EP4237019A1 - Verfahren zur herstellung von wundauflagen aus phopholipidhaltigen nanodispersionen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von wundauflagen aus phopholipidhaltigen nanodispersionen

Info

Publication number
EP4237019A1
EP4237019A1 EP21814676.9A EP21814676A EP4237019A1 EP 4237019 A1 EP4237019 A1 EP 4237019A1 EP 21814676 A EP21814676 A EP 21814676A EP 4237019 A1 EP4237019 A1 EP 4237019A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
polymer
nanodispersion
oil
carrier
dispersed
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP21814676.9A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rolf Daniels
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nsc Pharma & Co KG GmbH
Original Assignee
Prof4skin GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prof4skin GmbH filed Critical Prof4skin GmbH
Publication of EP4237019A1 publication Critical patent/EP4237019A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/20—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing organic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/24—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/26—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
    • A61L15/325—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/34—Oils, fats, waxes or natural resins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/40—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. plant or animal extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/425—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/44—Medicaments
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/12—Nanosized materials, e.g. nanofibres, nanoparticles, nanowires, nanotubes; Nanostructured surfaces

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a wound dressing from phospholipid-containing nanodispersions.
  • wound dressings It is known to cover wounds in the skin of humans or animals with wound dressings. These are designed to absorb blood and wound exudate and prevent foreign bodies from penetrating. Depending on the design, wound dressings can ensure a moist wound environment or reduce pain through the substances they contain, promote wound healing or have an antimicrobial effect.
  • a simple and widely used wound dressing made of cotton fabric and adhesive tape is known as a band-aid. Newer wound dressings contain, for example, alginates, hydrogels or hydrocolloids. Such wound dressings generally have to be fixed to the uninjured skin, for example by means of films which are themselves coated with acrylate adhesives.
  • WO 2019/243988 A1 describes nanodispersions of phospholipids that are brought into fiber form using electrospinning, which can be used to produce wound dressings.
  • the present invention describes alternative production methods for producing wound dressings from the nanodispersions shown in principle in WO 2019/243988 A1.
  • the present invention relates to a method for producing wound dressings from a phospholipid-containing nanodispersion with the following method steps: a) mixing at least one phospholipid with at least one pharmaceutically acceptable oil and water, b) carrying out emulsification by rotor-stator or ultrasonic emulsification or by high pressure -homogenization of the mixture to obtain a dispersion, wherein at least 90% of the particle droplets have a diameter of less than 10 pm (preferably ⁇ 1 pm), c) mixing the dispersion from step b) with the aqueous solution of a pharmaceutically acceptable polymer, d) layered application of the resulting polymer solution with dispersed particles to a carrier e) drying at elevated temperature, reduced pressure and/or freeze drying f) optional mechanical division of the layer and/or separation from the carrier, according to claim 1.
  • At least one phospholipid is first mixed with at least one pharmaceutically acceptable oil and water.
  • Preferred phospholipids are phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, or mixtures thereof.
  • Particularly preferred phospholipids are hydrogenated phospholipones, such as are available under the name "Phospholipon® 90H” or "Phospholipon 80H”. This is mainly hydrogenated phosphatidylcholine.
  • Other commercially available products made from phospholipids for pharmaceutical purposes, in particular from hydrogenated phospholipids, can also be used successfully.
  • the pharmaceutically acceptable oil can be selected from the large number of known vegetable oils. Castor oil, corn oil, coconut oil, linseed oil, olive oil, peanut oil or mixtures thereof have proven particularly useful.
  • the mixture from process step a) usually contains: approx. 1-15% phospholipid, preferably 2.5-9% approx. 1-10% pharmaceutically acceptable oil, preferably 1-5%
  • the aqueous mixture can also contain 0.05 to 5 percent by weight of birch extract.
  • birch extract is particularly preferred, which contains the following components (data in percent by weight (wt.%)):
  • Betulinic acid 3.0-5.0 wt.%
  • nanodispersion containing birch extract is that the pharmaceutically active components of the birch bark extract are distributed in the finest particles or droplets, which leads to improved bioavailability.
  • Such a nanodispersion can be applied directly to wounds or infected skin, for example by spraying it onto the affected area of the body.
  • the nanodispersion of the present invention is superior in handling properties compared to an oleogel. It is a liquid that can even be sprayed or spread on infected areas of skin.
  • the initially described aqueous mixture of phospholipid and pharmaceutically acceptable oil and optional birch extract is mixed using a suitable mixer-homogenizer and a predispersion is produced in this way.
  • This pre-dispersion is then further treated to reduce the desired particle size of the individual droplet particles from an average droplet particle size of ⁇ 10 ⁇ m, optionally to a submicron size of about ⁇ 1 ⁇ m and preferably below 400 nm. This can be done by intensive shearing using rotor-stator homogenizers or ultrasonic emulsification, which are very efficient in reducing droplet size.
  • high-pressure homogenization can be used, eg a piston-gap-type high-pressure homogenizer, to produce nanoemulsions with extremely small particle sizes down to a few nanometers.
  • the application of ultrasound and microfluidization are other well-known and well-described methods for the production of nanoemulsions.
  • the median value of the particle sizes should be in the nanometer range, i.e. less than 1000 nm, preferably less than 800 nm, particularly preferably less than 800 nm. In individual cases, however, a dispersion with a median value of the size distribution of 5,000 nm (5 pm) must be stable enough to achieve the desired result. In any case, at least 90% of the particles should have a size of less than 10,000 nm (10 ⁇ m), preferably 90% of the particles should have a size of less than 5,000 nm (5 ⁇ m), particularly preferably 90% of the particles should have a size of smaller than 1,000 nm (1 pm). All dispersions defined above are referred to as nanodispersions in this document.
  • the pre-emulsion is converted into a nanodispersion in step b) of the process.
  • the particle droplets contained in this nanodispersion have a size distribution in the lower micron range. At least 90% of the particle droplets must be less than 10 microns in diameter.
  • the nanodispersion formed is then mixed with an aqueous polymer solution. In this way, extremely small droplets of the nanodispersion are dispersed within the carrier polymer.
  • the disperse particles of the birch bark extract are finely distributed in the polymer matrix, whereby an ultra-homogenization step can also be helpful.
  • the polymers useful for the preferred embodiment must be pharmaceutically acceptable.
  • Such polymers can be selected from polyethylene oxide, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polyvinylpyrrolidone, hyaluronic acid, alginates, carrageenan, xanthan, cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, sodium methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, starch derivatives such as hydroxyethyl starch, sodium starch glycolate, chitosan and derivatives , albumin, gelatin, collagen, polyacrylates and their derivatives.
  • Polyvinyl alcohol or poly(lactide-co-glycolide) are particularly preferred.
  • the hydrophilic polymer polyvinyl alcohol (PVA) is used, which has already been approved for human use by the FDA.
  • PVA polymers have unique properties such as good chemical resistance, thermal stability, biodegradability, biocompatibility and non-toxicity that make them suitable for wound dressings.
  • an aqueous solution of the polymer is prepared.
  • the solution contains about 5-20% by weight of the polymer, preferably about 10%.
  • the aqueous polymer solution is mixed with the nanodispersion from process step b) in a weight ratio of 25:75 to 75:25.
  • a preferred mixing ratio is 60-70% of the polymer solution to 40-30% of the nanodispersion.
  • step d) of the process the polymer-dissolved nanodispersion produced in this way is applied in layers to a carrier.
  • Suitable carriers are, for example, aluminum foil, plastic foils, glass, cotton fabrics or nonwovens or polymer fabrics or nonwovens.
  • the layer is smoothed out mechanically and at the same time excess dispersion is removed, e.g. by using a squeegee.
  • the nanodispersion can also be applied to the carrier by first foaming the nanodispersion by introducing gases (eg introducing propane/butane; N2O or dimethyl ether under pressure) and then applying the foam evenly to the carrier.
  • gases eg introducing propane/butane; N2O or dimethyl ether under pressure
  • the nanodispersion layer is dried. This drying can be carried out at elevated temperature and/or at reduced pressure. The temperature should not exceed 60 degrees Celsius. Typical pressure ranges for drying are 10 to 100 mbar, with lower pressures being entirely possible.
  • drying can also be carried out by freeze drying.
  • the dried nanodispersion should have a layer thickness of 0.05 to 5 mm.
  • the layer produced is typically mechanically cut or stamped into pieces.
  • Each piece may vary in size and shape. Typical sizes are 1 to 100 square centimeters and of various shapes (e.g. round, oval or rectangular). Depending on requirements, however, larger pieces can also be produced. These can optionally be adapted to the geometry of the wounds.
  • the dividing into pieces can be done with or without a carrier.
  • the layer can be detached from the carrier and then cut.
  • the layer can be cut with a carrier film and the film as carrier can then be detached immediately before use.
  • Sterilization can of course also be carried out as part of the process, for example by heating, sterile filtration and/or irradiation of the aqueous mixture produced in step 1.
  • the wound dressing produced at the end of the method can also be sterilized thermally or by radiation.
  • the dried nanodispersion produced according to the method is suitable as a wound dressing. Since the layer itself has only low adhesive properties, it is usually fixed to the wound or the edges of the wound by means of another film with adhesive properties (adhesive layer) or a suitable adhesive.
  • Example 1 Base mixtures for the production of nanodispersions la) Phospholipon 90 H 2.5%
  • sunflower oil 1.0 %
  • sunflower oil 1.0 %
  • sunflower oil 10.0 %
  • sunflower oil 10.0 %
  • sunflower oil 1.0 %
  • sunflower oil 1.0 %
  • sunflower oil 10.0 %
  • sunflower oil 10.0 %
  • the mixture prepared according to Example 1 is first converted into a nanodispersion as follows:
  • the mixture of phospholipid and pharmaceutically acceptable oil and optional birch extract from process step a) is mixed in a mixer-homogenizer and a predispersion is produced in this way.
  • This pre-emulsion is then further treated (at least 3, preferably 8 cycles at 100 MPa, 70° C.) by means of high-pressure homogenization (Emulsiflex C-3, Avestin, Mannheim, Germany) to reduce the particle size of the individual droplet particles from an average droplet particle size of >10 ⁇ m to a submicron size of about ⁇ 1 pm and preferably below 400 nm.
  • the nanodispersion is then intensively mixed with a polymer solution (10% PVA solution) (e.g. Bekomix or Frymacoruma mixer-homogenizer) and further processed as follows: Version 1)
  • a polymer solution 10% PVA solution
  • Bekomix or Frymacoruma mixer-homogenizer e.g. Bekomix or Frymacoruma mixer-homogenizer
  • the polymer-dissolved nanodispersion is applied (preferably sprayed) to a carrier layer, e.g. a textile fabric or fleece, and then dried at elevated temperature, e.g. 60 °C, with or without applying a vacuum.
  • a carrier layer e.g. a textile fabric or fleece
  • the polymer-dissolved nanodispersion is applied (poured or sprayed) onto a suitable substrate, e.g. carrier film, and then dried at elevated temperature, e.g. 60 °C, with or without applying a vacuum.
  • a suitable substrate e.g. carrier film
  • elevated temperature e.g. 60 °C
  • the film that forms (film thickness approx. 0.1 - 0.2mm) is separated from the base, if necessary cut to a suitable size and can now be used on its own as a wound dressing or in combination with other materials used for wound dressings are used, and/or are combined with an adherent layer to form composite wound dressings.
  • the polymer-dissolved nanodispersion is converted into a foam by introducing air or another suitable gas via nozzles or by mechanically incorporating air or another suitable gas.
  • This foam is applied (brushed, poured or sprayed on) to a suitable substrate, e.g. carrier film, and then dried at elevated temperature, e.g. 60 °C, with or without applying a vacuum.
  • porous film that forms is separated from the base, if necessary cut to a suitable size, and can now be isolated as a wound dressing or combined with other materials used for wound dressings and/or an adhering layer to form composites -Wound dressings are joined together.
  • the polymer-dissolved nanodispersion is frozen in a suitable layer thickness in a conventional freeze-drying process at a temperature of ⁇ -20 °C and then freeze-dried.
  • the porous, spongy layer that forms is separated from the substrate, e.g. carrier foil, if necessary cut to a suitable size and can then be isolated on its own as a wound dressing or in combination with other materials that are used for wound dressings and/or or an adhering layer to form composite wound dressings.
  • a nanodispersion can be produced as follows:
  • Phosphatidylcholine and birch bark extract are dispersed in water at 70°C and stirred under vacuum for 30 min. This is followed by a 10-minute homogenization (rotor-stator > 10m/s). Sunflower oil is added with further stirring and under reduced pressure and the mixture is homogenized for a further 30 minutes (rotor-stator>10 m/s). The phase is cooled to 40°C.
  • the polymer solution (10% PVA solution) is added and mixed intensively (e.g. Bekomix or Frymacoruma mixer-homogenizer).
  • the polymer-dissolved nanodispersion can be further processed as described in example 2 (variants 1-4).
  • an ex vivo wound healing test for pigs can be carried out.
  • Dau pig ears from a slaughterhouse (for human consumption) are delivered to the laboratory immediately after slaughter, cleaned and disinfected.
  • 6 mm punch biopsies are taken from the earlobes and fat and subcutaneous fat are removed.
  • wounds were created by removing the epidermis and the upper dermis in a central area of 7.1 mm 2 .
  • the ex vivo wound healing model thus formed is placed in culture dishes dermis-bottom on gauze and incubated with Dulbecco's modified Eagle's medium supplemented with hydrocortisone, 2% fetal calf serum, penicillin and streptomycin at the air-liquid interface. 4 cm 2 of the wound dressing is applied immediately after the wound and the models are incubated for 48 hours at 37° C. and 5% CO 2 . Further steps included shock freezing, cryostat sections of the central parts of the wound healing models are identified with a ruler in the microscope and - by checking the total length of the wound during the evaluation - stained with hematoxylin and eosin.
  • the wound healing process (re-epithelialization) is assessed by measuring the distance between the wound edge and the top of the regenerated epidermis with a microscope.
  • the wound was not treated at all as a control.
  • An oleogel was used as a comparison with the prior art. A slight improvement was observed.
  • a polyvinyl alcohol mat without birch bark extract (PVA mat) was used. It shows that the healing properties are better than the control and even better than with oleogel.
  • FIG. 1 shows the results of the tests carried out:
  • Column 2 shows the treatment with Oleogel (corresponding to the approved finished drug Episalvan)
  • Column 3 shows the treatment with an electrospun wound dressing with birch extract according to WO 2019/243988 A1.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Wundauflage aus phospholipidhaltigen Nanodispersionen.

Description

Verfahren zur Herstellung von Wundauflagen aus phopholipidhaltigen Nanodispersionen
>
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Wundauflage aus phospholipidhaltigen Nanodispersionen.
Es ist bekannt, Wunden in der Haut von Mensch oder Tier durch Wundauflagen zu bedecken. Diese sollen Blut- und Wundexsudat aufnehmen und das Eindringen von Fremdkörpern verhindern. Je nach Ausgestaltung können Wundauflagen ein feuchtes Wundklima gewährleisten oder durch enthaltene Substanzen Schmerzen mindern, die Wundheilung fördern oder antimikrobiell wirken. Eine einfache und weit verbreitete Wundauflage besteht aus einem Baumwollgewebe und einem Klebeband und ist als Heftpflaster bekannt. Neuere Wundauflagen enthalten beispielsweise Alginate, Hydrogele oder Hydrokolloide. Derartige Wundauflagen müssen in der Regel auf der unverletzten Haut fixiert werden, beispielsweise durch Folien, die ihrerseits mit Acrylatklebern beschichtet sind.
Trotz aller Entwicklungen auf dem Gebiet der Wundauflagen besteht weiterhin Bedarf an Wundauflagen mit verbesserten Eigenschaften.
WO 2019/243988 A1 beschreibt Nanodispersionen aus Phospolipiden, die unter Anwendung von Elektrospinning in Faserform gebracht werden, die zur Herstellung von Wundauflagen verwendet werden können. Die vorliegende Erfindung beschreibt alternative Herstellungsverfahren, um aus den in WO 2019/243988 A1 grundsätzlich gezeigten Nanodispersionen Wundauflagen zu fertigen.
Weiterer Stand der Technik wird durch folgende Dokumente gebildet:
• Choudhury et al., Recent Update on Nanoemulgel as Topical Drug Delivery System, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 06, 7, Juli 2017, S. 1736-1751 beschreibt trans-dermale Medikamentenabgabesysteme auf der Basis von Nanoemulgelen. • WO2016/198238 A1 beschreibt ein Material enthaltend ein Hydrogel sowie Nanopartikel mit einstellbarer Porosität zur Bildung von Zellkulturen.
• Hajialyani et al., Natural product-based nanomedicines for wound healing purposes, Internat. Journal of Nanomedicine 2018,13, S.5023-5043 beschreibt diverse nanopartikuläre Systeme auf Hydrogelbasis zur Wundheilung.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Wundauflagen aus einer phospholipidhaltigen Nanodispersion mit folgenden Verfahrensschritten: a) Mischen mindestens eines Phospholipides mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Öl und Wasser, b) Durchführung einer Emulgierung durch Rotor-Stator- oder Ultraschall-Emulgierung oder durch Hochdruck-Homogenisierung der Mischung, um eine Dispersion zu erhalten, wobei mindestens 90% der Partikeltröpfchen einen Durchmesser von weniger als 10 pm aufweisen (bevorzugt < 1 pm), c) Mischen der Dispersion aus Schritt b) mit der wässrigen Lösung eines pharmazeutisch akzeptablen Polymers, d) schichtartige Aufbringung der resultierenden Polymerlösung mit dispergierten Partikeln auf einen Träger e) Trocknung bei erhöhter Temperatur, reduziertem Druck und/oder Gefriertrocknung f) optional mechanische Zerteilung der Schicht und/oder Abtrennung vom Träger, gemäß Anspruch 1.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.
Gemäß Verfahrensschritt a) wird zunächst mindestens ein Phospholipid mit mindestens einem pharmazeutischen akzeptablem Öl und Wasser gemischt. Als Phospholipid verwendbar sind grundsätzlich alle bekannten Phospholipide. Bevorzugte Phospholipide sind Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin oder Mischungen hiervon. Besonders bevorzugte Phospholipide sind hydrierte Phospholipone, wie sie z.B. unter der Bezeichnung "Phospholipon® 90H" oder „Phospholipon 80H“ erhältlich sind. Dabei handelt es sich hauptsächlich um hydriertes Phosphatidylcholin. Auch andere kommerziell erhältliche Produkte aus Phospholipiden für pharmazeutische Zwecke, insbesondere aus hydrierten Phospholipiden, können erfolgreich eingesetzt werden. Das pharmazeutische akzeptable öl kann grundsätzlich aus der Vielzahl bekannter Pflanzenöle ausgewählt werden. Besonders bewährt haben sich Rizinusöl, Maisöl, Kokosnussöl, Leinsamenöl, Olivenöl, Erdnussöl oder Mischungen hiervon.
Die Mischung aus Verfahrensschritt a) enthält in der Regel: ca. 1-15% Phospholipid, bevorzugt 2,5-9% ca. 1-10% pharmazeutisch akzeptables öl, bevorzugt 1-5%
Wasser ad 100%.
Optional kann die wässrige Mischung noch 0.05 bis 5 Gewichtsprozent Birkenextrakt enthalten. Hierzu ist insbesondere Birkenextrakt bevorzugt, welches folgende Komponenten enthält (Angaben in Gewichtsprozent (wt. %)):
Betulin 74-85 wt.%,
Lupeol 1.0-4.0 wt.%.
Betulinsäure 3.0-5.0 wt.%
Erythrodiol 0.3-2.8 wt.% sowie optional andere Birkenextraktkomponenten, insbesondere Oleanolsäure,
Betulinsäure, Betulinsäuremethylester 2-13 wt.%
Ein Vorteil der birkenextrakthaltigen Nanodispersion besteht darin, dass die pharmazeutisch wirksamen Bestandteile des Birkenrindenextraktes in feinste Partikel oder Tröpfchen verteilt werden, was zu einer verbesserten Bioverfügbarkeit führt. Eine solche Nanodispersion kann direkt auf Wunden oder infizierte Haut aufgetragen werden, zum Beispiel durch Aufsprühen auf die betroffene Körperstelle. Die Nanodispersion nach der vorliegenden Erfindung ist im Vergleich zu einem Oleogel hinsichtlich der Handhabungseigenschaften überlegen. Es handelt sich um eine Flüssigkeit, die sogar auf infizierte Hautareale gesprüht oder verteilt werden kann.
Die eingangs beschriebene wässrige Mischung aus Phospholipid und pharmazeutisch akzeptablem öl sowie optionalem Birkenextrakt wird mittels eines geeigneten Mischer- Homogenisator vermischt und auf diese Weise eine Vordispersion hergestellt. Diese Vordispersion wird dann weiter behandelt, um die erwünschte Partikelgröße der einzelnen Tröpfchenpartikel von einer durchschnittlichen Tröpfchenpartikelgröße von < 10 pm ggf. auf eine Submikrongröße von etwa < 1 pm und vorzugsweise unter 400 nm zu reduzieren. Dies kann durch intensive Scherung mittels Rotor-Stator-Homogenisator oder Ultraschall- Emulgierung erfolgen, die sehr effizient bei der Reduzierung der Tröpfchengröße sind. Alternativ kann die Hochdruckhomogenisierung eingesetzt werden, z.B. ein Hochdruckhomogenisator vom Kolben-spalt-Typ, um Nanoemulsionen mit extrem niedriger Partikelgröße bis hinunter zu wenigen Nanometern herzustellen. Ultraschallanwendung und Mikrofluidisierung sind weitere bekannte und hinlänglich beschriebene Methoden zur Herstellung von Nanoemulsionen.
Es ist hinlänglich bekannt, dass derartige Dispersionen eine Größenverteilung der Partikel unterliegen. Je nach den Umständen des Herstellungsverfahrens kann die Größenverteilung der Partikel (insbesondere der Medianwert und die Spannweite) variieren.
Für das vorliegende Verfahren hat sich herausgestellt, dass der Medianwert der Partikelgrößen im Nanometerbereich, d.h. kleiner als 1000 nm liegen sollte, bevorzugt kleiner als 800 nm, besonders bevorzugt kleiner als 800 nm. Im Einzelfall kann aber eine Dispersion mit einem Medianwert der Größenverteilung von 5.000 nm (5 pm) ausreichend stabil sein, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen. In jedem Fall sollten mindesten 90% der Partikel eine Größe von kleiner als 10.000 nm (10 pm) aufweisen, bevorzugt sollten 90% der Partikel eine Größe von kleiner als 5.000 nm (5 pm), besonders bevorzugt sollten 90% der Partikel eine Größe von kleiner als 1.000 nm (1 pm) aufweisen. Alle vorstehend definierten Dispersionen werden in diesem Dokument als Nanodispersionen bezeichnet. Die oben genannten Methoden zum Herstellen von Dispersionen mit den o.g. Eigenschaften, insbesondere zur Erzielung der gewünschten Partikelgrößenverteilungen sind prinzipiell bekannt und benötigen insofern keine detaillierte Erläuterung an dieser Stelle. Verwiesen sei beispielsweise auf das Werk Emulgiertechnik, B. Behr’s Verlag, 3. Auflage 2012, ISBN 978-3-89947-869-3, insbesondere Kapitel VII. 5.
Die Voremulsion wird im Schritt b) des Verfahrens zu einer Nanodispersion umgewandelt. Die in dieser Nanodispersion enthaltenen Partikeltröpfchen weisen eine Größenverteilung im unteren Mikrometerbereich auf. Mindestens 90 % der Partikeltröpfchen müssen einen Durchmesser von weniger als 10 Mikrometer aufweisen.
Für die Umwandlung der im Schritt a) erzeugten Voremulsion in eine Nanodispersion stehen verschiedene Verfahren aus dem Stand der Technik zur Verfügung, beispielsweise die Verwendung eines Rotor-Stator-Homogenisators mit hoher Scherung (z. B. Zahnkranz- dispergierer oder Kolloidmühle), durch Anwendung von Ultraschall, durch Hochdruckhomogenisierung oder durch Mikrofluidisierung. Alle diese Verfahren sind ausreichend im Stand der Technik beschrieben, sodass diesbezüglich an dieser Stelle keine weiteren Erläuterungen notwendig sind. Erfindungsgemäß wird die gebildete Nanodispersion dann mit einer wässrigen Polymerlösung gemischt. Auf diese Weise werden extrem kleine Tröpfchen der Nanodispersion innerhalb des Trägerpolymers dispergiert. Die Dispersteilchen des Birkenrindenextraktes sind in der Polymermatrix fein verteilt, wobei auch ein Ultra-Homogenisierungsschritt hilfreich sein kann.
Die für die bevorzugte Ausführungsform verwendbaren Polymere müssen pharmazeutisch akzeptabel sein. Solche Polymere können ausgewählt werden aus Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon, Hyaluronsäure, Alginaten, Carrageen, Xanthan, Cellulosederivaten wie Carboxymethylcellulose, Natriummethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxpropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Stärkederivate wie Hydroxyethylstärke, Natrium stärkeglycolat, Chitosan und Derivate, Albumin, Gelatine, Kollagen, Polyacrylate und deren Derivate. Besonders bevorzugt werden solche Polymere, die ohne unerwünschte Eigenschaften auf einer Wunde leicht löslich sind. Besonders bevorzugt werden Polyvinylalkohol oder Poly(lactid-co-glycolid). Ganz besonders bevorzugt wird das hydrophile Polymer Polyvinylalkohol (PVA) verwendet, das bereits von der FDA für den menschlichen Gebrauch zugelassen wurde. PVA-Polymere verfügen über einzigartige Eigenschaften wie gute chemische Beständigkeit, thermische Stabilität, biologische Abbaubarkeit, Biokompatibilität und Ungiftigkeit, die sie für Wundverbände geeignet machen.
In der Regel wird eine wässrige Lösung des Polymers hergestellt. Die Lösung enthält ca 5- 20 Gewichtsprozent des Polymers, bevorzugt ca. 10 %. Die wässrige Polymerlösung wird mit der Nanodispersion aus Verfahrensschritt b) im Gewichtsverhältnis 25:75 bis 75:25 gemischt. Ein bevorzugtes Mischungsverhältnis ist 60-70% der Polymerlösung zu 40-30% der Nanodispersion.
Im Schritt d) des Verfahrens wird die so hergestellte polymergelöste Nanodispersion schichtartig auf einen Träger aufgebracht. Geeignete Träger sind beispielsweise Aluminiumfolie, Kunststofffolien, Glas, Baumwollgewebe oder -vliese oder Polymergewebe oder -vliese. Optional wird die Schicht mechanisch glattgestrichen und gleichzeitig überschüssige Dispersion entfernt, z.B. durch Anwendung eines Rakels.
Der Auftrag des Nanodispersion auf den Träger kann auch so erfolgen, dass die Nanodispersion durch Einbringen von Gasen (z.B. unter Einbringung von Propan/Butan; N2O oder Dimethylether unter Druckbeaufschlagung) zunächst aufgeschäumt wird und der Schaum dann gleichmäßig auf den Träger aufgetragen wird. lm Schritt e) des Verfahrens erfolgt eine Trocknung der Nanodispersionsschicht. Diese Trocknung kann bei erhöhter Temperatur und/oder bei reduziertem Druck ausgeführt werden. Die Temperatur soll dabei 60 Grad Celsius nicht überschreiten. Typische Druckbereiche zur Trocknung sind 10 bis 100 mbar, wobei geringere Drücke durchaus möglich sind.
Alternativ kann die Trocknung auch auf dem Wege der Gefriertrocknung erfolgen.
Die getrocknete Nanodispersion sollte eine Schichtdicke von 0,05 bis 5 mm aufweisen.
Nach der Trocknung wird die erzeugte Schichttypischerweise mechanisch in Stücke geschnitten oder gestanzt. Größe und Form der einzelnen Stücke können variieren. Typische Größen sind 1 bis 100 Quadratzentimeter groß und von verschiedener Gestalt (z. B. rund, oval oder rechteckig). Je nach Bedarf können aber auch größere Stücke erzeugt werden. Diese können optional an die Geometrie der Wunden angepasst werden.
Dabei kann das Zerteilen in Stücke mit oder ohne Träger erfolgen. Die Schicht kann beispielsweise von dem Träger gelöst und dann geschnitten werden. Alternativ kann die Schicht mit einer Trägerfolie geschnitten und die Folie als Träger dann unmittelbar vor dem Einsatz gelöst werden.
Im Rahmen des Verfahrens kann natürlich noch eine Sterilisierung erfolgen, beispielsweise durch Erhitzung, Sterilfiltration und/oder Bestrahlung der in Schritt 1 hergestellten wässrigen Mischung. Alternativ oder ergänzend kann auch die am Ende des Verfahrens erzeugte Wundauflage thermisch oder durch Bestrahlung sterilisiert werden.
Die verfahrensgemäß hergestellte getrocknete Nanodispersion ist als Wundauflage geeignet. Da die Schicht ihrerseits nur geringe Klebeeigenschaften aufweist, wird diese üblicherweise mittels einer weiteren Folie mit adhäsiven Eigenschaften (Klebeschicht) oder eines geeigneten Klebers auf der Wunde oder den Wundrändern fixiert.
Beispiele
Die nachfolgenden Beispiele zeigen weitere Details des erfindungsgemäßen Verfahrens, ohne beschränkend wirken zu wollen. Der Fachmann auf dem Gebiet kann, basierend auf den hier gezeigten Informationen, weitere Entwicklungen vornehmen, ohne erfinderisch tätig werden zu müssen. Beispiel 1: Basismischungen zur Herstellung von Nanodispersionen la) Phospholipon 90 H 2.5 %
Sonnenblumenöl 1.0 %
Birkenextrakt 0.5 %
Wasser 96.0 % lb) Phospholipon 90 H 2.5 %
Sonnenblumenöl 1.0 %
Wasser 96.5 % lc) Phospholipon 90 H 8.0 %
Sonnenblumenöl 10.0 %
Birkenextrakt 5.0 %
Wasser 77.0 % ld) Phospholipon 90 H 8.0 %
Sonnenblumenöl 10.0 %
Wasser 82.0 % le) Phospholipon 80 H 2.5 %
Sonnenblumenöl 1.0 %
Birkenextrakt 0.5 %
Wasser 96.0 % lf) Phospholipon 80 H 2.5 %
Sonnenblumenöl 1.0 %
Wasser 96.5 % lg) Phospholipon 80 H 8.0 %
Sonnenblumenöl 10.0 %
Birkenextrakt 5.0 %
Wasser 77.0 % lh) Phospholipon 80 H 8.0 %
Sonnenblumenöl 10.0 %
Wasser 82.0 % 1i) Phospholipon 90 H 2.5 %
Maisöl 1.0 %
Birkenextrakt 0.5 %
Wasser 96.0 %
1 j) Phospholipon 90 H 2.5 %
Kokosnussöl 1.0 %
Wasser 96.5 % lk) Phospholipon 80 H 8.0 %
Olivennöl 10.0 %
Birkenextrakt 5.0 %
Wasser 77.0 % l l) Phospholipon 80 H 8.0 %
Leinsamenöl 10.0 %
Wasser 82.0 %
Beispiel 2
Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Mischung wird zunächst wie folgt in eine Nanodispersion umgewandelt:
Die Mischung Mischung aus Phospholipid und pharmazeutisch akzeptablem öl sowie optionalem Birkenextrakt aus Verfahrensschritt a) wird einem Mischer-Homogenisator vermischt und auf diese Weise eine Vordispersion hergestellt. Diese Voremulsion wird dann mittels Hochdruckhomogenisierung (Emulsiflex C-3, Avestin, Mannheim, Germany) weiter behandelt (mindestens 3, bevorzugt 8 Zyklen bei 100 MPa, 70°C), um die Partikelgröße der einzelnen Tröpfchenpartikel von einer durchschnittlichen Tröpfchenpartikelgröße von > 10 pm auf eine Submikrongröße von etwa < 1 pm und vorzugsweise unter 400 nm zu reduzieren.
Anschließend wird die Nanodispersion intensiv mit einer Polymerlösung (10%ige PVA- Lösung) intensiv gemischt (z.B. Mischer-Homogenisator der Typen Bekomix oder Frymacoruma) und wie folgt weiterverarbeitet: Variante 1)
Die polymergelöste Nanodispersion wird auf eine Trägerschicht, z.B. ein textiles Gewebe oder Vlies, aufgetragen (bevorzugte aufgesprüht) und anschließend bei erhöhter Temperatur, z.B. 60 °C, mit oder ohne Anlegen eines Vakuums getrocknet.
Es resultiert daraus z.B. ein Wundschnellverband der mit einer aktiven Schicht versehen ist.
Variante 2)
Die polymergelöste Nanodispersion wird auf eine geeignete Unterlage, z.B. Trägerfolie, aufgetragen (gegossen oder aufgesprüht) und anschließend bei erhöhter Temperatur, z.B. 60 °C, mit oder ohne Anlegen eines Vakuums getrocknet.
Der sich dabei bildende Film (Filmdicke ca. 0,1 - 0,2mm) wird von der Unterlage getrennt, ggf. auf eine passende Größe geschnitten und kann nun als für sich alleine isoliert als Wundauflage oder im Verbund mit anderen Materialien, die für Wundauflagen eingesetzt werden, und/oder einer adhärierenden Schicht zu Compositen-Wundauflagen zusammengefügt werden.
Variante 3)
Die polymergelöste Nanodispersion wird durch Einleiten von Luft oder einem anderen geeigneten Gas über Düsen oder durch mechanisches Einarbeiten von Luft oder einem anderen geeigneten Gas in einen Schaum überführt. Dieser Schaum wird auf eine geeignete Unterlage, z.B. Trägerfolie, aufgetragen (gestrichen, gegossen oder aufgesprüht) und anschließend bei erhöhter Temperatur, z.B. 60 °C, mit oder ohne Anlegen eines Vakuums getrocknet.
Der sich dabei bildende poröse Film wird von der Unterlage getrennt, ggf. auf eine passende Größe geschnitten und kann nun als für sich alleine isoliert als Wundauflage oder im Verbund mit anderen Materialien, die für Wundauflagen eingesetzt werden, und/oder einer adhärierenden Schicht zu Compositen-Wundauflagen zusammengefügt werden.
Variante 4)
Die polymergelöste Nanodispersion wird in geeigneter Schichtdicke einem konventionellen Gefriertrocknungsprozess bei einer Temperatur von < -20 °C eingefroren und anschließend gefriergetrocknet. Die sich dabei bildende poröse, schwammartige Schicht wird von der Unterlage, z.B. Trägerfolie, getrennt, ggf. auf eine passende Größe geschnitten und kann danach als für sich alleine isoliert als Wundauflage oder im Verbund mit anderen Materialien, die für Wundauflagen eingesetzt werden, und/oder einer adhärierenden Schicht zu Compositen- Wundauflagen zusammen gefügt werden.
Beispiel 2a
Alternativ zu Beispiel 2 kann eine Nanodispersion wie folgt hergestellt werden:
Phospatidylcholin und Birkenkorkextrakt werden in Wasser bei 70°C dispergiert und 30 min unter Vakuum gerührt. Anschließend erfolgt eine 10 minütige Homogenisierung (Rotor-Stator > 10m/s). Unter weiterem Rühren und unter Vakuum wird Sonnenblumenöl zugeben und weitere 30 min homogenisiert (Rotor-Stator > 10m/s). Die Phase wird auf 40 °C abgekühlt. Die Polymerlösung (10%ige PVA-Lösung) wird zugegeben und intensiv gemischt (z.B. Mischer-Homogenisator der Typen Bekomix oder Frymacoruma). Die polymergelöste Nanodispersion kann wie in Beispiel 2 beschrieben (Varianten 1 -4) weiterverarbeitet werden.
Beispiel 3
Um die Aktivität der erfindungsgemäßen Wundauflagen nachzuweisen, kann ein ex vivo- Wundheilungstest für Schweine durchgeführt werden. Dau werden Schweineohren aus einem Schlachthof (für den menschlichen Verzehr) direkt nach der Schlachtung an das Labor geliefert, gereinigt und desinfiziert. Danach werden 6 mm Stanzbiopsien aus den Ohrläppchen entnommen und Fett und Unterhaut entfernt. Folglich entstanden Wunden durch die Entfernung der Epidermis und der oberen Dermis in einem zentralen Bereich von 7,1 mm2. Dann wird das so gebildete ex-vivo-Wundheilungsmodell in Kulturschalen dermis-unten auf Gaze gelegt und mit dem modifizierten Eagle's Medium von Dulbecco, ergänzt mit Hydrocortison, 2% fetalem Kälberserum, Penicillin und Streptomycin, an der Luft-Flüssigkeits-Grenzfläche inkubiert. 4 cm2 der Wundauflage werden unmittelbar nach der Verwundung aufgetragen und die Modelle 48 h bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Weitere Schritte umfassten Schockfrostung, Kryostatschnitte der zentralen Teile der Wundheilungsmodelle werden mit einem Lineal im Mikroskop identifiziert und - durch Überprüfung der Gesamtlänge der Wunde während der Auswertung - mit Hämatoxylin und Eosin angefärbt. Der Wundheilungsprozess (Reepithelisierung) wird beurteilt, indem der Abstand zwischen dem Wundrand und der Spitze der regenerierten Epidermis mit einem Mikroskop gemessen wurde. Im Beispiel wurde die Wunde als Kontrolle überhaupt nicht behandelt. Als Vergleich mit dem Stand der Technik wurde ein Oleogel verwendet. Es konnte eine leichte Verbesserung beobachtet werden. Weiterhin wurde eine Polyvinylalkoholmatte ohne Birkenrindenextrakt (PVA-Matte) verwendet. Es zeigt sich, dass die Heilungseigenschaften besser als bei der Kontrolle und sogar besser als mit Oleogel sind.
Figur 1 zeigt die Ergebnisse der durchgeführten Versuche:
Säule 1 (ganz links) zeigt die unbehandelte Kontrolle.
Säule 2 zeigt die Behandlung mit Oleogel (entsprechend zugelassenem Fertigarzneimittel Episalvan) Säule 3 zeigt die Behandlung mit einer elektrogesponnenen Wundauflage mit Birkenextrakt gemäß WO 2019/243988 A1.
Säule 4 zeigt die Behandlung mit einer elektrogesponnenen Placebo Wundauflage. Säule 5 zeigt die Behandlung mit dem TE-haltigen Film aus Figur 1.

Claims

Ansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Wundauflagen aus einer phospholipidhaltigen Nanodispersion mit folgenden Verfahrensschritten: a) Mischen mindestens eines Phospholipides mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Öl und Wasser, b) Durchführung einer Emulgierung durch Rotor-Stator- oder Ultraschall- Emulgierung oder durch Hochdruck-Homogenisierung der Mischung, um eine Dispersion zu erhalten, wobei mindestens 90% der Partikeltröpfchen einen Durchmesser von weniger als 10 pm aufweisen, c) Mischen der Dispersion mit der wässrigen Lösung eines pharmazeutisch akzeptablen Polymers, d) schichtartige Aufbringung der resultierenden Polymerlösung mit dispergierten Nanopartikeln auf einen Träger e) Trocknung bei erhöhter Temperatur, reduziertem Druck und/oder Gefriertrocknung f) optional mechanische Zerteilung der Schicht und/oder Abtrennung vom Träger.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Phospholipid ausgewählt ist aus Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin, hydrierten Phospholipiden (insbesondere hydriertem Phosphatidylcholin) oder Mischungen hiervon.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein pharmazeutisch akzeptables Öl ausgewählt ist aus Sonnenblumenöl, Rizinusöl, Maisöl, Kokosnussöl, Leinsamenöl, Olivenöl, Erdnussöl oder Mischungen hiervon.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung aus Phospholipid mit öl und Wasser 0,05 bis 5 Gewichtsprozent Birkenextrakt enthält.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, dass das Birkenextrakt folgende Komponenten umfasst, berechnet als Gewichtsprozent:
Betulin 74-85 wt.%, Lupeol 1.0-4.0 wt.%,
Betulinsäure 3.0-5.0 wt.%,
Erythrodiol 0.3-2.8 wt.% und optional andere Birkenextraktkomponenten, insbesondere Oleanolsäure, Betulinsäure, Betulinsäuremethylester 2-13 wt.%.
6. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanodispersion durch Anwendung eines Mischapparates mit hoher Scherung durch Ultraschallanwendung, durch Hochdruckhomogenisierung oder durch Mikrofluidisierung hergestellt wird.
7. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch akzeptablen Polymer ausgewählt ist aus Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon, Hyaluronsäure, Alginaten, Carrageen, Xanthan, Cellulosederivaten, Natriummethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxpropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Stärkederivaten, Natriumstärkeglycolat, Chitosan und Derivate, Albumin, Gelatine, Kollagen, Polyacrylate und deren Derivate, Polyvinylalkohol oder Poly(lactid-co-glycolid).
8. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die im Polymer dispergierte Nanodispersion auf einen Träger aufgebracht wird, wobei der Träger ausgewählt ist aus Aluminiumfolie, Kunststofffolie, Glas, Baumwollgewebe oder -vliese oder Polymergewebe oder -vliese.
- 14 - . Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die im Polymer dispergierte Nanodispersion unter Aufschäumen auf einen Träger aufgebracht wird, wobei der Träger ausgewählt ist aus Aluminiumfolie, Kunststofffolie, Glas, Baumwollgewebe oder -vliese oder Polymergewebe oder -vliese.
10. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Trocknung der im Polymer dispergierten Nanodispersion bei erhöhter Temperatur und/oder bei reduziertem Druck ausgeführt wird.
11. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Trocknung der im Polymer dispergierten Nanodispersion durch Gefriertrocknung ausgeführt wird.
12. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die getrocknete Schicht aus im Polymer dispergierten Nanodispersion eine Schichtdicke von 0,1 bis 5 mm aufweist.
13. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Trocknung eine mechanische Zerkleinerung der getrockneten Schicht in 1-100 cm2 große Teile durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Trocknung eine Abtrennung des Trägers durchgeführt wird.
15. Wundauflage, hergestellt gemäß des Verfahrens nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14.
16. Verwendung der getrockneten im Polymer dispergierten Nanodispersion, hergestellt gemäß des Verfahrens nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14 als Wundauflage.
EP21814676.9A 2020-10-30 2021-11-01 Verfahren zur herstellung von wundauflagen aus phopholipidhaltigen nanodispersionen Pending EP4237019A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102020006675.5A DE102020006675A1 (de) 2020-10-30 2020-10-30 Verfahren zur Herstellung von Wundauflagen aus phopholipidhaltigen Nanodipersionen
PCT/DE2021/000177 WO2022089680A1 (de) 2020-10-30 2021-11-01 Verfahren zur herstellung von wundauflagen aus phopholipidhaltigen nanodispersionen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP4237019A1 true EP4237019A1 (de) 2023-09-06

Family

ID=78770303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP21814676.9A Pending EP4237019A1 (de) 2020-10-30 2021-11-01 Verfahren zur herstellung von wundauflagen aus phopholipidhaltigen nanodispersionen

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230405176A1 (de)
EP (1) EP4237019A1 (de)
CN (1) CN116390778A (de)
CA (1) CA3196830A1 (de)
DE (1) DE102020006675A1 (de)
WO (1) WO2022089680A1 (de)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006015271A1 (de) * 2006-04-01 2007-10-11 Lohmann & Rauscher Gmbh & Co. Kg Biguanidhaltige Liposomen
EP3103485A1 (de) 2015-06-11 2016-12-14 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Material mit einem polymer, welches zur bildung eines hydrogels und von nanopartikeln in der lage ist
EP3583954A1 (de) 2018-06-19 2019-12-25 neubourg skin care GmbH Nanodispersionen von birkenrindenextrakt, elektrogesponnene fasern mit diesen nanodispersionen und deren verwendung zur behandlung von wunden

Also Published As

Publication number Publication date
CN116390778A (zh) 2023-07-04
DE102020006675A1 (de) 2022-05-05
CA3196830A1 (en) 2022-05-05
US20230405176A1 (en) 2023-12-21
WO2022089680A1 (de) 2022-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE102017130893A1 (de) pH regulierende Wundauflage
EP2731635B1 (de) Perforiertes, geschichtetes wundbehandlungsmaterial
EP2394617B1 (de) Schichtförmige perforierte Biomatrices
EP1563855B1 (de) Chitosanhaltige Wundauflagen
DE4328329C2 (de) Gefriergetrocknete Biomatrix
KR20170044647A (ko) 활성제의 즉시 방출을 위한 시스템
EP2253665A1 (de) Gefriergetrocknete Zusammensetzung
EP2532326B1 (de) Wundauflage, enthalted vliesstoff und salbengrundlage, zur unterdrucktherapie
EP3666294A1 (de) Poröser körper auf biopolymerbasis mit flexibler porengrösse, seine herstellung und anwendung
EP0809489B1 (de) Arzneiform zur abgabe von kollagenase an wunden und verfahren zu ihrer herstellung
JP2021528145A (ja) 創傷を処置するための、ナノ分散物を含有する電界紡糸繊維および該電界紡糸繊維の使用
DE102018009781A1 (de) Verschäumbare wässrige Zubereitungen auf natürlicher Biopolymerbasis mit einsatzflexibler Gas(- vor allem Sauerstoffgas)-Speicherzellen-Verteilung
EP4237019A1 (de) Verfahren zur herstellung von wundauflagen aus phopholipidhaltigen nanodispersionen
EP2958602B1 (de) Zusammensetzung zur beschleunigten wundheilung geschädigten gewebes
EP2884973B1 (de) Puffersubstanzen zur behandlung von wunden
DE202023100113U1 (de) Dreidimensional vernetztes Hydrogel
WO2023061828A1 (de) Bioaktive auflage zur topischen anwendung, verfahren zur deren herstellung sowie verwendung der bioaktiven auflage
WO2023118370A1 (de) Wundmittel, wundgel und kosmetikum
WO2009098029A2 (de) Wundversorgungsartikel
WO2009083263A2 (de) Transport-, weitergabe- und/oder wirksystem in aseptischer darreichung

Legal Events

Date Code Title Description
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: UNKNOWN

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE INTERNATIONAL PUBLICATION HAS BEEN MADE

PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

17P Request for examination filed

Effective date: 20230331

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: NSC PHARMA GMBH & CO. KG

DAV Request for validation of the european patent (deleted)
DAX Request for extension of the european patent (deleted)