EP3906021A1 - Nanoparticules et procédé de préparation - Google Patents

Nanoparticules et procédé de préparation

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EP3906021A1
EP3906021A1 EP20700015.9A EP20700015A EP3906021A1 EP 3906021 A1 EP3906021 A1 EP 3906021A1 EP 20700015 A EP20700015 A EP 20700015A EP 3906021 A1 EP3906021 A1 EP 3906021A1
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EP
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nanoparticles
platinum
peg
functionalized
polyethylene glycol
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Pending
Application number
EP20700015.9A
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German (de)
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Daniela Edith SALADO LEZA
Hynd Remita
Erika PORCEL
Sandrine LACOMBE
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Paris Saclay
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Paris Saclay
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Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Paris Saclay filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Definitions

  • the presence of the biocompatible polymer, functionalized PEG, on the surface of the nanoparticles as well as their small size promotes the accumulation of said nanoparticles for example in tumors in particular by EPR (enhanced permeability and retention) effect.
  • the nanoparticles of the invention, or capable of being obtained by the process of the invention have the property of amplifying the effects of ionizing radiation (photonic or hadronic) such as radio-induced cell death.
  • the present invention also relates to nanoparticles according to the invention or capable of being obtained by the method of the invention for their use in the treatment of cancers and tumors, in particular for amplifying the effects of medical radiation used for the treatment of these cancers or tumors.

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Abstract

La présente invention concerne des nanoparticules de métal choisi parmi platine, or ou bismuth, ou un de leur mélange, fonctionnalisées à leur surface par du polyéthylène glycol fonctionnalisé notamment comprenant au moins une fonction OH, COOH, NH2 ou SH, et leur procédé de préparation comprenant les étapes suivantes : a) Mélanger un précurseur de nanoparticules avec un polyéthylène glycol fonctionnalisé notamment comprenant au moins une fonction OH, COOH, NH2 ou SH dans de l'eau; b) Exposer le mélange au rayonnement ionisant.

Description

Nanoparticules et procédé de préparation
La présente invention concerne des nanoparticules de platine, or et bismuth, utilisables notamment dans le domaine du diagnostic et de la thérapie et un procédé de préparation de ces nanoparticules.
Les nanoparticules sont généralement synthétisées par voie chimique en plusieurs étapes. Par conséquent, ces synthèses ont des rendements inférieurs à 100% et sont souvent difficilement reproductives. Par ailleurs, la plupart de ces méthodes nécessitent l’utilisation de solvants et de réducteurs chimiques plus ou moins toxiques. Il est donc nécessaire de prévoir des étapes de rinçage et stérilisation permettant de rendre ces particules biocompatibles et non toxiques pouvant ainsi être injectées à l’homme. Ces étapes supplémentaires de rinçage et de stérilisation allongent le temps de préparation des nanoparticules et diminuent les rendements.
Il existe donc un intérêt à fournir un procédé de préparation de nanoparticules ayant un rendement élevé permettant d’obtenir en une seule étape des particules non-toxiques et biocompatibles.
Un objectif de la présente invention est de fournir un procédé de préparation de nanoparticules présentant un rendement élevé et avec une possibilité de scale-up.
Un autre objectif de la présente invention est de fournir un tel procédé permettant d’obtenir en une seule étape des particules non toxiques et biocompatibles.
Un autre objectif encore de la présente invention est de fournir des nanoparticules non toxiques, biocompatibles et stériles pouvant notamment être utilisées en diagnostic et en thérapie par rayonnement ionisant (radiothérapie, hadronthérapie, protonthérapie, Curie thérapie).
D’autres objectifs encore apparaîtront à la lecture de la description de l’invention qui suit.
La présente invention concerne des nanoparticules de métal choisi parmi platine, or ou bismuth, ou un de leur mélange, fonctionnalisées à leur surface par du polyéthylène glycol fonctionnalisé.
La présente invention concerne des nanoparticules de métal choisi parmi platine, or ou bismuth, fonctionnalisées à leur surface par du polyéthylène glycol fonctionnalisé. Dans le cadre de la présente invention, on entend par polyéthylène glycol fonctionnalisé un polyéthylène glycol comprenant au moins une fonction permettant une interaction ou ligandation avec la surface du platine, de l’or ou du bismuth, par exemple ces fonctions sont des fonctions OH, NH2, SH, COOH.
De préférence, les nanoparticules présentent un diamètre moyen compris entre 1 nm et 100 nm, de préférence entre 1 nm et 10 nm. Le diamètre moyen des nanoparticules est obtenu par microscopie électronique en transmission (MET).
De préférence, les nanoparticules présentent un diamètre hydrodynamique moyen compris entre 5 et 100 nm, de préférence entre 10 et 20 nm. Dans le cadre de la présente invention, on entend par diamètre hydrodynamique celui qui est mesuré par DLS.
De préférence, les nanoparticules de l’invention ont un potentiel zêta moyen compris entre -5 et -30 mV, de préférence entre -10 et -20 mV. Le potentiel zêta moyen est de préférence mesuré par zetamétrie.
De façon particulièrement avantageuse et préférée, les nanoparticules de l’invention ne présentent aucune trace de solvant autre que de l’eau.
La présente invention concerne également une solution aqueuse comprenant les nanoparticules selon l’invention décrite ci-dessus.
La présente invention concerne également un procédé de préparation de nanoparticules de métal choisi parmi le platine, l’or ou le bismuth, ou l’un de leur mélange, notamment les nanoparticules de l’invention décrites ci-dessus, comprenant les étapes suivantes :
a) Mélanger un précurseur de nanoparticules avec un polyéthylène glycol fonctionnalisé dans de l’eau ;
b) Exposer le mélange au rayonnement ionisant : rayonnement gamma, rayons X, électrons-accélérés ou ions accélérés.
La présente invention concerne également un procédé de préparation de nanoparticules de métal choisi parmi le platine, l’or ou le bismuth, notamment les nanoparticules de l’invention décrites ci-dessus, comprenant les étapes suivantes :
a) Mélanger un précurseur de nanoparticules avec un polyéthylène glycol fonctionnalisé dans de l’eau ; b) Exposer le mélange au rayonnement ionisant : rayonnement gamma, rayons X, électrons-accélérés ou ions accélérés.
De préférence le métal est le platine, ou un mélange de platine et de bismuth.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par précurseur de nanoparticules tout composé connu de l’homme du métier permettant la préparation de nanoparticules. Notamment les précurseurs sont choisis parmi les sels de platine (notamment chlorure de tetraamine platine (II) (Pt(NH3)4Cl2, H20), acide chloroplatinique (H2PtCl6), potassium tetrachloroplatinate (K2PtCU)), les sels d’or (notamment acide chloroaurique (HAuCL)), les sels de bismuth (notamment chlorure de bismuth (BiC ), nitrate de bismuth (Bi(NC>3)3), et les oxydes (notamment oxyde de bismuth (Bi2C>3)).
Après l’étape b), les particules peuvent être lyophilisées notamment pour être stockées, les particules pouvant ensuite être remises en suspension, par exemple dans l’eau, avant utilisation.
De préférence, le mélange est dégazé sous gaz inerte, par exemple azote ou argon, avant l’exposition au rayonnement ionisant.
De préférence, la solution est irradiée par un rayonnement ionisant, de préférence d’énergies comprises entre 5 keV et 5 MeV, tel que le rayonnement gamma issu d’une source de Cobalt 60, des rayons X, des faisceaux d’électrons accélérés ou d’ions accélérés, notamment rayonnements médicaux d’ions carbone comme utilisés en hadronthérapie.
De façon particulièrement avantageuse, les doses utilisées pour la réduction du platine, de l’or ou du bismuth dépendent du précurseur, de la concentration initiale en précurseur et de la source d’irradiation: elles varient de 1 à 20 kGy pour des concentrations en métal de 0,5 à 20 mM, par exemple elle est typiquement de 10 kGy pour réduire complètement 10 3 mol/L de complexe métallique contenant un sel comprenant du Pt2+. L’étape d’exposition au rayonnement gamma dure ainsi entre 1 et 20 heures, au débit de dose de 95.5 Gy.min_1.
Les polyéthylènes fonctionnalisés mis en oeuvre dans le procédé de l’invention sont par exemple le PEG-OH, le HO-PEG-COOH, le NH2-PEG-SH, le PEG-2NH2 et le PEG-SH. De façon avantageuse, l’utilisation de polyéthylène glycol fonctionnalisé permet d’apporter une stabilité et une biocompatibilité aux nanoparticules obtenues. De préférence, les polyéthylènes glycol mis en oeuvre selon l’invention présente une masse molaire MW comprise entre 600 et 3000, de préférence entre 1000 et 2000 g/mol. De façon particulièrement préférée les polyéthylènes glycol mis en oeuvre selon l’invention sont le PEG-OH et le PEG-2NH2, présentant de préférence une MW comprise entre 1000 et 2000 g/mol.
De façon particulièrement avantageuse, la fonctionnalisation par le PEG permet avantageusement le greffage post synthèse de molécules de marquage par exemple des fluorophores. Ainsi, la présente invention concerne également des nanoparticules de métal choisi parmi platine, or ou bismuth, ou un de leur mélange, fonctionnalisées à leur surface par du polyéthylène glycol fonctionnalisé et post-fonctionnaliser par une molécule de marquage par exemple fluorophore. L’invention concerne également le procédé de préparation des nanoparticules ci-dessus comprenant en outre une étape de post- fonctionnalisation avec une molécule de marquage, par exemple fluorophore. Ce marquage pas post-fonctionnalisation peut être mis en oeuvre par toute méthode connue de l’homme du métier.
Dans le procédé selon l’invention, le précurseur de nanoparticules est mis en oeuvre de préférence à raison de 10 4 mol/L à 10 2 mol/L, de préférence de 3x10 3 mol/L à 5x10 4 mol/L, en concentration molaire dans le mélange de l’étape a).
Dans le procédé selon l’invention, le polyéthylène glycol fonctionnalisé est mis en oeuvre de préférence à raison de 10 3 à 5x10 1 mol/L et de préférence de 10 2 à 10 1 mol/L en concentration molaire dans le mélange de l’étape a).
De préférence, dans le procédé de l’invention, le ratio molaire entre le précurseur de nanoparticules et le polyéthylène glycol fonctionnalisé est compris entre 10 et 1000, de préférence entre 25 et 100.
De façon particulièrement avantageuse et préférée, le procédé de l’invention est mis en oeuvre avec l’eau comme unique solvant. Ainsi, de façon particulièrement avantageuse, le procédé de la présente invention ne met en oeuvre aucun solvant notamment aucun solvant organique, aucun solvant toxique. Cela permet avantageusement d’obtenir des nanoparticules ou une suspension de nanoparticules dans l’eau biocompatible et pouvant être utilisées directement sans étape de lavage intermédiaire.
Le procédé de la présente invention permet avantageusement en une seule étape d’obtenir des nanoparticules prêtes à l’emploi dans une solution stérile. Les espèces réductrices sont issues de la radiolyse de l’eau (électrons et radicaux H ), on n’ajoute pas de réducteur chimique à la solution. C’est donc un procédé de réduction « propre ». La mise en œuvre de la radiolyse (rayonnement gamma, électrons ou ions accélérés, rayons X), tout en permettant la synthèse des nanoparticules, tue tout organisme vivant qui serait présent et donc stérilise la solution obtenue.
Par ailleurs, et de façon particulièrement avantageuse, le procédé de la présente invention permet une conversion de 100% du précurseur métallique. Le procédé n’utilisant que de l’eau, il n’est pas nécessaire de procéder à des étapes fastidieuses et coûteuses en produit et en temps, comme le lavage des nanoparticules, ce qui évite les pertes de produit (comme généralement observé lorsqu’une étape de filtration est nécessaire, ce qui n’est pas le cas ici).
Ainsi, le procédé de la présente invention permet l’obtention de nanoparticules de taille homogène et l’obtention d’une solution colloïdale stérile composée exclusivement de nanoparticules de métal choisi parmi platine, or ou bismuth.
Par ailleurs, le procédé de l’invention permet l’obtention de nanoparticules stables. Par nanoparticules stables on entend des nanoparticules qui n’évoluent pas en taille (notamment pas de modification du corps métallique des nanoparticules), ni en degrés d’oxydation à l’échelle de plusieurs semaines.
La présente invention concerne également une solution aqueuse de nanoparticules susceptible d’être obtenue par le procédé décrit ci-dessus.
La présente invention concerne également des nanoparticules susceptibles d’être obtenues par le procédé de l’invention.
De façon particulièrement avantageuse, la présence du polymère biocompatible, PEG fonctionnalisé, à la surface des nanoparticules ainsi que leur faible taille favorise l’accumulation des dites nanoparticules par exemple dans les tumeurs notamment par effet EPR (enhanced permeability and rétention). Les nanoparticules de l’invention, ou susceptibles d’être obtenues par le procédé de l’invention, ont la propriété d’amplifier les effets des rayonnements ionisants (photonique ou hadronique) tel que la mort cellulaire radioinduite. Ainsi, la présente invention concerne également des nanoparticules selon l’invention ou susceptibles d’être obtenues par le procédé de l’invention pour leur utilisation dans le traitement des cancers et des tumeurs, notamment pour amplifier les effets des rayonnements médicaux utilisés pour le traitement de ces cancers ou tumeurs. La présente invention concerne également une méthode d’amplification des effets des rayonnements ionisants utilisés pour le traitement de cancer ou tumeur d’un patient comprenant l’injection au dit patient d’une quantité efficace de nanoparticules selon l’invention ou susceptibles d’être obtenues par le procédé de l’invention.
De façon particulièrement avantageuse, les nanoparticules de l’invention, ou susceptibles d’être obtenues par le procédé de l’invention, sont composées de métaux avec un numéro atomique et une densité électronique élevés, ce qui leur permet d’être imagées, notamment par CT (Computed Tomography en anglais, ou tomodensitométrie). Ainsi, la présente invention concerne également des nanoparticules selon l’invention ou susceptibles d’être obtenues par le procédé de l’invention pour leur utilisation en imagerie médicale pour le diagnostic.
La présente invention va maintenant être décrite à l’aide d’exemples non limitatifs.
[Fig 1 ] La figure 1 est une image des nanoparticules de platine fonctionnalisées par PEG-OH visualisées par MET-HR.
[Fig 2] La figure 2 une image des nanoparticules de platine fonctionnalisées par PEG-2NH2 visualisées par MET-HR.
[Fig 3] La figure 3 montre les internalisations de particules par les cellules HeLa.
[Fig 4] La figure 4 montre la survie mitotique des cellules HeLa en présence ou non de PtNPs (6h d’incubation à 0.5 mM et 1 mM).
[Fig 5] La figure 5 montre la survie des cellules HeLa traitées par rayonnement d’ions C6+ ou de photons gamma de Cs 137, avec et sans nanoparticules de platine.
[Fig 6] La figure 6 montre est une image des nanoparticules de platine et bismuth fonctionnalisées par PEG-2NH2 visualisées par MET-HR.
Exemple 1 : Préparation des nanoparticules
Des nanoparticules de platine (PtNPs) sont synthétisées en utilisant un précurseur de platine, le tetraamineplatinum(ll) chloride (Pt(NH3)4Cl2, 2H20). Ce précurseur est dilué dans l’eau à raison de 50 mg dans 10 mL. Un échantillon de cette solution (6,67 mL) est mélangé à 2 mL de polyéthylène glycol 1000 (PEG-OH) (5 M) ou de polyéthylène diamine 2000 (PEG-2NH2), le mélange est dilué dans l’eau (1 ,33 mL). Cette solution est dégazée sous azote. Elle est ensuite exposée pendant environ 17,5 heures au rayonnement d’une source gamma de cobalt 60 (débit de dose : 95,5 Gy/min). Il en résulte une solution colloïdale de couleur noire, stérile, composée exclusivement de nanoparticules homogènes de platine fonctionnalisées avec du PEG (-OH ou -2NH2).
Dans le cas du PEG-OH, le cœur de platine est de forme sphérique et de diamètre égal à 3,2 nm (figure 1 ). Dans le cas du PEG-2NH2, des agrégats en forme de fleur sont obtenus, leur taille est de 14,6 nm et contiennent des NPs (nanoparticules) de 3,2 nm de diamètre (figure 2).
Le diamètre hydrodynamique des nanoparticules est obtenu grâce à des mesures par DLS (Dynamic Light Scattering). Il est de 8,8 nm dans le cas du PEG-OH et de 16,1 nm dans le cas du PEG-2NH2. Les nanoparticules de platine fonctionnalisées avec du PEG- OH ont un potentiel zêta moyen de -17 mV. Des mesures complémentaires par XPS (X-ray Photoelectron Spectrometry) ont confirmé l’absence de précurseur de platine dans la solution de PtNPs (nanoparticules de platine) et montre que tout le platine est réduit (nombre d’oxydation zéro), ce qui prouve le rendement à 100% de cette méthode de synthèse.
Des nanoparticules de bismuth-platine (Bi/PtNPs) sont synthétisées en utilisant un précurseur de platine, le tetraamineplatinum(ll) chloride (Pt(NH3)4CI2, 2H20) et un précurseur de bismuth, l’Ammonium Bismuth Citrate (ABC, CeHsBiNO?). Le précurseur de platine est dilué dans l’eau à raison de 50 mg dans 10 mL, le précurseur de bismuth est dilué dans l’eau à raison de 41 ,5 mg dans 10 mL.
Un échantillon de la solution de platine (1 ,38 mL) est mélangé à un échantillon de la solution de bismuth (0,5 mL) et à 2,5 mL de polyéthylène diamine 2000 à 100mM (PEG- 2NH2), ce mélange est dilué dans l’eau (1 ,3 mL). On obtient une solution avec un ratio en atomes de Bi/Pt de 1 :3,7 et un ratio de Bi/PEG-2NH2 de 1 :50 mol/mol%.
Cette solution est dégazée sous azote. Elle est ensuite exposée pendant environ 4 heures au rayonnement d’une source gamma de cobalt 60 (débit de dose : 37 Gy/min). Il en résulte une solution colloïdale de couleur noire, stérile, composée exclusivement de nanoparticules homogènes de Bismuth-Platine fonctionnalisées avec du PEG-2NH2. D’après les images par TEM, le cœur de platine est de forme sphérique et de diamètre égal à 21 .2+/-12.9 nm.
Le diamètre hydrodynamique des nanoparticules est obtenu grâce à des mesures par DLS (Dynamic Light Scattering), il est de 35 nm. Des mesures complémentaires par XPS (X-ray Photoelectron Spectrometry) ont confirmé l’absence de précurseur de platine et de bismuth dans la solution de nanoparticules, car tous les métaux sont réduits (nombre d’oxydation zéro), ce qui prouve le rendement à 100% de cette méthode de synthèse. Exemple 2 : Mise en œuvre des nanoparticules
Après incubation pendant 6 heures de cellules (HeLa) avec une solution de PtNPs fonctionnalisées avec du PEG-OH contenant 0,5 mM de platine (obtenues à l’exemple 1 ), celles-ci sont internalisées par les cellules HeLa (figure 3) à raison de 1 ,6 pg par cellule ce qui correspond à 49x105 PtNPs par cellule (quantification réalisée par ICP-MS, Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry).
Les PtNPs fonctionnalisées avec du PEG-OH ou du PEG-2NH2 ont une faible cytotoxicité sur les lignées cellulaires humaines. En effet, des cellules HeLa incubées pendant 6h avec une solution de PtNPs (nanoparticules de platine) contenant respectivement 0.5 mM ou 1 mM de platine, présentent une faible mort mitotique (<10% +/- 5%) (figure 4).
Lorsque les nanoparticules sont activées par un rayonnement ionisant (un rayonnement gamma de Cobalt 60 ou de Césium 137, de rayons X, ou encore les rayonnements médicaux d’ions carbone comme utilisés en hadronthérapie), elles ont la propriété d’amplifier les dommages moléculaires et la mort cellulaire radio-induits. Par exemple, des études préliminaires sur des nano-biosondes montrent que la présence de nanoparticules de platine fonctionnalisées avec du PEG-OH amplifie par un facteur 2 le nombre de dommages moléculaires de taille nanométrique induits par un rayonnement ionique.
Des études sur cellules tumorales humaines (HeLa) montrent que la présence de nanoparticules de platine fonctionnalisées avec du PEG-OH amplifie la radiotoxicité (mort cellulaire) d’un faisceau médical comme les ions carbone ou les photons gamma. En effet lorsque des cellules HeLa sont incubées pendant 6h avec une solution de PtNPs contenant 0.5 mM de platine, elles présentent une mort cellulaire (telle que mesurée par survie clonogénique) induite par irradiation (par ions carbone accélérés ou photons gamma du Cs 137), supérieure à la mort cellulaire de cellules contrôle (ne comportant pas de NPs) (figure 5).
Exemple 3 : Mise en œuvre des nanoparticules
Des expériences in vivo sur souris saines ont été réalisées en injectant par intraveineuse, dans la queue de la souris, 200 mI de nanoparticules fonctionnalisées PEG-OH à 10g/I en Pt obtenues selon le protocole de l’exemple 1 lyophilisées et re-suspendues dans de l’eau stérile. Une dose de 0,1 g de nanoparticules par kg ont été injectées aux souris. Les essais n'ont pas montré de toxicité confirmant la biocompatibilité de ce produit, un léger réhaussement du contraste en tomodensitométrie (scanner ou TDM) a été mis en évidence dans la vessie. Ce réhaussement montre que si les nanoparticules s'accumulent dans la vessie, cela signifie que le système rénal est capable d'excréter les nanoparticules qui n’auront pas été internalisées par la tumeur qui ainsi s'accumuleront peu dans les organes sains.
Exemple 4 : Fonctionnalisation des nanoparticules avec de la rhodamine
Des nanoparticules de platine (PtNPs) sont synthétisées comme dans l’exemple 1 en utilisant un précurseur de platine, le tetraamineplatinum(ll) chloride (Pt(NH3)4Cl2, 2H20) et le polyéthylène glycol diamine 2000 (PEG-2NH2). Un marqueur fluorescent est ensuite greffé sur ces NPs : la rhodamine B isothiocyanate ou RB ITC (C29H3oCIN303S). Ainsi, la fonction amine (NH2) du PEG réagit avec l’isothiocyanate du marqueur (formation de thiourée). Pour cela on prépare un mélange dans l’eau de 4mL contenant ces nanoparticules à une concentration de 5 mM en platine et contenant la RB ITC à une concentration de 0,5mM. Ce mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 24h. Les nanoparticules marquées obtenues sont ensuite ultrafiltrées dans l’eau par centrifugation jusqu’à éliminer tout le marqueur libre et n’avoir que des nanoparticules marquées dans la solution, ceci est suivi par spectrophotométrie UV-visible. Le rinçage par ultrafiltration est poursuivi jusqu’à ce que l’intensité de ce spectre ne change plus, en effet il diminue lorsqu’on retire le marqueur libre, quand il n’y en a plus et que le spectre demeure inchangé en intensité, cela signifie qu’il n’y a plus de marqueur mais uniquement du marqueur lié aux nanoparticules. De plus le marqueur fluorescent possède un spectre d’absorption bien spécifique. Dans le cas des nanoparticules marquées le pic d’absorption est à 580 nm donc légèrement décalé par rapport à celui du marqueur seul qui est à 585 nm, ce qui montre la formation d’une liaison entre le marqueur et la nanoparticule.
Ce marquage permet de suivre les nanoparticules dans les cellules par microscopie de fluorescence comme la microscopie confocale par exemple.

Claims

REVENDICATIONS
1. Nanoparticules de métal choisi parmi platine, or ou bismuth, ou un de leur mélange, fonctionnalisées à leur surface par du polyéthylène glycol fonctionnalisé notamment comprenant au moins une fonction OH, COOH, NH2 ou SH.
2. Procédé de préparation de nanoparticules de métal choisi parmi platine, or ou bismuth, ou un de leur mélange, comprenant les étapes suivantes :
a) Mélanger un précurseur de nanoparticules avec un polyéthylène glycol fonctionnalisé notamment comprenant au moins une fonction OH, COOH, NH2 ou SH dans de l’eau ;
b) Exposer le mélange au rayonnement ionisant.
3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel le rayonnement ionisant est un choisi parmi les rayonnements gamma issus d’une source de Cobalt 60 ou de Césium 137, électrons ou ions accélérés.
4. Procédé selon les revendications 2 et 3, dans lequel l’étape d’exposition au rayonnement gamma dure entre 1 et 20 heures, de préférence entre 1 et 2 heures pour une dose de 10 kGy appliquée avec une source de rayonnement gamma de source de Co60 de débit de dose d’environ 95,5 Gy/min pour réduire complètement 10 3 mol/L-1 de complexe de platine.
5. Procédé selon l’une quelconque des revendications 2 à 4 ou nanoparticules selon la revendication 1 , dans lesquels les polyéthylènes fonctionnalisés sont choisis parmi PEG-OH, PEG-2NH2, OH-PEG-COOH et PEG-SH.
6. Procédé selon l’une quelconque des revendications 2 à 5, dans lequel le le précurseur est mis en oeuvre de préférence à raison de 10 4 à 10 2 mol/L, en concentration molaire du mélange total de l’étape a) et/ou le polyéthylène glycol fonctionnalisé est mis en oeuvre de préférence à raison de 10 3 à 10 1 mol/L en concentration molaire du mélange total de l’étape a).
7. Procédé selon l’une quelconque des revendications 2 à 6, dans lequel le ratio molaire entre le précurseur et le polyéthylène glycol fonctionnalisé est compris entre 10 et 100.
8. Procédé selon l’une quelconque des revendications 2 à 7 mis en oeuvre en l’absence de solvant autre que l’eau.
9. Nanoparticule selon la revendication 1 ou susceptible d’être obtenue par le procédé selon l’une quelconque des revendications 2 à 8, pour son utilisation dans le traitement des cancers et des tumeurs, notamment pour amplifier les effets des rayonnements médicaux utilisés pour le traitement de ces cancers ou tumeurs.
10. Nanoparticule selon la revendication 1 ou susceptible d’être obtenue par le procédé selon l’une quelconque des revendications 2 à 8, pour son utilisation en imagerie médicale pour le diagnostic par exemple par tomodensitométrie (CT).
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