EP3917672A1 - Verfahren und vorrichtung zur temperierung von reaktionsgemischen im schüttelbetrieb - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zur temperierung von reaktionsgemischen im schüttelbetrieb

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Publication number
EP3917672A1
EP3917672A1 EP20702237.7A EP20702237A EP3917672A1 EP 3917672 A1 EP3917672 A1 EP 3917672A1 EP 20702237 A EP20702237 A EP 20702237A EP 3917672 A1 EP3917672 A1 EP 3917672A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
temperature control
temperature
reaction
reaction mixtures
zone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP20702237.7A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Konrad Herzog
David Frank
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aquila Biolabs GmbH
Original Assignee
Aquila Biolabs GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aquila Biolabs GmbH filed Critical Aquila Biolabs GmbH
Publication of EP3917672A1 publication Critical patent/EP3917672A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/90—Heating or cooling systems
    • B01F35/92—Heating or cooling systems for heating the outside of the receptacle, e.g. heated jackets or burners
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F31/00—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms
    • B01F31/20—Mixing the contents of independent containers, e.g. test tubes
    • B01F31/22—Mixing the contents of independent containers, e.g. test tubes with supporting means moving in a horizontal plane, e.g. describing an orbital path for moving the containers about an axis which intersects the receptacle axis at an angle
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L7/00—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/90—Heating or cooling systems
    • B01F2035/99—Heating
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F2101/00—Mixing characterised by the nature of the mixed materials or by the application field
    • B01F2101/23—Mixing of laboratory samples e.g. in preparation of analysing or testing properties of materials
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/0409—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces centrifugal forces

Definitions

  • the invention relates to a method for temperature control of reaction mixtures in shaking mode and to an apparatus for performing the method. It is particularly applicable for the individual temperature control of reaction mixtures that are shaken by the same shaker.
  • the method and the device are advantageously used in particular, but not exclusively, in the cultivation of cells and in carrying out chemical reactions in shaken reaction vessels such as shake flasks, microtiter plates, reaction tubes, T-flasks or shaking bags.
  • the temperature is an essential process parameter of every biological, chemical or physical process. Such processes take place in reaction mixtures and are carried out in reaction vessels which are frequently shaken in the reaction vessel for the purpose of mixing the reaction mixture.
  • the setting and maintenance of a certain temperature in the reaction mixture is critical for the success of each reaction process, since the temperature influences, for example, the speed or equilibrium of reactions, mass transfer processes or cultivation processes.
  • Each cell or cell line has an optimal cultivation temperature.
  • the yield and quality of the expression of proteins can be regulated via the temperature, for example to enable slower translation and thus better protein folding by reducing the temperature.
  • Chemical reactions or biochemical assays can also be controlled in terms of yield, stereosymmetry, purity, specificity, etc. by setting a suitable temperature.
  • shaken processes are often carried out in parallel in or on shaking machines, with several reaction vessels filled with reaction mixtures being fastened together on a shaking platform and shaken by this.
  • the skilled person is familiar with shaking machines in which the shaking platform is located in an incubator.
  • the gas phase in the incubator which also surrounds the reaction vessels, is tempered, so that all reaction vessels and the reaction mixtures in them are in equilibrium with the temperature of the Have gas phase in the incubator.
  • Embodiments of this are typical incubation shakers for shake flasks, reaction tubes or microtiter plates.
  • the temperature of the reaction mixtures is controlled by means of heat conduction between the incubator gas phase and the reaction mixture via the respective reaction vessel.
  • Shaking machines are also known, the temperature control method of which comprises a temperature control liquid and which are often designed as water bath shakers.
  • the temperature of all the reaction vessels and reaction mixtures on a shaking platform corresponds in equilibrium to the temperature of the heat transfer liquid.
  • the temperature of the reaction mixtures is controlled by means of heat conduction between the incubator heat transfer liquid and the reaction mixture via the respective reaction vessel.
  • a disadvantage with regard to the temperature control processes of reaction mixtures in shaking operation described above is that the process-related setting of the same temperature in all the reaction mixtures shaken together is disadvantageous. This is particularly disadvantageous because full and optimal utilization of the shaking capacity available is only possible if all processes running in parallel have the same optimal temperature requirements at all times. In the case of development and screening processes, however, this is usually not the case.
  • a further disadvantage is that the temperature of a particular reaction mixture cannot be set individually in feedback on the respective progress of the process running in it, without negatively influencing the other reaction mixtures shaken with their processes.
  • EP 1 393 797 A2 discloses a device of the type mentioned, in which a plurality of reaction mixtures are held in vessels. The vessels are at least separated from one another by air. The reaction mixtures are all heated by a single, common heating device (paragraph [0037]).
  • the object on which the invention is based is achieved by a method according to claim 1 and an apparatus for carrying out the method according to claim 8; preferred embodiments result from the subclaims and the description.
  • reaction vessels are all devices and vessels which are suitable for receiving and storing reaction mixtures. They can be open or closed.
  • Reaction vessels in the sense of the invention are, in particular, but not exclusively, shake flasks, reaction tubes, falcons, T-flasks, microtiter plates, shaking bags and shake barrels of any geometry, material composition and filling quantity.
  • Reaction mixtures in the sense of the invention are mixtures of at least two components and are particularly but not exclusively in the form of liquids, solutions, emulsions, dispersions, slurries, suspensions, foams, gas mixtures or powder mixtures. Biological, chemical or physical processes or reactions take place in reaction mixtures. Reaction mixtures within the meaning of the invention therefore particularly, but not exclusively, comprise mixtures of nutrient media and cells, of starting materials, catalysts and products, of various aggregate states, etc.
  • Shaking movements in the sense of the invention are movements which are suitable for moving or mixing the reaction mixtures contained in them by moving reaction vessels. Shaking movements in the sense of the invention are in particular but not exclusively orbital shaking, rocking shaking and tumbling shaking. Shaking movements in the sense of the invention can be carried out continuously or discontinuously, depending on the process requirements.
  • Temperature control of a reaction mixture in the sense of the invention is the setting of a specific temperature in the reaction mixture via heat transfer into or out of the reaction mixture.
  • the heat transfer can take place directly into or out of the reaction mixture or indirectly via the reaction vessel, in particular but not exclusively via convection, heat conduction or heat radiation.
  • Tempering zones in the sense of the invention are all zones, areas, areas or volumes which are involved in the targeted heat transfer between the reaction mixture and the tempering element.
  • Temperature control elements in the sense of the invention are all devices which are suitable for generating heat from other forms of energy or for generating temperature gradients by heat transport, which can be used for temperature control of reaction mixtures. Temperature control elements in the sense of the invention are in particular but not exclusively electrical heating elements, heating foils, Peltier elements, heat radiators, IR LEDs, heat engines, heat pumps, blowers and pumps.
  • Isolation zones in the sense of the invention are all zones, areas, areas or volumes which limit or prevent the heat transfer between different reaction mixtures or temperature zones.
  • the maximum achievable heat transfer denotes the amount of heat that can be exchanged under given conditions (for example heating or cooling output, temperature difference) between at least two components of the invention, areas, zones, areas or volumes per time, regardless of the mechanism of the heat transfer.
  • the object is achieved by a process for the temperature control of reaction mixtures in shaking mode, in which at least two reaction mixtures are individually temperature-controlled in at least two reaction vessels and are subjected to a common shaking movement, the individual temperature control of the at least two reaction mixtures each using separate heat transfer between at least one Reaction mixture and at least one tempering zone assigned to this reaction mixture takes place
  • the process according to the invention thus advantageously enables individual process control at optimal temperature conditions in each reaction mixture by using reaction mixture-specific temperature zones, the heat transfer to each individual reaction mixture taking place and being regulated separately.
  • each reaction vessel with reaction mixture is surrounded by an isolation zone everywhere, apart from the interaction area with at least one temperature control zone.
  • At least two temperature control zones are separated from one another by at least one insulation zone, so that the maximum achievable heat transfer between the at least two temperature control zones is smaller than the maximum achievable heat transfer between each of the temperature control zones and at least one of their respectively assigned reaction mixtures.
  • At least one temperature control zone is assigned to each reaction mixture with a reaction vessel.
  • several reaction mixtures are temperature-controlled via at least one common temperature control zone.
  • the temperature control of at least one reaction mixture takes place over several, but at least two temperature control zones.
  • the interaction areas between the tempering zones and the tempered reaction mixture are significantly smaller than the total surface of the reaction mixture, in particular> 2 times smaller,> 5 times smaller or> 10 times smaller.
  • this permits a process-related adaptation of the overall temperature control zone as an array of small temperature control zones to the shape and size of the reaction mixture to be temperature-controlled or of the associated reaction vessel.
  • Temperature control elements according to the invention with contact surface are, in particular but not exclusively, electrical heating plates and foils, Peltier elements, Heat pumps, heat exchangers or chillers.
  • temperature control elements with a contact surface with at least one reaction vessel have high thermal conductivities and thus allow a high maximum heat transfer compared to insulation zones.
  • fluid streams are especially but not exclusively air or other Gas flows as well as flows of liquid coolants or heat conductors.
  • Temperature control elements according to the invention are thus also all fans, turbines or pumps which are operated in combination with devices which enable the fluid flow to be temperature controlled.
  • thermo radiation in particular infrared radiation
  • Temperature control elements according to the invention are therefore also all emitters of thermal radiation, in particular, but not exclusively, heat lamps, infrared LEDs, heating rods and coils or other heat radiators.
  • various temperature control elements for temperature control of at least one reaction mixture can be combined (for example cooling via Peltier elements, heating by means of infrared emitters).
  • temperature control elements can be integrated in the shaking platform in order to be continuously shaken with the reaction mixtures.
  • the temperature control elements are not integrated in the shaking platform, which is particularly advantageous for radiation-based temperature control elements
  • temperature zones can lie both inside and outside the reaction mixture or the reaction vessel.
  • the reaction vessel acts as a thermal bridge for the heat transfer between the temperature control zone and the reaction mixture.
  • the heat transfer between the temperature control zone and the reaction mixture can take place both unidirectionally and bidirectionally.
  • cooling and heating of at least one reaction mixture take place via the same at least one temperature control zone or via the same at least one temperature control element.
  • temperature control zones or temperature control elements are used, which are each only suitable for cooling or only for heating and for complete temperature control of the reaction mixture can be combined.
  • only one reaction mixture is assigned to each temperature control zone or each temperature control element
  • a large temperature control zone can be composed of several individual smaller temperature control zones.
  • a large temperature control element can also be composed of several individual smaller temperature control elements.
  • all temperature zones or Temperature control elements can be regulated independently of one another.
  • the temperature is controlled in the effective range of at least one tempering zone by measuring the temperature of the respective reaction mixture or reaction vessel.
  • the temperature of the temperature control zone or of the temperature control element itself or of the space between at least two temperature control zones or temperature control elements can also be used for regulation.
  • each temperature zone or each reaction mixture or reaction vessel is assigned at least one temperature sensor.
  • Temperaturerature sensors in the sense of the invention are all devices which are suitable for generating a signal suitable for controlling at least one temperature zone or at least one temperature element, but in particular not exclusively electrical temperature sensors (shunt, thermocouple, thermopile, temperature-dependent resistors, etc.), radiation sensors, flow sensors, thermometers, bimetallic strips or other stretch marks as well as soft sensors.
  • the temperature of the reaction mixture, the reaction vessel, the temperature control zones or the temperature control elements is regulated by hardware or software controllers both according to predetermined and time-based or event-based defined setpoints or profiles, and also in feedback on process parameters (e.g. optical density, fluorescence intensity, exhaust air composition) , Viscosity, pH, oxygen concentration, etc.), in particular to those which were recorded in, on or in the vicinity of the reaction mixture to be tempered.
  • process parameters e.g. optical density, fluorescence intensity, exhaust air composition
  • Viscosity e.g. optical density, fluorescence intensity, exhaust air composition
  • pH e.g., pH, oxygen concentration, etc.
  • an insulation zone is characterized by a comparatively low maximum achievable heat transfer, so that it can be used advantageously to prevent or limit the heat transfer between at least two reaction mixtures.
  • isolation zones are produced by thermal insulators, in particular, but not exclusively, by air, vacuum, hollow chamber constructions, plastic or ceramic foams, diffusion, convection and radiation barriers, and porous, lightly packed fiber materials.
  • the ambient air of the reaction mixtures and reaction vessels acts as an isolation zone.
  • temperature control elements or temperature control zones that are switched off or actively counter-regulated are used as insulation zones
  • the heat flows in and around each reaction mixture are recorded and balanced in order to obtain information about the processes taking place in the reaction mixture.
  • FIG. 1 shows a schematic illustration of the process according to the invention with two reaction vessels 1, which are charged with two reaction mixtures 2 to be individually tempered and are separated by an isolation zone 5.
  • FIG. 2 shows a schematic representation of an embodiment of the device according to the invention for carrying out the method according to the invention for shake flasks and reaction tubes as reaction vessels 1 on an orbital shaker with individually combined arrays of small temperature control elements 9 and temperature control zones 4.
  • FIG. 3 shows a schematic illustration of an embodiment of the device according to the invention for carrying out the method according to the invention for microtiter plates using infrared lighting for the individual temperature control of each well.
  • FIG. 1 shows a schematic representation of the method according to the invention.
  • Two reaction vessels 1 which are exposed to the same shaking movement 3 are each with different ones Reaction mixtures 2 are charged and are individually temperature-controlled by means of the method according to the invention.
  • each reaction vessel 1 with the reaction mixture 2 contained therein is in the effective range of a separate temperature zone 4, which carries out the temperature control of the assigned reaction mixture 2 individually via a heat transfer 6 between temperature zone 4 and reaction mixture 2
  • the reaction mixtures 2 in their reaction vessels 1 are at least partially separated by at least one isolation zone 5 in such a way that the maximum achievable heat transfer 7 between the reaction mixtures 2 is lower than the maximum achievable heat transfer 6 between the respectively assigned temperature zone 4 and reaction mixture 2.
  • the tempering zones 4 are separated from one another by at least one insulation zone in such a way that the maximum achievable heat transfer 8 between the tempering zones 4 is lower than the maximum achievable heat transfer 6 between the respectively assigned tempering zone 4 and the reaction mixture 2. According to the invention, this allows an individual and process-optimal tempering of each Reaction mixture 2, without a negative influence on the individual reaction processes by the temperature or temperature of neighboring reaction mixtures 2.
  • FIG. 2 shows a schematic illustration of an embodiment of the device according to the invention for carrying out the method according to the invention for shake flasks and reaction tubes as reaction vessels 1 on an orbital shaker, which comprises at least one shaking drive 11 and one shaking platform 10;
  • FIG. 2A shows a top view of the shaking platform 10, whereas
  • FIG 2B shows a side view of the embodiment.
  • FIG. 2 contains some schematic simplifications which serve to clarify and better illustrate the features according to the invention.
  • FIG. 2A omits the representation of the non-existing reaction mixtures 2 in the reaction vessels 1 and the holder for the reaction tubes 14 in order to emphasize the arrangement of the temperature zones 4 and temperature elements 9.
  • FIG. 2 shows a schematic illustration of an embodiment of the device according to the invention for carrying out the method according to the invention for shake flasks and reaction tubes as reaction vessels 1 on an orbital shaker, which comprises at least one shaking drive 11 and one shaking platform 10;
  • FIG. 2A shows a top view of the shaking platform 10, whereas
  • FIG. 2B the illustration of a complete side view of the arrangement in FIG. 2A is dispensed with and instead only its first row of reaction vessels 1 is shown.
  • the attachment of the reaction vessels 1, in particular the shaking flask, to the shaking platform 10 is also for reasons of FIG Figure clarity is not shown in Figure 2
  • a shaking platform 10 which is driven by a shaking drive 11
  • a plurality of reaction mixtures 2 to be individually temperature-controlled are positioned in different reaction vessels 1.
  • the reaction vessels 1 shown comprise shaking flasks of different sizes and culture tubes.
  • the reaction mixtures 2 in their reaction vessels 1 are all subjected to a common shaking movement 3 via the shaking platform 10.
  • a plurality of temperature control elements 9 are integrated in the shaking platform 10, each of which generates temperature zones 4 which can be regulated separately in their environment, or are used as isolation zones 5 by switching off.
  • FIG. 2A shows the combination according to the invention of a plurality of temperature control elements 9 or temperature control zones 4 to combined arrays of small temperature control zones 4 and temperature control elements 9.
  • this combination takes place as a function of the size of the reaction vessels 1, as shown in FIG. 2A using the cross sections of the reaction vessels 1 between each Reaction vessel-specific combined temperature zones 4 are further temperature elements 9, which are used as isolation zones 5 by switching off or active counter regulation.
  • the temperature control elements 9 on the shaking platform 10 can be combined with one another to form combined temperature control zones 4 or isolation zones 5, depending on the loading and positioning of reaction vessels 1 with reaction mixtures 2.
  • the tempering zones can be combined by synchronous control of neighboring tempering elements. If a group of individual temperature control elements is controlled identically, a larger temperature control zone can be formed. An insulation zone can be formed by deactivating individual temperature control elements; the gas phase above is then not heated and thus isolates the adjacent tempering zone.
  • the reaction vessels 1 with the reaction mixtures 2 contained in them are surrounded by a gaseous phase as the isolation zone 5, which is either designed as ambient air or as an atmosphere regulated with regard to composition, pressure, temperature and humidity.
  • this gas phase also functions as Isolation zone 5 and as a weak tempering zone 4, which performs a heat transfer-limited basic tempering of all reaction mixtures 2, which is then individually adapted locally by the tempering elements 9 on the shaking platform 10.
  • FIG. 2B furthermore shows a holder for reaction tubes 14, which in turn has regions with high thermal conductivity as temperature zones 4 and regions with low thermal conductivity as insulation zones 5.
  • the temperature control elements 9 under the holder for reaction tubes 14 are in the position of their temperature zones 4 and isolation zones 5 adjusted
  • reaction vessels 1 are attached to the shaking platform 10 with the devices customary for them, so that in an advantageous embodiment of the invention the heat transfer 6 between the temperature zone 4 and the reaction mixture 2 is larger than the heat transfer 7 between at least two reaction mixtures 2.
  • the fastening device itself can be used as the temperature zone 4 in order to ensure a suitable heat transfer between at least one temperature element 9 and the reaction mixture 2 via its reaction vessel 1 enable. This applies, for example, to clamps and adhesive mats with which shake flasks are attached to shaking platforms 10.
  • Metallic clips or thermally conductive adhesive mats thus function according to the invention as temperature zones 4, which enable heat transfer between one or more Peltier elements as temperature element 9 and the reaction mixture 2 via their contact surface with the reaction vessel 1.
  • the shaking platform 10 comprises not only the temperature control elements 9 but also temperature sensors 12.
  • the temperature sensors 12 directly record the temperature of the reaction mixture 2 assigned to them, in particular, but not exclusively, by its emitted infrared radiation.
  • the temperature sensors 12 record the temperature of the reaction vessel 1 assigned to them and thus indirectly the equilibrium the temperature of the reaction mixture 2.
  • the temperature sensors also record the temperature of the tempering zones 4 or insulation zones 5 or tempering elements 9.
  • the temperatures detected by temperature sensors 12 become individual control of the temperature control of individual reaction mixtures 2 used in their reaction vessels 1.
  • the detection of temperature gradients between reaction vessels 1, reaction mixtures 2, temperature zones 4, insulation zones 5 or temperature elements 9 enables a particularly precise temperature control.
  • temperature sensors 12 can be attached in a wide variety of levels and positions in order to be able to detect such temperature gradients.
  • FIG. 3 shows a side view of a schematic representation of an embodiment of the device according to the invention for carrying out the method according to the invention for microtiter plates using infrared lighting for the individual temperature control of each well.
  • a microtiter plate is an array of interconnected reaction vessels 1, each well corresponding to a reaction vessel 1 and filled with a reaction mixture 2 to be heated individually.
  • the microtiter plate is fastened to a shaken shaking platform 10, which is moved by a shaking drive 11, so that all Reaction vessels 1 of the microtiter plate are exposed to a common shaking movement 3.
  • FIG. 3 shows a device according to the invention in which infrared radiators (in particular as IR LEDs) are arranged as temperature control elements 9 in a holder 13 with at least a partial field of view of their assigned reaction mixture 2, with at least one infrared radiator individually providing heat as infrared radiation in an assigned reaction mixture 2 transferred.
  • infrared radiators in particular as IR LEDs
  • the reaction vessels 1 with the reaction mixtures 2 contained in them are surrounded by a gaseous phase as an isolation zone 5, which is either designed as ambient air or as an atmosphere which is regulated with regard to composition, pressure, temperature and humidity.
  • this gas phase simultaneously as an insulation zone 5 and as a weak tempering zone 4, which carries out a heat transfer-limited basic tempering or cooling of all reaction mixtures 2, which is then individually adapted locally by the infrared radiators as tempering elements 9.
  • the walls of at least one reaction vessel 1 are partially or completely capable of strongly reflecting or absorbing infrared radiation in order to intensify the heat transfer into the reaction mixture 2 either in the mixture itself or on the heated walls of the reaction vessel 1. According to the invention, this is achieved through the selection of suitable reaction vessel materials, coloring or coatings.
  • FIG. 3 shows temperature sensors 12 both in the shaking platform 10 and in an additional holder 13.
  • the temperature sensors 12 in the shaking platform 10 primarily determine the temperature of the reaction vessels 1, whereas the temperature sensors 12 in the holder directly determine the temperature of the reaction mixtures 2 assigned to them via their IR - determine emissions.
  • these IR temperature sensors 12 are either optically clearly separated from the temperature control elements 9 or are operated in a modulated manner and matched to the temperature control elements 9.
  • these IR temperature sensors 12 are also used to measure and adapt the radiation power of the temperature control elements 9.
  • the holder 13 is also shaken so that there is no relative movement between the reaction vessels 1 and the holder 13.
  • the holder 13 is fixed externally, so that a relative movement occurs between the reaction vessels 1 and the holder 13 in some embodiments of the invention changes the assignment of the temperature control elements 9 and the temperature sensors 12 to at least one reaction mixture 2 as a result of the relative movement, so that with suitable control, several reaction mixtures 2 can be individually temperature controlled by means of a single combination of temperature control element 9 and temperature sensor 12.

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Abstract

Verfahren zur Temperierung von Reaktionsgemischen (2) im Schüttelbetrieb, wobei mindestens zwei Reaktionsgemische (2) in mindestens zwei Reaktionsgefäßen (1) individuell temperiert werden, wobei ebendiese Reaktionsgemische (2) in ebendiesen Reaktionsgefäßen (1) einer gemeinsamen Schüttelbewegung (3) ausgesetzt sind, wobei die individuelle Temperierung mindestens zweier Reaktionsgemische (2) über einen jeweils separaten Wärmetransfer (6) zwischen jeweils mindestens einem Reaktionsgemisch (2) und mindestens einer ebendiesem Reaktionsgemisch (2) zugeordneten Temperierungszone (4) erfolgt.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Temperierung von Reaktionsgemischen im Schüttelbetrieb
Beschreibung
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Temperierung von Reaktionsgemischen im Schüttelbetrieb sowie eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens. Sie ist insbesondere anwendbar für die individuelle Temperierung von Reaktionsgemischen, die durch dieselbe Schüttelmaschine geschüttelt werden. Vorteilhafte Anwendung findet das Verfahren und die Vorrichtung insbesondere aber nicht ausschließlich bei der Kultivierung von Zellen sowie der Durchführung chemischer Reaktionen in geschüttelten Reaktionsgefäßen wie Schüttelkolben, Mikrotiterplatten, Reaktionsröhrchen, T-Flasks oder Shaking-Bags.
Die Temperatur ist ein essentieller Prozessparameter eines jeden biologischen, chemischen oder physikalischen Prozesses. Solche Prozesse laufen in Reaktionsgemischen ab und werden in Reaktionsgefäßen durchgeführt, welche zum Zwecke der Durchmischung des Reaktionsgemisches im Reaktionsgefäß häufig geschüttelt werden.
Die Einstellung und Aufrechterhaltung einer bestimmten Temperatur im Reaktionsgemisch ist kritisch für den Erfolg jedes Reaktionsprozesses, da die Temperatur beispielsweise die Geschwindigkeit oder Gleichgewichtslage von Reaktionen, Stofftransportprozessen oder Kultivierungsprozessen beeinflusst So besitzt jede Zelle oder Zelllinie eine optimale Kultivierungstemperatur. Die Ausbeute und Qualität der Expression von Proteinen kann über die Temperatur geregelt werden, um beispielsweise durch Temperaturreduktion eine langsamere Translation und somit eine bessere Proteinfaltung zu ermöglichen. Auch chemische Reaktionen oder biochemische Assays sind hinsichtlich Ausbeute, Stereosymmetrie, Reinheit, Spezifität, etc. über die Einstellung einer geeigneten Temperatur regelbar.
Stand der Technik
Um insbesondere bei Entwicklungs- und Screening-Prozessen einen hohen experimentellen Durchsatz zu erzielen, werden geschüttelte Prozesse häufig parallelisiert in oder auf Schüttelmaschinen durchgeführt, wobei mehrere mit Reaktionsgemischen befüllte Reaktionsgefäße gemeinsam auf einer Schüttelplattform befestigt sind und durch diese geschüttelt werden. Dem Fachmann sind Schüttelmaschinen bekannt, bei denen sich die Schüttelplattform in einem Inkubator befindet Zur Temperierung der Reaktionsgemische im Schüttelbetrieb wird die Gasphase im Inkubator, welche auch die Reaktionsgefäße umgibt, temperiert, sodass im Gleichgewichtszustand alle Reaktionsgefäße und die sich in ihnen befindlichen Reaktionsgemische die Temperatur der Gasphase im Inkubator aufweisen. Ausführungsformen hierfür sind typische Inkubationsschüttler für Schüttelkolben, Reaktionsröhrchen oder Mikrotiterplatten. Die Temperierung der Reaktionsgemische erfolgt mittels Wärmeleitung zwischen Inkubator-Gasphase und Reaktionsgemisch über das jeweilige Reaktionsgefäß. Weiterhin sind Schüttelmaschinen bekannt, deren Temperierungsverfahren eine Temperierungsflüssigkeit umfasst und die häufig als Wasserbadschüttler ausgeführt sind. Bei diesem Verfahren entspricht im Gleichgewicht die Temperatur aller Reaktionsgefäße und Reaktionsgemische auf einer Schüttelplattform der Temperatur der Temperierungsflüssigkeit Auch hier erfolgt die Temperierung der Reaktionsgemische mittels Wärmeleitung zwischen Inkubator- Temperierungsflüssigkeit und Reaktionsgemisch über das jeweilige Reaktionsgefäß.
Nachteilig bezüglich der oben beschriebenen Temperierungsverfahren von Reaktionsgemischen im Schüttelbetrieb ist die verfahrensbedingte Einstellung der gleichen Temperatur in allen gemeinsam geschüttelten Reaktionsgemischen. Nachteilig ist dies insbesondere, da eine vollständige und optimale Ausnutzung der zur Verfügung stehenden Schüttelkapazität nur dann möglich ist, wenn sämtliche parallel ablaufenden Prozesse zu jeder Zeit die gleichen optimalen Temperaturanforderungen haben. Insbesondere im Falle von Entwicklungs- und Screening- Prozessen ist aber genau dies zumeist nicht der Fall. Nachteilig ergibt sich daraus weiterhin, dass die Temperatur eines bestimmten Reaktionsgemisches nicht individuell in Rückkopplung auf den jeweiligen Fortschritt des in ihm ablaufenden Prozesses eingestellt werden kann, ohne die anderen mitgeschüttelten Reaktionsgemische mit deren Prozessen negativ zu beeinflussen.
Nachteilig ist dies insbesondere vor dem Hintergrund zunehmend zur Verfügung stehender prozesscharakterisierender Online-Sensorik, die eine grundsätzlich vorteilhafte individualisierte und auf erfasste Messdaten abgestimmte Prozessführung erst erlaubt Die EP 1 393 797 A2 offenbart eine Vorrichtung der genannten Art, bei welcher mehrere Reaktionsgemische in Gefäßen gehalten sind. Die Gefäße sind zumindest durch Luft voneinander getrennt Die Reaktionsgemische werden allesamt durch eine einzige, gemeinsame Heizeinrichtung temperiert (Abs. [0037]).
Aufgabenstellung
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren anzugeben, mittels dessen die Temperierung gemeinsam geschüttelter Reaktionsgemische individuell und unter Vermeidung negativer Einflüsse auf Prozesse in anderen mitgeschüttelten Reaktionsgemischen erfolgen kann, um in jedem Reaktionsgemisch prozessspezifisch optimale Temperaturbedingungen einzustellen. Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren nach Anspruch 1 sowie eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 8; bevorzugte Ausgestaltungen ergeben sich aus den Unteransprüche sowie der Beschreibung.
Definitionen
Zur Sicherstellung der Klarheit einiger in der Beschreibung verwendeter Begriffe, werden diese nachfolgend und im Verlauf der Beschreibung definiert und erläutert
Reaktionsgefäße im Sinne der Erfindung sind alle Vorrichtungen und Gefäße, die geeignet sind, Reaktionsgemische aufzunehmen und aufzubewahren. Sie können offen oder geschlossen sein. Reaktionsgefäße im Sinne der Erfindung sind insbesondere aber nicht ausschließlich Schüttelkolben, Reaktionsröhrchen, Falcons, T-Flasks, Mikrotiterplatten, Shaking-Bags und Schüttelfässer jeglicher Geometrie, Materialzusammensetzung und Füllmenge.
Reaktionsgemische im Sinne der Erfindung sind Gemische aus mindestens zwei Komponenten und liegen insbesondere aber nicht ausschließlich als Flüssigkeiten, Lösungen, Emulsionen, Dispersionen, Schlämme, Suspensionen, Schäume, Gasgemische oder Pulvergemische vor. In Reaktionsgemischen laufen biologische, chemische oder physikalische Prozesse oder Reaktionen ab. Reaktionsgemische im Sinne der Erfindung umfassen daher insbesondere aber nicht ausschließlich Gemische aus Nährmedien und Zellen, aus Edukten, Katalysatoren und Produkten, aus verschiedenen Aggregatszuständen, etc. Schüttelbewegungen im Sinne der Erfindung sind solche Bewegungen, die geeignet sind durch Bewegung von Reaktionsgefäßen die in ihnen enthaltenen Reaktionsgemische zu bewegen oder zu durchmischen. Schüttelbewegungen im Sinne der Erfindung sind insbesondere aber nicht ausschließlich Orbitalschütteln, Wippschütteln und Taumelschütteln. Schüttelbewegungen im Sinne der Erfindung können je nach Prozessanforderungen kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden.
Temperierung eines Reaktionsgemisches im Sinne der Erfindung ist die Einstellung einer bestimmten Temperatur im Reaktionsgemisch über Wärmetransfer in das oder aus dem Reaktionsgemisch. Der Wärmetransfer kann direkt in das oder aus dem Reaktionsgemisch oder indirekt über das Reaktionsgefäß erfolgen, insbesondere aber nicht ausschließlich über Konvektion, Wärmeleitung oder Wärmestrahlung.
Temperierungszonen im Sinne der Erfindung sind sämtliche Zonen, Bereiche, Flächen oder Volumina, die am gezielten Wärmetransfer zwischen Reaktionsgemisch und Temperierungselement beteiligt sind.
Temperierungselemente im Sinne der Erfindung sind alle Vorrichtungen, die geeignet sind, Wärme aus anderen Energieformen zu erzeugen oder durch Wärmetransport Temperaturgradienten zu erzeugen, welche zur Temperierung von Reaktionsgemischen genutzt werden können. Temperierungselemente im Sinne der Erfindung sind insbesondere aber nicht ausschließlich elektrische Heizelemente, Heizfolien, Peltier-Elemente, Wärmestrahler, IR-LEDs, Wärmekraftmaschinen, Wärmepumpen, Gebläse und Pumpen.
Isolationszonen im Sinne der Erfindung sind sämtliche Zonen, Bereiche, Flächen oder Volumina, die den Wärmetransfer zwischen verschiedenen Reaktionsgemischen oder Temperierungszonen begrenzen oder unterbinden.
Erfindungsgemäß bezeichnet der maximal erreichbare Wärmetransfer die Wärmemenge, die bei gegebenen Bedingungen (z.B. Heiz- oder Kühlleistung, Temperaturdifferenz) zwischen mindestens zwei Erfindungsbestandteilen, Bereichen, Zonen, Flächen oder Volumina pro Zeit ausgetauscht werden kann, unabhängig vom Mechanismus des Wärmetransfers. Lösung
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe gelöst durch ein Verfahren zur Temperierung von Reaktionsgemischen im Schüttelbetrieb, bei dem mindestens zwei Reaktionsgemische in mindestens zwei Reaktionsgefäßen individuell temperiert werden und einer gemeinsamen Schüttelbewegung ausgesetzt sind, wobei die individuelle Temperierung der mindestens zwei Reaktionsgemische über jeweils separaten Wärmetransfer zwischen jeweils mindestens einem Reaktionsgemisch und mindestens einer, ebendiesem Reaktionsgemisch zugeordneten Temperierungszone erfolgt
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht somit durch Verwendung Reaktionsgemisch spezifischer Temperierungszonen vorteilhaft die individuelle Prozessführung bei optimalen Temperaturbedingungen in jedem Reaktionsgemisch, wobei der Wärmetransfer in jedes individuelle Reaktionsgemisch separat erfolgt und geregelt ist In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung sind mindestens zwei Reaktionsgemische, jeweils in ihren Reaktionsgefäßen untereinander durch mindestens eine Isolationszone getrennt, sodass der maximal erreichbare Wärmetransfer zwischen mindestens zwei Reaktionsgemischen kleiner ist als der der maximal erreichbare Wärmetransfer zwischen mindestens einer Temperierungszone und einem ihr zugeordneten Reaktionsgemisch.
In einigen Ausgestaltungen der Erfindung ist jedes Reaktionsgefäß mit Reaktionsgemisch überall, abgesehen vom Interaktionsbereich mit mindestens einer Temperierungszone, von einer Isolationszone umgeben.
In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung sind mindestens zwei Temperierungszonen untereinander durch mindestens eine Isolationszone getrennt, sodass der maximal erreichbare Wärmetransfer zwischen den mindestens zwei Temperierungszonen kleiner ist als der maximal erreichbare Wärmetransfer zwischen jeder der Temperierungszonen und mindestens einem ihrer jeweils zugeordneten Reaktionsgemische.
In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung ist jedem Reaktionsgemisch mit Reaktionsgefäß mindestens eine Temperierungszone zugeordnet In einigen Ausgestaltungen der Erfindung werden mehrere Reaktionsgemische über mindestens eine gemeinsame Temperierungszone temperiert In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung erfolgt die Temperierung mindestens eines Reaktionsgemisches über mehrere, mindestens aber zwei Temperierungszonen.
In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung sind die Interaktionsflächen zwischen Temperierungszonen und temperiertem Reaktionsgemisch deutlich kleiner als die Gesamtoberfläche des Reaktionsgemisches, insbesondere >2-mal kleiner, >5-mal kleiner oder >10-mal kleiner. Dies erlaubt in einigen Ausführungsformen der Erfindung eine prozessbegleitende Anpassung der insgesamten Temperierungszone als Array aus kleinen Temperierungszonen an die Form und Größe des zu temperierenden Reaktionsgemisches oder des zugehörigen Reaktionsgefäßes.
In einigen Ausgestaltungen der Erfindung ergibt sich mindestens eine Temperierungszone entlang oder als Umgebung der Kontaktfläche zwischen mindestens einem Temperierungselement und mindestens einem Reaktionsgefäß, welches das zu temperierende Reaktionsgemisch enthält Erfindungsgemäße Temperierungselemente mit Kontaktfläche sind insbesondere aber nicht ausschließlich elektrische Heizplatten und -folien, Peltier-Elemente, Wärmepumpen, Wärmetauscher oder Kältemaschinen. In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung verfügen Temperierungselemente mit Kontaktfläche zu mindestens einem Reaktionsgefäß über hohe Wärmeleitfähigkeiten und erlauben somit einen hohen maximalen Wärmetransfer im Vergleich zu Isolationszonen.
In einigen Ausgestaltungen der Erfindung ergibt sich mindestens eine Temperierungszone auch entlang oder als Umgebung der Kontaktfläche zwischen einem durch mindestens ein Temperierungselement hervorgerufenen Fluidstrom und einem Reaktionsgemisch oder einem Reaktionsgefäß, welches das zu temperierende Reaktionsgemisch enthält Erfindungsgemäß sind solche Fluidströme insbesondere aber nicht ausschließlich Luft- oder anderweitige Gasströmungen sowie Strömungen flüssiger Kühlmittel oder Wärmeleiter. Erfindungsgemäße Temperierungselemente sind somit auch sämtliche Gebläse, Turbinen oder Pumpen, die in Kombination mit Vorrichtungen betrieben werden, welche eine Temperierung des Fluidstromes ermöglichen.
In einigen Ausgestaltungen der Erfindung ergibt sich mindestens eine Temperierungszone auch entlang oder als Umgebung der Interaktionsfläche oder des Interaktionsvolumens thermischer Strahlung (insbesondere Infrarot- Strahlung) mit mindestens einem Reaktionsgemisch oder mindestens einem Reaktionsgefäß, welches das zu temperierende Reaktionsgemisch enthält Erfindungsgemäße Temperierungselemente sind somit auch sämtliche Emitter thermischer Strahlung, insbesondere aber nicht ausschließlich Wärmelampen, Infrarot-LEDs, Heizstäbe und -wendein oder andere Wärmestrahler.
Erfindungsgemäß sind verschiedene Temperierungselemente zur Temperierung mindestens eines Reaktionsgemisches kombinierbar (beispielsweise Kühlung über Peltier-Elemente, Erwärmung mittels Infrarot- Strahler).
Erfindungsgemäß können Temperierungselemente in die Schüttelplattform integriert sein, um kontinuierlich mit den Reaktionsgemischen mitgeschüttelt zu werden. In einigen Ausgestaltungen der Erfindung sind die Temperierungselemente nicht in die Schüttelplattform integriert, was insbesondere für strahlungsbasierte Temperierungselemente vorteilhaft ist
Erfindungsgemäß können Temperierungszonen je nach eingesetztem Wärmetransferverfahren sowohl innerhalb als auch außerhalb des Reaktionsgemisches oder des Reaktionsgefäßes liegen. Im Falle von außerhalb liegenden Temperierungszonen fungiert das Reaktionsgefäß als Wärmebrücke für den Wärmetransfer zwischen Temperierungszone und Reaktionsgemisch. Erfindungsgemäß kann der Wärmetransfer zwischen Temperierungszone und Reaktionsgemisch sowohl unidirektional als auch bidirektional erfolgen.
In einigen Ausgestaltungen der Erfindung erfolgen Kühlung und Erwärmung mindestens eines Reaktionsgemisches über dieselbe mindestens eine Temperierungszone oder über dasselbe mindestens eine Temperierungselement In anderen Ausgestaltungen der Erfindung werden Temperierungszonen oder Temperierungselemente eingesetzt, welche jeweils entweder nur zur Kühlung oder nur zur Erwärmung geeignet sind und zur vollständigen Temperierung des Reaktionsgemisches kombiniert werden können.
In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung ist jeder Temperierungszone oder jedem Temperierungselement nur ein einziges Reaktionsgemisch zugeordnet
Erfindungsgemäß kann sich eine große Temperierungszone aus mehreren einzelnen kleineren Temperierungszonen zusammensetzen. Erfindungsgemäß kann sich auch ein großes Temperierungselement aus mehreren einzelnen kleineren Temperierungselementen zusammensetzen. In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung sind alle Temperierungszonen oder Temperierungselemente unabhängig voneinander regelbar.
In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung erfolgt die Regelung der Temperatur im Wirkbereich mindestens einer Temperierungszone unter Messung der Temperatur des jeweiligen Reaktionsgemisches oder Reaktionsgefäßes. Erfindungsgemäß kann auch die Temperatur der Temperierungszone oder des Temperierungselements selbst oder des Zwischenraums zwischen mindestens zwei Temperierungszonen oder Temperierungselementen zur Regelung herangezogen werden.
In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung ist jeder Temperierungszone oder aber jedem Reaktionsgemisch oder Reaktionsgefäß mindestens ein Temperatursensor zugeordnet Temperatursensoren im Sinne der Erfindung sind sämtliche Vorrichtungen, die geeignet sind, ein für die Regelung mindestens einer Temperierungszone oder mindestens eines Temperierungselementes geeignetes Signal zu erzeugen, insbesondere aber nicht ausschließlich elektrische Temperatursensoren (Shunt, Thermocouple, Thermopile, temperaturabhängige Widerstände, etc.), Strahlungssensoren, Strömungssensoren, Thermometer, Bimetallstreifen oder andere Dehnungsstreifen sowie Softsensoren.
Erfindungsgemäß erfolgt die Regelung der Temperatur des Reaktionsgemisches, des Reaktionsgefäßes, der Temperierungszonen oder der Temperierungselemente durch Hardware oder Software-Regler sowohl gemäß vorbestimmter und zeitlich oder ereignisbasiert definierter Setpoints oder Profile als auch in Rückkopplung auf prozessbegleitend erhobene Prozessparameter (z.B. optische Dichte, Fluoreszenzintensität, Abluftzusammensetzung, Viskosität, pH, Sauerstoffkonzentration, etc.), insbesondere auf solche, die im, am oder in der Umgebung des zu temperierenden Reaktionsgemisches erfasst wurden.
Erfindungsgemäß zeichnet sich eine Isolationszone durch einen vergleichsweise geringen maximal erreichbaren Wärmetransfer aus, sodass sie vorteilhaft eingesetzt werden kann, um den Wärmetransfer zwischen mindestens zwei Reaktionsgemischen zu unterbinden oder zu begrenzen. Isolationszonen werden im Sinne der Erfindung durch thermische Isolatoren erzeugt, insbesondere aber nicht ausschließlich durch Luft, Vakuum, Hohlkammerkonstruktionen, Kunststoff- oder Keramikschäume, Diffusions-, Konvektions- und Strahlungsbarrieren sowie poröse, leicht gepackte Fasermaterialien. In einigen Ausgestaltungen der Erfindung fungiert die Umgebungsluft der Reaktionsgemische und Reaktionsgefäße als Isolationszone. In einigen Ausgestaltungen der Erfindungen werden ausgeschaltete oder aktiv gegengeregelte Temperierungselemente oder Temperierungszonen als Isolationszonen eingesetzt
In einigen Ausgestaltungen der Erfindung werden die Wärmeströme in und um jedes Reaktionsgemisch erfasst und bilanziert, um Informationen über die im Reaktionsgemisch ablaufenden Prozesse zu gewinnen.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der Figuren und Ausführungsbeispiele näher erläutert Auf Bezugszeichen in den Figuren, welche Komponenten der Erfindung bezeichnen, die bereits in der gleichen Figur oder aber in einer anderen Figur unter gleichen Umständen oder gleicher Darstellung verwendet wurden, wird teilweise verzichtet, um die Klarheit und Übersichtlichkeit der Figuren zu erhalten. Graphische Elemente ohne Bezugszeichen sind daher unter Beachtung der Bezugszeichenliste, der anderen Figuren, der bezeichneten Darstellungen innerhalb derselben Figur, der Musterung oder Strukturierung bereits bezeichneter graphischer Elemente sowie unter Hinzuziehung der gesamten Beschreibung und der Ansprüche zu interpretieren.
Ausfiihrungsbeispiele und Figuren
Figur 1 zeigt eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit zwei Reaktionsgefäßen 1, welche mit zwei individuell zu temperierenden Reaktionsgemischen 2 befällt und durch eine Isolationszone 5 separiert sind.
Figur 2 zeigt eine schematische Darstellung einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens für Schüttelkolben und Reaktionsröhrchen als Reaktionsgefäße 1 auf einem Orbitalschüttler mit individuell kombinierten Arrays aus kleinen Temperierungselementen 9 und Temperierungszonen 4.
Figur 3 zeigt eine schematische Darstellung einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens für Mikrotiterplatten unter Verwendung von Infrarot-Beleuchtung zur individuellen Temperierung eines jeden Wells.
Figur 1 zeigt eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Zwei gemeinsam der gleichen Schüttelbewegung 3 ausgesetzte Reaktionsgefäße 1 sind jeweils mit verschiedenen Reaktionsgemischen 2 befällt und werden mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens individuell temperiert Dazu befindet sich jedes Reaktionsgefäß 1 mit dem in ihm enthaltenen Reaktionsgemisch 2 im Wirkbereich einer separaten Temperierungszone 4, welche die Temperierung des zugeordneten Reaktionsgemisches 2 individuell über einen Wärmetransfer 6 zwischen Temperierungszone 4 und Reaktionsgemisch 2 vornimmt
Die Reaktionsgemische 2 in ihren Reaktionsgefäßen 1 sind zumindest teilweise durch mindestens eine Isolationszone 5 derart separiert, dass der maximal erreichbare Wärmetransfer 7 zwischen den Reaktionsgemischen 2 geringer ist, als der maximal erreichbare Wärmetransfer 6 zwischen jeweils einander zugeordneter Temperierungszone 4 und Reaktionsgemisch 2. Vorteilhaft sind auch die Temperierungszonen 4 untereinander durch mindestens eine Isolationszone derart separiert, dass der maximal erreichbare Wärmetransfer 8 zwischen den Temperierungszonen 4 geringer ist, als der maximal erreichbare Wärmetransfer 6 zwischen jeweils einander zugeordneter Temperierungszone 4 und Reaktionsgemisch 2. Erfindungsgemäß erlaubt dies eine individuelle und prozessoptimale Temperierung eines jeden Reaktionsgemisches 2, ohne eine negative Beeinflussung der jeweils individuellen Reaktionsprozesse durch die Temperatur oder Temperierung benachbarter Reaktionsgemische 2.
Figur 2 zeigt eine schematische Darstellung einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens für Schüttelkolben und Reaktionsröhrchen als Reaktionsgefäße 1 auf einem Orbitalschüttler, der zumindest einen Schüttelantrieb 11 und eine Schüttelplattform 10 umfasst Figur 2A zeigt dabei eine Aufsicht auf die Schüttelplattform 10, wohingegen Figur 2B eine Seitenansicht der Ausführungsform darstellt Figur 2 enthält einige schematische Vereinfachungen, die der Verdeutlichung und besseren Darstellung der erfindungsgemäßen Merkmale dienen. Insbesondere wird in Figur 2A auf die Darstellung der nichtdesto trotz vorhandenen Reaktionsgemische 2 in den Reaktionsgefäßen 1 sowie auf die Darstellung des Halters für Reaktionsröhrchen 14 verzichtet, um die Anordnung der Temperierungszonen 4 und Temperierungselemente 9 hervorzuheben. Weiterhin wird aus Gründen der Darstellungsklarheit in Figur 2B auf die Abbildung einer vollständigen Seitenansicht der Anordnung in Figur 2A verzichtet und stattdessen nur deren erste Reihe von Reaktionsgefäßen 1 dargestellt Auch die Befestigung der Reaktionsgefäße 1, insbesondere der Schüttelkolben, auf der Schüttelplattform 10 ist aus Gründen der Abbildungsklarheit in Figur 2 nicht dargestellt Auf einer Schüttelplattform 10, die durch einen Schüttelantrieb 11 angetrieben wird, sind mehrere individuell zu temperierende Reaktionsgemische 2 in verschiedenen Reaktionsgefäßen 1 positioniert Die dargestellten Reaktionsgefäße 1 umfassen Schüttelkolben verschiedener Größe sowie Kulturröhrchen. Die Reaktionsgemische 2 in ihren Reaktionsgefäßen 1 sind alle einer gemeinsamen Schüttelbewegung 3 über die Schüttelplattform 10 ausgesetzt In die Schüttelplattform 10 sind erfindungsgemäß mehrere Temperierungselemente 9 integriert, welche jeweils in ihrer Umgebung separat regelbare Temperierungszonen 4 erzeugen, oder aber durch Abschaltung als Isolationszonen 5 genutzt werden.
Figur 2A zeigt die erfindungsgemäße Kombination mehrerer Temperierungselemente 9 oder Temperierungszonen 4 zu kombinierten Arrays aus kleinen Temperierungszonen 4 und Temperierungselementen 9. Erfindungsgemäß erfolgt diese Kombination in Abhängigkeit der Größe der Reaktionsgefäße 1, wie in Figur 2A anhand der Querschnitte der Reaktionsgefäße 1 dargestellt ist Zwischen den jeweils Reaktionsgefäßspezifischen kombinierten Temperierungszonen 4 befinden sich weitere Temperierungselemente 9, welche durch Abschaltung oder aktive Gegenregelung als Isolationszonen 5 genutzt werden. Erfindungsgemäß können die Temperierungselementen 9 auf der Schüttelplattform 10 in Abhängigkeit der Beladung und Positionierung von Reaktionsgefäßen 1 mit Reaktionsgemischen 2 untereinander neu zu kombinierten Temperierungszonen 4 oder Isolationszonen 5 verknüpft werden.
Die Kombinierung der Temperierungszonen kann dabei durch synchrone Ansteuerung von benachbarten Temperierungselementen erfolgen. Wird eine Gruppe von einzelnen Temperierungselementen identisch angesteuert, so kann hierdurch eine größere Temperierungszone gebildet werden. Durch Deaktivieren einzelner Temperierungselemente kann eine Isolationszone gebildet werden; die darüber liegende Gasphase wird dann nicht erwärmt und isoliert so die angrenzende Temperierungszone.
Die Reaktionsgefäße 1 sind mit den in ihnen enthaltenen Reaktionsgemischen 2 von einer gasförmigen Phase als Isolationszone 5 umgeben, welche entweder als Umgebungsluft, oder aber als hinsichtlich Zusammensetzung, Druck, Temperatur und Feuchtigkeit geregelte Atmosphäre ausgeführt ist In einigen Ausführungen der Erfindung fungiert diese Gasphase gleichzeitig als Isolationszone 5 und als schwache Temperierungszone 4, welche eine wärmetransferlimitierte Basistemperierung aller Reaktionsgemische 2 vornimmt, die dann individuell durch die Temperierungselementen 9 auf der Schüttelplattform 10 lokal angepasst wird. Figur 2B zeigt weiterhin einen Halter für Reaktionsröhrchen 14, welcher selbst wiederum Bereiche mit hoher Wärmeleitfähigkeit als Temperierungszonen 4 sowie Bereich mit niedriger Wärmeleitfähigkeit als Isolationszonen 5 aufweist In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung sind die Temperierungselemente 9 unter dem Halter für Reaktionsröhrchen 14 auf die Position von dessen Temperierungszonen 4 und Isolationszonen 5 angepasst
Die Befestigung der Schüttelkolben als Reaktionsgefäße 1 auf der Schüttelplattform 10 ist in Figur 2 aus Gründen der Abbildungsklarheit nicht dargestellt Erfindungsgemäß werden Reaktionsgefäße 1 mit den für sie gebräuchlichen Vorrichtungen auf der Schüttelplattform 10 befestigt, sodass in vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung der Wärmetransfer 6 zwischen der Temperierungszone 4 und dem Reaktionsgemisch 2 größer ist als der Wärmetransfer 7 zwischen mindestens zwei Reaktionsgemischen 2. In einigen Ausführungsformen der Erfindung kann dabei die Befestigungsvorrichtung selbst als Temperierungszone 4 eingesetzt werden, um einen geeigneten Wärmetransfer zwischen mindestens einem Temperierungselement 9 und dem Reaktionsgemisch 2 über sein Reaktionsgefäß 1 zu ermöglichen. Dies gilt beispielsweise für Klammern und Haftmatten, mit denen Schüttelkolben auf Schüttelplattformen 10 befestigt werden. Metallische Klammern oder wärmeleitfähige Haftmatten füngieren somit erfindungsgemäß als Temperierungszonen 4, welche den Wärmetransfer zwischen einem oder mehreren Peltier-Elementen als Temperierungselement 9 und dem Reaktionsgemisch 2 über ihre Kontaktfläche mit dem Reaktionsgefäß 1 ermöglichen. Ähnliches gilt erfindungsgemäß auch für andere Vorrichtungen, die geeignet sind, mindestens ein Reaktionsgefäß 1 auf der Schüttelplattform 10 zu befestigen.
Erfindungsgemäß umfasst die Schüttelplattform 10 neben den Temperierungselementen 9 auch Temperatursensoren 12. In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung erfassen die Temperatursensoren 12 direkt die Temperatur des ihnen zugeordneten Reaktionsgemisches 2, insbesondere aber nicht ausschließlich durch dessen abgestrahlte Infrarot- Strahlung. In weiteren Ausgestaltungen der Erfindung erfassen die Temperatursensoren 12 die Temperatur des ihnen zugeordneten Reaktionsgefäßes 1 und somit im Gleichgewicht indirekt die Temperatur des Reaktionsgemisches 2. In einigen Ausgestaltungen der Erfindung erfassen die Temperatursensoren auch die Temperatur der Temperierungszonen 4 oder Isolationszonen 5 oder Temperierungselemente 9.
Erfindungsgemäß werden die durch Temperatursensoren 12 erfassten Temperaturen zur individuellen Regelung der Temperierung einzelner Reaktionsgemische 2 in ihren Reaktionsgefäßen 1 herangezogen. Erfindungsgemäß ermöglicht die Erfassung von Temperaturgradienten zwischen Reaktionsgefäßen 1, Reaktionsgemischen 2, Temperierungszonen 4, Isolationszonen 5 oder Temperierungselementen 9 eine besonders präzise Temperierungsregelung. Erfindungsgemäß können Temperatursensoren 12 in verschiedensten Ebenen und Positionen angebracht sein, um solche Temperaturgradienten erfassen zu können.
Figur 3 zeigt als Seitenansicht eine schematische Darstellung einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens für Mikrotiterplatten unter Verwendung von Infrarot-Beleuchtung zur individuellen Temperierung eines jeden Wells. Erfindungsgemäß stellt eine Mikrotiterplatte ein Array aus untereinander verbundenen Reaktionsgefäßen 1 dar, wobei jedes Well einem Reaktionsgefäß 1 entspricht und mit einem individuell zu temperierenden Reaktionsgemisch 2 befällt ist Die Mikrotiterplatte ist auf einer geschüttelten Schüttelplattform 10 befestigt, welche durch einen Schüttelantrieb 11 bewegt wird, sodass alle Reaktionsgefäße 1 der Mikrotiterplatte einer gemeinsamen Schüttelbewegung 3 ausgesetzt sind.
Um jedes Well separat temperieren zu können, sind die Wände der Mikrotiterplatte und damit die Wände der Reaktionsgefäße 1 hier als Isolationszonen 5 ausgeführt Die Temperierung der einzelnen Reaktionsgemische 2 erfolgt somit nicht über Kontaktflächen, sondern direkt mittels strahlungsbasierten Wärmetransfers 6 zwischen Temperierungselement 9 und Reaktionsgemisch 2. Figur 3 zeigt dazu eine erfindungsgemäße Vorrichtung, bei der Infrarotstrahler (insbesondere als IR- LEDs) als Temperierungselemente 9 in einem Halter 13 mit zumindest partiellem Sichtfeld auf ihr zugeordnetes Reaktionsgemisch 2 angeordnet sind, wobei jeweils mindestens ein Infrarotstrahler individuell Wärme als Infrarotstrahlung in ein zugeordnetes Reaktionsgemisch 2 transferiert.
Analog zu Figur 2 sind die Reaktionsgefäße 1 mit den in ihnen enthaltenen Reaktionsgemischen 2 von einer gasförmigen Phase als Isolationszone 5 umgeben, welche entweder als Umgebungsluft, oder aber als hinsichtlich Zusammensetzung, Druck, Temperatur und Feuchtigkeit geregelte Atmosphäre ausgeführt ist In einigen Ausführungen der Erfindung fungiert diese Gasphase gleichzeitig als Isolationszone 5 und als schwache Temperierungszone 4, welche eine wärmetransferlimitierte Basistemperierung oder Kühlung aller Reaktionsgemische 2 vornimmt, die dann individuell durch die Infrarotstrahler als Temperierungselemente 9 lokal angepasst wird. In einigen Ausführungsformen der Erfindung sind die Wände mindestens eines Reaktionsgefäßes 1 teilweise oder vollständig in der Lage, Infrarotstrahlung stark zu reflektieren oder zu absorbieren, um den Wärmetransfer in das Reaktionsgemisch 2 entweder im Gemisch selbst, oder an den erwärmten Wänden des Reaktionsgefäßes 1 zu verstärken. Erfindungsgemäß wird dies erreicht durch die Auswahl geeigneter Reaktionsgefäßmaterialien, Einfärbungen oder Beschichtungen.
Figur 3 zeigt Temperatursensoren 12 sowohl in der Schüttelplattform 10 als auch in einem zusätzlichen Halter 13. Die Temperatursensoren 12 in der Schüttelplattform 10 bestimmen vorrangig die Temperatur der Reaktionsgefäße 1, wohingegen die Temperatursensoren 12 im Halter direkt die Temperatur der ihnen zugeordneten Reaktionsgemische 2 über deren IR-Emission bestimmen. In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung sind diese IR-Temperatursensoren 12 entweder optisch klar von den Temperierungselementen 9 getrennt, oder werden moduliert und auf die Temperierungselemente 9 abgestimmt betrieben. In einigen Ausführungen der Erfindung werden diese IR-Temperatursensoren 12 auch eingesetzt, um die Strahlungsleistung der Temperierungselemente 9 zu messen und anzupassen.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung wird der Halter 13 mitgeschüttelt, sodass zwischen den Reaktionsgefäßen 1 und dem Halter 13 keine Relativbewegung erfolgt In anderen Ausführungsformen ist der Halter 13 extern fixiert, sodass zwischen den Reaktionsgefäßen 1 und dem Halter 13 eine Relativbewegung auftritt In einigen Ausführungsformen der Erfindung wechselt die Zuordnung der Temperierungselemente 9 und der Temperatursensoren 12 zu mindestens einem Reaktionsgemisch 2 infolge der Relativbewegung, sodass bei geeigneter Regelung mehrere Reaktionsgemische 2 mittels einer einzigen Kombination aus Temperierungselement 9 und Temperatursensor 12 individuell temperiert werden können.
Bezugszeichenliste
1 Reaktionsgefäß
2 Reaktionsgemisch
3 Schüttelbewegung
4 Temperierungszone
5 Isolationszone
6 Wärmetransfer zwischen Temperierungszone 4 oder Temperierungselement 9 und Reaktionsgemisch 2
7 Wärmetransfer zwischen mindestens zwei Reaktionsgemischen 2
8 Wärmetransfer zwischen mindestens zwei Temperierungszonen 4
9 Temperierungselement
10 Schüttelplattform
11 Schüttelantrieb
12 Temperatursensor
13 Halter
14 Halter für Reaktionsröhrchen

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Temperierung von Reaktionsgemischen (2) im Schüttelbetrieb,
wobei mindestens zwei Reaktionsgemische (2) in mindestens zwei Reaktionsgefäßen (1) individuell temperiert werden,
wobei ebendiese Reaktionsgemische (2) in ebendiesen Reaktionsgefäßen (1) einer gemeinsamen Schüttelbewegung (3) ausgesetzt sind,
dadurch gekennzeichnet,
dass die individuelle Temperierung mindestens zweier Reaktionsgemische (2) über einen jeweils separaten Wärmetransfer (6) zwischen jeweils mindestens einem
Reaktionsgemisch (2) und mindestens einer ebendiesem Reaktionsgemisch (2) zugeordneten Temperierungszone (4) erfolgt
2. Verfahren nach dem vorherigen Anspruch,
dadurch gekennzeichnet,
dass eine Mehrzahl an Temperierungselementen (9) vorgesehen ist, wobei die
Temperierungselemente individuell ansteuerbar sind.
3. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass durch eine individuelle Ansteuerung der Temperierungselemente (9) die
Reaktionsgemische (2) und/oder die Temperierungszonen (4) individuell temperiert werden.
4. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass mindestens zwei Reaktionsgemische (2) untereinander durch mindestens eine Isolationszone (5) getrennt werden, sodass der maximal erreichbare Wärmetransfer (7) zwischen den mindestens zwei Reaktionsgemischen (2) kleiner ist als der maximal erreichbare Wärmetransfer (6) zwischen Temperierungszone (4) und mindestens einem ihr zugeordneten Reaktionsgemisch (2).
5. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass mindestens zwei Temperierungszonen (4) untereinander durch mindestens eine Isolationszone (5) getrennt werden, sodass der maximal erreichbare Wärmetransfer (8) zwischen den mindestens zwei Temperierungszonen (4) kleiner ist als der maximal erreichbare Wärmetransfer (6) zwischen jeder Temperierungszone (4) und mindestens einem ihr zugeordneten Reaktionsgemisch (2).
6. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass mindestens zwei Temperierungszonen (4) zu einer größeren Temperierungszone (4) kombiniert werden oder dass mindestens zwei Temperierungselemente (9) zu einem größeren Temperierungselement (9) kombiniert werden.
7. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass zur Kombination von Temperierungszonen (4) eine erste Anzahl von, insbesondere benachbart angeordneten, Temperierungselementen (9) identisch angesteuert werden, während eine zweite Anzahl von Temperierungselementen (9) dazu abweichend angesteuert werden.
8. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass zur Bildung einer einer Isolationszone (5) einer der Isolationzone (5) örtlich zugeordnetes Temperierungselement (9) inaktiv geschaltet wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8,
dadurch gekennzeichnet,
dass, insbesondere durch gezielte Ansteuerung der Temperierungselemente, die
Kombination von Temperierungszonen (4) oder Temperierungselementen (9) an die Positionierung oder Form von Reaktionsgefäßen (1) angepasst wird.
10. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Ansteuerung mindestens einer Temperierungszone (4) oder mindestens eines Temperierungselements (9) auf der Grundlage von Messdaten erfolgt, die durch mindestens einen Temperatursensor (12) erhoben wurden.
11. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass die Ansteuerung mindestens einer Temperierungszone (4) oder mindestens eines Temperierungselements (9) auf der Grundlage von Messdaten oder Informationen erfolgt, die prozessbegleitend im, am oder in der Umgebung des zu temperierenden
Reaktionsgemisches (2) erfasst wurden.
12. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der vorherigen Ansprüche, umfassend mindestens zwei individuell zu temperierende Reaktionsgemische (2) in mindestens zwei Reaktionsgefäßen (1),
umfassend mindestens eine von einem Schüttelantrieb (11) angetriebene
Schüttelplattform (10), auf der ebendiese Reaktionsgemische (2) in ebendiesen
Reaktionsgefäßen (1) einer gemeinsamen Schüttelbewegung (3) ausgesetzt sind, dadurch gekennzeichnet,
dass die Vorrichtung mindestens zwei Temperierungselemente (9) oder
Temperierungszonen (4) umfasst, die jeweils einem der mindestens zwei
Reaktionsgemische (2) in jeweils einem der mindestens zwei Reaktionsgefäß (1) zugeordnet sind und über die die individuelle Temperierung mindestens zweier
Reaktionsgemische (2) erfolgt
13. Vorrichtung nach dem vorherigen Anspruch,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Vorrichtung mindestens eine Isolationszone (5) umfasst, welche mindestens zwei Reaktionsgemische (2) derart separiert, dass der maximal erreichbare Wärmetransfer (7) zwischen mindestens zwei Reaktionsgemischen (2) kleiner ist als der der maximal erreichbare Wärmetransfer (6) zwischen mindestens einer Temperierungszone (4) und mindestens einem zugeordneten Reaktionsgemisch (2).
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 und 13,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Vorrichtung eine Vielzahl frei untereinander kombinierbarer Temperierungszonen (4) oder Temperierungselemente (9) umfasst
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