EP3806825A1 - Emulsion pour la chirurgie d'ablation ultrasonore - Google Patents

Emulsion pour la chirurgie d'ablation ultrasonore

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EP3806825A1
EP3806825A1 EP19735493.9A EP19735493A EP3806825A1 EP 3806825 A1 EP3806825 A1 EP 3806825A1 EP 19735493 A EP19735493 A EP 19735493A EP 3806825 A1 EP3806825 A1 EP 3806825A1
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EP
European Patent Office
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emulsion
phase
droplets
compound
tac
Prior art date
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Pending
Application number
EP19735493.9A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Christine Contino-Pepin
Stéphane DESGRANGES
Nicolas TAULIER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Ecole Nationale Superieure de Chimie de Montpellier ENSCM
Universite de Montpellier
Sorbonne Universite
Universite dAvignon et des Pays de Vaucluse
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Ecole Nationale Superieure de Chimie de Montpellier ENSCM
Universite de Montpellier
Sorbonne Universite
Universite dAvignon et des Pays de Vaucluse
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Ecole Nationale Superieure de Chimie de Montpellier ENSCM, Universite de Montpellier, Sorbonne Universite, Universite dAvignon et des Pays de Vaucluse filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Pending legal-status Critical Current

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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present description relates to an emulsion particularly suitable for use in ultrasonic ablation surgery.
  • the present description also relates to such an emulsion for its use as an improving agent in ultrasonic ablation surgery as well as to a process for manufacturing such an emulsion.
  • Ultrasonic ablation surgery is a therapeutic method based on the use of ultrasound beams focused on targeted organs which is developing for many diseases: treatment of fibroids, currently in clinical phase, treatment of ocular pathologies and treatment of breast cancers, liver, kidney, prostate and brain, currently in clinical testing.
  • ultrasound ablation is a type of non-invasive surgery that notably prevents infections, scars, allows better recovery of the patient after the intervention, and it would therefore be desirable to use this surgery routinely.
  • Ultrasonic ablation involves heating a diseased tissue with a focused ultrasound beam to the point of burning the tissue. Ultrasonic ablation therefore requires significant ultrasonic intensities, of the order of several thousand W / cm 2 , hence the generally used term of HIFU ("High Intensity Focused Ultrasound", according to the Anglo-Saxon name, for "High Intensity Focused Ultrasound”). In addition, the frequencies generally used in HIFU ablation surgery are greater than 1 MHz, and can reach ten MHz. In order to warm up a specific part of the diseased tissue, focused transducers are used to focus the ultrasound beam. Before or after the focal point, the ultrasonic beam is defocused, and then has less energy than at the focal point, but which remains after all very important.
  • the formation of a bubble cloud can also block the propagation of ultrasonic waves in areas of distant fields.
  • ultrasonic waves of less intensity can be used, which sometimes makes it possible to limit collateral damage by avoiding heating of bones or other sensitive dense tissues before and / or after the focal point.
  • these perfluorocarbon droplet emulsions are nanoemulsions, involving nano PFC droplets of size generally between 100 nm and 300 nm.
  • the document WO2017 / 001686A1 describes nanodroplets of this size, as well as a size preferably between 100 nm and 250 nm.
  • These nanoemulsions are based on the effect of exacerbated retention of tumor tissues to accumulate there (EPR, for “Enhanced Permeability Retention”).
  • EPR for “Enhanced Permeability Retention”.
  • nanoemulsions require significant activation energies at physiological temperature, which results in the use of intensities generally equivalent to several thousand W / cm 2 , and frequencies generally greater than 1 MHz.
  • the term “include” is synonymous with (means the same as) “include”, “contain”, and is inclusive or open and does not exclude other elements not described or represented. Furthermore, in the present description, the term “approximately” is synonymous with (means the same as) a lower and / or higher margin of 10% of the respective value.
  • One of the objectives of the present description is to provide an emulsion suitable for use as an improving agent which can be used in ultrasonic ablation surgery while being able to avoid side effects such as burns of bone and healthy tissue. .
  • an emulsion comprising:
  • a first phase comprising droplets including at least one perfluorocarbon compound
  • the droplets have a diameter d 4.3 of between 0.5 ⁇ m and 5.5 ⁇ m;
  • the at least one perfluorocarbon compound has a boiling point above 100 ° C.
  • the perfluorocarbon compound is also designated by its acronym PFC.
  • d 4.3 is meant the mean diameter of De Brouckère, namely the mean diameter by volume-weight of the droplets of the emulsion measured at the time of use of the emulsion , for example when the injection is injected into the body of a patient.
  • all the values of diameter d 4.3 are measured using a dynamic light scattering instrument, and determined by Mie theory, as described in the detailed description.
  • the diameter D10 of the droplets is understood to mean the droplet diameter for which 90% of the total population of droplets of the emulsion have a diameter greater than or equal to this value.
  • D90 is meant the droplet diameter for which 10% of the total population of droplets of the emulsion have a diameter greater than this value.
  • an emulsion as defined in one or more embodiments of the present description can accentuate the thermal contrast between the tissue to be treated by ultrasonic ablation and the structures at risk in the near and far field of the focal point. Indeed, even when the ultrasonic energy is concentrated on the focal point, this, in the case of the nanoemulsions of the prior art, can also be deposited all along the beam of ultrasonic waves, in front of or behind the point focal, and cause severe side effects such as burns of bone and healthy tissue.
  • this problem thanks to the lower energies deposited before and after the focal point by the emulsion of the present description, is overcome.
  • “focal point” means the point where a beam of ultrasonic waves is focused during an ultrasonic ablation carried out on a tissue to be treated after injection by intravenous, intraarterial or directly into the tissue. to be treated, of the emulsion.
  • an ultrasonic ablation carried out by focusing an ultrasonic beam at the focal point can generate a minimal loss of thermal deposit, of the order of about 5% or less. This low attenuation of the thermal efficiency is proof of the great stability of the droplets.
  • droplets having a diameter d 4.3 of between 0.5 ⁇ m and 5.5 ⁇ m makes it possible, in particular but not exclusively, to lower their ultrasonic activation threshold in comparison with smaller droplets, such as nano droplets smaller than 0.5 ⁇ m.
  • a d 4 , 3 droplets greater than 6 ⁇ m could cause blockage of the blood capillaries.
  • a d 4.3 less than 6 pm makes it possible to make the transpulmonary droplets.
  • the diameter d 4.3 of the droplets is between 2 pm and 5.5 pm, for example between 3 pm and 5 pm.
  • the diameter d 4.3 of the droplets is between 3.5 ⁇ m and 4.5 ⁇ m.
  • the diameter d 4.3 of the droplets can be between 2.0 ⁇ m and 3.5 ⁇ m, for example between 2.2 ⁇ m and 3.0 ⁇ m.
  • the diameter d 4.3 of the droplets is between 1.0 pm and 2.0 mhi, for example between 1.2 mhi and 1.9 mih.
  • the diameter d 4.3 of the droplets is between 1.4 mhi and 1.8 mhi.
  • the ratio D90 / D10 can be between 1.5 and 5.5.
  • the volume concentration of the first phase in the second phase is between 0.001% v / v and 10% v / v.
  • the volume concentration is between 0.10% v / v and 2% v / v.
  • the concentration is between 0.10% v / v and 0.30% v / v.
  • At least one perfluorocarbon compound has a boiling point greater than 100 ° C and less than or equal to 160 ° C.
  • the boiling point of the at least one perfluorocarbon compound may be between 110 ° C and 160 ° C, for example between 120 ° C and 160 ° C, for example between 130 ° C and 160 ° C , for example between 130 ° C and 150 ° C.
  • the inventors have been able to observe, during tests carried out on models of tissues exposed to ultrasonic beams, that an emulsion comprising at least one perfluorocarbon compound having a boiling point above 100 ° C., and for example a boiling point. boiling at least 130 ° C results in an even more satisfactory thermal contrast effect, in particular in terms of temperature increase at the focal point.
  • the droplets that have survived the treatment can then be used for subsequent applications, for example in imaging, which can accompany ultrasonic ablation. in order to better guide the ultrasonic ablation or for vectorization and controlled release of active ingredients.
  • the at least one perfluorocarbon compound is selected from the group comprising perfluorooctane, perfluorononane, perfluorodecaline, perfluorooctyl bromide (PFOB) and perfluoro-ether 15-crown-5 (PFCE) .
  • At least one perfluorocarbon compound is selected from the group comprising perfluorodecaline, perfluorooctyl bromide (PFOB) and perfluoroether 15-crown-5 (PFCE).
  • the at least one perfluorocarbon compound may be in the presence of one or more other perfluorocarbon compounds as defined above and also included in the first phase of the emulsion.
  • the saturation vapor pressure of said perfluorocarbon compound can be between 0.1 kPa and 10 kPa.
  • the droplets are dispersed in the second aqueous phase.
  • the amphiphilic compound which fulfills the function of surfactant, can encapsulate the droplets by giving them stability.
  • this stability can be further improved by selecting the amphiphilic compound from compounds particularly suitable for imparting stability to the droplets and / or other properties.
  • the amphiphilic compound comprises a dendrimer of the Dendri-TAC type, such as those described in patent application EP3095806 A1.
  • Dentri-TAC constitute a new class of amphiphilic compounds having self- assembly and highly modular, whether at the hydrophobic tail or the multiplication of branches of the hydrophilic head.
  • the amphiphilic compound comprises an F / TAC TM type oligomer.
  • the amphiphilic compounds FITAC type n not only provide improved stability to the droplets, but also have good biocompatibility.
  • FiTAC n comprise a hydrophilic part (or "polar head") comprising an oligomer of polyTRIS type, and a hydrophobic part comprising a linear fluorinated alkyl chain.
  • n is the degree of oligomerization of the polyTRIS part and i is the number of carbon atoms carrying fluorine atoms.
  • i is between 6 and 10.
  • n when i is between 6 and 10, n is between 1 and 40, preferably between 4 and 30.
  • n is between 1 and 40, for example between 4 and 30.
  • the amphiphilic compound is selected from the group comprising F-TAC are F TACz, F 6 TAC / 2 , F 6 TAC 2 P, F S TAC Z , F S TAC; 3 and F s TAC; z ⁇
  • the droplets of the emulsion by variably introducing specific ligands on the polar head of the surfactant, such as RGD peptides or glycosidic units (mannose, glucose, galactose. ..), in order to provide the droplets with specificity to the environment of the tumor or of any other tissue that surgery aims to eradicate.
  • specific ligands on the polar head of the surfactant such as RGD peptides or glycosidic units (mannose, glucose, galactose. ..)
  • an emulsion for use as an improving agent in ultrasonic ablation surgery comprising:
  • a first phase comprising droplets including at least one perfluorocarbon compound having a boiling point above l00 ° C;
  • the droplets have a diameter d 4.3 of between 0.5 ⁇ m and 5.5 ⁇ m.
  • the emulsion may include one or more characteristics already presented above with reference to the embodiments of the emulsion.
  • the diameter d 4.3 of the droplets can be between 2 pm and 5.5 pm, for example between 3 pm and 5 pm.
  • the diameter d 4.3 of said droplets is between 3.5 ⁇ m and 4.5 ⁇ m.
  • the diameter d 4.3 of the droplets can also be comprised, for example, between 2.0 ⁇ m and 3.5 ⁇ m, for example between 2.2 ⁇ m and 3.0 ⁇ m.
  • the diameter d 4.3 of the droplets is between 1.0 pm and 2.0 pm, for example between 1.2 pm and 1.9 pm.
  • the diameter d 4.3 of the droplets is between 1.4 pm and 1.8 pm.
  • the volume concentration of the first phase in the second phase is between 0.001% v / v and 10% v / v.
  • the volume concentration of the first phase in the second phase is between 0.10% v / v and 2% v / v.
  • the concentration of the first phase in the second phase is between 0.10% v / v and 0.30% v / v.
  • At least one perfluorocarbon compound can comprise at least one perfluorocarbon compound selected from the group comprising perfluorooctyl bromide (PFOB), perfluorohexane (PFH), perfluoropentane (PFP), perfluoroether 15-crown- 5 (PFCE), dodecafluoropentane, perfluoropropane, decafluorobutane (DFB), octafluoropropane (OFP).
  • PFOB perfluorooctyl bromide
  • PFP perfluorohexane
  • PFP perfluoropentane
  • PFCE perfluoroether 15-crown- 5
  • PFCE dodecafluoropentane
  • perfluoropropane perfluoropropane
  • DFB decafluorobutane
  • OFP octafluoropropane
  • PFC compound selected from the group offers the possibility of being used with limited toxicity, given the chemical and biological stability of the carbon-fluorine bond and the absence of metabolism.
  • perfluorocarbons in the body - no enzyme system capable of metabolizing PFCs has been known to date.
  • the emulsion according to one or more embodiments offers the possibility of depositing lower energies before and after the focal point and lower ultrasonic frequencies than those commonly used in HIFU ablation surgery.
  • the depth of ultrasonic penetration in the body being inversely proportional to the frequency, targets deeply anchored in the body to be treated can thus be reached.
  • the heating of the tissue to be treated can be focused on this tissue, without pre-focal or post-focal heating.
  • the localized thermal deposit of the ultrasound wave can be increased, which makes it possible to decrease the time required for the removal of tumors, and to reduce the risks of safety for the patient, by ensuring the protection of healthy tissues in the near and far field of the ultrasonic wave, while using lower energy than in the ultrasonic ablation of the prior art.
  • the use comprises the transmission of a focused ultrasound beam applied to a target tissue for ablation surgery.
  • the focused ultrasound beam is applied to at least one area of the target tissue, said at least one area comprising focal points of the ultrasound beam.
  • the transmission of the ultrasonic beam to a tissue to be eradicated can for example be carried out in one or more zones of the tissue, said zones being able to be insonified repeatedly.
  • the term "zone” means a circle with a diameter of between 0.5 mm and 10 mm, for example between 2 mm and 6 mm, and comprising several focal points of the ultrasonic beam, for example from 1 to 100 points, said focal points being spaced apart from each other in a regular manner and so as to form said circle delimiting the area.
  • the at least one zone can thus be insonified by the ultrasonic beam in pulsed mode and applied to this zone for a predetermined duration of deaffication.
  • the recording of a zone can for example be carried out over a period of between 0 and 100 s, for example between 20 and 40 s.
  • the predetermined insonification duration of each point of the at least one zone can be regular, that is to say equal for each point, and between 50 and 100 ms, for example between 70 and 90 ms.
  • These insonifications can be applied at the same point with a duty cycle of between 3% and 100% (continuous mode), for example between 70% and 90%.
  • the energy activation threshold of the droplets increases in proportion to the frequency used, over a frequency range ranging, for example, from 0.5 MHz at 2 MHz.
  • a duty cycle corresponding to the insonification of a point in the zone over the total duration of the insonification of the zone, which can for example be between 0 and 100% , for example between 1 and 10%.
  • This duty cycle is directly correlated to the number of points counted in an area when the duration of disinsertion is equal at each point.
  • the inventors have observed that in the presence of an emulsion according to the present description, the repetition of pulses at the same focal point generates a minimal loss of thermal deposition on a model tissue, for example of approximately 5%.
  • the use comprises the transmission of a focused ultrasonic beam having a frequency between 500 kHz and 2 MHz, for example between 600 kHz and 1.50 MHz.
  • the frequency used can for example be between 600 kHz and 1.20 MHz.
  • the ultrasonic beam transmitted to an area of the tissue to be treated in ablation surgery has an intensity of between 0.05 W / cm 2 and 10,000 W / cm 2 .
  • the intensity of the ultrasonic beam applied to an area of the tissue can be between 500 W / cm 2 and 1000 W / cm 2 , for example between 650 W / cm 2 and 850 W / cm 2 .
  • the use of the emulsion in ultrasound ablation surgery includes the transmission of an ultrasound beam applied to highly vascularized organs.
  • the droplet emulsions according to one or more embodiments are distinguished by a larger droplet size than the commonly used droplet emulsions, for which the d 4.3 is less than 0.5 ⁇ m.
  • the emulsions according to one or more embodiments are more valuable in ablation surgery of highly perfused tumors, for which the desired thermocoagulation is complicated by a heat dissipating effect.
  • the organs targeted by ultrasound ablation surgery involving an example of an emulsion according to the present description can be selected from the group comprising the liver, spleen, kidneys, prostate, breasts, pancreas.
  • the use includes monitoring by MRI or by ultrasound of the emulsion in ultrasound ablation surgery, in order to guide the treatment.
  • the description relates to a process for manufacturing the emulsion as defined by one or more of the embodiments indicated above, the process comprising:
  • the mixture can be cooled to a temperature approximately equal to 0 ° C., for example using an ice bath.
  • homogenization includes the use of a homogenization apparatus. This device has proven to be superior in comparison with processes involving higher energies, and using for example a “bioblock scientific vibracell 75043, l3-mm diameter sonotrode” device. The inventors have in fact found that this type of process leads to the undesirable formation of bimodal populations of droplets, of both nanometric and micrometric orders.
  • FIG. 1 is a representation of a molecular structure of a first and a second example of amphiphilic compounds which can be used in emulsions according to embodiments of the present description.
  • FIG. 2 shows an MRI image of 19 F of a model tissue treated with emulsions according to embodiments according to the present description.
  • FIG. 3 shows a front view of a superimposition between MRI image of a model tissue loaded with emulsions according to embodiments of the present description, and a temperature map obtained by thermometry during the exposure of the model tissue to an ultrasonic beam, for different volume concentrations of emulsions (a) (b) (c); that is, respectively 0% v / v, 0.1% v / v, 0.5% v / v.
  • FIG. 4 shows the differences in heating factor measured on model fabrics loaded with emulsions according to embodiments of the present description, at different volume concentrations and at two different duty cycles. The cases a) 0.1% v / v and 0% v / v; b) 0.5% v / v and 0.1% v / v are shown.
  • FIG. 5 shows the differences in increased thermal deposition recorded with respect to a control model tissue (without emulsion), for two different volume concentrations of emulsions according to embodiments of the present description, and at two different duty cycles.
  • FIG. 6 shows the evolution of the temperature in model tissues loaded with emulsions according to embodiments of the present description at different volume concentrations of emulsions during the exposure of the model tissue to an ultrasonic beam.
  • FIG. 7 shows the impact of repeated exposure to ultrasonic beams on the increase in temperature of the model tissue.
  • FIG. 8 shows a sagittal view of a superimposition between the MRI image of a model tissue loaded in emulsion according to an embodiment of the present description, at a volume concentration of 0.5% v / v, and exposed to a beam ultrasound, and the temperature map determined by thermometry.
  • Emulsions 1-6 involve exemplary amphiphilic compounds, of the F-TAC type, an example of a perfluorocarbon compound, namely perfluorooctyl bromide (PFOB), as well as an example of a second phase, namely water.
  • Emulsion 2 used as an example of an emulsion for use as an improving agent according to the present description, was introduced into tissues modeling target tissues in ultrasonic ablation surgery. The results of the exposure of the model tissues loaded with emulsion 2 to different volume concentrations are detailed below.
  • the description also gives an example of a process for manufacturing emulsions 1-6.
  • THAM 0.57 moFL
  • a telogen introduced with a molar ratio Ro as defined in Table 1 below
  • F AIBN 0.5 equivalent molar relative to the telogen
  • Example of a process for manufacturing emulsions 1-6 Exemplary emulsions 1-6, comprising the F-TACs of Table 1 as well as an example of a PFC compound, namely PFOB, as well as an example of second phase , namely water, can be formed according to the general protocol below. The characteristics of these 1-6 emulsions, such as to * , 3 or the F-TAC used, are grouped in Table 2. Emulsions 1-6 are prepared with a Polytron® System PT 3100 homogenizer from the Kinematica brand.
  • a droplet emulsion including PFOB and a 10% v / v F-TAC the inventors proceeded as follows: 835 mg (12.8 mg / ml of emulsion) of F-TAC surfactant are dissolved in 58, 5 ml of distilled water using an ultrasonic bath. 6.5 ml of PFOB are then added; the resulting mixture is cooled using an ice bath and the emulsion manufacturing process is then launched three times 15 minutes using the Polytron® System PT 3100 at 22500 RPM, waiting 30 minutes between each cycle to observe the total disappearance of foam. The emulsion is then stored at 4 ° C and diluted to the desired concentration before being used in ultrasound ablation surgery.
  • the volume fraction of PFC for each emulsion 1-6 was evaluated after each preparation, using a known methodology based on 19 F NMR [Astafyeva, K. et al., 2015, “Perfluorocarbon nanodroplets stabilized by fluorinated surfactants: characterization and potentiality as theranostic agents ”J. Mater. Chem. B, 3, 2892-2907]
  • the method was modified in order to obtain a completely homogeneous solution containing both the PFC compound and water.
  • a mixture containing methanol and diethyl ether (50/50, v / v) was used for this purpose, in order to allow complete solubilization of the PFC compound.
  • the size, as well as the size distribution among a population of droplets of each emulsion 1-6, are evaluated by a Mastersizer 2000 laser diffraction particle size analyzer (Malvern Instruments, Orsay, France) equipped with a Hydro2000S as 'sample dispersion unit (A), using a dynamic light scattering instrument.
  • the refractive indices used for the PFOB and the dispersant (water) are 1.305 and 1.333 respectively.
  • a variable number of drops of emulsion is added to the sample dispersion unit (stirring 500 RPM) and the mean diameter d 4.3 by volume-weight (mean diameter of De Brouckère) is determined by Mie's theory.
  • Table 2 Size and polydispersity of the droplets of emulsions 1-6
  • Emulsion 2 comprising PFOB as the first phase, water as the second phase and the biocompatible amphiphilic compound F 6 TAC 7 , was used as an exemplary emulsion for use as an enhancer. ultrasonic ablation surgery.
  • emulsion 2 The examples of use of emulsion 2 were carried out on model tissues mimicking the acoustic properties of living soft tissues.
  • the model tissues were loaded uniformly with emulsion 2, used at different volume concentrations and exposed to ultrasonic beams.
  • the rise in temperature of the model tissues exposed to ultrasonic beams could be verified and compared with a control tissue containing no emulsion 2.
  • the rise in temperature through the model tissues was measured in real time, by thermometry at PRSF magnetic resonance (for “proton resonance shift ffequency”). This method makes it possible to obtain a precise return of the temperature map to the focal point with a high number of images per second, and with a millimeter resolution.
  • MRI imaging of 19 F confirmed that the droplets of emulsion 2 were uniformly distributed through the model tissue for the two volume concentrations tested, as well as the absence of air bubbles (see FIG. 2).
  • the composition of the agar gel used as a model tissue is detailed in Table 3. It has in particular been adapted to the need to make it compatible with thermometric measurements, based on Magnetic Resonance Imaging. Table 3: Composition of the first model fabric
  • the model fabric loaded with droplets has the same composition as the first model fabric described above, with the difference that the volume of emulsion introduced into the preparation replaces the same volume of water to arrive at a constant volume of final gel. .
  • FIG. 3 shows the superimposition of an MRI image of a model tissue and the temperature map at different volume concentrations: 0.0% v / v, 0.1% v / v and 0.5% v / v.
  • FIG. 3 makes it possible to observe that the surface affected by the thermal deposition is greater for the model tissue loaded with emulsion 2 than for the control model tissue (without emulsion 2), and that this surface increases with the volume concentration in droplets of PFOB emulsion 2.
  • the ultrasound beam is transmitted to an area of the target tissue for the ultrasound shot.
  • the area is delimited by 16 points at which the ultrasonic beam is applied, all 16 points forming a circle 4 mm in diameter.
  • the soundproofing of this zone lasts 1, 65s and covers the insonification of each point.
  • Each point is insonified in pulsed mode over a period of 100 ms with a duty cycle of 70% or 90%.
  • the discrepancy of the 16 points, corresponding to a complete turn of the circle, is repeated 20 times per shot, resulting in a total shooting time of 33s.
  • the ultrasonic beam has a frequency centered around 1 MHz and the acoustic power has been adjusted to 94 W over the total ultrasonic irradiation time, which corresponds to an intensity of 748 W / cm 2 of the ultrasonic beam applied to the area.
  • Two cyclic ratios were tested, 70% and 90%, corresponding to pulse durations of 70 ms and 90 ms, respectively, over the 100 ms interval of insonification allocated to each point in the zone, per full revolution of circle.
  • the differential heating factor accounts for each measurement of the increase in temperature with respect to the control model fabric per unit of energy delivered (in kJ), and is calculated according to Formula 2, according to the factors of respective heating of each gel (loaded or not in droplets), calculated according to Formula 1:
  • Heating factor [(temperature increase in ° C) ⁇ ((total disinsertion time in seconds)) x (Power in Watts))]
  • the differential heating factor measurements in the model tissues loaded uniformly with emulsion 2 according to the present description have shown that the relationship between the volume concentration of emulsion 2 and the heat generation induced by the exposure of the model tissue to a ultrasonic beam is not linear.
  • FIG. 4 clearly shows that the maximum increase in heating factor is for low volume concentrations, between 0% v / v and 0.1% v / v.
  • the temperature increases continuously as long as the disinsification continues, but as soon as it is stopped, the temperature begins to decrease, as illustrated in FIG. 6. This is the proof of a possibility of additional control in ultrasound ablation surgery, provided by the emulsion according to this description.
  • FIG. 7 illustrates the fact that, unlike the results of other research teams which observe a loss in the thermal yield of the droplets under exposure to ultrasonic beams, the experimental results have demonstrated the possibility of repeating the exposure to ultrasonic beams with a minimum loss of 5% in temperature gain. This behavior of the droplets confirms, if the vaporization takes place, that the liquid to gas transition is reversible once the ultrasonic irradiation is stopped.

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Abstract

La présente description porte sur une émulsion comprenant un composé amphiphile, une première phase comprenant des gouttelettes incluant au moins un composé perfluorocarboné et une deuxième phase, de type aqueux. Les gouttelettes présentent un diamètre d4,3 compris entre 0,5 pm et 5,5 pm, et l'au moins un composé perfluorocarboné a un point d'ébullition supérieur à 100°C. La présente description porte également sur une telle émulsion pour son utilisation en tant qu'agent améliorant en chirurgie d'ablation ultrasonore

Description

EMULSION POUR LA CHIRURGIE D’ABLATION ULTRASONORE
DOMAINE TECHNIQUE
La présente description porte sur une émulsion particulièrement adaptée à être utilisée en chirurgie d’ablation ultrasonore. La présente description porte également sur une telle émulsion pour son utilisation en tant qu’ agent améliorant en chirurgie d’ablation ultrasonore ainsi que sur un procédé de fabrication d’une telle émulsion.
ETAT DE L’ART
La chirurgie par ablation ultrasonore est une méthode thérapeutique basée sur l’utilisation de faisceaux ultrasonores focalisés sur des organes ciblés qui se développe pour de nombreuses maladies : traitement des fibromes, actuellement en phase clinique, traitement des pathologies oculaires et traitement des cancers du sein, du foie, du rein, de la prostate et du cerveau, actuellement en phase de tests cliniques. Généralement couplée à un suivi IRM pour guider le traitement, l’ablation ultrasonore est un type de chirurgie non invasive qui évite notamment les infections, les cicatrices, permet une meilleure récupération du patient après l'intervention, et il serait donc souhaitable d’utiliser cette chirurgie de façon routinière.
L’ablation ultrasonore consiste à échauffer un tissu malade au moyen d’un faisceau ultrasonore focalisé au point de brûler le tissu. L’ablation ultrasonore requiert donc des intensités ultrasonores importantes, de l’ordre de plusieurs milliers de W/cm2, d'où le terme généralement utilisé de HIFU (« High Intensity Focused Ultrasound », selon l’appellation anglo-saxonne, pour « Ultrasons Focalisés à Haute Intensité »). En outre, les fréquences généralement utilisées en chirurgie d’ablation HIFU sont supérieures à 1 MHz, et peuvent atteindre la dizaine de MHz. Afin d’échauffer une partie précise du tissu malade, des transducteurs focalisés sont utilisés pour focaliser le faisceau ultrasonore. Avant ou après le point focal, le faisceau ultrasonore est défocalisé, et possède alors une énergie moindre qu’au point focal, mais qui reste somme toute très importante. Lorsque le faisceau ultrasonore se défocalise vers des tissus peu denses, la chaleur se dissipe très vite, mais quand le faisceau atteint un milieu dense comme par exemple les vertèbres, les os accumulent facilement la chaleur apportée par le faisceau ultrasonore et il en résulte une brûlure de l’os.
Une tentative de solution pour éviter ces risques de dommages collatéraux sur les os et les tissus sains est d’utiliser des intensités ultrasonores plus faibles. Cela devient possible en pratiquant l’ablation ultrasonore après injection par voie intraveineuse, intraartérielle ou directement dans un tissu à traiter, d’émulsions de gouttelettes de perfluorocarbures (PFC), qui viennent s’accumuler dans le tissu. Sous l’action des ultrasons, le composé PFC contenu dans le cœur des gouttelettes peut subir un changement de phase, de liquide vers gaz, qui engendre la transformation des gouttelettes en bulles, qui peuvent ensuite imploser sous l'effet de la cavitation. Le phénomène de cavitation peut augmenter localement - en particulier au point focal de l’onde ultrasonore - la température de façon importante, ce qui conduit à la destruction des tissus ciblés, par un phénomène d’ablation amplifiée en cascade. Au point focal, la formation d’un nuage de bulles peut en outre bloquer la propagation de fonde ultrasonore dans les zones de champs éloignées. Ainsi, pour atteindre une certaine température localement, en présence de ces gouttelettes, des ondes ultrasonores de moindre intensité peuvent être utilisées, ce qui permet parfois de limiter les dommages collatéraux en évitant réchauffement d’os ou autres tissus denses sensibles avant et/ou après le point focal.
Basée sur ce principe, l’utilisation d’émulsions de gouttelettes de perfluorocarbures a été rapportée pour un large éventail d’applications thérapeutiques telles que l’ablation HIFU, mais également l’imagerie médicale, l’embolothérapie, la délivrance ciblée de principes actifs, l’histotripsie, la correction d’aberrations optiques. Cependant, un certain flou subsiste quant aux paramètres d’insonifïcation à adapter à la nature des gouttelettes de PFC introduites en tant qu’agents améliorants pour ces applications. En effet, le mécanisme d’action exact de transfert de chaleur de l’onde ultrasonore au milieu à traiter est encore mal compris.
En ce qui concerne la chirurgie d’ablation de tumeurs, ces émulsions de gouttelettes perfluorocarbonées sont des nanoémulsions, impliquant des nano gouttelettes de PFC de taille généralement comprise entre 100 nm et 300 nm. Par exemple, le document WO2017/001686A1 décrit des nano gouttelettes de cette taille, ainsi qu’une taille préférablement comprise entre 100 nm et 250 nm. Ces nanoémulsions se basent sur l’effet de rétention exacerbée des tissus tumoraux pour s’y accumuler (EPR, pour « Enhanced Permeability Rétention »). Cependant, les nanoémulsions demandent des énergies d’activation importantes à la température physiologique, ce qui entraîne l’utilisation d’intensités généralement équivalentes à plusieurs milliers de W/cm2, et de fréquences généralement supérieures à 1 MHz. Ainsi, même en utilisant des émulsions de gouttelettes de PFC, en particulier lors du traitement de tissus profonds en ablation, l’atténuation rapide du faisceau ultrasonore entraîne le dépôt d’énergies importantes avant et après le point focal, causant de sévères effets secondaires tels que des brûlures d’os et de tissus sains.
RESUME
Dans la présente description et dans les revendications, le terme « comprendre » est synonyme de (signifie la même chose que) « inclure », « contenir », et est inclusif ou ouvert et n’exclut pas d’autres éléments non décrits ou représentés. En outre, dans la présente description, le terme « environ » est synonyme de (signifie la même chose que) une marge inférieure et/ou supérieure de 10% de la valeur respective.
Un des objectifs de la présente description est de fournir une émulsion adaptée à être utilisée en tant qu’agent améliorant valorisable en chirurgie d’ablation ultrasonore tout en étant capable d’éviter des effets secondaires tels que des brûlures d’os et de tissus sains.
Selon un premier aspect de la présente description, un tel objectif est atteint par une émulsion comprenant :
- une première phase comprenant des gouttelettes incluant au moins un composé perfluorocarboné; et
- une deuxième phase, de type aqueux ; et
- un composé amphiphile ;
dans laquelle les gouttelettes présentent un diamètre d4,3 compris entre 0,5 pm et 5,5 pm ; et
dans laquelle l’au moins un composé perfluorocarboné a un point d’ébullition supérieur à l00°C.
Dans la présente description et dans les revendications, le composé perfluorocarboné est également désigné par son acronyme PFC.
Dans la présente description et dans les revendications, par d4,3, on entend le diamètre moyen de De Brouckère, à savoir le diamètre moyen en volume-poids des gouttelettes de l’émulsion mesuré au moment de l’utilisation de l’émulsion, par exemple lorsque l’injection est injectée dans le corps d’un patient. Dans la description et dans les revendications, toutes les valeurs de diamètre d4,3 sont mesurées en utilisant un instrument de diffusion dynamique de la lumière, et déterminées par la théorie de Mie, comme décrit dans la description détaillée.
Dans la présente description et dans les revendications, par diamètre D10 des gouttelettes, on entend le diamètre de gouttelette pour lequel 90% de la population totale des gouttelettes de l’émulsion ont un diamètre supérieur ou égal à cette valeur. De même, par D90, on entend le diamètre de gouttelette pour lequel 10 % de la population totale de gouttelettes de l’émulsion ont un diamètre supérieur à cette valeur.
Les inventeurs ont constaté avec surprise que les caractéristiques d’une telle émulsion la rendent particulièrement adaptée, sans effets secondaires, en tant qu’agent améliorant valorisable en chirurgie d’ablation ultrasonore. Sans vouloir être liés à une théorie particulière, les inventeurs ont constaté qu’une émulsion telle que définie dans une ou plusieurs formes de réalisation de la présente description peut accentuer le contraste thermique entre le tissu à traiter par ablation ultrasonore et les structures à risque dans le champ proche et lointain du point focal. En effet, même lorsque l’énergie ultrasonore est concentrée sur le point focal, celle-ci, dans le cas des nanoémulsions de l’art antérieur, peut également se déposer tout le long du faisceau d’ondes ultrasonores, devant ou derrière le point focal, et causer de sévères effets secondaires tels que des brûlures d’os et de tissus sains. Or, ce problème, grâce aux énergies moins importantes déposées avant et après le point focal par l’émulsion de la présente description, est surmonté.
Dans la présente description et dans les revendications, par « point focal », on entend le point où un faisceau d’ondes ultrasonores est focalisé pendant une ablation ultrasonore effectuée sur un tissu à traiter après injection par voie intraveineuse, intraartérielle ou directement dans le tissu à traiter, de l’émulsion.
En outre, les inventeurs ont pu observer, sur un tissu modèle traité avec une émulsion comprenant des gouttelettes telles que définies dans une ou plusieurs formes de réalisation de la présente description, qu’une ablation ultrasonore effectuée en focalisant un faisceau ultrasonore au point focal peut engendrer une perte minime de dépôt thermique, de l’ordre d’environ 5% ou inférieure. Cette faible atténuation du rendement thermique est la preuve d’une grande stabilité des gouttelettes.
En outre, des gouttelettes présentant un diamètre d4,3 compris entre 0,5 pm et 5,5 pm permet, notamment mais pas exclusivement, d’abaisser leur seuil d’activation ultrasonore en comparaison de gouttelettes plus petites, telles que des nano gouttelettes de taille inférieure à 0,5 pm.
Un d4,3 des gouttelettes supérieur à 6 pm pourrait engendrer une obstruction des capillaires sanguins. En revanche, un d4,3 inférieur à 6 pm permet de rendre les gouttelettes transpulmonaires.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le diamètre d4,3 des gouttelettes est compris entre 2 pm et 5,5 pm, par exemple entre 3 pm et 5 pm. Par exemple, le diamètre d4,3 des gouttelettes est compris entre 3,5 pm et 4,5 pm. Le diamètre d4,3 des gouttelettes peut être compris entre 2,0 pm et 3,5 pm, par exemple entre 2,2 pm et 3,0 pm. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le diamètre d4,3 des gouttelettes est compris entre 1,0 pm et 2,0 mhi, par exemple entre 1,2 mhi et 1,9 mih. Par exemple, le diamètre d4,3 des gouttelettes est compris entre 1,4 mhi et 1,8 mhi.
Selon des formes de réalisation alternatives mais toutefois combinables, lorsque le d4,3 des gouttelettes est compris entre 0,5 mhi et 5,5 mhi, le rapport D90/D10 peut être compris entre 1,5 et 5,5.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, la concentration volumique de la première phase dans la deuxième phase est comprise entre 0,001 % v/v et 10 % v/v. Par exemple, la concentration volumique est comprise entre 0,10 % v/v et 2 % v/v. Dans d’autres exemples, la concentration est comprise entre 0,10 % v/v et 0,30 % v/v.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, Tau moins un composé perfluorocarboné a un point d’ébullition supérieur à l00°C et inférieur ou égal à l60°C. Par exemple, le point d’ébullition de l’au moins un composé perfluorocarboné peut être compris entre 1 l0°C et l60°C, par exemple entre l20°C et l60°C, par exemple entre l30°C et l60°C, par exemple entre l30°C et l50°C.
Les inventeurs ont pu constater, lors de tests menés sur des modèles de tissus exposés à des faisceaux ultrasonores, qu’une émulsion comprenant au moins un composé perfluorocarboné présentant un point d’ébullition supérieur à l00°C, et par exemple un point d’ébullition d’au moins l30°C entraîne un effet de contraste thermique encore plus satisfaisant, notamment en termes d’augmentation de température au point focal.
De telles températures pourraient prévenir toute vaporisation. Cependant même sans vaporisation, la densité importante des perfluorocarbures liquides leur permet d’emmagasiner l’énergie acoustique reçue pour la transformer en chaleur ce qui conduit à une surélévation locale de température. Si la vaporisation est toutefois atteinte, une stabilité améliorée des gouttelettes peut alors être obtenue, grâce à la réversibilité du processus de vaporisation des gouttelettes en bulles de gaz dans des temps très courts, ce qui offre un meilleur contrôle en ablation ultrasonore, permettant de mieux accentuer le contraste thermique entre le tissu à traiter et les structures ou tissus sains à risque dans le champ proche et lointain du point focal. Notamment, les risques d’embolie peuvent être réduits de la sorte, étant donné que les bulles formées sont de taille plus importante que les gouttelettes sujettes aux faisceaux ultrasonores.
De plus, les gouttelettes ayant survécu au traitement peuvent alors être utilisées pour des applications ultérieures, par exemple en imagerie, qui peut accompagner l’ablation ultrasonore afin de mieux guider l’ablation ultrasonore ou pour de la vectorisation et de la libération contrôlée de principes actifs.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l’au moins un composé perfluorocarboné est sélectionné dans le groupe comprenant le perfluorooctane, le perfluorononane, la perfluorodécaline, le bromure de perfluorooctyle (PFOB) et le perfluoro-éther l5-couronne-5 (PFCE).
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l’au moins un composé perfluorocarboné est sélectionné dans le groupe comprenant la perfluorodécaline, le bromure de perfluorooctyle (PFOB) et le perfluoro-éther l5-couronne-5 (PFCE).
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l’au moins un composé perfluorocarboné peut être en présence d’un ou plusieurs autres composés perfluorocarbonés tels que définis plus haut et également inclus dans la première phase de l’émulsion.
Selon des formes de réalisation alternatives mais toutefois combinables, lorsque les gouttelettes incluent un composé perfluorocarboné dont le point d’ébullition est compris entre l30°C et l50°C, la pression de vapeur saturante dudit composé perfluorocarboné peut être comprise entre 0,1 kPa et 10 kPa.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, les gouttelettes sont dispersées dans la deuxième phase, aqueuse. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le composé amphiphile, qui remplit la fonction de tensio actif, peut encapsuler les gouttelettes en conférant à celles-ci de la stabilité.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation décrites ci-après, cette stabilité peut encore être améliorée en sélectionnant le composé amphiphile parmi des composés particulièrement adaptés à conférer de la stabilité aux gouttelettes et/ou d’autres propriétés.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le composé amphiphile comprend un dendrimère de type Dendri-TAC, tel que ceux décrits dans la demande de brevet EP3095806 Al. Les Dentri-TAC constituent une nouvelle classe de composés amphiphiles possédant des propriétés d’auto-assemblage et hautement modulables, que ce soit au niveau de la queue hydrophobe ou de la multiplication des branches de la tête hydrophile.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le composé amphiphile comprend un oligomère de type F/TAC„. Les composés amphiphiles de type FiTACn confèrent non seulement une stabilité améliorée aux gouttelettes, mais présentent également une bonne biocompatibilité.
Les FiTACn comprennent une partie hydrophile (ou « tête polaire ») comprenant un oligomère de type polyTRIS, et une partie hydrophobe comprenant une chaîne linéaire alkyle fluorée. Ainsi, n est le degré d’oligomérisation de la partie polyTRIS et i est le nombre d’atomes de carbone portant des atomes de fluor.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, i est compris entre 6 et 10.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, lorsque i est compris entre 6 et 10, n est compris entre 1 et 40, de préférence entre 4 et 30.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, lorsque i est 8, n est compris entre 1 et 40, par exemple entre 4 et 30.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le composé amphiphile est sélectionné dans le groupe comprenant F-TAC sont F TACz, F6TAC/2, F6TAC2P, FSTACZ, FSTAC;3 et FsTAC;z·
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, il est possible de fonctionnaliser les gouttelettes de l’émulsion en introduisant de façon variable des ligands spécifiques sur la tête polaire du tensioactif, tels que des peptides RGD ou des motifs glycosidiques (mannose, glucose, galactose...), afin de fournir aux gouttelettes une spécificité à l’environnement de la tumeur ou de tout autre tissu que la chirurgie vise à éradiquer.
Selon un deuxième aspect, l’objectif précité, ainsi que d’autres avantages, sont obtenus par une émulsion pour une utilisation en tant qu’agent améliorant en chirurgie d’ablation ultrasonore, l’émulsion comprenant :
- une première phase comprenant des gouttelettes incluant au moins un composé perfluorocarboné présentant un point d’ébullition supérieur à l00°C ;
- une deuxième phase, de type aqueux ; et
- un composé amphiphile ; dans laquelle les gouttelettes présentent un diamètre d4,3 compris entre 0,5 pm et 5,5 pm.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l’émulsion peut comprendre une ou plusieurs caractéristiques déjà présentées ci-dessus en référence aux formes de réalisation de l’émulsion. Ainsi, par exemple, le diamètre d4,3 des gouttelettes peut être compris entre 2 pm et 5,5 pm, par exemple entre 3 pm et 5 pm. Dans d’autres exemples, le diamètre d4,3 desdites gouttelettes est compris entre 3,5 pm et 4,5 pm. Le diamètre d4,3 des gouttelettes peut également être compris, par exemple, entre 2,0 pm et 3,5 pm, par exemple entre 2,2 pm et 3,0 pm.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le diamètre d4,3 des gouttelettes est compris entre 1,0 pm et 2,0 pm, par exemple entre 1,2 pm et 1,9 pm. Par exemple, le diamètre d4,3 des gouttelettes est compris entre 1,4 pm et 1,8 pm.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, la concentration volumique de la première phase dans la deuxième phase est comprise entre 0,001 % v/v et 10 % v/v. Par exemple, la concentration volumique de la première phase dans la deuxième phase est comprise entre 0,10 % v/v et 2 % v/v. Dans d’autres exemples, la concentration de la première phase dans la deuxième phase est comprise entre 0,10 % v/v et 0,30 % v/v.
Ces concentrations, pour lesquelles des lésions satisfaisantes de tissus ont été mesurées, améliorent la faisabilité/biocompatibilité in vivo.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, Tau moins un composé perfluorocarboné peut comprendre au moins un composé perfluorocarboné sélectionné dans le groupe comprenant le bromure de perfluorooctyle (PFOB), perfluorohexane (PFH), perfluoropentane (PFP), perfluoro-éther l5-couronne-5 (PFCE), dodecafluoropentane, perfluoropropane, decafluorobutane (DFB), octafluoropropane (OFP). Ainsi, le PFOB (bp = l42°C) peut être utilisé en tant que composé PFC unique dans les gouttelettes, mais pas exclusivement. Selon d’autres formes de réalisation, des composés PFC présentant des caractéristiques différentes (point d’ébullition, pression de vapeur différente) peuvent être combinés.
En plus des avantages détaillés plus haut, l’utilisation d’un composé PFC sélectionné dans le groupe offre la possibilité d’être utilisé avec une toxicité limitée, vues la stabilité chimique et biologique de la liaison carbone-fluor et l’absence de métabolisation des perfluorocarbures dans l’organisme - aucun système enzymatique capable de métaboliser les PFC n’étant connu à ce jour.
L’émulsion selon une ou plusieurs formes de réalisation offre la possibilité de déposer des énergies moins importantes avant et après le point focal et des fréquences ultrasonores plus basses que celles couramment utilisées en chirurgie d’ablation HIFU. La profondeur de pénétration ultrasonore dans l’organisme étant inversement proportionnelle à la fréquence, des cibles profondément ancrées dans l’organisme à traiter peuvent ainsi être atteintes. En outre, le chauffage du tissu à traiter peut être focalisé sur ce tissu, sans chauffage pré-focal ou post-focal. De cette façon, on peut augmenter le dépôt thermique localisé de Fonde ultrasonore, ce qui permet de diminuer le temps requis pour l’ablation de tumeurs, et de réduire les risques de sécurité pour le patient, en assurant la protection des tissus sains dans le champ proche et lointain de l’onde ultrasonore, tout en utilisant de l’énergie plus faible que dans l’ablation ultrasonore de l’art antérieur.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l’utilisation comprend la transmission d’un faisceau ultrasonore focalisé et appliqué sur un tissu cible de la chirurgie d’ablation.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le faisceau ultrasonore focalisé est appliqué sur au moins une zone du tissu cible, ladite au moins une zone comprenant des points de focalisation du faisceau ultrasonore.
La transmission du faisceau ultrasonore à un tissu à éradiquer peut par exemple être réalisée en une ou plusieurs zones du tissu, lesdites zones pouvant être insonifîées de façon répétée. On entend par exemple par « zone » un cercle de diamètre compris entre 0,5 mm et 10 mm, par exemple entre 2 mm et 6 mm, et comprenant plusieurs points de focalisation du faisceau ultrasonore, par exemple de 1 à 100 points, lesdits points de focalisation étant espacés entre eux de façon régulière et de façon à former ledit cercle délimitant la zone.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l’au moins une zone peut ainsi être insonifîée par le faisceau ultrasonore en mode pulsé et appliqué sur cette zone pour une durée d’insonification prédéterminée. L’insonifïcation d’une zone peut par exemple être effectuée sur une période comprise entre 0 et 100 s, par exemple entre 20 et 40 s.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, la durée d’insonification prédéterminée de chaque point de l’au moins une zone peut être régulière, c’est-à-dire égale pour chaque point, et comprise entre 50 et 100 ms, par exemple entre 70 et 90 ms. Ces insonifïcations peuvent être appliquées en un même point avec un rapport cyclique compris entre 3 % et 100 % (mode continu), par exemple compris entre 70 % et 90 %. Dans le cas de ces durées d’insonification relativement longues, il s’est avéré que le seuil d’activation énergétique des gouttelettes augmente de façon proportionnelle à la fréquence utilisée, sur une plage de fréquence allant, par exemple, de 0,5 MHz à 2 MHz.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, on peut également mesurer un rapport cyclique correspondant à l’insonifîcation d’un point de la zone sur la durée totale de l’insonifïcation de la zone, qui peut par exemple être compris entre 0 et 100 %, par exemple entre 1 et 10 %. Ce rapport cyclique est directement corrélé au nombre de points comptés dans une zone lorsque la durée d’insonification est égale en chaque point.
Les inventeurs ont pu observer qu’en présence d’une émulsion selon la présente description, la répétition de pulsations au même point focal engendre une perte minime de dépôt thermique sur un tissu modèle, par exemple d’environ 5 %.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l’utilisation comprend la transmission d’un faisceau ultrasonore focalisé ayant une fréquence comprise entre 500 kHz et 2 MHz, par exemple comprise entre 600 kHz et 1,50 MHz. La fréquence utilisée peut par exemple être comprise entre 600 kHz et 1,20 MHz.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le faisceau ultrasonore transmis à une zone du tissu à traiter en chirurgie d’ablation a une intensité comprise entre 0,05 W/cm2 et 10 000 W/cm2. Par exemple, l’intensité du faisceau ultrasonore appliqué sur une zone du tissu peut être comprise entre 500 W/cm2 et 1000 W/cm2, par exemple entre 650 W/cm2 et 850 W/cm2.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l’utilisation de l’émulsion en chirurgie d’ablation ultrasonore comprend la transmission d’un faisceau ultrasonore appliqué sur des organes hautement vascularisés.
En effet, les émulsions de gouttelettes selon une ou plusieurs formes de réalisation se distinguent par une plus grande taille de gouttelettes que les émulsions de gouttelettes couramment utilisées, pour lesquelles le d4,3 est inférieur à 0,5 pm. En cela, les émulsions selon une ou plusieurs formes de réalisation sont davantage valorisables en chirurgie d’ablation de tumeurs hautement perfusées, pour lesquelles la thermo-coagulation souhaitée est compliquée par un effet dissipateur de chaleur.
Par exemple, les organes ciblés par la chirurgie d’ablation ultrasonore mettant en jeu un exemple d’émulsion selon la présente description peuvent être sélectionnés dans le groupe comprenant le foie, la rate, les reins, la prostate, les seins, le pancréas.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l’utilisation comprend le suivi par IRM ou par échographie de l’émulsion en chirurgie d’ablation ultrasonore, afin de guider le traitement.
Selon un troisième aspect, la description concerne un procédé de fabrication de l’émulsion telle que définie par une ou plusieurs des formes de réalisation indiquées ci-dessus, le procédé comprenant :
- la fourniture d’un composé amphiphile, d’une première phase comprenant un composé perfluorocarboné, et d’une deuxième phase aqueuse ;
- le mélange du composé amphiphile, de la première phase et de la deuxième phase ;
- le refroidissement du mélange obtenu ;
- l’homogénéisation à basse énergie du mélange pour obtenir l’émulsion selon une ou plusieurs formes de réalisation de l’émulsion décrite ci-dessus.
Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le mélange peut être refroidi à une température environ égale à 0°C, par exemple à l’aide d’un bain de glace. En outre, l’homogénéisation comprend l’utilisation d’un appareil d’homogénéisation. Cet appareil s’est avéré supérieur en comparaison de procédés mettant enjeu de plus hautes énergies, et utilisant par exemple un appareil « bioblock scientific vibracell 75043, l3-mm diameter sonotrode ». Les inventeurs ont en effet constaté que ce type de procédé mène à la formation indésirable de populations bimodales de gouttelettes, d’ordres à la fois nanométrique et micrométrique.
Les formes de réalisation décrites ci-dessus ne sont pas exhaustives. Notamment, il est entendu que des formes de réalisation supplémentaires peuvent être envisagées sur la base de différentes combinaisons des formes de réalisation explicitement décrites. Sauf spécification contraire dans la présente description, il sera apparent pour l’homme du métier que toutes les formes de réalisation décrites ci-dessus peuvent être combinées entre elles. Par exemple, sauf spécification contraire, toutes les caractéristiques des formes de réalisation décrites ci-dessus, qu’elles se réfèrent à l’émulsion ou aux utilisations de celle-ci, peuvent être combinées avec ou remplacées par d’autres caractéristiques d’autres formes de réalisation.
Des formes de réalisation selon les aspects référencés ci-dessus ainsi que des avantages supplémentaires apparaîtront à la lecture de la description détaillée suivante et des revendications annexées.
BREVE DESCRIPTION DES DESSINS
La FIG. 1 est une représentation d’une structure moléculaire d’un premier et d’un second exemple de composés amphiphiles pouvant être utilisés dans des émulsions selon des formes de réalisation de la présente description.
La FIG. 2 montre une image en IRM du 19F d’un tissu modèle traité avec des émulsions selon des formes de réalisation selon la présente description.
La FIG. 3 montre une vue frontale d’une superposition entre image IRM d’un tissu modèle chargé en émulsions selon des formes de réalisation de la présente description, et une carte de températures obtenue par thermométrie durant l’exposition du tissu modèle à un faisceau ultrasonore, pour différentes concentrations volumiques d’émulsions (a) (b) (c); soit, respectivement 0 % v/v, 0,1 % v/v, 0,5 % v/v.
La FIG. 4 montre les différences de facteur d’échauffement mesurées sur des tissus modèles chargés en émulsions selon des formes de réalisation de la présente description, à des concentrations volumiques différentes et à deux rapports cycliques différents. Les cas a) 0,1 % v/v et 0 % v/v ; b) 0,5 % v/v et 0,1 % v/v sont représentés. La FIG. 5 montre les différences en augmentation de dépôt thermique enregistrées par rapport à un tissu modèle de contrôle (sans émulsion), pour deux concentrations volumiques différentes d’émulsions selon des formes de réalisation de la présente description, et à deux rapports cycliques différents.
La FIG. 6 montre l’évolution de la température dans des tissus modèles chargés en émulsions selon des formes de réalisation de la présente description à différentes concentrations volumiques d’émulsions durant l’exposition du tissu modèle à un faisceau ultrasonore.
La FIG. 7 montre l’impact de la répétition d’une exposition à des faisceaux ultrasonores sur l’augmentation en température du tissu modèle.
La FIG. 8 montre une vue sagittale d’une superposition entre l’image IRM d’un tissu modèle chargé en émulsion selon une forme de réalisation de la présente description, à une concentration volumique de 0,5 % v/v, et exposé à un faisceau ultrasonore, et la carte de température déterminée par thermométrie.
DESCRIPTION DETAILLEE
Dans la description détaillée suivante des formes de réalisation de la présente invention, de nombreux détails spécifiques sont exposés afin de fournir une compréhension plus approfondie de la présente description. Cependant, il apparaîtra à l’homme du métier que la présente description peut être mise en œuvre sans ces détails spécifiques. Dans d’autres cas, des caractéristiques bien connues n’ont pas été décrites en détail pour éviter de compliquer inutilement la description.
Des exemples d’émulsion 1-6 (voir Tableau 2) selon des formes de réalisation de la présente description sont décrits ci-dessous. Les émulsions 1-6 mettent en jeu des composés amphiphiles exemplaires, de type F-TAC, un exemple de composé perfluorocarboné, à savoir le bromure de perfluorooctyle (PFOB), ainsi qu’un exemple de deuxième phase, à savoir l’eau. L’émulsion 2, utilisée en tant qu’exemple d’émulsion pour une utilisation en tant qu’agent améliorant selon la présente description, a été introduite dans des tissus modélisant des tissus cibles en chirurgie d’ablation ultrasonore. Les résultats de l’exposition des tissus modèles chargés en émulsion 2 à différentes concentrations volumiques, sont détaillés vide infra.
La description donne également un exemple de procédé de fabrication des émulsions 1-6.
1. Exemple de synthèse de composés amphiphiles Les surfactants de type F-TAC, utilisés en tant qu’exemples de composés amphiphiles, sont synthétisés par polymérisation radicalaire, en une étape, selon un protocole décrit dans la littérature [Contino-Pepin et collab., 2002, « Amphiphilic Oligomers: A New Kind of Macromolecular Carrier of Antimitotic Drugs. Curr. Med. Chem. - Anti-Cancer Agents », 2, 645-665] Deux types de perfluoroalcanethiols (C6F13C2H4SH ou C8F17C2H4SH, agents télogènes) ainsi que F azo-bis-isobutyronitrile (AIBN) ont été utilisés, respectivement en tant que réactifs de transfert et qu’amorceur radicalaire. 10 mL de solvant sont utilisés par gramme de monomère polymérisable dérivé du Tris, à savoir le tris(hydroxyméthyl)acrylamidométhane (THAM ; C = 0,57 moFL). Dans un tube de Schlenk sous atmosphère inerte, le THAM (C = 0,57 moFL), un agent télogène (introduit avec un ratio molaire Ro tel que défini dans le Tableau 1 ci-dessous) et de F AIBN (0,5 équivalent molaire par rapport à l’agent télogène) sont dissous dans du méthanol fraîchement distillé ou dans un mélange de méthanol et d’eau (9/1, v/v) pour la préparation de F- TAC ayant des DPn élevés (DPn = n = degré de polymérisation). Après 3 cycles gel-dégel sous pression réduite, le mélange est chauffé à 90°C pendant 4 heures sous agitation jusqu’à disparition complète du monomère suivie par chromato graphie sur couche mince (CCM). Le brut réactionnel est alors précipité par deux fois dans le diéthyl éther et filtré. Le filtrat est ensuite séché sous vide et correspond au produit attendu (poudre blanche, 32-84%, voir Tableau 1 ci- dessous). Le DPn est évalué par RMN du 19F, comme précédemment décrit dans Astafyeva, K. et collab., 2015, « Perfluorocarbon nanodroplets stabilized by fluorinated surfactants: characterization and potentiality as theranostic agents » J. Mater. Chem. B, 3, 2892-2907.
Tableau 1 : Conditions de polymérisation pour différents F-TACs (où Ro est le ratio molaire
(agent télo gène)/ (TH AMD
2. Exemple de procédé de fabrication d’émulsions 1-6 Des émulsions exemplaires 1-6, comprenant les F-TAC du Tableau 1 ainsi qu’un exemple de composé PFC, à savoir le PFOB, ainsi qu’un exemple de deuxième phase, à savoir l’eau, peuvent être formées selon le protocole général ci-dessous. Les caractéristiques de ces émulsions 1-6, telles que le à*, 3 ou le F-TAC utilisé, sont regroupées dans le Tableau 2. Les émulsions 1-6 sont préparées avec un appareil d’homogénéisation Polytron® System PT 3100 de marque Kinematica.
Pour préparer une émulsion de gouttelettes incluant le PFOB et un F-TAC à 10 % v/v, les inventeurs ont procédé comme suit: 835 mg (12.8 mg/ml d’émulsion) de tensio actif F-TAC sont dissous dans 58,5 ml d’eau distillée à l’aide d’un bain à ultrasons. 6,5 ml de PFOB sont ensuite ajoutés; le mélange résultant est refroidi à d’aide d’un bain de glace et le processus de fabrication de l’émulsion est ensuite lancé trois fois 15 mn à l’aide du Polytron® System PT 3100 à 22500 RPM, en attendant 30 mn entre chaque cycle afin d’observer la disparition totale de mousse. L’émulsion est ensuite conservée à 4°C et diluée à la concentration voulue avant son utilisation en chirurgie d’ablation ultrasonore.
Détermination de la fraction volumique de PFC pour chaque émulsion
La fraction volumique de PFC pour chaque émulsion 1-6 a été évaluée après chaque préparation, en utilisant une méthodologie connue basée sur la RMN du 19F [Astafyeva, K. et collab., 2015, « Perfluorocarbon nanodroplets stabilized by fluorinated surfactants: characterization and potentiality as theranostic agents » J. Mater. Chem. B, 3, 2892-2907] La méthode a été modifiée dans le but d’obtenir une solution totalement homogène contenant à la fois le composé PFC et l’eau. Un mélange contenant du méthanol et de l’éther diéthylique (50/50, v/v) a été utilisé à cette fin, afin de permettre une solubilisation complète du composé PFC.
La taille, ainsi que la distribution de tailles parmi une population de gouttelettes de chaque émulsion 1-6, sont évaluées par un analyseur de taille de particules à diffraction laser Mastersizer 2000 (Malvern Instruments, Orsay, France) équipé avec un Hydro2000S en tant qu’unité de dispersion d’échantillon (A), utilisant un instrument de diffusion dynamique de la lumière. Les indices de réfractions utilisés pour le PFOB et le dispersant (l’eau) sont respectivement 1,305 et 1,333. Selon l’échantillon, un nombre de gouttes variable d’émulsion est ajouté à l’unité de dispersion d’échantillon (agitation 500 RPM) et le diamètre moyen d4,3 en volume-poids (diamètre moyen de De Brouckère) est déterminé par la théorie de Mie. Tableau 2 : Taille et polydispersité des gouttelettes des émulsions 1-6
3. Exemple d’exposition de tissus modèles chargés en émulsion 2 à des faisceaux ultrasonores
L’émulsion 2 comprenant le PFOB en tant que première phase, l’eau en tant que deuxième phase et le composé amphiphile biocompatible F6TAC7, a été utilisée en tant qu’émulsion exemplaire pour une utilisation en tant qu’ agent améliorant de chirurgie d’ablation ultrasonore.
Les exemples d’utilisation de l’émulsion 2 ont été réalisés sur des tissus modèles mimant les propriétés acoustiques des tissus mous vivants. Les tissus modèles ont été chargés uniformément en émulsion 2, utilisée à différentes concentrations volumiques et exposés à des faisceaux ultrasonores.
La montée en température des tissus modèles exposés à des faisceaux ultrasonores a pu être vérifiée et comparée à un tissu de contrôle ne contenant pas d’émulsion 2. La montée en température à travers les tissus modèles a été mesurée en temps réel, par thermométrie à résonance magnétique PRSF (pour « proton résonance shift ffequency »). Cette méthode permet d’obtenir un retour précis de la carte des températures au point focal à haut nombre d’images par seconde, et avec une résolution millimétrique. L’imagerie IRM du 19F est venue confirmer que les gouttelettes de l’émulsion 2 étaient uniformément distribuées à travers le tissu modèle pour les deux concentrations volumiques testées, ainsi que l’absence de bulles d’air (voir FIG. 2).
Tissu modèle utilisé Le tissu modèle, acoustiquement absorbant et composé notamment de gel d’agar-agar, a été utilisé pour sa capacité à reproduire des propriétés acoustiques très proches de celles des tissus mous, comme par exemple attesté par Ramnarine, K., Anderson, T., Hoskins, P., 2001, Construction and géométrie stability of physiological flow rate wall-less stenosis phantoms, ULTRAS OUND Med. Biol. 27, 245-250. La composition du gel d’agar utilisé en tant que tissu modèle est détaillée dans le Tableau 3. Elle a notamment été adaptée au besoin de la rendre compatible aux mesures de thermométrie, basées sur l’Imagerie par Résonance Magnétique. Tableau 3 : Composition du premier tissu modèle
Le tissu modèle chargé en gouttelettes a la même composition que le premier tissu modèle décrit ci-dessus à la différence que le volume d’émulsion introduit dans la préparation se substitue à un même volume d’eau pour arriver à un volume constant de gel final.
Influence de la concentration volumique de l’émulsion sur l’effet d’amélioration thermique
L’impact de la concentration de l’émulsion 2 exemplaire sur l’effet d’amélioration thermique sous exposition à des faisceaux ultrasonores a été mesuré. Deux concentrations d’émulsion 2 différentes, 0,1 % v/v et 0,5 % v/v ont été testées.
La FIG. 3 représente la superposition d’une image IRM d’un tissu modèle et de la carte de température à des concentrations volumiques différentes: 0,0 % v/v, 0,1 % v/v et 0,5 % v/v. La FIG. 3 permet d’observer que la surface affectée par le dépôt thermique est plus grande pour le tissu modèle chargé en émulsion 2 que pour le tissu modèle de contrôle (sans émulsion 2), et que cette surface augmente avec la concentration volumique en gouttelettes de PFOB de l’émulsion 2.
Paramètres d’insonifïcaîion
Tir ultrasonore focalisé :
Le faisceau ultrasonore est transmis à une zone du tissu cible du tir ultrasonore. La zone est délimitée par 16 points en lesquels le faisceau ultrasonore est appliqué, l’ensemble des 16 points formant un cercle de 4 mm de diamètre. L’insonification de cette zone dure 1 ,65s et couvre l’insonifîcation de chaque point. Chaque point est insonifîé en mode pulsé sur une période de 100 ms avec un rapport cyclique de 70 % ou 90 %. L’insonifîcation des 16 points, correspondant à un tour complet du cercle, est répétée 20 fois par tir, aboutissant à une durée totale de tir de 33s. Le faisceau ultrasonore a une fréquence centrée autour de 1 MHz et la puissance acoustique a été réglée à 94 W sur le temps total d’irradiation ultrasonore, ce qui correspond à une intensité de 748 W/cm2 du faisceau ultrasonore appliqué à la zone. Deux rapports cycliques ont été testés, 70 % et 90 %, correspondant à des durées de pulsation de 70 ms et 90 ms, respectivement, sur l’intervalle de 100 ms d’insonification alloué à chaque point de la zone, par tour complet de cercle. Ceci correspond à une différence en énergie délivrée de 32 % entre les deux montages, et à une équivalence de temps total d’insonification pour chaque point de 1,40 s et 1,80 s respectivement, avec un rapport cyclique sur la durée totale du tir de 4,24 % et 5,45 %, respectivement.
Comme le montre la FIG. 5, dans les deux conditions, les résultats sont similaires avec un rendement thermique, comparé au tir réalisé sur le tissu modèle de contrôle (sans émulsion), de 9 °C et 15 °C pour des fractions volumiques en gouttelettes de 0,1 % v/v et 0,5 % v/v, respectivement.
Mesure du rendement thermique :
Le facteur d’échauffement différentiel rend compte pour chaque mesure de l’augmentation en température par rapport au tissu modèle de contrôle par unité d’énergie délivrée (en kJ), et est calculé suivant la Formule 2, d’après les facteurs d’échauffement respectifs de chaque gel (chargé ou pas en gouttelettes), calculés selon la Formule 1 :
Formule (1) :
Facteur d’échauffement (°C/kJ) = [(augmentation de la température en °C) ÷ ((durée d’insonification totale en secondes)) x (Puissance en Watts))]
Formule (2) :
Facteur d’échauffement différentiel (°C/kJ) = Facteur d’échauffement gei chargé - Facteur d’échauffement gei blanc
Les mesures de facteur d’échauffement différentiels dans les tissus modèles chargés uniformément en émulsion 2 selon la présente description ont montré que la relation entre la concentration volumique de l’émulsion 2 et la génération de chaleur induite par l’exposition du tissu modèle à un faisceau ultrasonore n’est pas linéaire. La FIG. 4 montre clairement que le maximum de l’augmentation en facteur de chauffe se situe pour des concentrations volumiques basses, entre 0 % v/v et 0,1 % v/v.
Preuve de la possibilité de contrôle en chirurgie apportée par les présentes émulsions
Pour chaque concentration en gouttelettes, la température augmente de façon continue tant que dure l’insonifîcation, mais dès qu’elle est stoppée, la température commence à décroître, comme illustré par la FIG. 6. Ceci est la preuve d’une possibilité de contrôle supplémentaire en chirurgie d’ablation ultrasonore, apportée par l’émulsion selon la présente description.
De même, la FIG.7 illustre le fait que contrairement aux résultats d'autres équipes de recherche qui observent une perte dans le rendement thermique des gouttelettes sous exposition à des faisceaux ultrasonores, les résultats expérimentaux ont démontré la possibilité de répéter l’exposition à des faisceaux ultrasonores avec une perte minimale de 5 % de gain de température. Ce comportement des gouttelettes confirme, si la vaporisation a lieu, que la transition liquide vers gaz est réversible une fois que l’irradiation ultrasonore est stoppée.
Absence de chauffage pré- ou post-focal :
Comme le montre la FIG. 8 par la forme en cigare obtenue après exposition d’un tissu modèle à des faisceaux ultrasonores selon la présente description, les inventeurs ont constaté que l’utilisation d’une émulsion selon la présente description ne conduisait pas à un chauffage pré- ou post-focal.

Claims

REVENDICATIONS
1. Emulsion comprenant :
- une première phase comprenant des gouttelettes incluant au moins un composé perfluorocarboné ;
- une deuxième phase, de type aqueux ; et
- un composé amphiphile ;
dans laquelle les gouttelettes présentent un diamètre d4,3 compris entre 0,5 mhi et 5,5 mhi ; et
dans laquelle Tau moins un composé perfluorocarboné a un point d’ébullition supérieur à l00°C.
2. Emulsion selon la revendication 1, dans laquelle la concentration volumique de la première phase dans la deuxième phase est comprise entre 0,001 % v/v et 10 % v/v.
3. Emulsion selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans laquelle Tau moins un composé perfluorocarboné a un point d’ébullition supérieur à l00°C et inférieur à l60°C.
4. Emulsion selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l’au moins un composé perfluorocarboné est sélectionné dans le groupe comprenant le perfluorooctane, le perfluorononane, la perfluorodécaline, le bromure de perfluorooctyle (PFOB), le perfluoro-éther l5-couronne-5 (PFCE).
5. Emulsion selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le composé amphiphile comprend un dendrimère de type Dendri-TAC ou un oligomère de type FfTAC„.
6. Emulsion selon la revendication 5, dans laquelle le composé amphiphile est sélectionné dans le groupe comprenant F^TACz, F6TAC;2, E6TAC2P, FgTACz, F5TAC/2, FsTAC;z·
7. Emulsion selon l’une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation en tant qu’agent améliorant en chirurgie d’ablation ultrasonore.
8. Emulsion pour une utilisation selon la revendication 7, dans le traitement d’un cancer affectant un organe sélectionné dans le groupe comprenant le foie, la rate, les reins, la prostate, les seins, le pancréas.
9. Procédé de fabrication de l’émulsion selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, comprenant :
- la fourniture d’un composé amphiphile, d’une première phase comprenant un composé perfluorocarboné, et d’une deuxième phase aqueuse ;
- le mélange du composé amphiphile, de la première phase et de la deuxième phase ; - le refroidissement du mélange obtenu ;
- l’homogénéisation à basse énergie du mélange pour obtenir l’émulsion selon l’une quelconque des revendications 1 à 6.
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