQHSLDTALR [Mus musculus] RARSAPTAPIAARVTGQTRNITVDPRLFKKRRLHSPRVLFSTQPPPTSSDT Souris LDLDFQAHGTIPFNRTHRSKRSSTHPVFHMGEFSVCDSVSVWVGDKT TATDIKGKEVTVLAEVNINNSVFRQYFFETKCRASNPVESGCRGIDSKH WNSYCTTTHTFVKALTTDEKQAAWRFIRIDTACVCVLSRKATRRG 5 Beta-nerve >NCBI Reference Sequence NP_001263984.1|1-241 growth factor MSMLFYTLITAFLIGVQAEPYTDSNVPEGDSVPEAHWTKLQHSLDTALR precursor RARSAPAEPIAARVTGQTRNITVDPKLFKKRRLRSPRVLFSTQPPPTSSD [Rattus TLDLDFQAHGTISFNRTHRSKRSSTHPVFHMGEFSVCDSVSVWVGDKT norvegicus] TATDIKGKEVTVLGEVNINNSVFKQYFFETKCRAPNPVESGCRGIDSK Rat HWNSYCTTTHTFVKALTTDDKQAAWRFIRIDTACVCVLSRKAARRG 18 Beta-nerve >sp|P25427|NGF_RAT|1-241 growth factor MSMLFYTLITAFLIGVQAEPYTDSNVPEGDSVPEAHWTKLQHSLDTALR [Rattus RARSAPAEPIAARVTGQTRNITVDPKLFKKRRLRSPRVLFSTQPPPTSSD norvegicus] TLDLDFQAHGTISFNRTHRSKRSSTHPVFHMGEFSVCDSVSVWVGDKT Rat TATDIKGKEVTVLGEVNINNSVFKQYFFETKCRAPNPVESGCRGIDSK HWNSYCTTTHTFVKALTTDDKQAAWRFIRIDTACVCVLSRKAARRG 6 >NCBI Reference Sequence XP_051712092.1|1-241 Beta-nerve MSMLFYTLITALLIGIQAEPHADSNVPAGHALPQAHWTKLQHSLDTAL growth factor RRARAAPAVAIAARVAGQTRNITVDPRLFKKRRLRSPRVLFSTQPPLA [Oryctolagus AVDFEELDLEVDVGSPSNRTYRSKRSAPHPVFHMGEFSVCDSVSVW cuniculus] VGDKTTATDIKGNEVKVLGEVNINNSVFKQYFFETKCRDPNPVESGC Lapin RGIDAKHWNSYCTTTHTFVKALTTDDKQAAWRFIRIDTACVCVLSRKA SRRG Beta-nerve >NCBI Reference Sequence NP_001012439.1|122-241 growth factor MSMLFYTLITAFLIGTQAEPHSESNVPAGHTIPQAHWTKLQHSLDTALR precursor [Pan RARSAPAAAIAARVAGQTRNITVDPRLFKKRRLRSPRVLFSTQPPPEA troglodytes] ADTQDLDFEVGGAAPFNRTHRSKRSSSHPIFHRGEFSVCDSVSVWV Chimpanzé GDKTTATDIKGKEVMVLGEVNINNSVFKQYFFETKCRDPNPVDSGCR GIDSKHWNSYCTTTHTFVKALTMDGKQAAWRFIRIDTACVCVLSRKA VRRA Beta-nerve sp|Q9N2F1|NGF_PANTR|1-241 growth factor MLFYTLITAFLIGTQAEPHSESNVPAGHTIPQAHWTKLQHSLDTALRRA [Pan RSAPAAAIAARVAGQTRNITVDPRLFKKRRLRSPRVLFSTQPPPEAADT troglodytes] QDLDFEVGGAAPFNRTHRSKRSSSHPIFHRGEFSVCDSVSVWVGDKT Chimpanzé TATDIKGKEVMVLGEVNINNSVFKQYFFETKCRDPNPVDSGCRGIDS KHWNSYCTTTHTFVKALTMDGKQAAWRFIRIDTACVCVLSRKAVRRA Beta-nerve >tr|A0A8I3PYI3|A0A8I3PYI3_CANLF|1-241 growth factor MSMLFYTLITALLIGIRAEPHPESHVPAGHAIPHAHWTKLQHSLDTALRR [Canis lupus ARSAPAGAIAARVTGQTRNITVDPKLFKKRRLRSPRVLFSTHPPPVAA familiaris] DAQDLDLEAGSTASVNRTHRSKRSSSHPVFHRGEFSVCDSVSVWVG Chien DKTTATDIKGKEVMVLGEVNINNSVFKQYFFETKCRDPTPVDSGCRGI DSKHWNSYCTTTHTFVKALTMDGKQAAWRFIRIDTACVCVLSRKAG RRA Beta-nerve >NCBI Reference Sequence XP_004001166.2|1-241 growth factor MSMLSYTLITALLIGIQAEPHPESNVPAGHTIPQAHWTKLQHSLDTALR [Felis catus] RARSTPAGAIAARVAGQTRNITVDPKLFKKRRLRSPRVLFSTHPPPVAA Chat DTQGLDLEAGGAASFNRTHRSKRSSSHPVFHRGEFSVCDSVSVWVG DKTTATDIKGKEVMVLGEVNINNSVFKQYFFETKCRDPTPVDSGCRGI DSKHWNSYCTTTHTFVKALTMDGKQAAWRFIRIDTACVCVLSRKAG RRA Beta-nerve >NCBI Reference Sequence XP_001496237.2|1-241 growth factor MSMLFYTLITALLIGTQAEPHTESNVPAGHAIPQAHWTKLQHSLDTALR [Equus RARSAPARAIAARVAGQTRNITVDPKLFKKRRLRSPRVLFSTQPPPVA caballus] ADTQDLDFEAGGAASFNRTHRSKRSSSHPVFHRGEFSVCDSVSVWV Cheval GDKTTATDIKGKEVMVLGEVNINNSVFKQYFFETKCRDPNPVDSGCR GIDSKHWNSYCTTTHTFVKALTMDGKQAAWRFIRIDTACVCVLSRKT GRKA Beta-nerve >NCBI Reference Sequence XP_020945655.1|1-241 growth factor MSMLFYTLITALLIGVQAEPHTESNVPAGHAIPQAHWTKLQHSLDTAL [Sus scrofa] RRAHSAPAGAIAARVAGQTRNITVDPKLFKKRRLRSPRVLFSTQPPPV Cochon AADTQDPDLEASGAASFNRTHRSKRSSSHPVFHRGEFSVCDSVSVW VGDKTTATDIKGKEVMVLGEVNINNSVFKQYFFETKCRDPNPVDSG CRGIDSKHWNSYCTTTHTFVKALTMDGKQAAWRFIRIDTACVCVLSR KAGRRA Beta-nerve >tr|A0A481MW93|A0A481MW93_SHEEP|1-220 growth factor ITALLIGIQAAPHTESNVPAGHAIPQAHWIKLQHYLDTVLRRAHSAQA [Ovis aries] GPIAARVAGQTHNITVDPKLFKKRRLRSPRVLFSTQPPPVAADTQDLD Mouton FEAGGAASFNRTHRSKRSSSHPVFHRGEFSVCDSVSVWVGDKTTATD IKGKEVMVLGEVNINNSVFKQYFFETKCRDPNPVDSGCRGIDAKHW NSYCTTTHTFVKALTMDGKQAAWRFIRIDTA Beta-nerve >NCBI Reference Sequence XP_060257455.1|1-241 growth factor MSMLFYTLITALLIGIQAAPHTESNVPAGHAIPQAHWIKLQHSLDTVLR RAHSAQAGPIAARVAGQTHNITVDPKLFKKRRLRSPRVLFSTQPPPVA [Ovis aries] ADTQDLDFEAGGAASFNRTHRSKRSSSHPVFHRGEFSVCDSVSVWV Mouton GDKTTATDIKGKEVMVLGEVNINNSVFKQYFFETKCRDPNPVDSGCR GIDAKHWNSYCTTTHTFVKALTMDGKQAAWRFIRIDTACVCVLSRKT GRRA Beta-nerve >tr|A0A5N4DT36|A0A5N4DT36_CAMDR|1-242 growth factor MSMLFYTLITALLIGIQAEPHTKSNVPAGHDVPQAHWTKLQHSLDTAL [Camelus RRAHSAPAGAIAARVAGQTRNITVDPKLFKKRRLRSPRVLFSTQPPPV dromedarius] AADTQDLDLEANRAASFNRTHRSKRSAPSHPIFHRGEFSVCDSVSVW Dromadaire VADKTTATDIKGKEVMVLGEVNINNSVFKQYFFETKCRDPNPDESGC RGIDSKHWNSYCTTTHTFVRALTMDGKQAAWRFIRIDTACVCVLSRK AGRRA [cycloS-S(Acétyl+CSSSHPIFHRGEFSVC)EGE–Ahx-C]n–CRM197 [cycloS-S(CTATDIKGKEVMC)EGE–Ahx-C]n–CRM197 [cycloS-S(Acétyl+CSSSHPIFHRGEFSVCEGE–K)]n–KLH [cycloS-S(CTATDIKGKEVMCEGE–Ahx-C)]n–CRM 197 [Acétyl-SSSHPIFHRGEFSVEGE-C]n– CRM197 Première SSTHPVFHMGEFSVC séquence de souris ou de rat Deuxième TATDIKGKEVT séquence de souris ou de rat Première SAPHPVFHMGEFSVC séquence de lapin Deuxième TATDIKGNEVK séquence de lapin Première SSSHPIFHRGEFSVC séquence de chimpanzé Deuxième TATDIKGKEVM séquence de chimpanzé, de chien, de chat, de cheval, de cochon, de mouton, de dromadaire Première SSSHPVFHRGEFSVC séquence de chien, de chat, de cheval, de cochon, de mouton Première SAPSHPIFHRGEFSVC séquence de dromadaire [cycloS-S(CTATDIKGKEVMCEGE–Ahx-C)]n–CRM 197 [Acétyl-SSTHPVFHMGEFSVEGE-C]n– CRM197 [Acétyl-SSSHPVFHRGEFSVEGE-C]n– CRM197 Liste des séquences L'invention est davantage illustrée à l'aide des figures et des Exemples, non limitatifs, qui suivent. Description des figures Figure 1 La figure 1 représente les titres50 d’anticorps anti-hNGF (axe des ordonnées) mesurés à partir des sérums de six de souris SWISS immunisées avec le peptide PPV-11-13 (dérivé de SEQ ID NO : 1 de l’exemple 1) conjugué. L’axe des abscisses correspond au temps de prélèvement des sérums en jours avant ou après la première immunisation (J0). Figure 2 La figure 2 représente les titres50 d’anticorps anti-hNGF (axe des ordonnées) mesurés à partir des sérums de six de souris SWISS immunisées avec le peptide PPV-11-18 (dérivé de SEQ ID NO : 2 de l’exemple 2) conjugué. L’axe des abscisses correspond au temps de prélèvement des sérums en jours avant ou après la première immunisation (J0). Figure 3 La figure 3 représente les titres50 d’anticorps anti-hNGF (axe des ordonnées) mesurés à partir des sérums de cinq lapins immunisés contre le peptide conjugué dérivé de SEQ ID NO : 1 de l’exemple 3, en fonction du temps de prélèvement des sérums en jour (axe des abscisses). Les flèches rouges représentent les jours d’immunisation (J0, J28 et J119). Figure 4 La figure 4 représente les pourcentages d’inhibition de 8 ng/mL de hNGF à son récepteur hTrkA, par les anticorps purifiés dilués au 1/2, à J45, J80, J110, J136, J180 et J209, de cinq lapins immunisés contre le peptide conjugué dérivé de SEQ ID NO 1 de l’exemple 3. Figure 5 La figure 5 représente les titres50 d’anticorps anti-hNGF (axe des ordonnées) mesurés à partir des sérums de cinq lapins immunisés avec le peptide conjugué dérivé de Seq ID NO 2 de l’exemple 4, en fonction du temps de prélèvement des sérums en jour (axe des abscisses). Les flèches rouges représentent les jours d’immunisation (J0, J28 et J119). Figure 6 La figure 6 représente les pourcentages d’inhibition de 8 ng/mL de hNGF à son récepteur hTrkA, par les anticorps purifiés dilués au 1/2, à J45, J80, J110, J136, J180 et J209, de cinq lapins immunisés avec le peptide conjugué dérivé de SEQ ID NO : 2 de l’exemple 4. Figure 7 Évaluation de l’activité antalgique de peptides dérivés de la β-hNGF dans un modèle d’arthrose induite au iodoacetate monosodique, chez le rat. La figure 7 représente l’équilibre pondéral entre pattes ipsilatérale (MIA) et controlatérale en pourcentage (axe des ordonnées), calculé comme [(poids supporté par la patte ipsilatérale / somme des poids supportés par les pattes ipsilatérale et controlatérale)*100], mesuré chez le rat à différents temps en jour (axe des abscisses), post injection intra-articulaire de MIA (1 mg/rat). G1 : groupe véhicule, rats immunisés par voie sous-cutanée avec 0,1 mL de PBS émulsionné en adjuvant Montanide ^ ISA 51 VG (n = 12, 6 mâles + 6 femelles). G2 : groupe test, rats immunisés par voie sous-cutanée avec 0,1 mL de 25 µg d’équivalent peptide de SEQ ID NO : 22 de l’exemple 5, émulsionné en adjuvant Montanide ^ ISA 51 VG (n = 12, 6 mâles + 6 femelles) G3 : groupe test, rats immunisés par voie sous-cutanée avec 0,1 mL de 25 µg d’équivalent peptide de SEQ ID NO : 23 de l’exemple 5, émulsionné en adjuvant Montanide ^ ISA 51 VG (n = 12, 6 mâles + 6 femelles). *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 par rapport au groupe contrôle (recevant uniquement l’émulsion au PBS, G1). ANOVA à mesure unique suivie d'un test post hoc de Tukey. EXEMPLES Les exemples qui suivent montrent comment tous les peptides de l’invention, issus des séquences NGF de plusieurs animaux différents, induisent la production d’anticorps, capables de neutraliser l’activité de protéines β-NGF homologue ou hétérologues : Exemple 1 : Reconnaissance de la sous-unité β de la protéine NGF humaine (β-hNGF) par des sérums de souris immunisées avec un peptide dérivé de la β-hNGF Un peptide comprenant la séquence 122-136 de la sous-unité β de la protéine NGF humaine (PPV-11-13, voir Tableau 2) a été synthétisé par synthèse chimique en phase solide selon des méthodes standard bien connues de la personne du métier, puis cyclisé par formation d’un pont disulfure entre deux cystéines du peptide. Il a ensuite été couplé à une protéine porteuse, la KLH (Keyhole Limpet Hemocyanin), à l’aide de l’agent de couplage glutaraldéhyde. Des souris SWISS (Janvier Labs, Le Genest-Saint-Isle, France) exemptes d’organismes pathogènes spécifiques ont été immunisées par voie sous-cutanée avec 25 µg d’équivalent peptide PPV-11-13 émulsionné en adjuvant Montanide ISA 51 VG (n = 6). Les souris ont reçu trois injections sous-cutanées (J0, J28 et J84). Tableau 2 Résidus d’acides SEQ ID Peptide Construction aminés de β-hNGF NO : PPV-11-13 122-136 [cycloS-S(Acétyl+CSSSHPIFHRGEFSVCEGE–K)]n–KLH 16 Les acides aminés soulignés en gras correspondent aux résidus d’acides aminés 122-136 de la séquence de la sous-unité β de la protéine NGF humaine (Swissprot P01138) Peptide PPV-11-13 dérivé de la sous-unité β de la protéine NGF humaine utilisé pour l’immunisation La quantité relative d’anticorps anti-β-hNGF est évaluée dans les sérums de souris à J-4 (pré-immun), J56, J98 et J126 par ELISA. On observe que l’ensemble des souris immunisées ont produit des anticorps reconnaissant la protéine β-hNGF (Figure 1). Le peptide PPV-11-13 conjugué permet d’induire une réponse immunitaire contre la sous-unité β de la protéine NGF humaine, chez la souris. Exemple 2 : Reconnaissance de la sous-unité β de la protéine NGF humaine (β-hNGF) par des sérums de souris immunisées avec un peptide dérivé de la β-hNGF Un peptide comprenant la séquence 148-158 de la sous-unité β de la protéine NGF humaine (PPV-11-18, voir Tableau 3) a été synthétisé par synthèse chimique en phase solide selon des méthodes standard bien connues de la personne du métier, puis cyclisés par formation d’un pont disulfures entre deux cystéines du peptide. Il a ensuite été couplé à une protéine porteuse, la CRM 197, à l’aide de l’agent de couplage maléimide. Des souris SWISS (Janvier Labs, Le Genest-Saint-Isle, France) exemptes d’organismes pathogènes spécifiques ont été immunisées par voie sous-cutanée avec 25 µg d’équivalent peptide PPV-11-18 émulsionné en adjuvant Montanide ISA 51 VG (n = 6). Les souris ont reçu trois injections sous-cutanées (J0, J28 et J84). Tableau 3 SEQ Résidus d’acides Peptide Constructi n ID aminés de β-hNGF NO : PPV-11-18 148-158 [cycloS-S(CTATDIKGKEVMCEGE–Ahx-C)]n–CRM 197 17 Les acides aminés soulignés en gras correspondent aux résidus d’acides aminés 148-158 de la séquence de la sous-unité β de la protéine NGF humaine (Swissprot P01138) Peptide PPV-11-18 dérivé de la sous-unité β de la protéine NGF humaine utilisé pour l’immunisation La quantité relative d’anticorps anti- β-hNGF est évaluée dans les sérums de souris à J-4 (pré-immun), J56, J98 et J126 par ELISA. On observe que l’ensemble des souris immunisées ont produits des anticorps reconnaissant la protéine β-hNGF (Figure 2). Le peptide PPV-11-18 conjugué permet d’induire une réponse immunitaire contre la sous-unité β de la protéine NGF humaine, chez la souris Exemple 3 : Production d’anticorps neutralisant la sous-unité β de la protéine NGF humaine (β-hNGF) chez le lapin immunisé avec un peptide dérivé de la β-hNGF. Un peptide comprenant la séquence 122-135 de la sous-unité β de la protéine NGF humaine (dérivé de SEQ ID NO : 1, voir Tableau 4) a été synthétisé par synthèse chimique en phase solide selon des méthodes standard bien connues de la personne du métier. Il a ensuite été couplé à une protéine porteuse, la CRM 197, à l’aide de l’agent de couplage maléimide. Des lapins New Zealand (Agro-Bio, La Ferté‑SFranceubin, France) ont été immunisés par voie sous-cutanée avec 25 µg d’équivalent peptide émulsionnés en adjuvant Montanide ^ ISA 51 VG (n = 5). Les lapins ont reçu trois injections sous-cutanées (J0, J28 et J119). Tableau 4 SEQ Peptide Résidus d’acides Construction ID dérivé de aminés de β-hNGF NO SEQ ID NO : 1 122-135 [Acétyl-SSSHPIFHRGEFSVEGE-C]n– CRM197 15 Les acides aminés soulignés en gras correspondent aux résidus d’acides aminés 122-135 de la séquence de la sous-unité β de la protéine NGF humaine (Swissprot P01138). Peptide déri é SEQ ID NO : 1 de la sous-unité β de la protéine NGF humaine utilisé pour l’immunisation. La quantité relative d’anticorps anti-β-hNGF est évaluée dans les sérums de lapins à J-10 (pré-immun), J45, J80, J110, J136, J180 et J209 par ELISA. On observe que l’ensemble des lapins immunisés ont produit des anticorps reconnaissant la protéine β-hNGF, dès J45 (Figure 3). Des anticorps reconnaissant la protéine β-hNGF sont présents à tous les temps de prélèvements dans les sérums des cinq lapins immunisés. Le pic du taux d’anticorps reconnaissant la protéine β-hNGF est observé à J180, après le 2ème rappel (J119). La capacité neutralisante des anticorps purifiés, à partir des sérums de chaque lapin, a été évaluée dans un test de type ELISA d’inhibition de la fixation de la protéine β- hNGF à son récepteur hTrkA. On observe que les anticorps produits neutralisent 80% ou plus de 8 ng/mL de la protéine β-hNGF, dès J45, chez les cinq lapins immunisés (Figure 4). A J209, les anticorps produits neutralisent 100% de 8 ng/mL de la protéine β-hNGF, chez les cinq lapins immunisés (Figure 4). Le peptide conjugué permet d’induire des anticorps neutralisants contre la sous-unité β de la protéine NGF humaine, chez le lapin Exemple 4 : Production d’anticorps neutralisant la sous-unité β de la protéine NGF humaine (β-hNGF) chez le lapin immunisé avec un peptide dérivé de la β-hNGF. Un peptide comprenant la séquence 148-158 de la sous-unité β de la protéine NGF humaine (dérivé de SEQ ID NO : 2, voir Tableau 3) a été synthétisé par synthèse chimique en phase solide selon des méthodes standard bien connues de la personne du métier, puis cyclisé par formation d’un pont disulfure entre deux cystéines du peptide. Il a ensuite été couplé à une protéine porteuse, la CRM 197, à l’aide de l’agent de couplage maléimide. Des lapins New Zealand (Agro-Bio, La Ferté‑St Aubin, France) ont été immunisés par voie sous-cutanée avec 25 µg d’équivalent peptide émulsionné en adjuvant Montanide ^ ISA 51 VG (n = 5). Les lapins ont reçu trois injections sous-cutanées (J0, J28 et J119). La quantité relative d’anticorps anti-β-hNGF est évaluée dans les sérums de lapins à J-9 (pré-immun), J46, J80, J110, J136, J180 et J209 par ELISA. On observe que l’ensemble des lapins immunisés ont produit des anticorps reconnaissant la protéine β-hNGF, dès J45 (Figure 5). Des anticorps reconnaissant la protéine β-hNGF sont présents à tous les temps de prélèvements dans les sérums des cinq lapins immunisés. Le pic du taux d’anticorps reconnaissant la protéine β-hNGF est observé à J180, après le 2ème rappel (J119). La capacité neutralisante des anticorps purifiés, à partir des sérums de chaque lapin, a été évaluée dans un test de type ELISA d’inhibition de la fixation de la protéine β- hNGF à son récepteur hTrkA. On observe que les anticorps produits ont une capacité neutralisante de la fixation de la protéine β-hNGF à son récepteur hTrkA, pour quatre des 5 lapins immunisés (Figure 6). Le peptide conjugué permet ainsi d’induire des anticorps neutralisants contre la sous-unité β de la protéine NGF humaine, chez le lapin. Exemple 5 : Évaluation de l’activité antalgique de peptides dérivés de la β-hNGF dans un modèle d’arthrose induite au iodoacetate monosodique, chez le rat. Plusieurs modèles animaux expérimentaux de diverses espèces ont été développés pour l'arthrose humaine et utilisés pour étudier l'efficacité préclinique des médicaments candidats modifiant la maladie et les symptômes de l'arthrose. L'un de ces modèles est induit chimiquement par une injection intra-articulaire d'iodoacétate monosodique (MIA) dans le genou du rat. Le MIA intra-articulaire perturbe la glycolyse des chondrocytes par l'inhibition de la glycéraldéhyde-3- phosphate déshydrogénase. Cela entraîne la mort des chondrocytes et des lésions dans l'ensemble de l'espace articulaire, et provoque des symptômes d'arthrose, notamment des douleurs articulaires similaires à celles observées chez les patients humains. Des rats Sprague Dawley (Cellvax, Institut Gustave Roussy, Hôpital Paul Brousse, Villejuif, France) âgés de huit à dix semaines ont été répartis de façon aléatoire en trois groupes de 12 rats (6 femelles et 6 males par groupe), notés G1, G2 et G3. Les rats du G1 (groupe véhicule) ont été immunisés par voie sous-cutanée avec 0,1 mL de PBS émulsionné en adjuvant Montanide ^ ISA 51 VG (n = 12). Les rats du G2, ont été immunisés par voie sous-cutanée avec 0,1 mL de 25 µg d’équivalent peptide SEQ ID NO : 23 (voir tableau 5) émulsionné en adjuvant Montanide ^ ISA 51 VG (n = 12). Les rats du G3, ont été immunisés par voie sous-cutanée avec 0,1 mL de 25 µg d’équivalent peptide SEQ ID NO : 22 (voir tableau 5) émulsionné en adjuvant Montanide ^ ISA 51 VG (n = 12). Ces peptides sont dérivés des séquences de β-NGF de rat au niveau des deux régions peptidiques ciblées. Les rats ont reçu trois injections sous-cutanées (J0, J28 et J126). L’injection de 1 mg de MIA a été effectuée dans le genou droit 13 jours après la troisième injection (J139).
Tableau 5 SEQ Peptide Résidus d’acides Constructi n ID dérivé de aminés de β-hNGF NO SEQ ID 148-157 [cycloS-S(CTATDIKGKEVMCEGE–Ahx-C)]n–CRM 197 3 NO : 23 SEQ ID 122-135 [Acétyl-SSTHPVFHMGEFSVEGE-C]n– CRM197 31 NO : 22 Les acides aminés soulignés en gras correspondent aux résidus d’acides aminés 148-157 ou 122-135 de la séquence de la sous-unité β de la protéine NGF de rat Évaluation de l’équilibre pondéral entre patte ipsilatérale (MIA) et controlatérale. L'équilibre pondéral de chacune des pattes (gauche et droite) des rats traités au MIA a été analysé à l'aide d'un incapacitomètre. Après acclimatation des rats pendant 5 minutes dans l’incapacitomètre, les deux pieds du rat ont été fixés sur le coussin et l'équilibre du poids a été mesuré pendant 5 secondes. Trois mesures ont été répétées de la même manière. Les changements dans la répartition du poids corporel entre les deux membres postérieurs ont été calculés comme [(poids supporté par la patte ipsilatérale (MIA) / somme des poids supportés par les pattes ipsilatérale et controlatérale)*100]. Les valeurs en % ont été mesurés post MIA à J14, J20, J27, J34 et J42. On observe que l’équilibre pondéral entre la patte ipsilaterale (MIA) et la patte controlatérale est amélioré de façon significative au temps J20, J34 et J42 pour les groupes immunisés par les 2 peptides (figure 7) ce qui confirme une activité antalgique liée aux réponses anti-NGF développées pour chacun des groupes immunisés contre les 2 peptides testés dérivés de SEQ ID NO : 22 et SEQ ID NO : 23 (première et deuxième séquences de NGF de rat). Exemple 6 : Production chez le chien d’anticorps neutralisant la sous-unité β de la protéine NGF (β-hNGF) par immunisation contre un peptide dérivé de la β-NGF canine. Un peptide comprenant la séquence 122-135 de la sous-unité β de la protéine NGF du chien (SEQ ID NO : 28, voir Tableau 6) a été synthétisé par synthèse chimique en phase solide selon des méthodes standard bien connues de la personne du métier. Il a ensuite été couplé à une protéine porteuse, la CRM 197, à l’aide de l’agent de couplage maléimide. Deux chiens ont été immunisés par voie sous-cutanée avec 25 µg d’équivalent peptide émulsionnés en adjuvant Montanide ^ ISA 51. Les chiens ont reçu deux injections sous-cutanées à J0 et J28. Tableau 6 SEQ Peptide Résidus d’acides Construction ID dérivé de aminés de β-cNGF NO SEQ ID NO : 122-135 [Acétyl-SSSHPVFHRGEFSVEGE-C]n– CRM197 32 28 Les acides aminés soulignés en gras correspondent aux résidus d’acides aminés 122-135 de la séquence de la sous-unité β de la protéine NGF canine. Peptide dérivé SEQ ID NO : 25 de la sous-unité β de la protéine NGF canine utilisé pour l’immunisation. En comparant les prélèvements opérés à J-2 et J42, on a constaté que les deux chiens produisaient à J42 des anticorps reconnaissant la protéine β-hNGF humaine ainsi que le peptide canin par ELISA (données non montrées). La capacité neutralisante des anticorps a été mesurée à partir des sérums des chiens. Cette évaluation a été réalisée dans un test de type ELISA, d’inhibition de la fixation de la protéine β-hNGF humaine (ajoutée à 8 ng/mL) à son récepteur hTrkA fixé au fond du puits. Il est possible d’utiliser la protéine NGF humaine dans ce test d’inhibition car la séquence du peptide ciblé (SEQ ID NO : 28) comporte un seul acide aminé de différence entre le NGF humain et le NGF de chien. Les pourcentages d’inhibition ont été calculés en prenant pour référence de 100% de neutralisation un anticorps servant de contrôle positif, connu pour son effet neutralisant. On observe dans l’expérience que les sérums des chiens immunisés (prélevés à J42) neutralisent à environ 50%. la protéine β-hNGF, alors que les sérums des mêmes chiens avant immunisation (J-2) n’ont pas d’activité neutralisante (Tableau 7). En plus de montrer que le chien immunisé par le peptide de NGF canin peut produire des anticorps neutralisants, ce résultat est intéressant parce qu’il confirme qu’une séquence variante peut bien induire des anticorps neutralisant la cytokine d’une autre espèce (ici le peptide de chien induit des anticorps neutralisants le NGF humain). Tableau 7 Taux de neutralisation de la fixation de hNGF à son récepteur hTrkA (%) par les sérums de chiens J-2 J42 Chien 1 -0,5 % 46,7 % Chien 2 6,5 % 56,5 %

Claims

REVENDICATIONS 1. Polypeptide comprenant, ou constitué de : - une première séquence constituée d’au moins 8 acides aminés contigus choisis au sein de la séquence s’étendant des acides aminés 122 à 136 de la sous-unité β de la protéine NGF et d’au plus 30 acides aminés contigus choisis au sein de la séquence complète de la sous-unité β de la protéine NGF, ou une séquence variante présentant au moins 75% d’identité avec la première séquence ; et/ou - une deuxième séquence constituée d’au moins 8 acides aminés contigus choisis au sein de la séquence s’étendant des acides aminés 148 à 158 de la sous-unité β de la protéine NGF et d’au plus 30 acides aminés contigus choisis au sein de la séquence complète de la sous-unité β de la protéine NGF, ou une séquence variante présentant au moins 75% d’identité avec la deuxième séquence ; sous réserve que le polypeptide soit différent de la sous-unité β de la protéine NGF et qu’il ne soit pas constitué d’une portion de plus de 30 acides aminés contigus de la sous-unité β de la protéine NGF, et sous réserve que des polypeptides respectivement constitués des séquences variantes de la première et la deuxième séquence permettent d’éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine NGF.
2. Polypeptide selon la revendication 1, dans lequel la première séquence et la deuxième séquence sont constituées d’au moins 12 acides aminés contigus respectivement choisis au sein de la séquence s’étendant des acides aminés 122 à 136, 148 à 158 de la sous-unité β de la protéine NGF.
3. Polypeptide selon la revendication 1 ou 2, dans lequel la première séquence et la deuxième séquence sont respectivement constituées au plus des acides aminés 122 à 136, 148 à 158 de la sous-unité β de la protéine NGF.
4. Polypeptide selon l’une des revendications 1 à 3, dans lequel la sous-unité β de la protéine NGF est sélectionnée dans le groupe constitué de la sous-unité β de la protéine NGF humaine (hNGF), de la sous-unité β de la protéine NGF de souris, de la sous-unité β de la protéine NGF de rat, de la sous-unité β de la protéine NGF de lapin, de la sous-unité β de la protéine NGF de singe, de la sous-unité β de la protéine NGF de chien, de la sous-unité β de la protéine NGF de chat, de la sous-unité β de la protéine NGF de cheval, de la sous-unité β de la protéine NGF de cochon, de la sous- unité β de la protéine NGF de mouton et de la sous-unité β de la protéine NGF de dromadaire.
5. Polypeptide selon l’une des revendications 1 à 4, dans lequel la sous-unité β de la protéine NGF est la sous-unité β de la protéine NGF humaine (hNGF) ou de la protéine NGF de chien.
6. Polypeptide selon l’une des revendications 1 à 5, dans laquelle la première séquence et la deuxième séquence sont respectivement constituées : - de la séquence SSSHPIFHRGEFSVC (SEQ ID NO : 1) et de la séquence TATDIKGKEVM (SEQ ID NO : 2), ou - de la séquence SSSHPVFHRGEFSVC (SEQ ID NO : 28) et de la séquence TATDIKGKEVM (SEQ ID NO : 27).
7. Polypeptide selon l’une des revendications 1 à 6, dans lequel le polypeptide est sous forme cyclisée.
8. Polypeptide selon l’une des revendications 1 à 7, dans lequel le polypeptide est lié à une molécule porteuse.
9. Acide nucléique codant pour un polypeptide tel que défini dans l’une des revendications 1 à 8, ou le complémentaire de celui-ci.
10. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de substance active : - au moins un polypeptide tel que défini dans l’une des revendications 1 à 8, ou - au moins un acide nucléique tel que défini dans la revendication 9, éventuellement en association avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
11. Utilisation d’un polypeptide tel que défini dans l’une des revendications 1 à 8, pour la préparation d’un anticorps, d’un fragment d’anticorps ou d’un aptamère.
12. Anticorps, fragment d’anticorps, ou aptamère anti-NGF spécifiquement dirigé contre le polypeptide tel que défini dans l’une des revendications 1 à 8, sous réserve que le polypeptide ne comprenne pas plus de deux résidus d’acides aminés en plus de la première, ou de de la deuxième ou de leurs séquences variantes respectives.
13. Anticorps, fragment d’anticorps, ou aptamère selon la revendication 12, pour une utilisation à titre de médicament.
14. Polypeptide tel que défini dans l’une des revendications 1 à 8, acide nucléique tel que défini dans la revendication 9, ou composition pharmaceutique telle que définie dans la revendication 10, pour une utilisation dans une méthode pour éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine NGF chez un individu.
15. Polypeptide tel que défini dans l’une des revendications 1 à 8, acide nucléique tel que défini dans la revendication 9, composition pharmaceutique telle que définie dans la revendication 10, ou anticorps, fragment d’anticorps ou aptamère tel que défini dans la revendication 13, pour une utilisation dans une méthode de prévention ou de traitement d’une maladie liée ou due à la protéine NGF chez un individu.
16. Polypeptide, acide nucléique, composition pharmaceutique, ou anticorps, fragment d’anticorps ou aptamère pour une utilisation selon la revendication 15, dans laquelle la maladie liée ou due à la protéine NGF est sélectionnée dans le groupe constitué : - des maladies allergiques, de l'asthme des troubles associés à une hyperréactivité des voies respiratoires, typiquement caractérisés par des épisodes de toux et/ou de problèmes respiratoires ; - la sclérose en plaques, la colite, une maladie inflammatoire chronique de l’intestin, la cystite vésicale, l'eczéma, la dermatite de contact, l'arthrite, y compris l'arthrite chronique et l'arthrite rhumatoïde, et le psoriasis ; - l’arthrose, le lupus érythémateux, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), le cancer pulmonaire, l'hyperalgésie, la douleur chronique, et les douleurs récurrentes générales ou localisées.
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