EP3897588A1 - Formes solides dragéifiées présentant une stabilité améliorée - Google Patents

Formes solides dragéifiées présentant une stabilité améliorée

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Publication number
EP3897588A1
EP3897588A1 EP19842829.4A EP19842829A EP3897588A1 EP 3897588 A1 EP3897588 A1 EP 3897588A1 EP 19842829 A EP19842829 A EP 19842829A EP 3897588 A1 EP3897588 A1 EP 3897588A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
coating
mannitol
dry weight
coating layer
fatty acids
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP19842829.4A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Philippe Lefevre
Grégory Le Bihan
Sébastien CROQUET
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roquette Freres SA
Original Assignee
Roquette Freres SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roquette Freres SA filed Critical Roquette Freres SA
Publication of EP3897588A1 publication Critical patent/EP3897588A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes

Definitions

  • the present invention relates to new coated solid forms having improved stability, in particular higher resistance to humidity, as well as a coating process which is particularly useful for their preparation.
  • Solid forms such as powders and tablets are said to be hygroscopic when they are composed of substances which tend to absorb moisture. This humidity acts on the weight of the products, their solidity and their quality. By protecting these moisture-sensitive ingredients, unnecessary losses from excessively high relative humidity levels are avoided.
  • conventional protection techniques consist in coating or including these solid nuclei composed of hygroscopic substances within a protective envelope, for example by means of encapsulation techniques (in hard capsules or soft capsules ), film-coating, or sugar coating.
  • Sugar coating is an operation used in particular in confectionery or pharmacy, which consists in creating a more or less hard crystallized coating ("hard” or “soft coating”) on the surface of solid products or powdery.
  • the coating of the solid form (core) is carried out in a tank rotating around its axis and called a dredger, inside which there is a plurality of cores forming a moving mass, on the surface of which is distributed to the liquid state the constituent material of the future envelope ("Coating liquid or syrup").
  • the hard, crystalline coating is obtained by applying this liquid and evaporating the water supplied by it.
  • a composition of crystallizable materials is not applied, but a composition based on polymers having film-forming properties.
  • This composition forms a thin film which can act as a moisture barrier.
  • the polymers used for this purpose are synthetic polymers such as polyvinyl alcohol (PVA) and its derivatives. This process is faster than coating, but does not allow the appearance and texture characteristic of sugared almonds to be obtained.
  • the coating syrup is mainly composed of one, or even several crystallizable materials, and also conventionally contains binding agents such as gum arabic or gelatin, dyes, opacifiers such as Ti0 2 , mineral fillers such as talc, silica, calcium carbonate, intense sweeteners, flavors, vitamins, active ingredients.
  • binding agents such as gum arabic or gelatin, dyes, opacifiers such as Ti0 2 , mineral fillers such as talc, silica, calcium carbonate, intense sweeteners, flavors, vitamins, active ingredients.
  • mannitol could represent an ideal candidate for creating a moisture barrier, due to its low hygroscopicity.
  • mannitol has a low reactivity towards the active ingredients, which makes it an excipient of choice in pharmacies.
  • mannitol sugar coating faces technical difficulties which mean that this substance is not used today in sugar coating.
  • crystallizable mannitol has a low solubility in water.
  • the sprayed syrup must have a high content of crystallizable materials in order to be able to form a coating layer. It is thus necessary to count at least 70% of dry matter for a conventional coating with maltitol or sucrose. Such dry matter cannot be achieved with mannitol, even at high temperatures.
  • the present invention therefore aims to provide coated solid forms which have good stability, in particular good resistance to humidity, and which are as efficient, or even more than those of the prior art.
  • the present invention preferably also aims to provide solid forms whose coating does not require the use of synthetic materials such as PVA.
  • the Applicant has managed to manufacture solid forms coated with a composition based on mannitol, which has very good resistance to humidity. These coating compositions do not require the use of film-forming polymers of synthetic origin such as PVA, and moreover have improved stability.
  • This coating is characterized in that it uses a combination of mannitol and fatty acids, in particular stearic acid.
  • the Applicant has achieved this thanks to the development of a coating process for solid forms, characterized in that it comprises:
  • step (a) of spraying a coating liquid on a bed of moving cores said cores being placed in a chamber equipped with a perforated rotary drum, and said spraying being ensured by means of at least one nozzle compressed air;
  • step (b) concomitant with step (a), of drying said sprayed coating liquid
  • said coating liquid comprising mannitol and fatty acids.
  • the coating obtained constitutes an excellent barrier to humidity. As demonstrated in the examples below, this barrier effect is much better than that obtained with a coating composition using mannitol and PVA as used in US patent 8,846,089 (WAKUNAGA PHARMACEUTICALS) cited above.
  • the coating composition of the invention does not necessarily require the use of titanium dioxide.
  • the solid forms thus coated in particular those of white color, do not yellow over time.
  • the method of the invention applies to various solid forms (tablets, chewing gum %) and offers a multitude of possibilities for manufacturers, and in particular that of being able to produce coated coated solid forms containing substances sensitive to humidity.
  • drying and spraying are carried out concomitantly. Surprisingly, despite the continuous humidification of the nuclei, the latter do not erode.
  • the method of the invention does not require that the coating liquid has a high content of dry matter (at least 70% for a conventional coating with maltitol). This also goes against general knowledge of the trade for the same reasons as those mentioned in the previous paragraph (significant humidification of the nuclei).
  • this gives the possibility of using coating liquids at low temperatures, and therefore of introducing heat-labile ingredients into these liquids or into the core compositions to be coated. Indeed, if high temperatures are conventionally used in coating, it is to allow the coating solution to have a high content of crystallizable matter in solution. This high dry matter is not necessary in the process of the invention, the temperature of the coating liquid can be lowered.
  • this also makes it possible to produce coating with crystallizable materials having a low solubility in water, which is precisely the case with mannitol.
  • the process developed by the Applicant is moreover much more flexible than the conventional coating processes, and can be particularly simple in its implementation.
  • the method of the invention does not necessarily require large changes to its parameters during its execution (drying temperature, formulation of the coating liquid etc.), and can be implemented in relatively simple equipment and compact.
  • the present invention first relates to a coated solid form, characterized in that it comprises at least one coating layer comprising mannitol and fatty acids.
  • the present invention also relates to a coating process for solid forms, particularly useful for the preparation of coated coated solid forms of the invention, characterized in that it comprises:
  • step (a) of spraying a coating liquid on a bed of moving cores said cores being placed in a chamber equipped with a perforated rotary drum, and said spraying being ensured by means of at least one nozzle compressed air;
  • step (b) concomitant with step (a), of drying said sprayed coating liquid
  • said coating liquid comprising mannitol and fatty acids.
  • the present invention also relates to the use for coating solid forms, in particular in a coating process according to the invention, of a combination of mannitol and fatty acids in order to improve the stability said solid forms.
  • FIG. 1 Fracture of the coated layer - x135 scanning electron microscopy; Sugar coating liquid Man_1
  • FIG. 2 Fracture of the coated layer - x135 scanning electron microscopy. Coating liquid Man_pva_1
  • FIG. 3 Fracture of the coated layer - x135 scanning electron microscopy. Coating liquid Man_st.ac
  • FIG. 7 Water uptake over time of tablets coated with different coating liquids, in an atmosphere at 30 ° C and 75 ° C, at 5% coating.
  • FIG. 8 Water uptake over time of tablets coated with different coating liquids, in an atmosphere at 30 ° C and 75 ° C, at 10% coating.
  • FIG. 9 Water uptake over time of tablets coated with different coating liquids, in an atmosphere at 30 ° C and 75 ° C, at 20% coating.
  • the present invention thus relates to coated solid forms comprising at least one coating layer comprising mannitol and fatty acids.
  • solid form means any solid presentation of coated substances (“coated solid form”) or capable of undergoing a coating operation (“core”).
  • Typical examples are tablets, hard capsules, soft capsules, pellets, microspheres, granules, seeds, cookies, breakfast cereals, confectionery such as chewing gum, sugars , chews, gummy candies, chocolates, fruits and vegetables, or even products in the form of powders and / or crystals.
  • These solid forms can be for example for food, pharmaceutical, veterinary, cosmetic. They can be intended for humans, adults or children, or for animals. They can also be products for chemical or agrochemical purposes, although the solid forms intended to be ingested in the context of the present invention are preferred. Preferably, these solid forms are chosen from tablets.
  • the coating layer according to the invention comprises at least 40.0% of mannitol, preferably at least 50.0%, preferably at least 60.0%, preferably at least 65.0 %, preferably at least 70.0%, preferably at least 75.0%, preferably at least 80.0%, preferably at least 81.0%, preferably at least 82.0%; these percentages being expressed in dry weight of mannitol relative to the total dry weight of said coating layer.
  • the fatty acids of the invention can be either in the form of salts or not.
  • the fatty acids of the coating layer according to the invention are chosen from saturated fatty acids.
  • the fatty acids of the invention are chosen from fatty acids having 5 to 25 carbon atoms, preferably 10 to 20 carbon atoms, preferably 12 to 24 carbon atoms, preferably 14 to 22 carbon atoms , preferably 16 to 20 carbon atoms, for example 16 to 18 carbon atoms.
  • the fatty acids of the invention comprise palmitic acid and / or stearic acid. More preferably, the fatty acids useful in the invention comprise stearic acid, preferably at a content of at least 50% by dry weight relative to the total dry weight of fatty acids. Preferably, this content is at least 70%, preferably at least 90%. More preferably, stearic acid is the only fatty acid in the coating liquid.
  • the coating layer according to the invention comprises from 1.0 to 60.0% of fatty acids, preferably from 1.0 to 40.0%, preferably from 2.0 to 30 , 0%, preferably 5.0 to 30.0%, preferably 10.0 to 20.0%, preferably 12.0 to 18.0%, preferably 14.0 to 16.0 %, for example 15%; these percentages being expressed in dry weight of fatty acids relative to the total dry weight of said coating layer.
  • the coating layer according to the invention comprises from 1.0 to 60.0% of stearic acid, preferably from 1.0 to 40.0%, preferably from 2.0 to 30 , 0%, preferably 5.0 to 30.0%, preferably 10.0 to 20.0%, preferably 12.0 to 18.0%, preferably 14.0 to 16.0 %, for example 15%; these percentages being expressed in dry weight of stearic acid relative to the total dry weight of said coating layer.
  • the present invention relates to a coated solid form comprising at least one coating layer comprising:
  • the dry weight ratio of mannitol / fatty acids of the coating layer according to the invention is less than or equal to 99, preferably less than or equal to 80, preferably less than or equal to 50, preferably less or equal to 40, preferably less than or equal to 30, preferably less than or equal to 20, preferably less than or equal to 15, preferably less than 15, preferably less than or equal to 10.
  • This ratio is preferably at least equal to 1, preferably at least equal to 2, preferably at least equal to 3, preferably at least equal to 4, for example chosen from a range going from 4 to 7, or from 5 to 7.
  • the dry weight mannitol / stearic acid ratio of the coating layer according to the invention is less than or equal to 99, preferably less than or equal to 80, of preferably less than or equal to 50, preferably less than or equal to 40, preferably less than or equal to 30, preferably less than or equal to 20, preferably less than or equal to 15, preferably less than 15, preferably less than or equal to 10.
  • This ratio is preferably at least equal to 1, preferably at least equal to 2, preferably at least equal to 3, preferably at least equal to 4, for example chosen from a range going from 4 to 7, or from 5 to 7.
  • the coated solid forms of the invention have a coating percentage greater than 1%.
  • This percentage of coating otherwise known as “mass gain”, is conventionally determined as follows:
  • this percentage of coating is greater than 3%, preferably greater than or equal to 4%, preferably greater than or equal to 5%.
  • coating percentage is less than 60%, preferably less than 55%, preferably less than 50%, preferably less than 45%, preferably less than 40%, preferably less than 35%, preferably less 30%, more preferably less than 25%.
  • This weight gain is for example chosen in a range going from 3 to 30%, or in a range going from 3 to 25%, or in a range going from 5 to 20%.
  • the coating layer according to the invention may comprise substances other than mannitol and fatty acids, as long as this does not contravene the properties sought in the present invention, in particular concerning the stability of the coated solid forms obtained.
  • Such other compounds are for example:
  • binders such as gum arabic, polyvinyl alcohol (PVA), derivatives of starches such as hydrolyzed hydroxypropylated starches;
  • PVA polyvinyl alcohol
  • coloring substances such as pigments, opacifying agents such as, for example, titanium dioxide or calcium carbonate;
  • the present invention relates to a coated solid form comprising at least one coating layer consisting of:
  • the dry weight ratio of mannitol / binders is preferably greater than 1, preferably greater than 2, preferably greater than 3, preferably greater than 5, preferably greater than 10, preferably greater than 15, preferably greater than 20, preferably greater than 30, preferably greater than 40, preferably greater than 50, preferably greater than 80, preferably greater than 99.
  • the coating liquid useful for the invention is free of binders, at least free of binders of synthetic origin, and in particular of PVA.
  • crystallizable materials other than mannitol are conventionally chosen from sugars and polyols, conventionally chosen from monomers and dimers, preferably from xylitol, sucrose, erythritol, dextrose, isomalt, maltitol or possibly a combination thereof.
  • the coating layer according to the invention comprises less than 20.0%, preferably less than 10.0%, more preferably less than 5.0%, more preferably less than 1.0%, xylitol, and / or sucrose, and / or erythritol, and / or isomalt, and / or maltitol, and / or sugars, and / or polyols other than mannitol; these percentages being expressed in dry weight of said substances relative to the total dry weight of said coating layer.
  • crystallizable materials in sugar-coating means substances capable of crystallizing by evaporation of the solvent in which they are dissolved. It is these crystallizable materials which form the crystalline coating targeted by the coating.
  • the coating layer according to the invention comprises an amount of less than 5.0% of pigments and / or dyes, preferably less than 4.0%, preferably less than 3.0%, preferably less than 2.0%, preferably less than 1.0%; these percentages being expressed in dry weight of pigments and / or dyes relative to the total dry weight of said coating layer.
  • the coating layer according to the invention comprises an amount of less than 20.0% of opacifying agents, in particular of titanium dioxide, preferably less than 18.0%, preferably less than 15.0%, preferably less than 10.0%, preferably less than 5.0%, preferably less than 4.0%, preferably less than 3.0%, preferably less than 2.0%, preferably less than or equal to 1.0%; these percentages being expressed in dry weight of opacifying agents relative to the total dry weight of said coating layer.
  • the coating layer of the coated coated forms of the invention is free from titanium dioxide, or more generally from opacifying agents.
  • the coated solid form of the invention is preferably white in color.
  • the invention also relates to a coating process, particularly useful for the preparation of coated coated solid forms according to the invention, comprising
  • step (a) of spraying a coating liquid on a bed of moving cores said cores being placed in a chamber equipped with a perforated rotary drum, and said spraying being ensured by means of at least one nozzle compressed air;
  • step (b) concomitant with step (a), of drying said sprayed coating liquid
  • said coating liquid comprising mannitol and fatty acids.
  • the equipment used to implement the method of the invention typically comprises a storage unit for the coating liquid, comprising at least one outlet for transporting the coating liquid to a device for spraying the coating liquid.
  • the coating liquid is applied by means of the spraying device to a bed of cores contained in the chamber, said chamber being provided with a rotary drum for setting in motion said bed of cores. More specifically, the drum is a rotary perforated drum, and the spray device chosen comprises at least one compressed air nozzle.
  • the equipment also includes an air inlet at the level of the drum chamber, for drying the coating liquid. The drying air leaves in particular through the core bed by through the perforations of the rotary drum, in particular by suction of the air from the chamber.
  • the coating liquid useful in the invention comprises mannitol and a fatty acid.
  • the coating liquid of the invention has a dry matter whose composition is as described before, for the coated coated form of the invention.
  • the coating liquid of the invention has a concentration of crystallizable materials, in particular mannitol, of less than 85%, this percentage corresponding to the dry weight of materials crystallization of the coating liquid relative to the total weight of said coating liquid.
  • this concentration is less than or equal to 70%, preferably less than or equal to 60%, preferably less than 60%, or even less than or equal to 55%, even less than or equal to 50%, even less than or equal to 45% or even less than or equal to 40%, even less than or equal to 35%, even less than or equal to 30%, or even less than or equal to 25%, or even equal to 20%.
  • This concentration is generally greater than 10%, or even at least equal to 15%. This concentration is, for example, chosen from a range from 16 to 18%.
  • the coating liquid of the invention has a dry matter content by weight of less than 85%, preferably less than 80%, preferably less than 75%, preferably less than or equal to 70%, preferably less than or equal to 60%, preferably less than 60%, or even less than or equal to 55%, or even less than or equal to 50%.
  • This dry matter is generally greater than 10%, preferably at least equal to 15%, more preferably at least equal to 18%.
  • This dry matter is, for example, chosen from a range from 15 to 50%, preferably from 18 to 40%, preferably from 18 to 35%. As it appears from the examples below, this dry matter can completely be less than 35%, or even less than or equal to 30%, or even less than or equal to 25%, for example in a range from 18 to 22%.
  • the coating liquid used in accordance with the invention is typically polar, and preferably comprises water as the majority solvent, most preferably as the sole solvent.
  • the coating process according to the invention uses a single coating liquid, that is to say that the coating liquid has a constant formulation throughout the duration of the coating.
  • the temperature of the coating liquid is typically chosen so that the crystallizable materials, in particular mannitol, are well dissolved in said coating liquid to be sprayed. This temperature is therefore also a function of the quantity of crystallizable materials present in the liquid. In the process of the invention, this temperature is typically chosen from a range from 20 to 90 ° C. Preferably, this temperature is lower than 85 ° C, preferably lower than 80 ° C, preferably lower than 75 ° C, preferably lower than 70 ° C, even lower than 65 ° C, even lower than 60 ° C, even below 55 ° C, even below 50 ° C, even below 45 ° C, even below 40 ° C, even below 35 ° C, even below 30 ° C. This temperature is generally at least 15 ° C or even at least 20 ° C. It corresponds for example to the ambient temperature, which typically varies from 20 to 25 ° C.
  • the coating liquid is stored in a single envelope storage unit, and / or the equipment useful for the process of the invention is free of a device for heating the coating liquid.
  • the process of the invention does not necessarily require the use of high coating liquid temperatures, these devices are not compulsory in the process of the invention.
  • the number of compressed air nozzles used is conventionally chosen according to the dimensions of the coating chamber, according to the manufacturer's recommendations. This number of nozzles is typically from 1 to 2 nozzle (s) per 40 cm section of diameter of the coating chamber. This number of nozzles varies for example from 1 to 10, for example from 1 to 6.
  • the method of the invention uses only compressed air nozzles.
  • the nozzles used in accordance with the invention have an orifice having a diameter chosen from a range going from 0.1 to 2.8 mm, preferably from 0.1 to 2.5 mm, preferably from 0.1 to 2.2 mm, for example 0.3 to 2.0 mm, or 0.5 to 1.8 mm or 0.5 to 1.5 mm, or 0.5 to 1, 2 mm, or from 0.5 to 1.0 mm.
  • the spraying rates are chosen from a range going from 0.5 to 20.0 g / min / kg of cores, preferably from 1.0 to 20.0 g / min / kg of cores, preferably from 2.0 to 20.0 g / min / kg of cores, for example from 2.0 to 15.0 g / min / kg of cores, or even from 2.0 to 10.0 g / min / kg of nuclei.
  • the flow rate chosen for spraying is increased during the coating.
  • the use of low flow rates at the start of coating means that the first crystallization phase which takes place on the surface of the nuclei can be favored. The flow can then be increased so as to speed up the coating.
  • the atomizing pressure and the crushing pressure are adjusted according to the flow rate and the nozzle orifice, and according to the manufacturer's recommendations. This flow rate and this nozzle orifice typically depend on the size of the equipment used. These atomization and crushing pressures are typically chosen from a range going from 0.5 to 4.0 bars, preferably going from 0.5 to 3.5 bars, for example from 0.7 to 2.5 bars for the atomization pressure, and / or from 0.7 to 3.5 bar for the crushing pressure.
  • the coating liquid is sprayed onto a bed of cores in motion by means of a rotary drum.
  • these cores is preferably as defined before for the solid forms; these are, for example, tablets or chewing gum.
  • These nuclei can be completely naked, or be coated with one or more layers for example of exfoliation, of film-coating, or even of coating, said layers being preferably obtained in the same equipment as that used for the coating process of the invention.
  • the speed of rotation of the drum is chosen according to the dimensions of the chamber and the size of the cores to be coated. It is generally chosen from a range from 3 to 30 rpm, for example from a range from 10 to 20 rpm.
  • the movement of the bed of cores excludes the transport of said cores according to a longitudinal axis.
  • the nuclei during coating are not transported from one room to another, that is to say that they are coated in a single chamber, and / or that the bed of nuclei does not is not coated in a longitudinal chamber along which they are transported.
  • the temperature chosen for the drying air is preferably less than 100 ° C, preferably less than or equal to 80 ° C, preferably less than or equal to 75 ° C, preferably less than or equal at 70 ° C, even less than or equal to 65 ° C, or even less than or equal to 60 ° C, or even less than or equal to 55 ° C, or even less than or equal to 50 ° C, even less than or equal to 45 ° C, even less than or equal to 40 ° C, even less than or equal to 35 ° C, even less than or equal to 30 ° C, even less than or equal to 25 ° C.
  • This drying temperature is generally at least 15 ° C, preferably at least 20 ° C.
  • the flow rate can be chosen from a range from 50 to 8000 m 3 / h, for example from a range from 100 to 7000 m 3 / h, for example from 100 to 1000 m 3 / h .
  • the drying air outlet is advantageously carried out by suction of air by means of the perforations of the perforated rotary drum.
  • the perforated wall area of the rotary drum useful for the invention preferably represents at least 50% of the surface of said drum wall, preferably at least 60%, preferably at least 70% of preferably at least 80%, preferably at least 90%. Most preferably, the wall of the drum is perforated over its entire surface.
  • the temperature of the bed of cores during coating is at most 70 ° C, preferably at most 60 ° C, preferably at most 55 ° C, preferably at most 50 ° C , preferably at most 45 ° C, preferably at most 40 ° C.
  • This temperature of the core bed during coating is generally at least 10 ° C, or even at least 15 ° C, even at least 20 ° C, or even at least 25 ° C.
  • This temperature of the core bed during coating is preferably in a range from 30 to 40 ° C, preferably in a range from 32 to 38 ° C, for example around 35 ° C.
  • the method of the invention comprises a step of heating the core bed to be coated. This step aims in particular to bring the core bed to a target temperature which corresponds to that of the cores being coated.
  • the coating process of the invention concomitantly performs spraying and drying of the spraying liquid.
  • the coating process phases during which optionally the spraying is not carried out concomitantly with drying represent less than 50% of the coating process time, preferably less than 40%, preferably less than 30%, preferably less than 20%, preferably less than 10%, preferably less than 5%. Most preferably, the coating does not include a spraying phase in the absence of drying.
  • the possible pause times represent less than 50% of the coating process time, preferably less than 40%, preferably less than 30%, preferably less than 20%, preferably less than 10%, preferably less than 5%. Most preferably, the coating does not include pause time.
  • the percentage of coating is, per unit of time, at least 0.05% per minute, preferably at least 0.10% per minute, of preferably at least 0.13% per minute, or even at least 0.15% per minute.
  • the method of the invention may further comprise other usual steps than those aimed at coating the solid forms, as long as this does not contravene the properties sought in the present invention, in particular concerning the quality of the coated solid forms obtained and / or the workability of the process.
  • steps mention may be made, for example, of exfoliation ("guming"), smoothing, polishing ("polishing"), coloring.
  • exfoliation smoothing, polishing
  • coloring coloring
  • steps are carried out, they are carried out in the same equipment as that used in the coating process of the invention. It is understood that some of these steps, such as exfoliation or coloring for example, can sometimes be assimilated to coating steps, if the composition used comprises such an amount of crystallizable materials that a layer is effectively formed. crystallized substances, in particular sugars and / or polyols.
  • the coating carried out according to the method of the invention already makes it possible to obtain a good level of smoothing of the solid forms. Staining can also be carried out directly by adding coloring agents to the coating liquid.
  • the method of the invention may also include a priming step.
  • This priming step consists in applying, one or more times, a pulverulent composition to the bed of cores to be coated, or during coating, preferably during coating.
  • This pulverulent composition typically comprises crystalline materials. These crystalline materials are typically of the same nature as the crystallizable materials of the coating liquid, but may be different.
  • the amount of composition pulverulent applied is typically less than 10% by weight relative to the weight of tablets, preferably less than 5%. Preferably, however, and since this is not necessary in the method of the invention, the latter does not use a priming step.
  • the equipment useful for the invention may include other elements conventionally used in coating, as long as this does not contravene the properties sought in the present invention, in particular concerning the quality of the coated solid forms obtained and / or the workability of the process.
  • the drum chamber used in accordance with the invention is free from clod breakers.
  • the present invention also relates to the use for coating solid forms, of a combination of mannitol and of fatty acids in order to improve the stability of said solid forms.
  • the fatty acids are chosen from those as defined before for the coating layer comprising mannitol and fatty acids of the coated coated solid forms of the invention.
  • the dry weight ratio of mannitol / fatty acids of said combination used is as described before for the coating layer comprising mannitol and fatty acids of the coated solid forms of the invention.
  • the use in order to improve the stability of the solid forms can also include the use of substances other than the mannitol / fatty acid combination useful in the invention, as long as this does not contravene the properties sought in the present invention, in particular with regard to the stability of said solid forms; these other substances preferably being as described before for the coating layer comprising mannitol and fatty acids of the coated solid forms of the invention, as regards their nature and the quantities used.
  • the coating in which the mannitol / fatty acid combination is used is a coating layer, preferably as described above for the coating layer comprising mannitol and fatty acids of the coated solid forms of the invention .
  • the mannitol / fatty acid combination is used in a coating process, preferably in the coating liquid, preferably in accordance with the coating process of the invention as described before.
  • the mannitol / fatty acid combination useful in the invention is used to improve the stability of the solid forms with respect to humidity.
  • This capacity to improve the stability of solid forms with respect to humidity can be easily determined by a person skilled in the art by comparing the water uptake by weight of solid forms coated by means of the mannitol / combination. fatty acids of the invention in these same uncoated solid forms, after a determined storage time.
  • the solid forms can be placed in an environment with 75% relative humidity, at a temperature of 30 ° C (tO).
  • the water uptake by weight is then determined over time at tO + 5 h, and / or at tO + 1 day, and / or at tO + 3 days, and / or at tO + 7 days, and / or at tO + 9 days, and / or at tO + 15 days.
  • tO + 5 h and / or at tO + 1 day, and / or at tO + 3 days, and / or at tO + 7 days, and / or at tO + 9 days, and / or at tO + 15 days.
  • the mannitol / fatty acid combination useful for the invention is used to improve the stability of the solid forms in an atmosphere comprising at least 60% relative humidity, preferably at least 65%, preferably at least 70%, preferably at least 75%.
  • the mannitol / fatty acid combination useful for the invention is used to improve the stability of the solid forms in an atmosphere of at least 15 ° C in temperature, preferably at least 20 ° C, in preferably at least 25 ° C, preferably at least 30 ° C.
  • the mannitol / fatty acid combination useful for the invention is used to reduce the water uptake of the solid forms, compared to these same uncoated solid forms (control).
  • this reduction in water uptake is determined under the conditions of relative humidity and / or temperature as given above.
  • this decrease in water uptake is determined at the times as listed before.
  • this reduction in water uptake is at least 30%, preferably at least 40%, preferably at least 50%, preferably at least 60% preferably at least 65 %, preferably at least 70%, preferably at least 75%, preferably at least 80%, preferably at least 85%, preferably at least 90%, preferably d '' at least 95%, or even at least 96%, or even at least 97%, even at least 98%, even at least 99%.
  • the mannitol / acid combination useful in the invention is used to improve the stability of solid forms comprising substances sensitive to humidity.
  • moisture sensitive substances is conventionally understood to mean so-called hygroscopic substances, that is to say substances which tend to absorb moisture, and / or substances therefore the activity is impaired by humidity (for example active pharmaceutical ingredients whose pharmacological activity is impaired by the presence of water).
  • the coating liquids tested had the following formulations (% dry):
  • nuclei The following lots of nuclei were used as a coating substrate: 900 g of sorbitol tablets (hygroscopic) of 380 mg.
  • the tablet bed was heated to reach the target temperature (in this case 35 ° C) for the core bed (about 2 minutes in this case). Spraying and drying were then carried out concomitantly throughout the process (no pause time).
  • the coating liquid was at room temperature (20-25 ° C). At the end of coating, the spraying was stopped, the turbine slowed down, and the solid forms were dried until cooling to a target temperature (about 2 minutes).
  • the stability of the coated sugar-coated solid forms of the invention comprising mannitol and fatty acids (acid stearic), is even higher.
  • the water uptake over time of the coated solid forms of the invention is much lower than that observed with the solid control or coated forms of mannitol and PVA, from tO + 5 h to tO + 15 days.
  • the coating applied in accordance with the present invention makes it possible to obtain excellent protection of solid forms, in particular with respect to the absorption of moisture.

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Abstract

La présente invention a pour objet de nouvelles formes solides dragéifiées présentant une stabilité améliorée, présentant en particulier une résistance à l'humidité supérieure, ainsi qu'un procédé de dragéification particulièrement utile pour leur préparation.

Description

Description Titre :
Formes solides dragéifiées présentant une stabilité améliorée
[0001] La présente invention a pour objet de nouvelles formes solides dragéifiées présentant une stabilité améliorée, en particulier une résistance à l’humidité supérieure, ainsi qu’un procédé de dragéification particulièrement utile pour leur préparation.
Contexte de l’invention
[0002] Les formes solides telles que les poudres et comprimés sont dits hygroscopiques lorsqu’ils sont composés de substances ayant tendance à absorber l’humidité. Cette humidité agit sur le poids des produits, leur solidité et leur qualité. En protégeant ces ingrédients sensibles à l’humidité, on évite des pertes inutiles occasionnées par un niveau d’humidité relative trop élevé dans leur environnement.
[0003] À cet effet, il est possible d’agir à plusieurs niveaux : contrôle de l’humidité dans les zones de production, de transport et de stockage, conditionnements spécifiques, modification de la galénique.
[0004] Concernant la galénique, les techniques classiques de protection consistent à enrober ou inclure ces noyaux solides composés de substances hygroscopiques au sein d’une enveloppe protectrice, par exemple au moyens de techniques d’encapsulation (dans des gélules dures ou des capsules molles), de pelliculage (« film-coating »), ou encore de dragéification (« sugar coating »).
[0005] La dragéification (« sugar coating ») est une opération employée notamment en confiserie ou en pharmacie, qui consiste à créer un revêtement cristallisé plus ou moins dur (« hard » ou « soft coating ») à la surface de produits solides ou pulvérulents. L’enrobage de la forme solide (noyau) est effectué dans une cuve tournant autour de son axe et appelée drageuse, à l’intérieur de laquelle se trouve une pluralité de noyaux formant une masse en mouvement, à la surface de laquelle on répartit à l’état liquide la matière constitutive de la future enveloppe (« liquide ou sirop de dragéification »). Le revêtement dur et cristallin s’obtient par application de ce liquide et évaporation de l’eau apportée par celui-ci.
[0006] En pelliculage on applique non pas une composition de matières cristallisables, mais une composition à base de polymères ayant des propriétés filmogènes. Cette composition forme un film fin qui peut agir comme une barrière à l’humidité. Les polymères retenus à cet effet sont des polymères synthétiques tels que l’alcool polyvinylique (PVA) et ses dérivés. Ce procédé est plus rapide que la dragéification, mais ne permet pas d’obtenir l’apparence et la texture caractéristiques des dragées.
[0007] Le sirop de dragéification est majoritairement composé d’une, voire de plusieurs matières cristallisables, et contient aussi classiquement des agents liants comme la gomme arabique ou la gélatine, des colorants, des opacifiants comme le Ti02, des charges minérales comme le talc, la silice, le carbonate de calcium, des édulcorants intenses, des arômes, des vitamines, des principes actifs.
[0008] Comme matière cristallisable, le mannitol pourrait représenter un candidat idéal pour créer une barrière à l’humidité, en raison de sa faible hygroscopicité. De plus, le mannitol présente une faible réactivité vis-à-vis des principes actifs, ce qui en fait un excipient de choix en pharmacie.
[0009] Cependant, la dragéification au mannitol se heurte à des difficultés techniques qui font que cette substance n’est pas exploitée aujourd’hui en dragéification. Bien que cristallisable, le mannitol a une faible solubilité dans l’eau. Or dans les procédés de dragéification, le sirop pulvérisé doit présenter une teneur élevée en matières cristallisables afin de pouvoir former une couche de dragéification. Il faut ainsi compter au moins 70 % de matières sèches pour une dragéification classique au maltitol ou au saccharose. Une telle matière sèche ne peut être atteinte avec le mannitol, même à haute température.
[0010] De façon intéressante, il a aussi été décrit des compositions de revêtement de mannitol et de polymères filmogènes d’origine synthétique (alcool polyvinylique (PVA) et de dérivés de celui-ci), présentant une certaine stabilité (US 8,846,089 (WAKUNAGA PHARMACEUTICALS). Cependant, la stabilité des formes solides ainsi revêtues nécessitait encore d’être améliorée. [0011] Il existait donc un besoin non satisfait de mise à disposition de moyens de revêtement de formes solides qui permettent d’obtenir une stabilité améliorée.
Objectifs de l’invention
[0012] La présente invention a donc pour objectif de fournir des formes solides revêtues qui présente une bonne stabilité, en particulier une bonne résistance à l’humidité, et qui soient aussi performantes, voire plus encore que celles de l’art antérieur.
[0013] La présente invention a de préférence également pour objectif de fournir des formes solides dont le revêtement ne nécessite pas l’emploi de matières d’origine synthétique telles que le PVA.
Présentation de l’invention
[0014] La Demanderesse est parvenue à fabriquer des formes solides revêtues d’une composition à base de mannitol, qui présente une très bonne résistance à l’humidité. Ces compositions de revêtement ne nécessitent pas l’emploi de polymères filmogènes d’origine synthétique comme le PVA, et présentent de plus une stabilité améliorée.
[0015] Ce revêtement est caractérisé par le fait qu’il emploie une combinaison de mannitol et d’acides gras, en particulier d’acide stéarique.
[0016] La Demanderesse y est parvenue grâce à la mise au point d’un procédé de dragéification de formes solides, caractérisé par le fait qu’il comprend :
- une étape (a) de pulvérisation d’un liquide de dragéification sur un lit de noyaux en mouvement, lesdits noyaux étant placés dans une chambre équipée d’un tambour rotatif perforé, et ladite pulvérisation étant assurée au moyen d’au moins une buse à air comprimé;
- au moins une étape (b) concomitante à l’étape (a), de séchage dudit liquide de dragéification pulvérisé ;
- une étape (c) de collecte des formes solides dragéifiées ainsi obtenues ;
ledit liquide de dragéification comprenant du mannitol et des acides gras.
[0017] Le revêtement obtenu constitue une excellente barrière à l’humidité. Comme démontré dans les exemples ci-après, cet effet barrière est bien meilleur que celui obtenu avec une composition de revêtement utilisant du mannitol et du PVA comme utilisée dans le brevet US 8,846,089 (WAKUNAGA PHARMACEUTICALS) précité.
[0018] Comme il apparaît des Exemples ci-après et en particulier des photographies réalisées sur des coupes transversales de comprimés revêtus, il semble que la structure de la couche de revêtement obtenue selon le brevet US 8,846,089 précité, est différente de celle obtenue avec la technologie de l’invention. Sans vouloir être liée par aucune théorie, la Demanderesse est d’avis que cette différence structurelle pourrait expliquer cette différence de performance.
[0019] Avantageusement, la composition de revêtement de l’invention ne nécessite pas forcément l’emploi de dioxyde de titane. En effet, les formes solides ainsi revêtues, en particulier celles de couleur blanche, ne jaunissent pas au cours du temps.
[0020] Le procédé de l’invention s’applique à des formes solides variées (comprimés, chewing-gums...) et offre une multitude de possibilités pour les fabricants, et notamment celle de pouvoir réaliser des formes solides dragéifiées comportant des substances sensibles à l’humidité.
[0021] Dans le procédé de l’invention, le séchage et la pulvérisation sont assurés de manière concomitante. Or de manière surprenante, malgré l’humidification continue des noyaux, ces derniers ne s’érodent pas.
[0022] Ceci est particulièrement surprenant puisqu’il était jusqu’alors admis en dragéification, que la pulvérisation devait nécessairement être stoppée pendant une durée non négligeable durant le procédé. Sinon, les noyaux sont perpétuellement humidifiés, si bien que la substance utilisée pour le revêtement ne peut pas cristalliser, que la forme solide s’érode et se dégrade, et que les noyaux adhèrent les uns aux autres (phénomène de collage). Or, ce phénomène n’est pas observé avec le procédé de l’invention, même sur des noyaux très hygroscopiques, c’est à dire avides d’eau.
[0023] Aussi, et contrairement à la dragéification classique, le procédé de l’invention n’impose pas que le liquide de dragéification présente une teneur élevée en matières sèches (d’au moins 70 % pour une dragéification classique au maltitol). Ceci va également à l’encontre des connaissances générales du métier pour les mêmes raisons que celles évoquées au paragraphe précédent (humidification importante des noyaux).
[0024] Le fait de pouvoir utiliser de faibles matières sèches présente un certain nombre d’avantages. Premièrement, cela donne la possibilité d’employer des liquides de revêtement à des températures faibles, et donc d’introduire des ingrédients thermolabiles dans ces liquides ou dans les compositions de noyaux à dragéifier. En effet, si de hautes températures sont classiquement employées en dragéification, c’est pour permettre à la solution de dragéification d’avoir une haute teneur en matières cristallisables en solution. Cette haute matière sèche n’étant pas nécessaire dans le procédé de l’invention, la température du liquide de dragéification peut être abaissée.
[0025] Deuxièmement, cela permet aussi de réaliser des dragéifications avec des matières cristallisables présentant une faible solubilité dans l’eau, ce qui est justement le cas du mannitol.
[0026] Le procédé développé par la Demanderesse est de plus beaucoup plus flexible que les procédés classiques de dragéification, et peut être particulièrement simple dans sa mise en œuvre.
[0027] Enfin, le procédé de l’invention ne requiert pas nécessairement de grandes modifications de ses paramètres durant son exécution (température de séchage, formulation du liquide de dragéification etc.), et peut être mis en œuvre dans un équipement relativement simple et peu encombrant.
[0028] Enfin concernant le procédé de l’invention, mention peut être faite de la demande de brevet Français No. 1755557 au nom de la Demanderesse. Cette demande de brevet, non encore publiée, décrit un procédé proche de celui de la présente invention, et permet avantageusement de dragéifier des formes solides au mannitol. Cette demande de brevet ne fait toutefois pas mention de l’utilisation d’acides gras.
Résumé de l’invention [0029] La présente invention a pour premier objet une forme solide dragéifiée, caractérisée en ce qu’elle comprend au moins une couche de dragéification comprenant du mannitol et des acides gras.
[0030] La présente invention a également pour objet un procédé de dragéification de formes solides, particulièrement utile à la préparation de formes solides dragéifiées de l’invention, caractérisé par le fait qu’il comprend :
- une étape (a) de pulvérisation d’un liquide de dragéification sur un lit de noyaux en mouvement, lesdits noyaux étant placés dans une chambre équipée d’un tambour rotatif perforé, et ladite pulvérisation étant assurée au moyen d’au moins une buse à air comprimé;
- au moins une étape (b) concomitante à l’étape (a), de séchage dudit liquide de dragéification pulvérisé ;
- une étape (c) de collecte des formes solides dragéifiées ainsi obtenues ;
ledit liquide de dragéification comprenant du mannitol et des acides gras.
[0031] La présente invention a aussi pour objet l’utilisation pour le revêtement de formes solides, en particulier dans un procédé de dragéification conforme à l’invention, d’une combinaison de mannitol et d’acides gras afin d’améliorer la stabilité desdites formes solides.
Figures
Fig. 1
[0032] [Fig. 1 ] : Fracture de la couche dragéifiée - Microscopie électronique à balayage x135 ; Liquide de dragéification Man_1
[0033] [Fig. 2] : Fracture de la couche dragéifiée - Microscopie électronique à balayage x135. Liquide de dragéification Man_pva_1
[0034] [Fig. 3] : Fracture de la couche dragéifiée - Microscopie électronique à balayage x135. Liquide de dragéification Man_st.ac
Fig. 2
[0035] [Fig. 4]: Fracture de la couche dragéifiée - Microscopie électronique à balayage x1080. Liquide de dragéification Man_1 [0036] [Fig. 5] : Fracture de la couche dragéifiée - Microscopie électronique à balayage x1080. Liquide de dragéification Man_pva_1
[0037] [Fig. 6]: Fracture de la couche dragéifiée - Microscopie électronique à balayage x1080. Liquide de dragéification Man_st.ac_1
Fig. 7
[0038] [Fig. 7]: Reprise en eau au cours du temps de comprimés revêtus à l’aide de différents liquides de dragéification, dans une atmosphère à 30°C et 75°C, à 5% de dragéification.
Fig. 8
[0039] [Fig. 8]: Reprise en eau au cours du temps de comprimés revêtus à l’aide de différents liquides de dragéification, dans une atmosphère à 30°C et 75°C, à 10% de dragéification.
Fig. 9
[0040] [Fig. 9]: Reprise en eau au cours du temps de comprimés revêtus à l’aide de différents liquides de dragéification, dans une atmosphère à 30°C et 75°C, à 20% de dragéification.
Description détaillée de l’invention
[0041] La présente invention a ainsi pour objet des formes solides dragéifiées comprenant au moins une couche de dragéification comprenant du mannitol et des acides gras.
[0042] En dragéification, on entend classiquement par « forme solide » toute présentation solide de substances dragéifiées (« forme solide dragéifiée ») ou apte à subir une opération de dragéification (« noyau »). Des exemples typiques sont les comprimés, les gélules dures, les capsules molles, les pellets, les microsphères, les granules, les semences, les biscuits, les céréales pour petit- déjeuner, les confiseries telles que les chewing-gums, les sucres-cuits, les pâtes à mâcher, les bonbons gélifiés, les chocolats, les fruits et légumes, ou encore les produits sous forme de poudres et/ou de cristaux. Ces formes solides peuvent être par exemple à destination alimentaire, pharmaceutique, vétérinaire, cosmétique. Elles peuvent être destinées à l’humain, adulte ou enfant, ou à l’animal. Il peut également s’agir de produits à destination chimique ou agrochimique, bien que l’on préfère les formes solides destinées à être ingérées dans le cadre de la présente invention. De préférence, ces formes solides sont choisies parmi les comprimés.
[0043] De préférence, la couche de dragéification conforme à l’invention comprend au moins 40,0 % de mannitol, de préférence au moins 50,0 %, de préférence au moins 60,0 %, de préférence au moins 65,0 %, de préférence au moins 70,0 %, de préférence au moins 75,0 %, de préférence au moins 80,0 %, de préférence au moins 81 ,0 %, de préférence au moins 82,0 % ; ces pourcentages étant exprimés en poids sec de mannitol par rapport au poids sec total de ladite couche de dragéification.
[0044] Les acides gras de l’invention peuvent être indifféremment sous forme de sels ou non. De préférences les acides gras de la couche de dragéification conforme à l’invention sont choisis parmi les acides gras saturés. De préférence, les acides gras de l’invention sont choisis parmi les acides gras ayant 5 à 25 atomes de carbone, de préférence 10 à 20 atomes de carbone, de préférence 12 à 24 atomes de carbone, de préférence 14 à 22 atomes de carbones, de préférence 16 à 20 atomes de carbone, par exemple 16 à 18 atomes de carbones. De préférence, les acides gras de l’invention comprennent de l’acide palmitique et/ou de l’acide stéarique. De préférence encore, les acides gras utiles à l’invention comprennent de l’acide stéarique de préférence à une teneur d’au moins 50% en poids sec par rapport au poids sec total d’acides gras. De préférence, cette teneur est d’au moins 70 %, de préférence d’au moins 90 %. De préférence encore, l’acide stéarique est le seul acide gras du liquide de dragéification.
[0045] De préférence, la couche de dragéification conforme à l’invention comprend de 1 ,0 à 60,0 % d’acides gras, de préférence de 1 ,0 à 40,0 %, de préférence de 2,0 à 30,0 %, de préférence de 5,0 à 30,0 %, de préférence de 10,0 à 20,0 %, de préférence de 12,0 à 18,0 %, de préférence de 14,0 à 16,0 %, par exemple 15 % ; ces pourcentages étant exprimés en poids sec d’acides gras par rapport au poids sec total de ladite couche de dragéification. [0046] De préférence, la couche de dragéification conforme à l’invention comprend de 1 ,0 à 60,0 % d’acide stéarique, de préférence de 1 ,0 à 40,0 %, de préférence de 2,0 à 30,0 %, de préférence de 5,0 à 30,0 %, de préférence de 10,0 à 20,0 %, de préférence de 12,0 à 18,0 %, de préférence de 14,0 à 16,0 %, par exemple 15 % ; ces pourcentages étant exprimés en poids sec d’acide stéarique par rapport au poids sec total de ladite couche de dragéification.
[0047] De préférence, la présente invention a pour objet une forme solide dragéifiée comprenant au moins une couche de dragéification comprenant :
- 40,0 à 99,0 % en poids sec de mannitol ;
- 1 ,0 à 60,0 % en poids sec de d’acides gras, ces pourcentages étant exprimés en poids sec par rapport au poids sec total de ladite couche de dragéification.
[0048] De préférence le rapport en poids sec mannitol / acides gras de la couche de dragéification conforme à l’invention est inférieur ou égal à 99, de préférence inférieur ou égal à 80, de préférence inférieur ou égal à 50, de préférence inférieur ou égal à 40, de préférence inférieur ou égal à 30, de préférence inférieur ou égal à 20, de préférence inférieur ou égal à 15, de préférence inférieur à 15, de préférence inférieur ou égal à 10. Ce rapport est de préférence au moins égal à 1 , de préférence au moins égal à 2, de préférence au moins égal à 3, de préférence au moins égal à 4, par exemple choisi dans une gamme allant de 4 à 7, ou de 5 à 7.
[0049] De préférence, lorsque de l’acide stéarique est employé, le rapport en poids sec mannitol / acide stéarique de la couche de dragéification conforme à l’invention est inférieur ou égal à 99, de préférence inférieur ou égal à 80, de préférence inférieur ou égal à 50, de préférence inférieur ou égal à 40, de préférence inférieur ou égal à 30, de préférence inférieur ou égal à 20, de préférence inférieur ou égal à 15, de préférence inférieur à 15, de préférence inférieur ou égal à 10. Ce rapport est de préférence au moins égal à 1 , de préférence au moins égal à 2, de préférence au moins égal à 3, de préférence au moins égal à 4, par exemple choisi dans une gamme allant de 4 à 7, ou de 5 à 7.
[0050] De préférence, les formes solides dragéifiées de l’invention présentent un pourcentage de dragéification supérieur à 1 %. Ce pourcentage de dragéification (% dragéification), autrement appelé « gain de masse », est classiquement déterminé de la façon suivante :
Poids de formes solides dragéifiées - Poids de noyaux
% dragéification x 100
Poids de noyaux
[0051] De préférence, ce pourcentage de dragéification est supérieur à 3 %, de préférence supérieur ou égal à 4 %, de préférence supérieur ou égal à 5 %. De préférence, pourcentage de dragéification est inférieur à 60 %, de préférence inférieur à 55 %, de préférence inférieur à 50 %, de préférence inférieur à 45 %, de préférence inférieur à 40 %, de préférence inférieur à 35 %, de préférence inférieur à 30 %, de préférence encore inférieur à 25 %. Ce gain de masse est par exemple choisi dans une gamme allant de 3 à 30 %, ou dans une gamme allant de 3 à 25 %, ou dans une gamme allant de 5 à 20 %.
[0052] La couche de dragéification conforme à l’invention peut comprendre d’autres substances que du mannitol et des acides gras, tant que cela ne contrevient pas aux propriétés recherchées dans la présente invention, notamment concernant la stabilité des formes solides dragéifiées obtenues. De tels autres composés sont par exemple :
- des liants, tels que la gomme arabique, l’alcool polyvinylique (PVA), des dérivés d’amidons tels que les amidons hydrolysés hydroxypropylés;
- des matières cristallisables autres que du mannitol;
- des substances colorantes telles que des pigments, des agents opacifiants comme par exemple le dioxyde de titane ou le carbonate de calcium ;
- des arômes, des édulcorants ;
- des actifs, d’intérêt par exemple pharmaceutique, nutritif, nutraceutique, ou phytosanitaire.
[0053] De préférence ainsi, la présente invention a pour objet une forme solide dragéifiée comprenant au moins une couche de dragéification constituée de :
- 40,0 à 99,0 % en poids sec de mannitol ;
- de 1 ,0 à 60,0 % en poids sec d’acides gras ;
- de 0,0 à 49,0 % en poids sec d’autres ingrédients, notamment tels que définis ci- dessus ; la somme de ces pourcentages étant égale à 100,0 %. [0054] Cependant de préférence dans la présente invention, lorsque des liants sont employés, le rapport en poids sec mannitol / liants est de préférence supérieur à 1 , de préférence supérieur à 2, de préférence supérieur à 3, de préférence supérieur à 5, de préférence supérieur à 10, de préférence supérieur à 15, de préférence supérieur à 20, de préférence supérieur à 30, de préférence supérieur à 40, de préférence supérieur à 50, de préférence supérieur à 80, de préférence supérieur à 99. De préférence encore, le liquide de dragéification utile à l’invention est exempt de liants, à tout du moins exempt de liants d’origine synthétique, et en particulier de PVA.
[0055] Les matières cristallisables autres que du mannitol sont classiquement choisies parmi les sucres et les polyols, classiquement choisi parmi les monomères et les dimères, de préférence parmi le xylitol, le saccharose, l’erythritol, le dextrose, l’isomalt, le maltitol ou éventuellement une combinaison de ceux-ci. De préférence cependant, la couche de dragéification conforme à l’invention comprend moins de 20,0 %, de préférence moins de 10,0 %, de préférence encore moins de 5,0 %, de préférence encore moins de 1 ,0 %, de xylitol, et/ou de saccharose, et/ou d’erythritol, et/ou d’isomalt, et/ou de maltitol, et/ou de sucres, et/ou de polyols autres que le mannitol ; ces pourcentages étant exprimés en poids sec desdites substances par rapport au poids sec total de ladite couche de dragéification.
[0056] On entend classiquement par « matières cristallisables » en dragéification, des substances capables de cristalliser par évaporation du solvant dans lequel elles sont dissoutes. Ce sont ces matières cristallisables qui forment le revêtement cristallin visé par la dragéification.
[0057] Généralement, la couche de dragéification conforme à l’invention comprend une quantité inférieure à 5,0 % de pigments et/ou colorants, de préférence inférieure à 4,0 %, de préférence inférieure à 3,0 %, de préférence inférieure à 2,0 %, de préférence inférieure à 1 ,0 % ; ces pourcentages étant exprimés en poids sec de pigments et/ou colorants par rapport au poids sec total de ladite couche de dragéification.
[0058] Généralement, la couche de dragéification conforme à l’invention comprend une quantité inférieure à 20,0 % d’agents opacifiants, en particulier de dioxyde de titane, de préférence inférieure à 18,0 %, de préférence inférieure à 15,0 %, de préférence inférieure à 10,0 %, de préférence inférieure à 5,0 %, de préférence inférieure à 4,0 %, de préférence inférieure à 3,0 %, de préférence inférieure à 2,0 %, de préférence inférieure ou égale à 1 ,0 % ; ces pourcentages étant exprimés en poids sec d’agents opacifiants par rapport au poids sec total de ladite couche de dragéification. Dans un mode de réalisation avantageux, la couche de dragéification des formes solides dragéifiées de l’invention est exempte de dioxyde de titane, ou plus généralement d’agents opacifiants. Dans le cas où la couche de dragéification est exempte d’agent opacifiant ou de dioxyde de titane, la forme solide dragéifiée de l’invention est préférentiellement de couleur blanche.
[0059] L’invention a également pour objet un procédé de dragéification, particulièrement utile pour la préparation de formes solides dragéifiées selon l’invention, comprenant
- une étape (a) de pulvérisation d’un liquide de dragéification sur un lit de noyaux en mouvement, lesdits noyaux étant placés dans une chambre équipée d’un tambour rotatif perforé, et ladite pulvérisation étant assurée au moyen d’au moins une buse à air comprimé;
- au moins une étape (b) concomitante à l’étape (a), de séchage dudit liquide de dragéification pulvérisé ;
- une étape (c) de collecte des formes solides dragéifiées ainsi obtenues ;
ledit liquide de dragéification comprenant du mannitol et des acides gras.
[0060] L’équipement utilisé pour mettre en oeuvre le procédé de l’invention comprend typiquement une unité de stockage du liquide de dragéification, comprenant au moins une sortie pour le transport du liquide de dragéification vers un dispositif de pulvérisation du liquide de dragéification. Le liquide de dragéification est appliqué par le biais du dispositif de pulvérisation sur un lit de noyaux contenu dans la chambre, ladite chambre étant munie d’un tambour rotatif pour la mise en mouvement dudit lit de noyaux. Plus précisément, le tambour est un tambour rotatif perforé, et le dispositif de pulvérisation choisi comprend au moins une buse à air comprimé. L’équipement comprend en outre une entrée d’air au niveau de la chambre du tambour, pour le séchage du liquide de dragéification. La sortie de l’air de séchage s’effectue en particulier à travers le lit de noyaux par le biais des perforations du tambour rotatif, notamment par aspiration de l’air de la chambre.
[0061] Les éléments de l’équipement utile à l’invention sont disponibles dans le commerce, et leur agencement ne représente pas de difficultés particulières pour l’homme du métier.
[0062] Le liquide de dragéification utile à l’invention comprend du mannitol et un acide gras. De préférence, le liquide de dragéification de l’invention présente une matière sèche dont la composition est telle que décrite avant, pour la forme solide dragéifiée de l’invention.
[0063] Typiquement, en particulier lorsque le liquide de dragéification est un liquide aqueux, le liquide de dragéification de l’invention présente une concentration en matières cristallisables, en particulier en mannitol, inférieure à 85 %, ce pourcentage correspondant au poids sec de matières cristallisables du liquide de dragéification par rapport au poids total dudit liquide de dragéification. De préférence, cette concentration est inférieure ou égale à 70 %, de préférence inférieure ou égale à 60 %, de préférence inférieure à 60 %, voire inférieure ou égale à 55 %, voire inférieure ou égale à 50 %, voire inférieure ou égale à 45 %, voire inférieure ou égale à 40 %, voire inférieure ou égale à 35 %, voire inférieure ou égale à 30 %, voire inférieure ou égale à 25 %, voire égale à 20 %. Cette concentration est généralement supérieure à 10 %, voire au moins égale à 15 %. Cette concentration est par exemple choisie dans une gamme allant de 16 à 18 %.
[0064] De préférence, le liquide de dragéification de l’invention présente une teneur en matières sèches en poids inférieure à 85 %, de préférence inférieure à 80 %, de préférence inférieure à 75 %, de préférence inférieure ou égale à 70 %, de préférence inférieure ou égale à 60 %, de préférence inférieure à 60 %, voire inférieure ou égale à 55 %, voire inférieure ou égale à 50 %. Cette matière sèche est généralement supérieure à 10 %, de préférence au moins égale à 15 %, de préférence encore au moins égale à 18 %. Cette matière sèche est par exemple choisie dans une gamme allant de 15 à 50 %, de préférence de 18 à 40 %, de préférence de 18 à 35 %. Comme il apparaît des exemples ci-après, cette matière sèche peut tout à fait être inférieure à 35 %, voire inférieure ou égale à 30 %, voire inférieure ou égale à 25 %, par exemple dans une gamme de 18 à 22 %. [0065] Le liquide de dragéification utilisé conformément à l’invention est typiquement polaire, et comprend préférentiellement l’eau comme solvant majoritaire, tout préférentiellement comme unique solvant.
[0066] Dans un mode de réalisation avantageux, pour des raisons de simplicité et puisque cela est possible, le procédé de dragéification selon l’invention met en oeuvre un unique liquide de dragéification, c'est-à-dire que le liquide de dragéification a une formulation constante durant toute la durée de la dragéification.
[0067] La température du liquide de dragéification est typiquement choisie de façon à ce que les matières cristallisables, en particulier le mannitol soient bien solubilisées dans ledit liquide de dragéification à pulvériser. Cette température est donc également fonction de la quantité de matières cristallisables présentes dans le liquide. Dans le procédé de l’invention, cette température est typiquement choisie dans une gamme allant de 20 à 90°C. De préférence, cette température est inférieure à 85°C, de préférence inférieure à 80°C, de préférence inférieure à 75°C, de préférence inférieure à 70°C, voire inférieure à 65°C, voire inférieure à 60°C, voire inférieure à 55°C, voire inférieure à 50°C, voire inférieure à 45°C, voire inférieure à 40°C, voire inférieure à 35°C, voire inférieure à 30°C. Cette température est généralement d’au moins 15°C, voire d’au moins 20°C. Elle correspond par exemple à la température ambiante, laquelle varie typiquement de 20 à 25°C.
[0068] Dans un mode de réalisation avantageux, le liquide de dragéification est stocké dans une unité de stockage simple enveloppe, et/ou l’équipement utile au procédé de l’invention est exempt d’un dispositif de chauffage du liquide de dragéification. En effet, le procédé de l’invention ne nécessitant pas nécessairement l’emploi de températures de liquides de dragéification élevées, ces dispositifs ne sont pas obligatoires dans le procédé de l’invention.
[0069] Pour la pulvérisation du liquide de dragéification, le nombre de buses à air comprimé employée(s) est classiquement choisi en fonction des dimensions de la chambre de dragéification, selon les recommandations du constructeur. Ce nombre de buses est typiquement d’1 à 2 buse(s) par tranche de 40 cm de diamètre de la chambre de dragéification. Ce nombre de buses varie par exemple de 1 à 10, par exemple de 1 à 6.
[0070] De préférence, pour la pulvérisation, le procédé de l’invention n’emploie que des buses à air comprimé.
[0071] De préférence, les buses utilisées conformément à l’invention présentent un orifice ayant un diamètre choisi dans une gamme allant de 0,1 à 2,8 mm, de préférence de 0,1 à 2,5 mm, de préférence de 0,1 à 2,2 mm, par exemple de 0,3 à 2,0 mm, ou de 0,5 à 1 ,8 mm ou de 0,5 à 1 ,5 mm, ou de 0,5 à 1 ,2 mm, ou de 0,5 à 1 ,0 mm.
[0072] De préférence, les débits de pulvérisation sont choisis dans une gamme allant de 0,5 à 20,0 g/min/kg de noyaux, de préférence de 1 ,0 à 20,0 g/min/kg de noyaux, de préférence de 2,0 à 20,0 g/min/kg de noyaux, par exemple de 2,0 à 15,0 g/min/kg de noyaux, voire de 2,0 à 10,0 g/min/kg de noyaux.
[0073] Dans un mode de réalisation avantageux, le débit choisi pour la pulvérisation est augmenté au cours de la dragéification. Notamment, les inventeurs ont constaté que pour certaines matières cristallisables, l’utilisation de faibles débits en début de dragéification permettait de favoriser la première phase de cristallisation qui s’opère à la surface des noyaux. Le débit peut ensuite être augmenté de façon à accélérer la dragéification.
[0074] Pour la pulvérisation, la pression d’atomisation et la pression d’écrasement sont ajustées en fonction du débit et de l’orifice de la buse, et selon les recommandations du constructeur. Ce débit et cet orifice de buse dépendent typiquement de la taille de l’équipement employé. Ces pressions d’atomisation et d’écrasement sont typiquement choisies dans une gamme allant de 0,5 à 4,0 bars, de préférence allant de 0,5 à 3,5 bars, par exemple de 0,7 à 2,5 bars pour la pression d’atomisation, et/ou de 0,7 à 3,5 bars pour la pression d’écrasement.
[0075] Dans la présente invention, le liquide de dragéification est pulvérisé sur un lit de noyaux en mis mouvement au moyen d’un tambour rotatif.
[0076] La nature de ces noyaux est de préférence telle que définie avant pour les formes solides ; il s’agit par exemple de comprimés ou de chewing-gums. Ces noyaux peuvent être complètement nus, ou être revêtus d’une ou plusieurs couches par exemple de gommage, de pelliculage, voire de dragéification, lesdites couches étant préférentiellement obtenues dans le même équipement que celui utilisé pour le procédé de dragéification de l’invention.
[0077] Pour la mise en mouvement du lit de noyaux, la vitesse de rotation du tambour est choisie en fonction des dimensions de la chambre et de la taille des noyaux à dragéifier. Elle est généralement choisie dans une gamme allant de 3 à 30 tr/min, par exemple dans une gamme allant de 10 à 20 tr/min.
[0078] Dans un mode de réalisation avantageux, notamment pour des raisons de simplicité, et/ou d’encombrement, et parce que le procédé de l’invention le permet, la mise en mouvement du lit de noyaux exclut le transport desdits noyaux selon un axe longitudinal. Cela signifie en particulier que les noyaux en cours de dragéification ne sont pas transportés d’une chambre à une autre, c'est-à-dire qu’ils sont dragéifiés dans une seule chambre, et/ou que le lit de noyaux n’est pas dragéifié dans une chambre longitudinale le long de laquelle ils sont transportés.
[0079] Pour le séchage, la température choisie pour l’air de séchage est de préférence inférieure à 100°C, de préférence inférieure ou égale à 80°C, de préférence inférieure ou égale à 75°C, de préférence inférieure ou égale à 70°C, voire inférieure ou égale à 65°C, voire inférieure ou égale à 60°C, voire inférieure ou égale à 55°C, voire inférieure ou égale à 50°C, voire inférieure ou égale à 45°C, voire inférieure ou égale à 40°C, voire inférieure ou égale à 35°C, voire inférieure ou égale à 30°C, voire inférieure ou égale à 25°C. Cette température de séchage est généralement d’au moins 15°C, de préférence d’au moins 20°C.
[0080] Pour le séchage, le débit peut être choisi dans une gamme allant de 50 à 8000 m3/h, par exemple dans une gamme allant de 100 à 7000 m3/h, par exemple de 100 à 1000 m3/h.
[0081] La sortie de l’air de séchage s’effectue avantageusement par aspiration d’air au moyen des perforations du tambour rotatif perforé.
[0082] De préférence, la zone de paroi perforée du tambour rotatif utile à l’invention représente préférentiellement au moins 50 % de la surface de ladite paroi du tambour, de préférence au moins 60 %, de préférence au moins 70 % de préférence au moins 80 %, de préférence au moins 90 %. Tout préférentiellement la paroi du tambour est perforée sur toute sa surface.
[0083] De préférence, la température du lit de noyaux en cours de dragéification est au plus de 70°C, de préférence au plus de 60°C, de préférence au plus de 55°C, de préférence au plus de 50°C, de préférence au plus de 45°C, de préférence au plus de 40°C. Cette température du lit de noyaux en cours de dragéification est généralement d’au moins 10°C, voire d’au moins 15°C, voire d’au moins 20°C, voire d’au moins 25°C. Cette température du lit de noyaux en cours de dragéification est de préférence dans une gamme de 30 à 40°C, de préférence dans une gamme de 32 à 38°C, par exemple d’environ 35°C.
[0084] De préférence, avant le début de la dragéification, c'est-à-dire avant que ne débute la pulvérisation, le procédé de l’invention comprend une étape de chauffage du lit de noyau à dragéifier. Cette étape vise en particulier à amener le lit de noyau à une température cible laquelle correspond à celle des noyaux en cours de dragéification.
[0085] Le procédé de dragéification de l’invention réalise de manière concomitante pulvérisation et séchage du liquide de pulvérisation.
[0086] Il est cependant envisageable d’introduire des étapes de répartition (« temps de pause ») et de pulvérisation en l’absence de séchage, tant que cela ne contrevient pas aux propriétés recherchées dans la présente invention, notamment concernant la qualité des formes solides dragéifiées obtenues et/ou la maniabilité du procédé.
[0087] De préférence, les phases de procédé de dragéification pendant lesquelles éventuellement la pulvérisation n’est pas réalisée de manière concomitante au séchage représentent moins de 50 % du temps de procédé de dragéification, de préférence moins de 40 %, de préférence moins de 30 %, de préférence moins de 20 %, de préférence moins de 10 %, de préférence moins de 5 %. Tout préférentiellement, la dragéification ne comprend pas de phase de pulvérisation en l’absence de séchage.
[0088] De préférence, les éventuels temps de pause (temps entre deux phases de pulvérisation pendant lequel il n’y a ni pulvérisation ni séchage), représentent moins de 50 % du temps de procédé de dragéification, de préférence moins de 40 %, de préférence moins de 30 %, de préférence moins de 20 %, de préférence moins de 10 %, de préférence moins de 5 %. Tout préférentiellement, la dragéification ne comprend pas de temps de pause.
[0089] Préférentiellement, le pourcentage de dragéification (ou « gain de masse ») est, par unité de temps, d’au moins de 0,05 % par minute, de préférence d’au moins 0,10 % par minute, de préférence d’au moins 0,13 % par minute, voire d’au moins 0,15 % par minute.
[0090] Le procédé de l’invention peut en outre comprendre d’autres étapes usuelles que celles visant à dragéifier les formes solides, tant que cela ne contrevient pas aux propriétés recherchées dans la présente invention, notamment concernant la qualité des formes solides dragéifiées obtenues et/ou la maniabilité du procédé. Comme exemple d’étapes autres on peut citer par exemple le gommage (« guming »), le lissage, le polissage (« polishing »), la coloration. Avantageusement, si de telles étapes sont effectuées, elles le sont dans le même équipement que celui employé dans le procédé de dragéification de l’invention. Il est entendu que certaines de ces étapes, comme le gommage ou la coloration par exemple, peuvent parfois être assimilées à des étapes de dragéification, si la composition employée comprend une quantité telle de matières cristallisables qu’il y a effectivement formation d’une couche de substances cristallisées, en particulier de sucres et/ou de polyols.
[0091] Concernant ces autres étapes usuelles, il est intéressant de noter que la dragéification réalisée selon le procédé de l’invention permet déjà d’obtenir un bon niveau de lissage des formes solides. La coloration peut par ailleurs être réalisée directement par le biais d’ajout d’agents colorants dans le liquide de dragéification.
[0092] Le procédé de l’invention peut aussi comprendre une étape d’amorçage. Cette étape d’amorçage consiste à appliquer, une ou plusieurs fois, une composition pulvérulente sur le lit de noyaux à dragéifier, ou en cours de dragéification, préférentiellement en cours de dragéification. Cette composition pulvérulente comprend typiquement des matières cristallines. Ces matières cristallines sont typiquement de même nature que les matières cristallisables du liquide de dragéification, mais peuvent être différentes. La quantité de composition pulvérulente appliquée est typiquement inférieure à 10 % en poids par rapport au poids de comprimés, de préférence inférieure à 5 %. De préférence cependant, et puisque cela n’est pas nécessaire dans le procédé de l’invention, ce dernier ne met pas en oeuvre d’étape d’amorçage.
[0093] L’équipement utile à l’invention peut comprendre d’autres éléments classiquement employés en dragéification, tant que cela ne contrevient pas aux propriétés recherchées dans la présente invention, notamment concernant la qualité des formes solides dragéifiées obtenues et/ou la maniabilité du procédé.
[0094] À cet égard, il est intéressant de noter que l’art antérieur mentionne parfois l’utilisation de brise-mottes, lesquels ont pour objectif d’éviter l’apparition de collages durant la dragéification. De tels brise-mottes ne sont pas nécessaires dans le procédé de l’invention. Ainsi de préférence, et parce que c’est avantageusement possible dans le cadre du procédé de l’invention, la chambre du tambour utilisé conformément à l’invention est exempte de brise-mottes.
[0095] La présente invention a également pour objet l’utilisation pour le revêtement de formes solides, d’une combinaison de mannitol et de d’acides gras afin d’améliorer la stabilité desdites formes solides.
[0096] De préférence, les acides gras sont choisis parmi ceux tels que définis avant pour la couche de dragéification comprenant du mannitol et des acides gras des formes solides dragéifiées de l’invention.
[0097] De préférence, le rapport en poids sec mannitol / acides gras de ladite combinaison utilisée est tel que décrit avant pour la couche de dragéification comprenant du mannitol et des acides gras des formes solides dragéifiées de l’invention.
[0098] L’utilisation afin d’améliorer la stabilité des formes solides peut également comprendre l’utilisation d’autres substances que la combinaison mannitol / acides gras utile à l’invention, tant que cela ne contrevient pas aux propriétés recherchées dans la présente invention, notamment en ce qui concerne la stabilité des desdites formes solides ; ces autres substances étant de préférence telles que décrites avant pour la couche de dragéification comprenant du mannitol et des acides gras des formes solides dragéifiées de l’invention, en ce qui concerne leur nature et les quantités employées.
[0099] De préférence, le revêtement dans lequel la combinaison mannitol / acides gras est utilisée est une couche de dragéification, de préférence telle que décrite avant pour la couche de dragéification comprenant du mannitol et des acides gras des formes solides dragéifiées de l’invention.
[0100] De préférence, la combinaison mannitol / acides gras est utilisée dans un procédé de dragéification, de préférence dans le liquide de dragéification, de préférence conformément au procédé de dragéification de l’invention tel que décrit avant.
[0101] De préférence, la combinaison mannitol / acides gras utile à l’invention est utilisée pour améliorer la stabilité des formes solides vis-à-vis de l’humidité.
[0102] Cette capacité à améliorer la stabilité des formes solides vis-à-vis de l’humidité peut être facilement déterminée par l’homme du métier en comparant la reprise en eau en poids de formes solides revêtues au moyen de la combinaison mannitol / acides gras de l’invention à ces mêmes formes solides non revêtues, au bout d’un temps de stockage déterminé. Pour le test de stabilité, on peut par exemple placer les formes solides dans un environnement à 75% d’humidité relative, à une température de 30°C (tO). On détermine alors la reprise en eau en poids au cours du temps à tO + 5h, et/ou à tO + 1 jour, et/ou à tO + 3 jours, et/ou à tO + 7 jours, et/ou à tO + 9 jours, et/ou à tO + 15 jours. On peut par exemple procéder selon les Exemples ci-après.
[0103] De préférence, la combinaison mannitol / acides gras utile à l’invention est utilisée pour améliorer la stabilité des formes solides dans une atmosphère comprenant au moins 60% d’humidité relative, de préférence au moins 65%, de préférence au moins 70%, de préférence au moins 75%.
[0104] De préférence, la combinaison mannitol / acides gras utile à l’invention est utilisée pour améliorer la stabilité des formes solides dans une atmosphère d’au moins 15°C de température, de préférence d’au moins 20°C, de préférence d’au moins 25°C, de préférence d’au moins 30°C. [0105] De préférence, la combinaison mannitol / acides gras utile à l’invention est utilisée pour diminuer la reprise en eau des formes solides, comparativement à ces mêmes formes solides non revêtues (témoin). De préférence cette diminution en reprise en eau est déterminée dans les conditions d’humidité relative et/ou de température telles que données ci-dessus. De préférence cette diminution en reprise en eau est déterminée aux temps tels que listés avant. De préférence, cette diminution en reprise en eau est d’au moins 30%, de préférence d’au moins 40%, de préférence d’au moins 50%, de préférence d’au moins 60% de préférence d’au moins 65%, de préférence d’au moins 70%, de préférence d’au moins 75%, de préférence d’au moins 80%, de préférence d’au moins 85%, de préférence d’au moins 90%, de préférence d’au moins 95%, voire d’au moins 96%, voire d’au moins 97%, voire d’au moins 98%, voire d’au moins 99%.
[0106] Cette diminution de reprise en eau est en particulier calculée de la façon suivante :
wuc WUT
% diminution reprise en eau = - x 100
WUC
avec :
wuc « water uptake, control », le gain de masse obtenu avec les formes solides témoins ;
- wuT « water uptake, test », le gain de masse obtenu avec les formes solides revêtues à tester.
[0107] De préférence, la combinaison mannitol / acides utile à l’invention est utilisée pour améliorer la stabilité de formes solides comprenant des substances sensibles à l’humidité. On entend classiquement par substances sensibles à l’humidité, des substances dites hygroscopiques, c'est-à-dire ayant tendance à absorber l’humidité, et/ou des substances donc l’activité est altérée par l’humidité (par exemple des principes actifs pharmaceutiques dont l’activité pharmacologique est altérée par la présence d’eau).
[0108] Dans la présente invention, il est entendu que lorsqu’on se réfère à une masse sèche de composés, cette masse inclut les impuretés éventuelles, et que l’on se réfère bien à un poids de substance anhydre. [0109] L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples qui suivent, lesquels se veulent illustratifs et non limitatifs.
[0110] Exemples
1. Matériel et méthode
1.1 Équipement utilisé
Un équipement présentant les caractéristiques suivantes a été utilisé:
- Tambour rotatif perforé : diamètre 30,48 cm, volume 2L ;
- Barres anti-glissement x6 ;
- 1 buse d’atomisation à air comprimé (Schlick 970/7-1 S75) ; diamètre de l’orifice 0,8 mm ;
- Pompe péristaltique (Watson Marlow model 323) ; tête 3 rollers (313 DW) ;
- Tube : diamètre interne 2 mm : diamètre externe 6 mm.
1.2 Liquides de dragéification
Les liquides de dragéification testés, présentaient les formulations suivantes (%sec) :
[0111] [Tableau 1]
[0112] Tous ces liquides de dragéification étaient contenus dans une cuve de stockage simple enveloppe, et à température ambiante (20-25°C). À noter que des liquides de dragéification conformes à l’invention et exempts d’agents opacifiant ont également été testés, bien que les résultats ne soient pas présentés ici. De façon intéressante, les formes solides ainsi dragéifiées, en particulier celles de couleur blanche ne jaunissent pas avec le temps. Il est donc possible de se passer de ces agents opacifiants.
1.3 Noyaux
Les lots de noyaux suivants ont été utilisés comme substrat de dragéification : 900 g de comprimés de sorbitol (hygroscopique) de 380 mg.
1.4 Dragéification
Plusieurs essais ont été réalisés, de manière à faire varier le gain de masse des formes solides dragéifiés.
Avant le début de la pulvérisation, le lit de comprimé a été chauffé afin d’atteindre la température cible (en l’espèce 35°C) pour le lit de noyaux (environ 2 minutes dans le cas présent). La pulvérisation et le séchage ont ensuite été réalisés de manière concomitante pendant tout le procédé (pas de temps de pause). Le liquide de dragéification était à température ambiante (20-25°C). En fin de dragéification, la pulvérisation a été stoppée, la turbine ralentie, et les formes solides ont été séchées jusqu’à refroidissement à une température cible (environ 2 minutes).
Les conditions de mise en oeuvre du procédé étaient les suivantes : Pression de service : 4 bars ; Pression d’atomisation : 1 ,3 bar ; Pression d’écrasement du jet : 1 ,3 bar ; Pression différentielle : -0,25 mbar ; Vitesse de rotation du tambour : 18 rpm ; Débit d’air de séchage : 100 m3/h ; Température d’air d’entrée (séchage) : 55°C ; Température mesurée du lit de noyaux : 35°C (cette température a par ailleurs été contrôlée de manière à ajuster si nécessaire la température de séchage et/ou de débit de pulvérisation. En l’espèce, de tels ajustement n’ont pas été requis) ; Débit de pulvérisation et durée du procédé : [0113] [Tableau 2]
[0114] 2. Résultats
2.1 Aspect des formes solides revêtues
Les formes solides obtenues avec les liquides de dragéification de référence Man_1 , Man_pva_1 et Man_st.ac_1 , présentant un pourcentage de dragéification de 20 %, ont été observées en microscopie électronique. Les photographies sont présentés Figures 1 à 6.
2.2 Essais de stabilité
Certains des comprimés obtenus au point 1 ont été placés dans une atmosphère à 30°C, à 75% d’humidité relative (tO). Comme témoin d’instabilité, des comprimés de sorbitol nus (non revêtus) ont également été testés.
La reprise en eau des comprimés a été évaluée à tO + 5h, tO + 1 jour, tO + 3 jours, tO + 7 jours, tO + 9 jours, tO + 15 jours. Les résultats sont présentés dans les Figure 7, 8 et 9, pour un pourcentage de dragéification de 5%, 10% et 20% respectivement.
Conformément à l’enseignement du brevet US 8,846,089, on observe que les formes solides revêtues au moyen de mannitol et de PVA présentent une stabilité améliorée : comparativement au témoin, la reprise en eau au cours du temps des formes solides revêtues est nettement diminuée.
Par ailleurs, quelle que soit la composition employée pour le revêtement, la comparaison des Figures 1 à 7 montre que plus le pourcentage de dragéification est élevé, plus la stabilité est augmentée.
Quel que soit le gain de masse (de 5% à 20 %), la stabilité des formes solides dragéifiées de l’invention comprenant du mannitol et des acides gras (acide stéarique), est supérieure encore. La reprise en eau au cours du temps des formes solides dragéifiées de l’invention est nettement inférieure à celle observée avec les formes solides témoins ou revêtues de mannitol et de PVA, de tO + 5h à tO + 15 jours.
Pour le pourcentage de dragéification le plus élevé (20%, Figure 7), les inventeurs ont par ailleurs également testé une dragéification au mannitol seul (liquide de dragéification « Man_1 »), selon un procédé ayant fait l’objet d’une demande de brevet Français No. 1755557 au nom de la Demanderesse. Cette demande de brevet, non encore publiée, décrit un procédé analogue à celui de la présente invention, à l’exception du fait qu’il n’est pas fait mention de l’utilisation d’acides gras.
Il est constaté que l’ajout de PVA n’a qu’une incidence mineure sur l’amélioration de la stabilité, tandis que l’ajout d’acide stéarique permet une diminution nettement visible de la reprise en eau.
Ainsi, la dragéification opérée conformément à la présente invention permet d’obtenir une excellente protection des formes solides, en particulier vis-à-vis de l’absorption d’humidité.

Claims

Revendications
[Revendication 1] Forme solide dragéifiée, caractérisée en ce qu’elle comprend au moins une couche de dragéification comprenant du mannitol et des acides gras.
[Revendication 2] Forme solide dragéifiée selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ladite couche de dragéification comprend au moins 40,0 % de mannitol ; ce pourcentage étant exprimé en poids sec de mannitol par rapport au poids sec total de ladite couche de dragéification.
[Revendication 3] Forme solide dragéifiée selon la revendication 2, caractérisée en ce que ladite couche de dragéification comprend au moins 50,0 % de mannitol ; ce pourcentage étant exprimé en poids sec de mannitol par rapport au poids sec total de ladite couche de dragéification.
[Revendication 4] Forme solide dragéifiée selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ladite couche de dragéification comprend de 1 ,0 à 60,0 % d’acides gras ; ce pourcentage étant exprimé en poids sec d’acides gras par rapport au poids sec total de ladite couche de dragéification.
[Revendication 5] Forme solide dragéifiée selon la revendication 4, caractérisée en ce que ladite couche de dragéification comprend de 1 ,0 à 40,0 % d’acides gras ; ce pourcentage étant exprimé en poids sec d’acides gras par rapport au poids sec total de ladite couche de dragéification.
[Revendication 6] Forme solide dragéifiée selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en le rapport en poids sec mannitol / acides gras de ladite couche de dragéification est inférieur ou égal à 99.
[Revendication 7] Forme solide dragéifiée selon la revendication 6, caractérisée en le rapport en poids sec mannitol / acides gras de ladite couche de dragéification est inférieur ou égal à 80.
[Revendication 8] Forme solide dragéifiée selon la revendication 7, caractérisée en le rapport en poids sec mannitol / acides gras de ladite couche de dragéification est inférieur ou égal à 50.
[Revendication 9] Forme solide dragéifiée selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ladite couche de dragéification comprend en outre au moins un liant.
[Revendication 10] Forme solide dragéifiée selon la revendication 9, caractérisée en ce que le rapport en poids sec mannitol / liants de ladite couche de dragéification est supérieur à 1.
[Revendication 11] Procédé de dragéification de formes solides, caractérisé par le fait qu’il comprend :
- une étape (a) de pulvérisation d’un liquide de dragéification sur un lit de noyaux en mouvement, lesdits noyaux étant placés dans une chambre équipée d’un tambour rotatif perforé, et ladite pulvérisation étant assurée au moyen d’au moins une buse à air comprimé;
- au moins une étape (b) concomitante à l’étape (a), de séchage dudit liquide de dragéification pulvérisé ;
- une étape (c) de collecte des formes solides dragéifiées ainsi obtenues ;
ledit liquide de dragéification comprenant du mannitol et des acides gras.
[Revendication 12] Procédé de dragéification selon la revendication 1 1 , caractérisé en ce que ledit liquide de dragéification présente une concentration en matières cristallisables, en particulier en mannitol, inférieure à 85 %, ce pourcentage correspondant au poids sec de matières cristallisables du liquide de dragéification par rapport au poids total dudit liquide de dragéification.
[Revendication 13] Procédé de dragéification selon l’une quelconque des revendications 1 1 ou 12, caractérisé en ce que ledit liquide de dragéification présente une teneur en matières sèches en poids inférieure à 85 %.
[Revendication 14] Utilisation pour le revêtement de formes solides, d’une combinaison de mannitol et d’acides gras afin d’améliorer la stabilité desdites formes solides.
[Revendication 15] Utilisation selon la revendication 14, pour améliorer la stabilité des formes solides vis-à-vis de l’humidité
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