EP4378585A1 - Vorrichtung und verfahren zur durchführung einer schnelen und präzisen temperierung von chemischen stoffen zur synthese, homogenisierung und diagnostik - Google Patents

Vorrichtung und verfahren zur durchführung einer schnelen und präzisen temperierung von chemischen stoffen zur synthese, homogenisierung und diagnostik Download PDF

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EP4378585A1
EP4378585A1 EP22210225.3A EP22210225A EP4378585A1 EP 4378585 A1 EP4378585 A1 EP 4378585A1 EP 22210225 A EP22210225 A EP 22210225A EP 4378585 A1 EP4378585 A1 EP 4378585A1
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EP
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thermal
sample carrier
tempering
sample
way valve
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Application number
EP22210225.3A
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Jan KÖNIG
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Original Assignee
Fraunhofer Gesellschaft zur Foerderung der Angewandten Forschung eV
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Publication date
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    • B01L7/00—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices
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    • F25B2321/023—Mounting details thereof

Definitions

  • the invention relates to a device and a method for carrying out a rapid and precise temperature control or a temperature-controlled reaction sequence of chemical or biological substances, in particular mixtures of substances, according to the preamble of claim 1 or claim 13.
  • the invention relates both to process engineering apparatus for synthesis, such as chemical reactors, in particular laboratory reactors or bioreactors, in which substances (main products and by-products) are synthesized by means of chemical or biological reactions from starting materials and mixtures of substances (also referred to as educts or precursors) under the influence of heat, as well as process engineering apparatus for mixing chemical substances and mixtures of substances, such as mixing devices, in particular laboratory mixing devices, and process engineering apparatus for diagnostics, such as thermocyclers for the polymerase chain reaction (PCR).
  • process engineering apparatus for synthesis such as chemical reactors, in particular laboratory reactors or bioreactors, in which substances (main products and by-products) are synthesized by means of chemical or biological reactions from starting materials and mixtures of substances (also referred to as educts
  • the main external stimuli used to trigger chemical reactions are redox, heat, pH, light, etc.
  • Chemical or biological reactions that require increased activation energy can be started or accelerated by a controlled supply of heat (increase in temperature) or slowed down or stopped by a targeted reduction in temperature.
  • chemical or biological substances can be degraded/decomposed by adding a corresponding amount of thermal energy, such as in pyrolysis or calcination. Precisely because of the temperature sensitivity organic and biological substances, rapid and precise temperature changes are necessary for the synthesis and reproduction of substances.
  • the temperature-specific reaction sequence can also be used to adjust specific material properties, as described above.
  • organic materials such as polymers can have different properties that result from the temperature-dependent polyreaction (polymerization, polycondensation and polyaddition) with regard to the molecular structure (linear or cross-linked) and from the temperature-dependent phase states.
  • temperature-dependent polyreaction polymerization, polycondensation and polyaddition
  • molecular structure linear or cross-linked
  • temperature-dependent phase states By heating quickly, for example, undesirable by-products or side effects can be avoided.
  • desired properties can be "frozen” or undesirable back reactions can be avoided.
  • the invention relates in particular to a device and a method for carrying out syntheses - known as parallel synthesis - as used, among other things, in combinatorial chemistry to produce various molecules with special properties.
  • the methodology of parallel synthesis is used in pharmaceutical-chemical research, particularly drug research, for the simultaneous synthesis and purification of a large number of active ingredients from structurally similar compounds.
  • Precise temperature control also plays a crucial role in parallel syntheses for reaction optimization, for example in peptides, and is addressed by this invention.
  • the invention relates to a device and a method for carrying out a chemical, biological and/or biochemical reaction by tempering according to the preamble of claim 1 or claim 13.
  • a device for carrying out a chemical and/or biochemical reaction by tempering is usually designed with sample carrier holders for receiving sample vessels.
  • RNA can also be amplified in reverse transcription PCR (RT-PCR).
  • thermocyclers which have so-called thermoblocks with several sample carrier holders for holding the sample vessels for the heat treatment of the samples.
  • the thermoblocks are made of aluminum or silver and are heated or cooled by Peltier modules, for example.
  • the disadvantage of this arrangement is that the thermal mass of the thermoblocks is large and the thermal paths over which the heat must be conducted between the Peltier modules and the sample vessels are energy-inefficient.
  • Such a thermocycler is described, for example, in the publication Xianbo Qiu et.
  • the EN 10 2010 003 365 It is known to arrange a Peltier module and a temperature sensor on each sample vessel so that the individual sample vessels can be individually tempered.
  • the disadvantage of this arrangement is that the sample carrier holders are very small, energy-inefficient and complex to control.
  • the invention is therefore based on the object of proposing a method and a device for carrying out chemical and/or biochemical reactions and mixing processes by temperature control, in particular the polymerase chain reaction, which enable very rapid temperature changes and precise temperature control and operate in an energy-efficient manner.
  • the device according to the invention for carrying out a chemical, biological and/or biochemical reaction by temperature control comprises at least two sample carrier receptacles for holding chemical and/or biochemical samples and/or sample vessels with chemical and/or biochemical samples and at least one thermal three-way valve as a temperature control element.
  • the sample carrier receptacles are arranged next to one another.
  • the thermal three-way valve has at least two Peltier modules and is in thermal Contact with the at least two sample carrier receptacles, so that the two sample carrier receptacles are arranged at different thermal interfaces of the thermal three-way valve.
  • adjacent means in relation to the sample carrier receptacles that they are directly or indirectly adjacent to one another, i.e. that other elements can be located in between, but the two adjacent sample carrier receptacles are spatially close to one another and no other sample carrier receptacle is arranged between them.
  • adjacent is also used as a synonym.
  • thermal three-way valve refers to a component that conducts heat between three thermal interfaces. Heat can be both supplied to and removed from each interface.
  • the thermal three-way valve has at least two Peltier modules and a thermal conductor that thermally connects the two Peltier modules.
  • the thermal conductor can be located between the two Peltier modules. Alternatively, the thermal conductor is arranged in thermal contact with the two Peltier modules, but can be arranged in any spatial location.
  • the Peltier modules can act as electrically operated heat pumps or, if higher electrical currents are selected, as Joule heaters.
  • the thermal conductor can dissipate heat to the environment or absorb it from the environment or serve to conduct heat between the two Peltier modules.
  • the thermal interfaces are one interface to the neighboring sample carrier holders that are in thermal contact and a third thermal interface to the environment via the thermal conductor.
  • the invention is based on the applicant's finding that the arrangement of a thermal three-way valve between adjacent samples enables targeted temperature control of the samples, while at the same time preventing the energy supplied to the system from building up due to the electrical operation of the Peltier modules (Joule heating) and causing thermal runaway of the system.
  • the device according to the invention thus differs in essential aspects from previously known devices: Due to the thermal three-way valve provided according to the invention between two sample carrier receptacles, the two samples are in thermal contact with a thermal interface of the thermal three-way valve. This allows the heating and cooling of the samples in the sample carrier receptacles to be controlled in a targeted manner, for example by using the heat in a sample vessel with the sample as a heat reservoir and by means of the Peltier modules of the thermal three-way valve, the required thermal energy only has to be pumped over a short distance from the sample as a heat reservoir into the adjacent sample vessel to be heated.
  • the samples are heated and/or cooled in an energy-efficient and time-optimized manner by arranging two sample carrier holders in thermal contact with a thermal interface of the thermal three-way valve.
  • the thermal three-way valve comprises two Peltier modules and a thermal conductor in between.
  • the two Peltier modules are mounted on two sides of the thermal conductor as a mechanical support.
  • the thermal conductor can dissipate heat to the environment or absorb it from the environment or serve to conduct heat between the two Peltier modules.
  • the thermal interfaces are an interface to the neighboring sample carrier holders that are in thermal contact (first and second thermal interface) and a third thermal interface to the environment via the thermal conductor.
  • This design has the advantage that the short paths allow for very efficient heat conduction.
  • the thermal three-way valve comprises two Peltier modules and a thermal conductor.
  • the two Peltier modules are mounted on the same side of the thermal conductor as a mechanical support.
  • the thermal conductor can, depending on the operating mode of the Peltier modules, dissipate heat to the environment or absorb it from the environment or serve to conduct heat between the two Peltier modules.
  • the thermal interfaces are each an interface to the neighboring sample carrier holders that are in thermal contact (first and second thermal interface) and a third thermal interface to the environment via the thermal conductor.
  • This elongated design has the advantage that a very simple and narrow design is possible.
  • the at least two sample carrier receptacles are in thermal contact with the thermal three-way valve located therebetween at the respective thermally opposite ends of the thermal three-way valve in the corresponding operating mode, enabling efficient cooling and heating of the samples.
  • the thermal three-way valve acts as an electrically switchable thermal diode between the first and second sample carrier holders with a hot side that can be switched on and off and a cold side that can be switched on and off.
  • a sample carrier holder can be efficiently heated on the hot side of the correspondingly switched Peltier modules operated as a heat pump and a sample carrier holder can be efficiently cooled on the cold side of the correspondingly switched Peltier modules operated as a heat pump, since the required thermal energy is only pumped over a short distance from the sample to be cooled to the adjacent sample to be heated by means of the Peltier modules of the thermal three-way valve.
  • the sample to be cooled initially acts as a heat reservoir for the sample to be heated.
  • both effective areas namely the cold side for cooling and the hot side for heating, are used simultaneously.
  • the sample carrier holder and preferably a sample vessel located therein with a sample (chemical or biological substance) on the hot side of the two Peltier modules operated as a heat pump is or are thus heated, while the sample carrier holder and a sample vessel located therein with a second sample are cooled on the cold side.
  • the three-way valve consists of at least two Peltier modules that are coupled to the sample carrier holder.
  • the two Peltier modules in the heat path of the three-way valve can also be operated in opposite directions, so that heat can be absorbed or released via the thermal conductor in between.
  • Defined temperatures can be preset for heating and cooling.
  • the process steps can be repeated cyclically.
  • the method according to the invention has the advantage that the dissipation of excess heat prevents the energy supplied to the system from building up due to the electrical operation of the Peltier modules (Joule heating) and leading to thermal runaway of the system.
  • the tempering element acts at least in one of the method steps A to D as a so-called thermal diode between the first and the second sample carrier receptacle, which is in thermal contact with the first and the second sample carrier receptacle such that the two adjacent (neighboring) sample carrier receptacles are arranged at the thermally opposite ends of the thermal diode and heat is exchanged between the neighboring sample vessels.
  • This embodiment has the advantage of energy-efficient cooling or heating of the two sample vessels and the samples of chemical substances or mixtures of substances contained therein, since the heat in a sample vessel with sample is used as a heat reservoir and the required thermal energy only has to be pumped over a short distance from the sample to be cooled as a heat reservoir into the sample vessel to be heated by means of the Peltier modules.
  • the tempering element acts as a thermal diode between the first and the second sample carrier holder in all process steps A to F.
  • the two sample carrier holders are arranged at the thermally opposite ends of the thermal diode.
  • Process steps B and C as well as process steps D and E take place simultaneously by cooling one of the two at least two sample carrier holders. is heated, while the other sample carrier holder is heated at the opposite end of the thermal diode.
  • the process steps can be repeated in any order and as often as desired
  • thermal energy can be dissipated via the third thermal interface of the thermal three-way valve, for example in the form of a mechanical holder (thermal conductor) of the tempering element.
  • the method according to the invention also has the described advantages of the device according to the invention.
  • the method according to the invention is preferably carried out by means of the device according to the invention and/or a preferred embodiment.
  • the device according to the invention is preferably designed to carry out the method according to the invention and/or a preferred embodiment.
  • thermal three-way valve and “temperature control element” are used synonymously unless otherwise stated.
  • a thermal three-way valve is a temperature control element for controlling the temperature of sample vessels or the samples contained therein.
  • the device comprises a plurality of tempering elements.
  • Tempering elements are at least partially electrically connected in series and can be controlled together.
  • the tempering elements are preferably arranged adjacent to one another and can be controlled together.
  • tempering elements arranged in a line are also referred to as a tempering series.
  • the tempering elements of a tempering series can be electrically controlled individually or are electrically connected in series and controlled together.
  • a temperature control row is arranged in thermal contact with a plurality of sample carrier receptacles.
  • each linear, parallel temperature control row is provided, each of which is arranged in contact with a large number of sample carrier receptacles.
  • Each sample carrier receptacle is arranged in thermal contact with at least one adjacent temperature control element of a temperature control row. This arrangement results in the advantage of short thermal paths.
  • the device preferably has at least one edge element which comprises at least one Peltier module and is in thermal contact with at least one sample carrier holder. This results in the advantage that each sample carrier holder is in thermal contact with two Peltier modules and can therefore be tempered more easily and homogeneously.
  • the sample carrier receptacles are also arranged linearly and parallel to the temperature control rows, so that each sample carrier receptacle is arranged between two temperature control elements of two adjacent temperature control rows or between a temperature control row and an edge element.
  • control of the tempering elements is carried out in such a way that the sample carrier receptacles are each arranged in contact with two hot sides of the tempering elements or two cold sides of the tempering elements.
  • This special arrangement of the temperature control elements between the sample carrier holders means that a linear row of sample carrier holders is heated, while the row next to it can be cooled. This has the advantage that the heat only has to be transported over a minimal distance and both sides of the Peltier modules can be used to their full effect. By coupling the temperature control elements and the sample carrier holders in this way, the energy requirement is significantly reduced.
  • the thermal conductor of the thermal three-way valve is designed as a mechanical holder for the sample carrier holders and temperature control elements.
  • the Peltier modules can be connected to the thermal conductor either in a material-locking manner or via a thermal interface material.
  • the thermal conductor is preferably made of at least one material with a good thermal conductivity > 3 W/m*K, preferably > 10 W/m*K, particularly preferably > 50 W/m*K. Suitable materials are, for example, copper and copper alloys, aluminum and aluminum alloys, brass, graphite, silicon and ceramics, e.g. based on Al 2 O 3 .
  • thermal conductors preferably consist of various electrically conductive and non-conductive layers, for example as an electrical circuit board / circuit board. This has the advantage that the temperature control element can be easily formed from two Peltier modules as a single unit and the structure is simplified.
  • the thermal conductor can preferably also be designed so that it functions as a heat exchanger fin and has a fluid flowing around it if necessary.
  • the thermal conductor can be designed as a component of the Peltier modules, e.g. as a ceramic plate coated with copper on both sides, which thermally connects the two Peltier modules and electrically insulates them from each other.
  • several Peltier modules are applied to the thermal conductor.
  • the thermal conductor can be designed as a heat pipe.
  • the heat pipe is preferably designed such that it is integrated into the holder, particularly preferably between the two Peltier modules of the thermal three-way valve.
  • the sample carrier holders are preferably designed for the highest possible dynamics of temperature changes. A small volume is advantageous here, for example due to a low wall thickness.
  • the sample carrier holder is preferably made of a material with a low thermal mass (product of density and heat capacity of the material).
  • the device comprises at least one heating element.
  • the heating element is provided in direct or indirect thermal connection with the sample vessels.
  • the device comprises a heating element and a temperature sensor, particularly preferably the heating element is designed as a temperature sensor.
  • the heating element device can be heated to an initial temperature in parts or completely. This has the advantage that, if the initial temperature is well below the target temperatures required for the polymerase chain reaction, faster heating can be achieved using the temperature control elements, as the heating element can also supply additional thermal energy directly to the sample vessel and heat it to the target temperature.
  • the heating element is designed to completely enclose the sample vessel, and the sample carrier holder is particularly preferably designed as a heating element. This ensures direct thermal contact.
  • the heat supplied to or removed from a sample is determined in each temperature cycle by measuring the temperature change over time with the temperature sensor and measuring the heating power of the heating element and/or the temperature control element.
  • This in-situ heat quantity measurement determines the heat absorption of the individual sample vessels from the thermal energy supplied or removed and the time course of the heating or cooling during each cycle. If the thermal energy supplied changes, or the time constants of the heating or cooling change, it can be concluded that the sample composition has changed and thus the time course of the chemical reaction and thus the reaction state. It can be helpful for this to be done if an additional temperature sensor in the form of a thermocouple is integrated into the sample vessels. This has the advantage that both the heating and cooling processes of the individual sample vessels can be controlled very precisely. In-situ monitoring of the sample is therefore possible.
  • an in-situ analysis preferably an optical analysis of the sample, is carried out simultaneously with the method steps.
  • This has the advantage that the reaction in the reaction vessel can be monitored and in the polymerase chain reaction the DNA content in the sample can be determined in-situ and the usual subsequent, time-consuming agarose gel electrophoresis can be eliminated.
  • the samples are heated at a heating rate of more than 10 Kelvin/second, preferably more than 15 Kelvin/second.
  • the samples are preferably cooled at a cooling rate of more than -5 Kelvin/second, preferably more than -10 Kelvin/second.
  • the object of the invention is also achieved by a manufacturing method according to claim 16 for producing a device for carrying out a polymerase chain reaction according to one of the embodiments of the invention described above.
  • the invention is particularly suitable for chemical, biochemical and biological reactors and laboratory reactors for chemical synthesis or for carrying out biotechnological processes, especially in batch or fed-batch operation but also for parallel synthesis in combinatorial chemistry or drug research.
  • Fed-batch processes are synthesis or production processes in which the reactor is started with a small initial volume. As soon as the essential reactant substance is used up or growth-limiting concentrations of waste materials are reached, either fresh reactant substance or a specially formulated solution is added periodically or continuously until the maximum working volume is reached. With fed-batch operation, the synthesis rate or yield can be increased and the product concentrations can be increased.
  • Figure 1 shows a first embodiment of a device 1 according to the invention for carrying out a polymerase chain reaction.
  • the device comprises two sample carrier holders 6a, 6b for holding sample vessels (not shown).
  • the device is also designed with a thermal three-way valve as tempering elements 7 and two edge elements 5a, 5b.
  • the thermal three-way valve transfers heat between three thermal interfaces. Heat can be added to or removed from each interface.
  • the thermal three-way valve as a temperature control element 7 comprises two Peltier modules 4a, 4b and a thermal conductor 8 in between as a mechanical holder.
  • the thermal conductor can dissipate heat to the environment or absorb it from the environment or serve to conduct heat between the two Peltier modules 4a, 4b.
  • the thermal interfaces are each an interface to the neighboring sample carrier holders in thermal contact (first and second thermal interface) and a third thermal interface via the thermal conductor to the environment.
  • the sample carrier holders 6a, 6b, the two edge elements 5a, 5b and the temperature control element 7 are arranged in a holder.
  • the holder comprises the thermal conductor 8 and a base plate 9.
  • the two Peltier modules 4a, 4b in the tempering element 7b are applied to the thermal conductor 8 of the holder in such a way that the Peltier modules 4a, 4b and the thermal conductor 8 located between them can form a thermal three-way valve.
  • the edge elements 5a, 5b each comprise a Peltier module 15a, 15b in thermal contact with a sample carrier holder.
  • each sample carrier holder is in thermal contact with two Peltier modules 4a, 4b, 15a, 15b and can therefore be tempered more easily and homogeneously.
  • edge elements 5a, 5b with the Peltier modules 15a, 15b are also designed as thermal three-way valves in the elongated form, as shown in Figure 10 described.
  • Figure 2 shows the heat flow in the schematic embodiment according to Figure 1 .
  • the left sample carrier holder 6a is cooled and the right sample carrier holder 6b is heated.
  • the tempering element 7 acts as a thermal diode, the cold side of which is in contact with the sample carrier holder 6a and the hot side of which is in contact with the sample carrier holder 6b.
  • the tempering element 7 thus conducts heat away from the sample carrier holder 6a towards the sample carrier holder 6b. The heat flow thus occurs from the sample carrier holder 6a to the sample carrier holder 6b.
  • the edge element 5a is arranged in contact with the sample carrier holder 6a.
  • the edge element 5a is arranged with the cold side on the sample carrier holder 6b and thus conducts heat away from the sample carrier holder 6b.
  • the edge element 5b is arranged in contact with the sample carrier holder 6b.
  • the edge element 5b is arranged with the hot side on the sample carrier holder 6b and thus transports heat to the sample carrier holder 6b.
  • Figure 3 shows a schematic representation of another embodiment in plan view.
  • the device is designed with a plurality of tempering elements 7 in the form of seven tempering rows, identified by way of example as 7a, 7b, 7c.
  • the tempering elements of a tempering row are electrically connected in series and can be controlled together.
  • the tempering rows 7a, 7b, 7c can be controlled individually and independently of one another.
  • tempering rows are in this case linear and arranged parallel to one another.
  • Seven tempering rows identified by way of example as 7a, 7b, 7c, and two edge elements 5a, 5c are provided.
  • the sample carrier holders identified by way of example as 6a, 6b, 6c, are provided between the linear, parallel tempering rows 7a, 7b, 7c.
  • the sample carrier holders 6a, 6b, 6c are also linear, arranged in parallel and in this case form a 12 ⁇ 8 matrix.
  • the edge elements 5a, 5c each comprise a Peltier module and are in thermal contact with the outer sample carrier receptacles of the matrix. The edge elements 5a, 5c thus thermally seal the device off from the outside.
  • Each temperature control row 7a, 7b, 7c is thus in contact with several sample carrier holders 6a, 6b, 6c, in this case with 24 sample carrier holders 6a, 6b, 6c each.
  • Each sample carrier holder 6a, 6b, 6c is arranged in thermal contact with at least two adjacent temperature control rows 7a, 7b, 7c.
  • Each temperature control row 7a, 7b, 7c is thus in contact with two sample carrier holders 6a, 6b in rows.
  • Each temperature control row for example designated as 7.1, is thus in contact with 12 sample carrier holders in columns, for example designated as 6.1, 6.2, 6.3.
  • the temperature control elements of the temperature control rows 7a, 7b, 7c act as a thermal diode between two sample carrier holders 6a, 6b that are adjacent in rows.
  • the two sample carrier holders 6a, 6b are each arranged at the two oppositely acting ends of this thermal diode.
  • Figure 4 shows another embodiment analogous to Figure 1 with an additional heating element 10.
  • the heating element 10 is arranged in direct thermal connection with the sample carrier holder 6 by enveloping the sample carrier holder 6 on the outside.
  • the heating element can be used to preheat the device by heating the device partially or completely to a starting temperature. This has the advantage that at a starting temperature in the range just below the temperature required for the polymerase chain reaction, Target temperatures can be heated more quickly using the tempering elements, since only the difference up to the target temperature needs to be heated.
  • a rectangular sample carrier holder 6 is shown, which has flat outer surfaces.
  • the heating element 10 is designed to lie flat against these flat outer surfaces.
  • an embodiment is shown in which the sample carrier holder 6 is designed as a heating element 10.
  • the heating element 10 is provided on both sides between the tempering element 7 and the sample carrier holder 6.
  • the heating element 10 is provided in the areas in which the sample carrier holder 6 is not in contact with the tempering element 7.
  • Figure 6 shows a schematic representation of the method according to the invention in the partial figures a and b.
  • the method according to the invention for carrying out a polymerase chain reaction is carried out using a device with at least two sample carrier holders 6a, 6b for holding sample vessels and at least one tempering element 7. Two edge elements 5a, 5b are also provided.
  • the device is as described Figure 4 described.
  • the device is preheated or tempered to a starting temperature, in this case in the range of 35 - 50° Celsius.
  • the starting temperature enables faster heating to the various target temperatures in the process.
  • the temperature must be low enough that cooling by dissipating heat is still possible.
  • the tempering element 7 acts as a thermal diode and the first and second sample carrier holders 6a, 6b are arranged at the thermally opposite ends of the thermal diode.
  • Partial figure 6a shows the state in which the left sample carrier holder 6a is heated and the right sample carrier holder 6b is cooled.
  • the heat flow, shown by the arrows, of the tempering element 7 acting as a thermal diode occurs from the right sample carrier holder 6b to the left sample carrier holder 6a.
  • Partial figure 6b shows the state in which the left sample carrier holder 6a is cooled and the right sample carrier holder 6b is heated.
  • the heat flow, shown by the arrows, of the tempering element 7 acting as a thermal diode occurs from the left sample carrier holder 6a to the left sample carrier holder 6b.
  • Figure 7 shows a schematic representation of another embodiment of the invention.
  • the device comprises two sample carrier holders 6a, 6b for holding sample vessels (not shown).
  • the device is also designed with a tempering element 7 and two edge elements 5a, 5b.
  • the Sample carrier holders 6a, 6b, the two edge elements 5a, 5b and the tempering element 7 are arranged in a holder.
  • the holder comprises a thermal conductor 8 and a base plate 9.
  • the two Peltier modules 4a, 4b are attached to the thermal conductor 8 of the holder in a material-locking manner or by means of a thermal interface, so that the Peltier modules 4a, 4b and the thermal conductor 8 in between form a thermal three-way valve.
  • the Peltier modules 4a, 4b each comprise three elements made of two thermoelectric materials, for example ( Bi,Sb) 2 (Te,Se) 3 , which are alternately n- and p-conductive.
  • the three elements made of the two thermoelectric materials are electrically connected to one another in a meandering shape in series via electrical conductors and are arranged parallel to the heat flow.
  • the thermal conductor 8 is in this case made of an electrically non-conductive ceramic, e.g. Al 2 O 3 or AIN with a thermal conductivity of > 20 W/m*K or > 150 W/m*K in the temperature range of 273K - 373 K.
  • an electrically non-conductive ceramic e.g. Al 2 O 3 or AIN with a thermal conductivity of > 20 W/m*K or > 150 W/m*K in the temperature range of 273K - 373 K.
  • the temperature control element 7 can be easily formed from two Peltier modules without a substrate directly on the thermal conductor 8 of the holder and does not have any further elements, such as additional electrical insulation, with the corresponding thermal mass and the additional thermal interfaces, which would disturb the heat transport.
  • the edge elements 5a, 5b each comprise a Peltier module 15a, 15b, wherein the Peltier modules are also mounted without additional electrical insulation 8.1, 8.2 of the holder.
  • FIG 8 shows a schematic representation of another embodiment analogous to Figure 1 with an additional temperature sensor 10, which in this case also acts as a heating element.
  • the temperature sensor 10 is arranged in direct thermal connection with the sample carrier holder 6 by enveloping the sample carrier holder 6 on the outside.
  • Figure 9 shows a schematic representation of another embodiment of the invention in plan view.
  • the device is designed with a plurality of tempering elements, identified by way of example as 7a, 7b, 7c.
  • the tempering elements 7a, 7b, 7c can be controlled individually electrically.
  • the tempering elements 7a, 7b, 7c are arranged in rows/lines, running parallel, and form a 12 ⁇ 7 matrix.
  • the sample carrier holders identified by way of example as 6a, 6b, 6c, are provided between the matrix-shaped tempering elements 7a, 7b, 7c.
  • the sample carrier holders 6a, 6b, 6c are also arranged in a linear, parallel manner and in this case form a 12 ⁇ 8 matrix.
  • Edge elements 5a, 5c are provided on two outer edges.
  • the edge elements 5a, 5c each comprise a Peltier module and are in thermal contact with the outer sample carrier receptacles of the matrix. The edge elements 5a, 5c thus thermally seal the device off from the outside.
  • Each temperature control element 7a, 7b, 7c is in thermal contact with two sample carrier holders 6a, 6b, 6c.
  • the temperature control element 7a, 7b, 7c represents a thermal diode.
  • the two sample carrier holders 6a, 6b are each arranged at the two ends of the temperature control elements of this thermal three-way valve.
  • FIG 10 shows a schematic representation of a further embodiment of the invention with an elongated thermal three-way valve as a temperature control element 7.
  • the thermal three-way valve comprises two Peltier modules 15a.1, 15a.2, 15b.1, 15b.2 and a thermal conductor.
  • the two Peltier modules 15a.1, 15a.2, 15b.1, 15b.2 are attached to the same side of the thermal conductor as a mechanical holder.
  • the device comprises two sample carrier holders 6a, 6b, a tempering element 7 in the form of two edge elements 5a, 5b.
  • the two Edge elements are connected to each other via the thermal conductor 8 and form a thermal three-way valve.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung (1) zur Durchführung einer chemischen, biologischen und/oder biochemischen Reaktion durch Temperierung mit zumindest zwei nebeneinanderliegenden Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3) zur Aufnahme von chemischen, biologischen und/oder biochemischen Proben und/oder von Probengefäßen mit chemischen, biologischen und/oder biochemischen Proben. Dazu umfasst die Vorrichtung zumindest ein thermisches Drei-Wege-Ventil (7a, 7b, 7c, 7.1) als Temperier-Element, welches thermische Drei-Wege-Ventil (7a, 7b, 7c, 7.1) zumindest zwei Peltier-Module (4a, 4b, 15a, 15b) umfasst und in thermischem Kontakt mit den zumindest zwei Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3) angeordnet ist, sodass die beiden Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3) an unterschiedlichen thermischen Schnittstellen des thermischen Drei-Wege-Ventils (7a, 7b, 7c, 7.1) angeordnet sind. Weiter betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Durchführung einer Polymerase-Kettenreaktion sowie ein Herstellungsverfahren für eine Vorrichtung zur Durchführung einer Polymerase-Kettenreaktion.

Description

    Beschreibung
  • Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Durchführung einer schnellen und präzisen Temperierung bzw. eines temperierten Reaktionsablaufs von chemischen oder biologischen Stoffen insbesondere Stoffgemischen gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1 bzw. des Anspruchs 13. Die Erfindung betrifft in diesem Sinn sowohl verfahrenstechnische Apparate zur Synthese wie chemische Reaktoren insbesondere Laborreaktoren oder Bioreaktoren, in denen mittels chemischer oder biologischer Reaktionen aus Ausgangsstoffen und Stoffgemischen (auch bezeichnet als Edukte oder Vorprodukte) unter Wärmebeeinflussung entstehende Stoffe (Hauptprodukte und Nebenprodukte) synthetisiert werden, als auch verfahrenstechnische Apparate zum Mischen von chemischen Stoffen und Stoffgemischen wie Mischgeräten insbesondere Labor-Mischgeräte sowie verfahrenstechnische Apparate zur Diagnostik wie Thermocycler zur Polymerase-Kettenreaktion (PCR).
  • Für die Steuerung chemischer, biochemischer oder biologischer Reaktionen in einem Reaktionsgefäß ist es entscheidend, gezielt äußere Stimuli anzuwenden, die den gewünschten Reaktionsweg aktivieren können, ohne andere Systemkomponenten zu beeinflussen. Als wesentliche äußeren Stimuli, die zur Auslösung chemischer Reaktionen verwendet werden, sind vor allem Redox, Wärme, pH-Wert, Licht, usw. zu nennen.
  • Chemische oder biologische Reaktionen, bei denen eine erhöhte Aktivierungsenergie benötigt wird, können über eine gezielt gesteuerte Wärmezufuhr (Temperaturerhöhung) gestartet oder beschleunigt werden bzw. durch eine gezielte Verringerung der Temperatur verlangsamt oder gestoppt werden. Zudem können chemische oder biologische Substanzen degradiert/zersetzt werden, in dem man eine entsprechende Menge an thermischer Energie hinzuführt wie z.B. bei der Pyrolyse oder der Kalzinierung. Gerade wegen der Temperaturempfindlichkeit organischer und biologischer Stoffe sind schnelle und präzise Temperaturwechsel bei der Synthese und der Vervielfältigung von Substanzen notwendig. Der temperaturspezifische Reaktionsablauf kann dabei wie oben geschildert auch zum Einstellen spezifischer Stoffeigenschaften dienen. Beispielsweise können organische Materialien wie Polymere unterschiedliche Eigenschaften aufweisen, die sich aus der temperaturabhängigen Polyreaktion (Polymerisation, Polykondensation und Polyaddition) in Hinblick auf die molekulare Struktur (linear oder vernetzt) und aus den temperaturabhängigen Phasenzuständen ergeben. Durch ein schnelles Erwärmen können beispielsweise unerwünschte Nebenprodukte oder Nebeneffekte vermieden werden. Durch ein schnelles Abkühlen können beispielsweise gewünschte Eigenschaften "eingefroren" oder unerwünschte Rückreaktionen vermieden werden.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Durchführung von Synthesen - bekannt als Parallelsynthese - wie sie unter anderem in der kombinatorischen Chemie zur Herstellung diverser Moleküle mit speziellen Eigenschaften eingesetzt wird. Insbesondere die Methodik der Parallelsynthese wird in der pharmazeutisch-chemischen Forschung insbesondere der Arzneimittelforschung zur gleichzeitigen Synthese und Aufreinigung einer Vielzahl von Wirkstoffen an strukturell ähnlichen Verbindungen eingesetzt. Auch bei Parallelsynthesen zur Reaktionsoptimierung beispielsweise bei Peptiden spielt eine präzise Temperierung eine entscheidende Rolle und ist mit dieser Erfindung adressiert.
  • Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Durchführung einer chemischen, biologischen und/oder biochemischen Reaktion durch Temperierung gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1 bzw. des Anspruchs 13. Eine solche Vorrichtung zur Durchführung einer chemischen und/oder biochemischen Reaktion durch Temperierung ist üblicherweise mit Probenträgeraufnahmen zur Aufnahme von Probengefäßen ausgebildet.
  • Der Ablauf der Temperierung wird im Folgenden beispielhaft an der Polymerase-kettenreaktion beschrieben. Bei der Durchführung der Polymerase-Kettenreaktion werden die Probengefäße mit den zu untersuchenden Proben einer zyklischen Wärmebehandlung unterzogen. Diese zyklische Wärmebehandlung sorgt für eine Vervielfältigung der zu detektierenden DNA. Dabei besteht ein einzelner Zyklus der Wärmebehandlung typischerweise aus drei Phasen:
    1. 1. Denaturierungsphase bei 94 - 100 °C,
    2. 2. Primärhybridisierungsphase bei 55 - 65 °C,
    3. 3. Elongations- oder Amplifikationsphase bei 60 - 72 °C.
  • Ein solcher Zyklus wird üblicherweise mehrfach wiederholt. Die angegebenen Temperaturen sind beispielhaft und hängen im Wesentlichen von der zu analysierenden DNA, Primer, DNA-Bausteine, DNA-Polymerase und gegebenenfalls weiteren für die PCR eingesetzten Substanzen ab. Ebenso sind die Haltezeiten bei diesen Temperaturen von diesen Komponenten abhängig. Optimalerweise verdoppelt sich bei jedem Zyklus die Anzahl der vorhandenen DNA. Das Produkt der PCR wird bei dem klassischen Verfahren durch eine Agarose-Gelelektrophorese analysiert. Daneben gibt es die real-time PCR oder quantitative PCR, bei der durch die Aktivierung eines Fluoreszenzfarbstoffes während des Verfahrens ein Rückschluss auf die produzierte Menge an DNA gewonnen wird. Es gibt noch weitere Verfahren, die das oben beschriebene Grundprinzip nutzen, um neben der Medizinischen Diagnostik in der Forensik, Paläontologie und biologische Anthropologie um DNA/DNA Abschnitte zu vervielfältigen. Ebenfalls kann in einer Reverse-Transkriptions-PCR (RT-PCR) die RNA vervielfältigt werden.
  • Bei der Durchführung abweichender chemischer und/oder biochemischer Reaktionen durch Temperierung werden entsprechend abweichende, zyklische Wärmebehandlungen durchlaufen, abhängig davon, was die gewünschte chemische und/oder biochemische Reaktion erfordert.
  • Die beschriebene zyklische Wärmebehandlung erfolgt üblicherweise mittels sogenannter Thermocycler, die zur Wärmebehandlung der Proben sogenannte Thermoblöcke mit mehreren Probenträgeraufnahmen zur Aufnahme der Probengefäße aufweisen. Die Thermoblöcke sind dabei aus Aluminium oder Silber ausgebildet und werden beispielsweise durch Peltier-Module geheizt oder gekühlt. Nachteilig bei dieser Anordnung ist, dass die thermische Masse der Thermoblöcke groß und die thermischen Pfade, über die die Wärme zwischen den Peltier-Modulen und den Probengefäßen geleitet werden muss, energieineffizient sind. Ein solcher Thermocycler ist beispielsweise in der Veröffentlichung Xianbo Qiu et. al., Temperature Control for PCR Thermocyclers Based on Peltier-Effect Thermoelectric Proceedings of the 2005 IEEE; Engineering in Medicine and Biology 27th Annual Conference; Shanghai, China, September 1-4, 2005 beschrieben. Nachteilig für den gewünschten instantanen Temperaturwechsel sind die große thermische Masse und die thermischen Pfade zwischen den Proben und den Peltierelementen als Wärmequelle bzw. Wärmesenke.
  • Alternativ ist aus der DE 10 2010 003 365 bekannt, an jedem Probengefäß ein Peltier-Modul und einen Temperatursensor anzuordnen, sodass die einzelnen Probengefäße individuell temperiert werden können. Nachteilig an dieser Anordnung ist, dass die Probenträgeraufnahmen sehr kleinteilig aufgebaut, energieineffizient und komplex anzusteuern sind.
  • Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren sowie eine Vorrichtung zur Durchführung von chemischen und/oder biochemischen Reaktionen und Mischprozessen durch Temperierung, insbesondere der Polymerase-Kettenreaktion vorzuschlagen, die sehr schnelle Temperaturwechsel und eine präzise Temperaturregelung ermöglichen und energieeffizient arbeiten.
  • Gelöst wird diese Aufgabe durch eine Vorrichtung gemäß Anspruch 1 sowie durch ein Verfahren gemäß Anspruch 13 und ein Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 17. Bevorzugte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Vorrichtung finden sich in den Ansprüchen 2 bis 12. Bevorzugte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens finden sich in Anspruch 14 bis 16. Ein erfindungsgemäßes Herstellungsverfahren sowie eine erfindungsgemäße Verwendung finden sich in den Ansprüchen 17 und 18. Hiermit wird der Wortlaut sämtlicher Ansprüche explizit per Referenz in die Beschreibung einbezogen.
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Durchführung einer chemischen, biologischen und/oder biochemischen Reaktionen durch Temperierung, insbesondere einer Polymerase-Kettenreaktion, umfasst zumindest zwei Probenträgeraufnahmen zur Aufnahme von chemischen und/oder biochemischen Proben und/oder von Probengefäßen mit chemischen und/oder biochemischen Proben und zumindest ein thermisches Drei-Wege-Ventil als Temperier-Element. Die Probenträgeraufnahmen sind nebeneinanderliegend angeordnet. Das thermische Drei-Wege-Ventil weist zumindest zwei Peltier-Module auf und ist in thermischem Kontakt mit den zumindest zwei Probenträgeraufnahmen angeordnet, sodass die beiden Probenträgeraufnahmen an unterschiedlichen thermischen Schnittstellen des thermischen Drei-Wege-Ventils angeordnet sind.
  • Der Begriff "nebeneinanderliegend" bedeutet im Rahmen dieser Beschreibung in Bezug auf die Probenträgeraufnahmen, dass diese mittelbar oder unmittelbar nebeneinanderliegend, d. h., dass andere Elemente dazwischen liegen können, die beiden benachbarten Probenträgeraufnahmen jedoch räumlich nah beieinanderliegen und keine andere Probenträgeraufnahme dazwischen angeordnet ist. Als Synonym wird auch der Begriff "benachbart" verwendet.
  • Unter dem Begriff "thermisches Drei-Wege-Ventil" wird im Rahmen dieser Beschreibung ein Bauteil verstanden, welches Wärme zwischen drei thermischen Schnittstellen leitet. Dabei kann jeder Schnittstelle Wärme sowohl zu- als auch abgeführt werden. Dabei weist das thermische Drei-Wege-Ventil zumindest zwei Peltier-Module auf und einen thermischen Leiter, der die beiden Peltier-Module thermisch verbindet. Der thermische Leiter kann sich räumlich zwischen den beiden Peltier-Modulen befinden. Alternativ ist der thermische Leiter in thermischem Kontakt mit den beiden Peltier-Modulen angeordnet, kann jedoch räumlich beliebig angeordnet sein.
  • Die Peltier-Module können als elektrisch betriebene Wärmepumpen oder bei höher gewählten elektrischen Strömen als Joulesche Heizer agieren. Der thermische Leiter kann je nach Betriebsmodus der beiden Peltier-Module Wärme an die Umgebung abführen oder von der Umgebung aufnehmen oder zur Wärmeleitung zwischen den zwei Peltier-Modulen dienen. Die thermischen Schnittstellen sind jeweils eine Schnittstelle zu den in thermischem Kontakt stehenden benachbarten Probenträgeraufnahmen und eine dritte thermische Schnittstelle über den thermischen Leiter zu der Umgebung.
  • Die Erfindung ist in der Erkenntnis der Anmelderin begründet, dass durch die Anordnung eines thermischen Drei-Wege-Ventil zwischen benachbarten Proben eine gezielte Temperierung der Proben möglich ist, während gleichzeitig vermieden wird, dass sich die zugeführte Energie des Systems durch den elektrischen Betrieb der Peltier-Module (Joulesche Erwärmung) aufschaukelt und es zu einem thermischen Durchgehen des Systems kommt.
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung unterscheidet sich somit in wesentlichen Aspekten von vorbekannten Vorrichtungen: Durch das erfindungsgemäß vorgesehene thermische Drei-Wege-Ventil zwischen zwei Probenträgeraufnahmen stehen die beiden Proben in thermischem Kontakt mit jeweils einer thermischen Schnittstelle des thermischen Drei-Wege-Ventils. Dadurch kann das Erwärmen und Abkühlen der Proben in den Probenträgeraufnahmen gezielt gesteuert werden, beispielsweise indem die Wärme in einem Probengefäß mit Probe als Wärmereservoir genutzt wird und mittels der Peltier-Module des thermischen Drei-Wege-Ventils die benötigte thermische Energie nur über eine kurze Strecke von der Probe als Wärmereservoir in das benachbarte zu erwärmende Probengefäß gepumpt werden muss.
  • Bei der Durchführung chemischer und/oder biochemischer Reaktionen durch Temperierung, im speziellen einer Polymerase-Kettenreaktion ist ein präzises und schnelles Erwärmen und Abkühlen, insbesondere das zyklische Erwärmen und Abkühlen notwendig. Bei den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren und Vorrichtungen wird pro Probe je ein unabhängiges Peltier-Modul je nach Verfahrensschritt entweder zum Abkühlen oder zum Erwärmen eingesetzt. Erfindungsgemäß werden die Proben durch die Anordnung von zwei Probenträgeraufnahmen in thermischem Kontakt mit jeweils einer thermischen Schnittstelle des thermischen Drei-Wege-Ventils energieeffizient und zeitoptimiert erwärmt und/oder abgekühlt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst das thermische Drei-Wege-Ventil zwei Peltier-Module und einen dazwischenliegenden thermischen Leiter. Die beiden Peltier-Module sind auf zwei Seiten des thermischen Leiters als mechanische Halterung aufgebracht.
  • Der thermische Leiter kann je nach Betriebsmodus der Peltier-Module Wärme an die Umgebung abführen oder von der Umgebung aufnehmen oder zur Wärmeleitung zwischen den zwei Peltier-Modulen dienen. Die thermischen Schnittstellen sind jeweils eine Schnittstelle zu den in thermischem Kontakt stehenden benachbarten Probenträgeraufnahmen (erste und zweite thermische Schnittstelle) und eine dritte thermische Schnittstelle über den thermischen Leiter zu der Umgebung.
  • Bei dieser Ausführungsform ergibt sich der Vorteil, dass durch die kurzen Wege eine sehr effiziente Wärmeleitung möglich ist.
  • In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung umfasst das thermische Drei-Wege-Ventil zwei Peltier-Module und einen thermischen Leiter. Die beiden Peltier-Module sind auf derselben Seite des thermischen Leiters als mechanische Halterung aufgebracht.
  • Auch bei dieser Ausführungsform kann der thermische Leiter je nach Betriebsmodus der Peltier-Module Wärme an die Umgebung abführen oder von der Umgebung aufnehmen oder zur Wärmeleitung zwischen den zwei Peltier-Modulen dienen. Die thermischen Schnittstellen sind jeweils eine Schnittstelle zu den in thermischem Kontakt stehenden benachbarten Probenträgeraufnahmen (erste und zweite thermische Schnittstelle) und eine dritte thermische Schnittstelle über den thermischen Leiter zu der Umgebung.
  • Bei dieser gestreckten Ausführungsform ergibt sich der Vorteil, dass eine sehr einfache und schmale Bauform möglich ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die zumindest zwei Probenträgeraufnahmen in thermischem Kontakt mit dem dazwischen liegenden thermischen Drei-Wege-Ventil an den jeweils thermisch entgegengesetzt wirkenden Enden des thermischen Drei-Wege-Ventils im entsprechenden Betriebsmodus ein effizientes Kühlen und Aufheizen der Proben ermöglicht.
  • Das thermische Drei-Wege-Ventil wirkt in diesem Fall als elektrisch schaltbare thermische Diode zwischen der ersten und der zweiten Probenträgeraufnahme mit ein- und ausschaltbaren Heißseite und ein- und ausschaltbaren Kaltseite. Das bedeutet, dass eine Probenträgeraufnahme an der Heißseite der entsprechend geschalteten als Wärmepumpe betriebenen Peltier-Module effizient erwärmt werden kann und eine Probenträgeraufnahme an der Kaltseite der entsprechend geschalteten als Wärmepumpe betriebenen Peltier-Module effizient abgekühlt werden kann, da mittels der Peltier-Module des thermischen Drei-Wege-Ventils die benötigte thermische Energie nur über eine kurze Strecke von der zu kühlenden Probe zu der benachbarten zu erwärmenden Probe gepumpt werden kann. Dabei wirkt die abzukühlende Probe anfänglich als Wärmereservoir für die zu erhitzende Probe.
  • Vorteilhafterweise werden somit beide Wirkbereiche, nämlich die Kaltseite zum Abkühlen und die Heißseite zum Aufwärmen gleichzeitig genutzt. Die Probenträgeraufnahme und vorzugsweise ein darin befindliches Probengefäß mit einer Probe (chemische oder biologische Substanz) an der Heißseite der beiden als Wärmepumpe betriebenen Peltier-Module wird bzw. werden somit erwärmt, während die Probenträgeraufnahme und ein darin befindliches Probengefäß mit einer zweiten Probe an der Kaltseite abgekühlt werden.
  • Um die einzelnen Probenträgeraufnahmen individuell und präzise thermisch ansteuern und regeln zu können, besteht das Drei-Wege-Ventil aus mindestens zwei Peltier-Modulen, die an die Probenträgeraufnahme ankoppeln. Für die individuelle, präzise Temperaturregelung der Probenträgeraufnahmen können die zwei Peltier-Module im Wärmepfad des Drei-Wege-Ventils auch entgegengesetzt betrieben werden, so dass Wärme über den dazwischenliegenden thermischen Leiter aufgenommen oder abgegeben werden kann.
  • Hierdurch ergeben sich insbesondere die Vorteile, dass Proben bei der Durchführung von chemischen Reaktionen, insbesondere einer Polymerase-Kettenreaktion, in einfacher Art und Weise einer schnellen und präzisen Wärmebehandlung unterzogen werden können sowie ein energieeffizienter und zeitoptimierter Aufbau sichergestellt ist. Gleiches gilt bei Mischprozessen, bei denen während des Mischvorgangs zumindest zeitweise eine Wärmebehandlung durch Erwärmung und / oder Abkühlung erfolgt.
  • Die zuvor beschriebene Aufgabe ist weiterhin gelöst durch das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Anspruch 13. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Durchführung chemischer und/oder biochemischer Reaktionen durch Temperierung, insbesondere einer Polymerase-Kettenreaktion bzw. einer Homogenisierung wird mit einer Vorrichtung mit zumindest zwei nebeneinanderliegenden Probenträgeraufnahmen zur Aufnahme von Proben und/oder Probengefäßen und zumindest einem thermischen Drei-Wege-Ventil als Temperier-Element durchgeführt. Das thermische Drei-Wege-Ventil umfasst zumindest zwei Peltier-Module und ist in thermischem Kontakt mit den zumindest zwei Probenträgeraufnahmen angeordnet, sodass die beiden Probenträgeraufnahmen an unterschiedlichen thermischen Schnittstellen des thermischen Drei-Wege-Ventils angeordnet sind. Dabei werden folgenden Verfahrensschritte durchgeführt:
    1. A Erwärmen einer ersten Probenträgeraufnahme der zumindest zwei Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3),
    2. B Abkühlen einer ersten Probenträgeraufnahme der zumindest zwei Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3),
    3. C Erwärmen einer zweiten Probenträgeraufnahme der zumindest zwei Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3),
    4. D Abkühlen einer zweiten Probenträgeraufnahme der zumindest zwei Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3).
  • Für das Erwärmen und Abkühlen können definierte Temperaturen voreingestellt werden. Die Verfahrensschritte können zyklisch wiederholt werden.
  • Wesentlich ist, dass überschüssige Wärme über eine dritte thermische Schnittstelle des thermischen Drei-Wege-Ventils an die Umgebung abgeführt werden kann.
  • Durch das erfindungsgemäße Verfahren ergibt sich der Vorteil, dass durch das Abführen der überschüssigen Wärme vermieden wird, dass sich die zugeführte Energie des Systems durch den elektrischen Betrieb der Peltier-Module (Joulesche Erwärmung) aufschaukelt und es zu einem thermischen Durchgehen des Systems kommt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wirkt das Temperier-Element zumindest in einem der Verfahrensschritte A bis D als sogenannte thermische Diode zwischen der ersten und der zweiten Probenträgeraufnahme, die derart in thermischem Kontakt mit der ersten und der zweiten Probenträgeraufnahme steht, sodass die beiden nebeneinanderliegenden (benachbarten) Probenträgeraufnahmen an den thermisch entgegengesetzt wirkenden Enden der thermischen Diode angeordnet sind und Wärme zwischen den benachbarten Probengefäßen ausgetauscht wird.
  • Diese Ausführungsform hat den Vorteil einer energieeffizienten Kühlung bzw. Heizung der beiden Probengefäße und der darin befindlichen Proben aus chemischen Stoffen bzw. Stoffgemischen, da die Wärme in einem Probengefäß mit Probe als Wärmereservoir genutzt wird und die benötigte thermische Energie nur über eine kurze Strecke von der zu kühlenden Probe als Wärmereservoir in das zu erwärmende Probengefäß mittels der Peltier-Module gepumpt werden muss.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst die die folgenden Verfahrensschritte:
    1. A Erwärmen der beiden nebeneinanderliegenden Probenträgeraufnahmen,
    2. B Abkühlen einer ersten Probenträgeraufnahme der zumindest zwei Probenträgeraufnahmen,
    3. C weiteres Erwärmen einer zweiten Probenträgeraufnahme der zumindest zwei Probenträgeraufnahmen,
    4. D Abkühlen der zweiten Probenträgeraufnahme der zumindest zwei Probenträgeraufnahmen.
    5. E Erwärmen der ersten Probenträgeraufnahme der zumindest zwei Probenträgeraufnahmen.
    6. F Abkühlen der ersten Probenträgeraufnahme der zumindest zwei Probenträgeraufnahmen.
  • Vorteilhafterweise wirkt das Temperier-Element in allen Verfahrensschritten A bis F als thermische Diode zwischen der ersten und der zweiten Probenträgeraufnahme. Die beiden Probenträgeraufnahmen sind an den thermisch entgegengesetzt wirkenden Enden der thermischen Diode angeordnet sind. Die Verfahrensschritte B und C sowie die Verfahrensschritte D und E erfolgen gleichzeitig, indem jeweils eine der beiden zumindest zwei Probenträgeraufnahmen abgekühlt wird, während die andere Probenträgeraufnahme an dem entgegengesetzt wirkenden Ende der thermischen Diode erwärmt wird. Auch bei diesem Verfahren können die Verfahrensschritte in beliebiger Reihenfolge und beliebig oft wiederholt werden
  • Eine überschüssige thermische Energie kann über die dritte thermische Schnittstelle des thermischen Drei-Wege-Ventils, beispielsweise in Form einer mechanischen Halterung (thermischer Leiter) des Temperier-Elements abgeführt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren weist ebenfalls die beschriebenen Vorteile der erfindungsgemäßen Vorrichtung auf. Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung und/oder einer bevorzugten Ausführungsform durchgeführt. Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist vorzugsweise zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens und/oder einer bevorzugten Ausführungsform ausgebildet.
  • Im Folgenden werden die Begriffe "thermisches Drei-Wege-Ventil" und "Temperier-Element" soweit nicht anders angegeben synonym verwendet. Ein thermisches Drei-Wege-Ventil stellt ein Temperier-Element zur Temperierung der Probengefäße bzw. der darin enthaltenen Proben dar.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Vorrichtung eine Mehrzahl Temperier-Elemente. Temperier-Elemente sind zumindest teilweise elektrisch in Reihe geschaltet und können gemeinsam gesteuert werden. Bevorzugt sind die Temperier-Elemente benachbart nebeneinander angeordnet sind und können gemeinsam gesteuert werden.
  • Im Rahmen dieser Beschreibung werden mehrere linienförmig angeordnete Temperier-Elemente auch als Temperier-Reihe bezeichnet. Die Temperier-Elemente einer Temperier-Reihe können elektrisch einzeln angesteuert werden oder sind elektrisch in Reihe geschaltet und werden gemeinsam angesteuert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist eine Temperier-Reihe in thermischem Kontakt mit einer Vielzahl an Probenträgeraufnahmen angeordnet.
  • Insbesondere bevorzugt sind mehrere linienförmige, parallel angeordnete Temperier-Reihen vorgesehen, die jeweils in Kontakt mit einer Vielzahl an Probenträgeraufnahmen angeordnet sind. Dabei ist jede Probenträgeraufnahme in thermischem Kontakt mit zumindest einem benachbarten Temperier-Element einer Temperier-Reihe angeordnet. Durch diese Anordnung ergibt sich der Vorteil kurzer thermischer Wege.
  • Bevorzugt weist die Vorrichtung zumindest ein Randelemente auf, welches zumindest ein Peltier-Modul umfasst und mit zumindest einer Probenträgeraufnahme in thermischem Kontakt steht. Hierdurch ergibt sich der Vorteil, dass jede Probenträgeraufnahme in thermischem Kontakt mit zwei Peltier-Modulen ist und dadurch einfacher und homogener temperiert werden kann.
  • Vorzugsweise sind die Probenträgeraufnahmen ebenfalls linienförmig und parallel zu den Temperier-Reihen angeordnet, sodass jede Probenträgeraufnahme zwischen zwei Temperier-Elementen zweier benachbarter Temperier-Reihen oder zwischen einer Temperier-Reihe und einem Randelement angeordnet ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Steuerung der Temperier-Elemente derart, dass die Probenträgeraufnahmen jeweils in Kontakt mit zwei Heißseiten der Temperier-Elemente oder zwei Kaltseiten der Temperier-Elementen angeordnet sind.
  • Durch diese spezielle Anordnung der Temperier-Elemente zwischen den Probenträgeraufnahmen wird eine linienförmige Reihe an Probenträgeraufnahmen erhitzt, während die danebenliegende Reihe abgekühlt werden kann. Hierdurch ergibt sich der Vorteil, dass die Wärme nur über einen minimalen Weg transportiert werden muss und beide Seiten der Peltier-Module in ihrer Wirkung genutzt werden können. Durch eine derartige Kopplung der Temperier-Elemente und der Probenträgeraufnahmen ist der Energiebedarf deutlich verringert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der thermische Leiter des thermischen Drei-Wege-Ventils als eine mechanische Halterung für die Probenträgeraufnahmen und Temperier-Elemente ausgeführt. Die Peltier-Module können hierzu stoffschlüssig oder über ein thermisches Interfacematerial an den thermischen Leiter angebunden sein. Bevorzugt ist der thermische Leiter aus mindestens einem Material mit einer guten thermischen Leitfähigkeit > 3 W/m*K, vorzugsweise > 10 W/m*K, insbesondere bevorzugt > 50 W/m*K ausgebildet. Geeignete Materialien sind beispielsweise Kupfer und Kupferlegierungen, Aluminium und Aluminiumlegierungen, Messing, Graphit, Silizium sowie Keramiken z.B. auf Basis von Al2O3. Aber auch Verbundwerkstoffe wie Metallkern-Leiterplatten oder Keramiken mit Kupferleiterbahnen wie Direct-bonded-Copper-Substrate sind als thermische Leiter geeignet. Bevorzugter Weise besteht der thermische Leiter aus verschiedenen elektrisch leitenden und nicht-leitenden Schichten zum Beispiel als elektrische Leiterplatte / Platine. Hierdurch ergibt sich der Vorteil, dass das Temperier-Element aus zwei Peltier-Modulen als eine Einheit einfach ausgebildet werden kann und der Aufbau vereinfacht wird.
  • Der thermische Leiter kann vorzugsweise auch so gestaltet sein, dass er als Wärmetauscher-Rippe fungiert und bei Bedarf von einem Fluid umströmt wird. Der thermische Leiter kann in einer bevorzugten Ausführungsform als Bestandteil der Peltier-Module z.B. als beidseitig Kupfer-beschichtete Keramik-Platte ausgeführt sein, die die beiden Peltier-Module thermisch verbindet und elektrisch voneinander isoliert. Vorzugsweise sind mehrere Peltier-Module auf den thermischen Leiter aufgebracht.
  • Alternativ kann der thermische Leiter als Heatpipe ausgebildet sein. Vorzugsweise ist die Heatpipe derart ausgebildet, dass sie in die Halterung, insbesondere bevorzugt zwischen den beiden Peltier-Modulen des thermischen Drei-Wege-Ventils, integriert ist.
  • Die Probenträgeraufnahmen sind bevorzugt für eine möglichst hohe Dynamik der Temperaturwechsel ausgebildet. Vorteilhaft sind hier ein geringes Volumen, zum Beispiel durch eine geringe Wandstärke. Vorzugsweise ist die Probenträgeraufnahme aus einem Material mit einer geringen thermischen Masse (Produkt von Dichte und Wärmekapazität des Materials) ausgebildet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die Vorrichtung zumindest ein Heizelement. Das Heizelement ist mittelbar oder unmittelbar in thermischer Wirkverbindung mit den Probengefäßen vorgesehen. Bevorzugt umfasst die Vorrichtung ein Heizelement und einen Temperatursensor, insbesondere bevorzugt ist das Heizelement als Temperatursensor ausgebildet. Mittels des Heizelements kann die Vorrichtung des Heizelements bereichsweise oder vollständig auf eine Ausgangstemperatur erwärmt werden. Hierdurch ergibt sich der Vorteil, dass bei einer Ausgangstemperatur im Bereich weit unterhalb der für die Polymerase-Kettenreaktion erforderlichen Zieltemperaturen ein schnelleres Erwärmen mittels der Temperier-Elemente erfolgen kann, da zusätzlich mit dem Heizelement zusätzliche thermische Energie direkt am Probengefäß zugeführt und bis zur Zieltemperatur erwärmt werden kann.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Heizelement das Probengefäß vollumfänglich umschließend ausgebildet, insbesondere bevorzugt ist die Probenträgeraufnahme als Heizelement ausgebildet. Dadurch wird ein direkter thermischer Kontakt gewährleistet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die einer Probe zugeführte bzw. abgeführte Wärme in jedem Temperaturzyklus mittels Messung der zeitlichen Temperaturänderung mit dem Temperatursensor und Messung der Heizleistung des Heizelements und/oder des Temperier-Elements bestimmt. Durch diese in-situ-Wärmemengen-Messung wird die Wärmeaufnahme der einzelnen Probengefäße aus der ein- bzw. ausgebrachten thermischen Energie und dem zeitlichen Verlauf des Erwärmens bzw. des Abkühlens während jedes Zyklus bestimmt. Bei einer Veränderung der zuzuführenden thermischen Energie, bzw. veränderter Zeitkonstanten des Erwärmens oder des Abkühlens kann auf eine Veränderung der Probenzusammensetzung und somit des zeitlichen Verlaufs der chemischen Reaktion und damit des Reaktionszustand geschlossen werden. Hierfür kann es hilfreich sein, wenn ein zusätzlicher Temperaturfühler in Form eines Thermoelementes an den Probengefäßen integriert wird. Hierdurch ergibt sich der Vorteil, dass sowohl der Erwärmals auch der Abkühlvorgang der einzelnen Probengefäße sehr genau kontrolliert werden kann. Somit ist eine in-situ-Überwachung der Probe möglich.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zeitgleich mit den Verfahrensschritten eine in-situ-Analyse, bevorzugt eine optische Analyse der Probe durchgeführt. Hierdurch ergibt sich der Vorteil, dass die Reaktion im Reaktionsgefäß überwacht sowie bei der Polymerase-Kettenreaktion der Gehalt an DNA in der Probe in-situ bestimmt werden kann und eine üblicherweise nachgelagerte, zeitaufwändige Agarose-Gelelektrophorese entfallen kann.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Erwärmen der Proben mit einer Heizgeschwindigkeit von mehr als 10 Kelvin/Sekunde, bevorzugt mehr als 15 Kelvin/Sekunde. Das Abkühlen der Proben erfolgt vorzugsweise mit einer Kühlgeschwindigkeit von mehr als -5 Kelvin/Sekunde, bevorzugt mehr als -10 Kelvin/Sekunde.
  • Die erfindungsgemäße Aufgabe wird ebenfalls gelöst durch ein Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 16 zur Herstellung einer Vorrichtung zur Durchführung einer Polymerase-Kettenreaktion gemäß einer der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Ausführungsformen.
  • Die Erfindung ist insbesondere geeignet für chemische, biochemische und biologische Reaktoren und Laborreaktoren für die chemische Synthese oder für die Durchführung biotechnologischer Prozesse vor allem im Batch bzw. Fed-Batch-Betrieb aber auch der Parallelsynthese in der kombinatorischen Chemie oder der Arzneimittelforschung.
  • Fed-Batch-Verfahren (engl. fed "gefüttert" und batch "Stapel", auch Zulaufverfahren genannt) sind Synthese- bzw. Produktionsprozesse, bei welchem der Reaktor mit einem geringen Anfangsvolumen gestartet wird. Sobald die wesentliche Edukt-Substanz verbraucht ist oder wachstumslimitierende Konzentrationen von Abfallstoffen erreicht werden, wird entweder frische Edukt-Substanz oder eine speziell formulierte Lösung periodisch oder kontinuierlich zugegeben bis das maximale Arbeitsvolumen erreicht wird. Mit einem Fed-Batch-Betrieb lassen sich Syntheserate bzw. die Ausbeute erhöhen sowie die Produktkonzentrationen steigern
  • Weitere bevorzugte Merkmale und Ausführungsformen der erfindungsmäßen Vorrichtung und des erfindungsgemäßen Verfahrens werden im Folgenden anhand von Ausführungsbeispielen und den Figuren erläutert.
  • Dabei zeigt:
    • Fig. 1
    eine schematische Darstellung eines ersten Ausführungsbeispiels der Erfindung mit zwei Probenträgeraufnahmen;
    Fig. 2
    eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit schematisch dargestelltem Wärmefluss;
    Fig. 3
    eine schematische Darstellung eines zweiten Ausführungsbeispiels mit einer Mehrzahl von Probenträgeraufnahmen in der Draufsicht;
    Fig. 4
    eine schematische Darstellung einer weiteren Ausführungsform der Erfindung;
    Fig. 5
    in den Teilabbildungen a bis d vier weitere Ausführungsformen der Erfindung;
    Fig. 6
    eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens in den Teilabbildungen a und b;
    Fig. 7
    eine schematische Darstellung eines weiteren Ausführungsbeispiels der Erfindung;
    Fig. 8
    eine schematische Darstellung eines weiteren Ausführungsbeispiels der Erfindung;
    Fig. 9
    eine schematische Darstellung eines weiteren Ausführungsbeispiels der Erfindung mit einer Mehrzahl von Probenträgeraufnahmen in der Draufsicht;
    Fig. 10
    eine schematische Darstellung eines weiteren Ausführungsbeispiels der Erfindung mit einem langgestreckten thermischen Drei-Wege-Ventil.
  • In den Figuren bezeichnen gleiche Bezugszeichen gleiche oder gleich wirkende Elemente. Alle Maßangaben sind exemplarisch zu verstehen und stellen keine über die Ansprüche hinausgehende Beschränkung dar.
  • Figur 1 zeigt ein erstes Ausführungsbeispiel einer erfindungsgemäßen Vorrichtung 1 zur Durchführung einer Polymerase-Kettenreaktion. Die Vorrichtung umfasst vorliegend zwei Probenträgeraufnahmen 6a, 6b zur Aufnahme von Probengefäßen (nicht dargestellt). Weiter ist die Vorrichtung mit einem thermischen Drei-Wege-Ventil als Temperier-Elementen 7 und zwei Randelementen 5a, 5b ausgebildet.
  • Das thermische Drei-Wege-Ventil leitet Wärme zwischen drei thermischen Schnittstellen. Dabei kann jeder Schnittstelle Wärme sowohl zu- als auch abgeführt werden.
  • Das thermische Drei-Wege-Ventil als Temperier-Element 7 umfasst zwei Peltier-Module 4a, 4b und einen dazwischenliegenden thermischen Leiter 8 als mechanische Halterung. Der thermische Leiter kann je nach Betriebsmodus der Peltier-Module 4a, 4b Wärme an die Umgebung abführen oder von der Umgebung aufnehmen oder zur Wärmeleitung zwischen den zwei Peltier-Modulen 4a, 4b dienen. Die thermischen Schnittstellen sind jeweils eine Schnittstelle zu den in thermischem Kontakt stehenden benachbarten Probenträgeraufnahmen (erste und zweite thermische Schnittstelle) und eine dritte thermische Schnittstelle über den thermischen Leiter zu der Umgebung.
  • Die Probenträgeraufnahmen 6a, 6b, die zwei Randelementen 5a, 5b und das Temperier-Elemente 7 sind in einer Halterung angeordnet. Vorliegend umfasst die Halterung den thermischen Leiter 8 und eine Basisplatte 9.
  • Vorliegend sind die zwei Peltier-Module 4a, 4b bei dem Temperier-Element 7b derart auf den thermischen Leiter 8 der Halterung aufgebracht, dass die Peltier-Module 4a, 4b und der dazwischenliegende thermischen Leiter 8 ein thermisches Drei-Wege-Ventil bilden können.
  • Die Randelemente 5a, 5b umfassen jeweils ein Peltier-Modul 15a, 15b in thermischem Kontakt mit einer Probenträgeraufnahme. Hierdurch steht jede Probenträgeraufnahme in thermischem Kontakt mit zwei Peltier-Modulen 4a, 4b, 15a, 15b und kann dadurch einfacher und homogener temperiert werden.
  • Auch die Randelemente 5a, 5b mit den Peltier-Modulen 15a, 15b sind vorliegend als thermische Drei-Wege-Ventile in der gestreckten Form, wie zu Figur 10 beschrieben ausgebildet.
  • Figur 2 zeigt den Wärmefluss in dem schematischen Ausführungsbeispiel gemäß Figur 1.
  • In dem dargestellten Ausführungsbeispiel wird die linke Probenträgeraufnahme 6a abgekühlt und die rechte Probenträgeraufnahme 6b geheizt. Das Temperier-Element 7 wirkt als thermische Diode, die mit der Kaltseite in Kontakt mit der Probenträgeraufnahme 6a ist und mit der Heißseite in Kontakt mit der Probenträgeraufnahme 6b. Das Temperier-Element 7 führt somit Wärme weg von der Probenträgeraufnahme 6a hin zu der Probenträgeraufnahme 6b. Der Wärmefluss erfolgt somit von der Probenträgeraufnahme 6a zu der Probenträgeraufnahme 6b.
  • Das Randelement 5a ist in Kontakt mit der Probenträgeraufnahmen 6a angeordnet. Das Randelement 5a ist mit der Kaltseite an der Probenträgeraufnahme 6b angeordnet und führt somit Wärme von der Probenträgeraufnahme 6b weg.
  • Das Randelement 5b ist in Kontakt mit der Probenträgeraufnahmen 6b angeordnet. Das Randelement 5b ist mit der Heißseite an der Probenträgeraufnahme 6b angeordnet und transportiert somit Wärme zu der Probenträgeraufnahme 6b hin.
  • Figur 3 zeigt eine schematische Darstellung einer weiteren Ausführungsform in der Draufsicht.
  • Vorliegend ist die Vorrichtung mit einer Mehrzahl Temperier-Elemente 7 in Form von sieben Temperier-Reihen, beispielhaft gekennzeichnet als 7a, 7b, 7c ausgebildet. Die Temperier-Elemente einer Temperier-Reihe sind elektrisch in Reihe geschaltet und gemeinsam ansteuerbar. Die Temperier-Reihen 7a, 7b, 7c sind voneinander unabhängig einzeln ansteuerbar.
  • Die Temperier-Reihen, beispielhaft gekennzeichnet als 7a, 7b, 7c, sind vorliegend linienförmig ausgebildet und parallel zueinander angeordnet. Vorliegend sind sieben Temperier-Reihen, beispielhaft gekennzeichnet als 7a, 7b, 7c, und zwei Randelemente 5a, 5c vorgesehen.
  • Zwischen den linienförmigen, parallel verlaufenden Temperier-Reihen 7a, 7b, 7c sind die Probenträgeraufnahmen, beispielhaft gekennzeichnet als 6a, 6b, 6c, vorgesehen. Die Probenträgeraufnahmen 6a, 6b, 6c sind ebenfalls linienförmig, parallel verlaufend angeordnet und bilden vorliegend eine 12 × 8 Matrix.
  • Die Randelemente 5a, 5c umfassen vorliegend jeweils ein Peltier-Modul und stehen mit den äußeren Probenträgeraufnahmen der Matrix in thermischem Kontakt steht. Die Randelemente 5a, 5c schließen die Vorrichtung somit thermisch nach außen ab.
  • Jede Temperier-Reihe 7a, 7b, 7c steht somit mit mehreren Probenträgeraufnahmen 6a, 6b, 6c, vorliegend mit jeweils 24 Probenträgeraufnahmen 6a, 6b, 6c, in Kontakt. Dabei ist jede Probenträgeraufnahme 6a, 6b, 6c in thermischem Kontakt mit zumindest zwei benachbarten Temperier-Reihen 7a, 7b, 7c angeordnet. Zeilenweise ist jede Temperier-Reihe 7a, 7b, 7c somit in Kontakt mit zwei Probenträgeraufnahmen 6a, 6b. Spaltenweise ist jede Temperier-Reihe, beispielhaft gekennzeichnet als 7.1, somit in Kontakt mit 12 Probenträgeraufnahmen, beispielhaft gekennzeichnet als 6.1, 6.2, 6.3. Die Temperier-Elemente der Temperier-Reihen 7a, 7b, 7c wirken zwischen zwei zeilenweise benachbarten Probenträgeraufnahmen 6a, 6b als thermische Diode. Die beiden Probenträgeraufnahmen 6a, 6b sind jeweils an den beiden entgegengesetzt wirkenden Enden dieser thermischen Diode angeordnet.
  • Figur 4 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel analog zu Figur 1 mit einem zusätzlichen Heizelement 10. Das Heizelement 10 ist vorliegend unmittelbar in thermischer Wirkverbindung mit der Probenträgeraufnahme 6 angeordnet, indem es die Probenträgeraufnahme 6 an der Außenseite umhüllt.
  • Mittels des Heizelements kann die Vorrichtung vorgewärmt werden, indem die Vorrichtung bereichsweise oder vollständig auf eine Ausgangstemperatur erwärmt wird. Hierdurch ergibt sich der Vorteil, dass bei einer Ausgangstemperatur im Bereich knapp unterhalb der für die Polymerase-Kettenreaktion erforderlichen Zieltemperaturen ein schnelleres Erwärmen mittels der Temperier-Elemente erfolgen kann, da lediglich die Differenz bis zur Zieltemperatur erwärmt werden muss.
  • In Figur 5 sind in den Teilabbildungen a bis d Varianten gezeigt, wie das Heizelement 10 ausgebildet und angeordnet sein kann.
  • In Figur 5a ist eine rechteckige Probenträgeraufnahme 6 gezeigt, die ebene Außenflächen hat. Das Heizelement 10 ist flächig anliegend an diesen ebenen Außenflächen ausgebildet. In Figur 5b ist eine Ausführungsform gezeigt, bei der die Probenträgeraufnahme 6 als Heizelement 10 ausgebildet ist. In Figur 5c ist das Heizelement 10 jeweils an beiden Seiten zwischen Temperier-Element 7 und Probenträgeraufnahme 6 vorgesehen. In Figur 5d ist das Heizelement 10 in den Bereichen vorgesehen, in denen die Probenträgeraufnahme 6 nicht mit dem Temperier-Element 7 in Kontakt steht.
  • Figur 6 zeigt eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens in den Teilabbildungen a und b.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Durchführung einer Polymerase-Kettenreaktion wird mit einer Vorrichtung mit zumindest zwei Probenträgeraufnahmen 6a, 6b zur Aufnahme von Probengefäßen und zumindest einem Temperier-Element 7 durchgeführt. Weiter sind zwei Randelemente 5a, 5b vorgesehen. Die Vorrichtung ist wie zu Figur 4 beschrieben ausgebildet.
  • Mittels der Basisplatte 9 wird die Vorrichtung auf eine Ausgangstemperatur, vorliegend im Bereich von 35 - 50° Celsius vorgewärmt bzw. temperiert. Die Ausgangstemperatur ermöglicht ein schnelleres Erwärmen auf die verschiedenen Zieltemperaturen im Verfahren. Die Temperatur muss jedoch niedrig genug sein, dass ein Abkühlen durch Abführen von Wärme weiterhin möglich ist.
  • In beiden Probenträgeraufnahmen 6a, 6b werden Probengefäße mit den zu untersuchenden Proben eingesetzt. Zur Vervielfältigung der DNA werden die beiden Proben zyklisch erwärmt und abgekühlt mit folgenden Verfahrensschritten:
    1. A Erwärmen der ersten Probenträgeraufnahme 6a;
    2. B Abkühlen der ersten Probenträgeraufnahme 6a und gleichzeitig
    3. C Erwärmen der zweiten Probenträgeraufnahme 6b,
  • indem das Temperier-Element 7 als thermische Diode wirkt und die erste und die zweite Probenträgeraufnahme 6a, 6b an den thermisch entgegengesetzt wirkenden Enden der thermischen Diode angeordnet sind.
  • In Teilabbildung 6a ist der Zustand dargestellt, dass die linke Probenträgeraufnahme 6a erwärmt wird und die rechte Probenträgeraufnahme 6b abgekühlt wird. Der Wärmefluss, dargestellt durch die Pfeile, des als thermische Diode wirkenden Temperier-Elements 7 erfolgt von der rechten Probenträgeraufnahme 6b hin zur linken Probenträgeraufnahme 6a.
  • In Teilabbildung 6b ist der Zustand dargestellt, dass die linke Probenträgeraufnahme 6a abgekühlt wird und die rechte Probenträgeraufnahme 6b erwärmt wird. Der Wärmefluss, dargestellt durch die Pfeile, des als thermische Diode wirkenden Temperier-Elements 7 erfolgt von der linken Probenträgeraufnahme 6a hin zur linken Probenträgeraufnahme 6b.
  • Die Verfahrensschritte B und C werden zyklisch wiederholt. Dabei werden das Temperier-Element 7 und die Randelemente 5a, 5b so angesteuert, dass die Proben in den Probengefäßen den folgenden Temperatur-Zyklus wiederholt durchlaufen:
    1. 1. Denaturierungsphase bei 94 - 100 °C,
    2. 2. Primärhybridisierungsphase bei 55 - 65 °C,
    3. 3. Elongations- oder Amplifikationsphase bei 60 - 72 °C.
  • Figur 7 zeigt eine schematische Darstellung eines weiteren Ausführungsbeispiels der Erfindung.
  • Die Vorrichtung umfasst vorliegend zwei Probenträgeraufnahmen 6a, 6b zur Aufnahme von Probengefäßen (nicht dargestellt). Weiter ist die Vorrichtung mit einem Temperier-Element 7 und zwei Randelementen 5a, 5b ausgebildet. Die Probenträgeraufnahmen 6a, 6b, die zwei Randelemente 5a, 5b und das Temperier-Element 7 sind in einer Halterung angeordnet. Vorliegend umfasst die Halterung einen thermischen Leiter 8 und eine Basisplatte 9.
  • Bei dem Temperier-Element 7b sind die zwei Peltier-Module 4a, 4b stoffschlüssig oder mittels thermischem Interface auf den thermischen Leiter 8 der Halterung aufgebracht, sodass die Peltier-Module 4a, 4b und der dazwischenliegende thermischen Leiter 8 ein thermisches Drei-Wege-Ventil bilden. Die Peltier-Module 4a, 4b umfassen vorliegend jeweils drei Elemente aus zwei thermoelektrischen Materialien, beispielsweise (Bi,Sb)2(Te,Se)3, die abwechselnd n- und p-leitend ausgebildet sind. Die drei Elemente aus den beiden thermoelektrischen Materialien sind über elektrische Leiter miteinander mäanderförmig elektrisch in Reihe verbunden und parallel zum Wärmefluss angeordnet.
  • Der thermische Leiter 8 ist vorliegend aus einer elektrisch nicht leitenden Keramik z.B. Al2O3 oder AIN mit einer thermischen Leitfähigkeit von > 20 W/m*K bzw. >150 W/m*K im Temperaturbereich von 273K - 373 K ausgebildet.
  • Hierdurch ergibt sich der Vorteil, dass das Temperier-Element 7 aus zwei Peltier-Modulen ohne ein Substrat direkt auf dem thermischen Leiter 8 der Halterung einfach ausgebildet werden kann und keine weiteren Elemente, wie beispielsweise eine zusätzliche elektrische Isolierung, mit der entsprechenden thermischen Masse sowie den zusätzlichen thermischen Grenzflächen aufweist, die den Wärmetransport stören würden.
  • Die Randelemente 5a, 5b umfassen jeweils ein Peltier-Modul 15a, 15b, wobei die Peltier-Module ebenfalls ohne zusätzliche elektrische Isolierung 8.1, 8.2 der Halterung aufgebracht sind.
  • Figur 8 zeigt eine schematische Darstellung eines weiteren Ausführungsbeispiels analog zu Figur 1 mit einem zusätzlichen Temperatursensor 10, der vorliegend auch als Heizelement wirkt. Der Temperatursensor 10 ist vorliegend unmittelbar in thermischer Wirkverbindung mit der Probenträgeraufnahme 6 angeordnet, indem es die Probenträgeraufnahme 6 an der Außenseite umhüllt.
  • Figur 9 zeigt eine schematische Darstellung eines weiteren Ausführungsbeispiels der Erfindung in der Draufsicht.
  • Vorliegend ist die Vorrichtung mit einer Mehrzahl Temperier-Elemente, beispielhaft gekennzeichnet als 7a, 7b, 7c ausgebildet. Die Temperier-Elemente 7a, 7b, 7c sind elektrisch einzeln ansteuerbar.
  • Die Temperier-Elemente 7a, 7b, 7c sind reihen-/ linienförmig, parallel verlaufend angeordnet und bilden vorliegend eine 12 × 7 Matrix.
  • Zwischen den matrixförmig angeordneten Temperier-Elementen 7a, 7b, 7c sind die Probenträgeraufnahmen, beispielhaft gekennzeichnet als 6a, 6b, 6c, vorgesehen. Die Probenträgeraufnahmen 6a, 6b, 6c sind ebenfalls linienförmig, parallel verlaufend angeordnet und bilden vorliegend eine 12 × 8 Matrix.
  • An zwei Außenrändern sind Randelemente 5a, 5c vorgesehen. Die Randelemente 5a, 5c umfassen vorliegend jeweils ein Peltier-Modul und stehen mit den äußeren Probenträgeraufnahmen der Matrix in thermischem Kontakt steht. Die Randelemente 5a, 5c schließen die Vorrichtung somit thermisch nach außen ab.
  • Jedes Temperier-Element 7a, 7b, 7c steht mit zwei Probenträgeraufnahmen 6a, 6b, 6c in thermischem Kontakt. Das Temperier-Element 7a, 7b, 7c stellt eine thermische Diode dar. Die beiden Probenträgeraufnahmen 6a, 6b sind jeweils an den beiden Enden der Temperier-Elemente dieses thermischen Drei-Wege-Ventils angeordnet.
  • Figur 10 zeigt eine schematische Darstellung eines weiteren Ausführungsbeispiels der Erfindung mit einem langgestreckten thermischen Drei-Wege-Ventil als Temperier-Element 7. Das thermische Drei-Wege-Ventil umfasst zwei Peltier-Module 15a.1, 15a.2, 15b.1, 15b.2 und einen thermischen Leiter. Die beiden Peltier-Module 15a.1, 15a.2, 15b.1, 15b.2 sind auf derselben Seite des thermischen Leiters als mechanische Halterung aufgebracht.
  • In der gezeigten Form umfasst die Vorrichtung zwei Probenträgeraufnahmen 6a, 6b, ein Temperier-Element 7 in Form von zwei Randelementen 5a, 5b Die zwei Randelemente sind miteinander über den thermischen Leiter 8 verbunden und bilden ein thermisches Drei-Wege-Ventil.

Claims (19)

  1. Vorrichtung (1) zur Durchführung einer chemischen, biologischen und/oder biochemischen Reaktion durch Temperierung mit
    zumindest zwei nebeneinanderliegenden Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3) zur Aufnahme von chemischen, biologischen und/oder biochemischen Proben und/oder von Probengefäßen mit chemischen, biologischen und/oder biochemischen Proben und
    zumindest einem thermischen Drei-Wege-Ventil (7a, 7b, 7c, 7.1) als Temperier-Element, welches thermische Drei-Wege-Ventil (7a, 7b, 7c, 7.1) zumindest zwei Peltier-Module (4a, 4b, 15a, 15b) umfasst und in thermischem Kontakt mit den zumindest zwei Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3) angeordnet ist, sodass die beiden Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3) an unterschiedlichen thermischen Schnittstellen des thermischen Drei-Wege-Ventils (7a, 7b, 7c, 7.1) angeordnet sind.
  2. Vorrichtung nach Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass das thermische Drei-Wege-Ventil (7a, 7b, 7c, 7.1) zumindest zwei Peltier-Module (4a, 4b, 15a, 15b) umfasst, insbesondere dass die zwei Peltier-Module (4a, 4b, 15a, 15b) thermisch in Reihe geschaltet sind.
  3. Vorrichtung nach Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass die Vorrichtung eine Mehrzahl thermische Drei-Wege-Ventile (7a, 7b, 7c, 7.1), welche elektrisch in Reihe geschaltet sind, bevorzugt dass die thermischen Drei-Wege-Ventile (7a, 7b, 7c, 7.1) als Temperier-Elemente benachbart nebeneinander angeordnet sind und einzeln steuerbar sind.
  4. Vorrichtung nach Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass die Vorrichtung eine Mehrzahl thermische Drei-Wege-Ventile (7a, 7b, 7c, 7.1) als Temperier-Elemente umfasst, welche elektrisch in Reihe geschaltet sind, bevorzugt dass die thermischen Drei-Wege-Ventile (7a, 7b, 7c, 7.1) als Temperier-Elemente benachbart nebeneinander angeordnet sind und gemeinsam steuerbar sind.
  5. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass die Vorrichtung eine Mehrzahl Temperier-Elemente (7a, 7b, 7c, 7.1) in Form zumindest zweier Temperier-Reihen (7a, 7b, 7c, 7.1) umfasst, wobei die Temperier-Elemente (7a, 7b, 7c, 7.1) einer Temperier-Reihe (7a, 7b, 7c, 7.1) elektrisch einzeln ansteuerbar sind oder elektrisch in Reihe geschaltet und gemeinsam ansteuerbar sind.
  6. Vorrichtung nach Anspruch 4,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass die zumindest zwei Temperier-Reihen (7a, 7b, 7c, 7.1) in thermischem Kontakt mit einer Vielzahl an Probenträgeraufnahmen angeordnet, insbesondere bevorzugt, dass mehrere linienförmige, parallel angeordnete Temperier-Reihen (7a, 7b, 7c, 7.1) vorgesehen sind, die jeweils in Kontakt mit einer Vielzahl an Probenträgeraufnahmen angeordnet sind, wobei jede Probenträgeraufnahme in thermischem Kontakt mit zumindest einem benachbarten Temperier-Element (7a, 7b, 7c, 7.1) einer Temperier-Reihe (7a, 7b, 7c, 7.1) angeordnet ist.
  7. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass die Vorrichtung zumindest ein Randelement aufweist, welches zumindest ein Peltier-Modul (4a, 4b, 15a, 15b) umfasst und mit zumindest einer Probenträgeraufnahme (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3) in thermischem Kontakt steht.
  8. Vorrichtung nach Anspruch 6,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass die Probenträgeraufnahmen linienförmig und parallel zu den Temperier-Reihen (7a, 7b, 7c, 7.1) angeordnet sind, sodass jede Probenträgeraufnahme (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3) zwischen zwei Temperier-Elementen (7a, 7b, 7c, 7.1) zweier benachbarter Temperier-Reihen (7a, 7b, 7c, 7.1) oder zwischen einer Temperier-Reihe (7a, 7b, 7c, 7.1) und einem Randelement angeordnet ist.
  9. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass als thermische Leiter (8) eine Halterung für die Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3) und Temperier-Elemente (7a, 7b, 7c, 7.1) vorgesehen ist, bevorzugt dass der thermische Leiter (8) aus mindestens einem Material mit einer thermischen Leitfähigkeit größer als 3 W/m*K, vorzugsweise größer als 10 W/m*K, insbesondere bevorzugt größer als 50 W/m*K ausgebildet ist.
  10. Vorrichtung nach Anspruch 7,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass die Temperier-Elemente (7a, 7b, 7c, 7.1) derart ausgestaltet sind, dass die Peltier-Module (4a, 4b, 15a, 15b) auf den thermischen Leiter stoffschlüssig oder über ein thermisches Interface-Material aufgebracht sind oder der thermische Leiter Bestandteil eines oder beider Peltier-Module ist und der thermische Leiter als mechanische Halterung des thermischen Drei-Wege-Ventils und der angrenzenden Probenträgeraufnahmen dient.
  11. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass die Vorrichtung zumindest ein Heizelement und/oder Temperatursensor (10) umfasst, welches mittelbar oder unmittelbar in thermischer Wirkverbindung mit den Probengefäßen steht, bevorzugt dass die Vorrichtung ein Heizelement und einen Temperatursensor (10) umfasst, insbesondere bevorzugt, dass der Temperatursensor (10) als Heizelement ausgebildet ist.
  12. Vorrichtung nach Anspruch 11,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass das Heizelement und/oder der Temperatursensor (10) in direktem thermischem Kontakt mit dem Probengefäß steht, bevorzugt dass das Heizelement und/oder der Temperatursensor (10) das Probengefäß vollumfänglich umschließt, insbesondere bevorzugt, dass die Probenträgeraufnahme (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3) als Heizelement und/oder Temperatursensor (10) ausgebildet ist.
  13. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass Mittel für eine in-situ-Analyse der chemischen, biologischen und/oder biochemischen Proben, bevorzugt für eine optische Analyse an den Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3) vorgesehen sind.
  14. Verfahren zur Durchführung einer chemischen, biologischen und/oder biochemischen Reaktion durch Temperierung mit einer Vorrichtung mit zumindest zwei Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3) zur Aufnahme von Proben und/oder Probengefäßen und zumindest einem thermischen Drei-Wege-Ventil (7a, 7b, 7c, 7.1) als Temperier-Element, welches thermische Drei-Wege-Ventil (7a, 7b, 7c, 7.1) zumindest zwei Peltier-Module (4a, 4b, 15a, 15b) umfasst und in thermischem Kontakt mit den zumindest zwei Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3) angeordnet ist, sodass die beiden Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3) an unterschiedlichen thermischen Schnittstellen des thermischen Drei-Wege-Ventils (7a, 7b, 7c, 7.1) angeordnet sind"
    mit folgenden Verfahrensschritten:
    A Erwärmen einer ersten Probenträgeraufnahme der zumindest zwei Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3),
    B Abkühlen einer ersten Probenträgeraufnahme der zumindest zwei Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3),
    C Erwärmen einer zweiten Probenträgeraufnahme der zumindest zwei Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3),
    D Abkühlen einer zweiten Probenträgeraufnahme der zumindest zwei Probenträgeraufnahmen (6a, 6b, 6c, 6.1, 6.2, 6.3)
    und die Verfahrensschritte A und B sowie C und D zyklisch wiederholt werden,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass überschüssige Wärme über eine dritte thermische Schnittstelle des thermischen Drei-Wege-Ventils abgeführt wird.
  15. Verfahren nach Anspruch 14,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass die Vorrichtung mittels eines Heizelements (10) zumindest bereichsweise auf eine Ausgangstemperatur erwärmt wird.
  16. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche 14 oder 15,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass mittels des Heizelements und/oder eines Temperatursensors (10) und/oder des Temperier-Elements (7a, 7b, 7c, 7.1), bevorzugt durch eine in-situ-Wärmemengen-Messung, die zeitliche Wärmeaufnahme und oder Wärmemenge der einzelnen Probengefäße in jedem Zyklus bestimmt wird und aus dem zeitlichen Verlauf zum Beispiel über mehrere Zyklen Rückschlüsse auf den Reaktionsprozess geschlossen werden.
  17. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche 14 bis 16,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass zeitgleich mit zumindest einem der Verfahrensschritte A bis D eine in-situ-Analyse, bevorzugt eine optische Analyse der Proben durchgeführt wird.
  18. Herstellungsverfahren zur Herstellung einer Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 13,
    dadurch gekennzeichnet,
    dass die Peltier-Module (4a, 4b, 15a, 15b) der thermischen Drei-Wege-Ventile (7a, 7b, 7c, 7.1) mittelbar oder unmittelbar auf den thermischen Leiter (8) als Substrat der Peltier-Module (4a, 4b) ausgebildet werden und der thermische Leiter aus einem aus einem Verbundwerkstoff aus zumindest einem elektrisch leitenden und einem elektrisch isolierenden Material ausgebildet wird.
  19. Verwendung einer Vorrichtung nach den Ansprüchen 1-13 zur Durchführung von Batch-Prozessen oder FED-Batch Prozessen und/oder
    zur Durchführung von Parallelsynthesen und/oder zur Durchführung von Mischprozessen von Stoffgemischen in Mischgeräten insbesondere Labor-Mischgeräten
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0275829A2 (de) * 1987-01-19 1988-07-27 Agrogen-Stiftung Vorrichtung zum Tiefgefrieren von in Gefässen eingeschlossenen Proben biologischen Materials
US20070289314A1 (en) * 2006-06-14 2007-12-20 Fluke Corporation Temperature calibration device having reconfigurable heating/cooling modules to provide wide temperature range
DE102007057651A1 (de) * 2007-11-28 2009-06-18 Nickl, Julius, Dr. Thermisches Schwingen zum zyklischen Temperieren von biologischen medizinischen und chemischen Proben
DE102010003365A1 (de) 2010-03-26 2011-09-29 Micropelt Gmbh Vorrichtung zur Durchführung der PCR und PCR-Verfahren
GB2604915A (en) * 2021-03-19 2022-09-21 Bg Res Ltd An apparatus and associated methods for thermal cycling

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0275829A2 (de) * 1987-01-19 1988-07-27 Agrogen-Stiftung Vorrichtung zum Tiefgefrieren von in Gefässen eingeschlossenen Proben biologischen Materials
US20070289314A1 (en) * 2006-06-14 2007-12-20 Fluke Corporation Temperature calibration device having reconfigurable heating/cooling modules to provide wide temperature range
DE102007057651A1 (de) * 2007-11-28 2009-06-18 Nickl, Julius, Dr. Thermisches Schwingen zum zyklischen Temperieren von biologischen medizinischen und chemischen Proben
DE102010003365A1 (de) 2010-03-26 2011-09-29 Micropelt Gmbh Vorrichtung zur Durchführung der PCR und PCR-Verfahren
GB2604915A (en) * 2021-03-19 2022-09-21 Bg Res Ltd An apparatus and associated methods for thermal cycling

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIANBO QIU: "Temperature Control for PCR Thermocyclers Based on Peltier-Effect Thermoelectric Proceedings of the 2005 IEEE", ENGINEERING IN MEDICINE AND BIOLOGY 27TH ANNUAL CONFERENCE, 1 September 2005 (2005-09-01)

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